SE437513B

SE437513B - Icke-joniska rontgenkontrastmedel

Info

Publication number: SE437513B
Application number: SE7802106A
Authority: SE
Inventors: E Felder; D Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1977-03-28
Filing date: 1978-02-23
Publication date: 1985-03-04
Also published as: DE2805928C3; DK119878A; NO145338B; FR2385698B1; GB1569242A; DE2805928B2; JPS53119842A; US4139605A; CH626873A5; SE7802106L; AT362870B; DK148783B; NO145338C; DK148783C; ATA190378A; NO780991L; CA1089489A; FR2385698A1; DE2805928A1; JPS5715103B2

Description

10 15 20 25 35 40 7832106-0 vari n är ett heltal 2-3.

Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av dessa föreningar.

De nya, skuggivande föreningarna är optimalt lämpliga för åskådliggörande av liquorutrymmen, dvs till användning inom myelo- grafi, radikulografi, ventrikulografi, cefalografi samt för bronko- grafi och för vissa metoder inom kardiografin. De tillföres i regel intravasalt.

Gentemot de bästa hittills kända vattenlösliga, icke-jonogena röntgenkontrastmedlen, såsom de genom den tyska patentskriften -2 547 789 resp amerikanska patentskriften 4 001 323 eller brittiska patentskriften 1 472 050 bekantgjorda 5-hydroxipropionylamíno-2,4,6- -trijod-isoftalsyra-bis-(dihydroxipropylamider) eller "METRIZAMIDE" (3-acetylamino-5-N-metyl-acetylamino-2,4,6-trijod lamin) - jfr den schweiziska patentskriften 544 551, den amerikanska patentskriften 3 701 771 och den brittiska patentskriften 1 321 S91 - vilka utmärker sig gentemot andra kända vanliga röntgenkontrastme- del-saltlösningnr genom reducerat osmotiskt tryck, så uppvisar de föreliggande, nya föreningarna i sina vattenhaltiga lösningar ytterligare ett starkt reducerat osmotiskt tryck. Detta är särskilt värdefullt med tanke på att det i allmänhet erfordras högkoncentre- _rade lösningar av röntgenkontrastmedel. Även hos röntgenkontrast- medel med allmänt känd god fördragsamhet leder vid snabb tillförsel i koncentrerad och därför motsvarande hypertonisk lösning hos en patient med dåligt hälsotillstånd till ett signifikant antal ej önskade bireaktioner. _ ' Talrika arbeten avseende utvecklingen inom detta område kan uppräknas, i vilka man söker finna röntgenkontrastmedel med sär- . g ' skilt låga osmotiska tryck. I detta sammanhang kan exempelvis hän- sol visas till den tyska offentliggjdrda patentansökningen 2 152 614 och det däri citerade arbetet av S.K. Hilal [Hemodynamic Changes Associated with the Intra-Arterial Injection av Contrast Media Raaioiogy, gg (1966) 615 - 633). i g ' .De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar ett mycket under förväntningarna liggande reducerat osmotiskt tryck, som förutom den höga molekylvikten och den icke-joniska strukturen även är betingat av ej förutsägbara molekylassociationer. Jämförel- semätningar har visat att det osmotiska trycket hos föreningar 'enligt föreliggande uppfinning, beräknat på en bestämd, med skugg- tätheten parallellt gående jodkoncentration av deras vattenhaltiga 10 7 89:21 0-»6 ~ 0 lösningar, är avsevärt lägre än det osmotiska trvcket hos hittills kända, jämförbara röntgenkontrastmedel.

Detta anmärkningsvärda framsteg är ej kopplat med någon in- skränkning vad avser fördragsamheten. De nya föreningarna utmärker sig nämligen även genom en påfallande lag neurotoxicítet och utom- ordentlig allmän fördragsamhet.

I de följande tabellerna angives avgörande egenskaper för de avsedda användningsändamålen hos de nya, skuggivande föreningarna A, B, C och D de strukturellt mest näraliggande kända föreningarna E och F, samt de enligt klassiska principer uppbyggda moderna vasografi- medlen G, H, I, vilka kommer till användning som saltlösningar och som är lämpliga för âskådlíggörande av liquorutrymmen. 1,S-bis-:5~(1,5-dihydroxíisopropyl)-aminokarbonyl-3-(Z- hydroxipropionyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoy1-amino:-3,6- dioxaoktan 1,l6-bis-:S-(1,5-dihydroxiisopropyl)-aminokarbony1-3-(2- hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoyl-amino]- 4,7,10,15-tetraoxahexadekan 1,11-bisíN-metyl-N-í§-(1,3-dihydroxiísopropyl)-amino- karbonyl-3-(2-hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod- bensoylg-amino]-5,6,9-trioxaundekan l,16-bis-[N-metyl-Níš-(1,3-dihydroxiisopropyl)-amino- karbonyl-3-(2-hydroxípropionyl)-amino-Z,4,6-trijod-bensoylj- aminoj74,7,1O,13-tetraoxahexadekan S-W-hydroxipropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyra~bis- -(1,3-dihydroxiísopropylamid) 3-acetylamino-5-N-metyl-acetylamino-2,4,6-trijod-bensoyl- glukosamin LMETRIZAMIDE, internationellt frinamn] 5,5'-(adipoyldiimino)-bis-(2,4,6=trijod-N-metyl-isoftal- amidsyra EACIDUM IOCARMICUM, internationellt frinamn] 5,5',5"-(nitrilotriacety1-triimino-tris)-2,4,6-trijod- -N'-metyl-isoftalamsyra (DB-0S"2 132 614) 3,5-bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-bensoesyra [AMIDorR1zoAT, internationellt frinamn] _ » . .Wšliïï §,_¿.,,,-g_f.§, ,' _,':.::1¿¿. h: :Ä Wv¿*“"' ä W”*“ 10 15 17802106-0 4 "Tabell _ Tbxicitet DL 50 "0smotiskt tryck Före- i mg J/kg i at vid 3700 av ning, möss _ 1 lösningar med intravenöst intracerebralt 400 mg J/ml (12 även) _ (48 h) A 1100 8,15 B 990 c 14000 1130' 10,59 D 1420 9,42; E 21800 1s00 _ 22.2 ' F 10200 1400 14,7 e G 5500 600 27,5* ~ H 5800 ' 36,2 1:* _ I 7600 55 51 . i: 'kk 280 mg J/ml ~“370 mg J/ml Av tabellen framgår att de vattenbaltiga lösningarna av före- liggande nya föreningar med formeln (I) uppvisar en avsevärt redu- cerad tonus jämfört med alla hittills kända röntgenkontrastmedel och fördrages'därvid bättre av organismen vid injektion.

De nya föreningarna (I) ärii regel mindre eller eventuellt lika toxiska som de kända röntgenkontrastmedlen. Särskilt låg är deras neurotoxicitet.

"Föreningarna (I) är därför särskilt lämnliga som kontrastmedel för åskådliggörande av liquorutrymmen med deras känsliga nervvävna- der. g Jämfört med den likaledes mycket fördragsamma föreningen F utmärker sig föreningarna med den allmänna formeln (I) genom sin avsevärt större stabilitet, som exempelvis möjliggör en problemfri värmesterilisering av vattenhaltiga lösningar därav och därmed en ofarlig användning. _15 10 'zo 25 1 A 7111121116- o Förfarandet för framställning av de som skuggívande komponen- ter i röntgenkontrastmedel användbara nyaä,w-bis-[S-(dihydroxial- kyl)-aminokarbonyl-3-hydroxiacylamíno-Z,4,6-trijod-bensoy1-amíno]- -oxaalkanerna med den allmänna formeln (I) kännetecknas av att ett reaktivt derivat av en 5-(dihydroxialkyl)-aminokarbonyl-3~acyloxi- acylamino-2,4,6-trijod~bensoesyra med den allmänna formeln (II) coNH-a1ky1(oH)2 J I J II R'-CH-co-NH- C0_Y acyl-Ö _ J g 1 vari R' betecknar väte eller metyl, -alkyl(0H)2, dvs en dihydroxi- alkylgrupp med 3-4 kolatomer, eller en ketal därav, som skyddar hydroxylfunktionen, acyl- betecknar en làgmolekylär acylgrupp och CO-Y betecknar den reaktiva resten av en blandsyraanhydrid, före- trädesvis en syrahalogenidgrupp, omsättes med en d,ü%diamínooxa- alkan med den allmänna formeln (III) R ' R H-ü-cnH2n-(o-cnH2n)0_4-o-cnnzn-à-H 111, vari n är ett heltal 2-3, och att eventuellt föreliggande skydds- grupper på hydroxylfunktionen i den erhållna produkten avspjälkas hydrolytiskt. .

För omsättningen ifrágakommer som lämpliga reaktiva syraanhyd- rider med formeln (II): anhydríder med oorganiska och organiska syror, såsom med halogenvätesyror (syrahalogenider), med kväveväte- 1 syra (azíder), med fosforsyraderivat, med karboxylsyror eller kol- syrahalvestrar. _ .

Den reaktíva syragruppen Y i föreningen med formel (II) be- tecknar syraresten av en oorganisk eller organisk syra, såsom -Cl, -Br, -J, fosfít-, azid-, acyloxi- eller alkoxíkarbonyloxigrupper.

Lämplig grupp -CO-Y är syrakloridgruppen.

Hydroxylfunktionen i -alky1(0H)2-gruppen i formeln (II) kan vara skyddad medelst ketalisering, exempelvis med aceton. Exempel på sådana skyddade grupper är: 'Pooä Qofnafrr 10 15 20 25 . 30 7 8 Û21-0f6- 0 6 4 A-aimetyi-s ,s-di0xaey1<1ohexy1-, ¶=2,2-dímetyl-1,3~dioxanyl(5)-], 3,3-dimetyl-2,4-dioxacyklopentyl(1)metyl-, 3,5-dioxacyklohexyl-, 4,4-dietyl-3,5-dioxacyklohexyl-, 4-metyl-4-etyl-2,S-dioxacyklohexyl.

Ketalfunktionen kan lätt hydrolyseras efter erforderlig omsätt~ ning mellan (II) och (III) medelst kort behandling med en stark syra, exempelvis med stark utspädd saltsyra eller med ett starkt surt jonbytarharts, varvid motsvarande oxoförening, som i regel är ace- ton, frigöres. I De gentemot bireaktioner skyddande lågmolekylära acyloxigrupper- na, t ex acetoxi~, propionyloxi- eller butyryloxi-grupper i acyloxi- acylresten kan lätt hydrolyseras genom behandling med vattenhaltig alkalilut, varvid önskade hydroxiacylgrupper bildas. ' Omsättningen av en förening med den allmänna formeln (II) och en förening med den allmänna formeln (III) till en förening med for- meln (I) sker lämpligen i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom dimetyl- acetamid (DMAC), dímetylformamid (DMF), hexametylfosforsyratriamid (HMPT), dioxan, aceton. Omsättningstemperaturen är ej kritisk.

Reaktionen sker bäst vid en temperatur mellan ca -10°C och ca +150°C.

I föreningar med formeln (I) kan vanliga jodatomer utbytas mot radioaktivt jod enligt i och för sig kända metoder. Man kan emeller- tid även genomföra syntesen av föreningarna med radioaktivt märkta jodföreningar, varvid bildas slutprodukter (I) som innehåller radio- aktiv jod. De radioaktiva föreningarna kan användas för speciella diagnostiska ändamål, såsom för scintigrafi eller till speciella I funktionsdiagnoser. ' " Exempel 1 - g _ Ä. , I - I sig _ I, g 1,8-bis-[5-(l,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonvl-34(2-hydroxi- propionyl)-amino-2,4,6-tríjod-bensoyl-amino]-3,6-dioxaoktan.' A) 44 g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbony1-3- -(2-acetoxipropionyl)-amino-Z,4,6-trijod-bensoylklorid[=N-(1,3- -dihydroxi-2-propyl)-5-(2-acetoxípropionyl)-amino-2,4,6-trijod-iso-- ftalamoy1klorid]1öses i 200 ml dimetylacetamíd och försättes med 13 g (0,07 mol) tributylamin. Under omröring och kylning med isvat- (ten droppas inom loppet av ca 1 h en lösning av 4,9 g (0,033 mol) 1,8-diamino-3,6-dioxaoktan[fl,2-bis-(2-aminoetoxi)-etanl (Dietrich et al, Tetrahedron 1973, 1629-45) till lösningen av syrakloriden. 10 15 20 -- i veømoe- o Det hela omröres under ytterligare några timmar vid rumstemperatur och därefter avlägsnas lösningsmedlet genom índunstning i vakuum.

Indunstningsàterstoden suspenderas i metylenkloríd eller etylenklo- rid. Suspensionen filtreras. Filteråterstoden löses i vatten, be- frias från spår av organiskt lösningsmedel genom evakueríng, bringas till pH 11 medelst tillsats av natronlut (2N), värmes till ca 40-60°C och försattes med natronlut tills pH-värdet blir konstant, dvs tills acetoﬁigrupperna i propionylresten är fullständigt för- tvålade.

Lösningen avsaltas sedan genom perkolation genom ett katjon- bytarharts och ett anjonbytarharts, renas eventuellt ytterligare genom behandling med aktivt kol eller genom filtrering på aluminium- oxid eller kiselgel och indunstas därefter till torrhet och om- krístallíseras ur etanol.

Utbyte: 30 g 1,8-bis-[5-(1,3-dihydroxiísopropyl)-amino- karbonyl-3-(2-hydroxipropionyl)-amino-2,4¿6- trijod-bensoylamino]-3,6-dioxaoktan “ (65 % Smältpunktz 230 - 235°C.

C34H42J6N6014 ber. J 50,09 %, funnet: J 49,85 % Tunnskiktskromatogram på kiselgel (elueringsmedel metyletylketon/ av det teoretiska).

Visättika/vatten 15:3:5) Rf = 0,57.

Denna förening är lättlöslig i vatten. Vid 20°C kan den bilda en ca S0-procentig lösning, vid koktemperatur en ca 100-procentig lösning (g/v). I metanol är föreningen löslíg, i etanol uppgår lösligheten vid rumstemperatur till ca 1 % och vid koktemperatur till ca 2,5 %.

B) 1,6-bis-LS-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbony1-3-(2- -hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylaminoﬂ-3,6-dioxaoktan ' erhålles även då 5-(4,4-dimetyl-3,5-dioxacyklohexyll-amínokarbonyl- 25 30 -3-(2-acetoxipropionyl)-amíno-2,4,6-tríjod-isoftalamoylklorid], såsom beskrivits i exempel TA) omsättes med 1,8-díamino-3,6-díoxa- oktan och därvid erhålles analogt 1,8-bis-ES-(4,4-dimetyl-3,5-di- oxacyklohexyll-aminokarbonyl~3-(2-acetoxinropionyl)-amíno-2,4,6- trijod-bensoyl)amino]-3,6-dioxaoktan genom lösning i en ringa mängd 0,1N saltsyra under spjälkning av ketalskyddsgruppen (av- spjälkning av aceton från 4,4-dimetyl-3,5-díoxacyklohexyl-amíno- gruppen) í en vattenhaltig lösning av 1,8-bis-:S-(1,3-dihydroxi- i 'lwiggi gillllllltl 18021 os- o .i p 8 10 15 20 so 35 -isopropyl)-aminokarbonyl-3-(2-acetoxípropíonyl)-amino-2,4,6-trijod- bensoylamino]-3,6-dioxaoktan. Lösningen justeras sedan, såsom i exempel 1A) med natronlut (2N] till pH 11, varvid acetoxigruppen i 3-ställning förtvålas och den i rubriken angivna föreningen erhålles, smältpunkr 233 - z36°c. 7 Ä Som utgångsmaterial för 1A) erforderlig 5-(1,3-dihydroxi~iso~ propyl)-aminokarbonyl-3-(2-acetoxipropíonyl)-amino-2,4,6-tríjod- bensoylklorid (a) och för 1B) erforderlig 5-(4,4-dimetyl-3,5-díoxa- cyklohexyl)-aminokarbony1-3-(Z-acetoxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod- bensoylklorid (b) framställes enligt följande: (a) (bl 49,63 g (0,07 mol) 5-(2-acetoxipropionyl)-amino-2,4¿6-tríjod- isoftalsyra-diklorid (den tyska patentskriften 2 547 789, exempel 1 b) blandas med 13,75 g (0,14 mol) 1,3-dihydroxííso- propylamín ( "Serino1"), försättes med 250 ml díoxan och om- röres under 1-4 h vid 60°C och varmfíltreras. Ur fíltratet krístalliserar önskad 5-(1,3-dihydroxiisopropyl)-amínokarbony1- -3-(2-acetoxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylklorid.

Utbyte: 40 g (70 % av det teoretiska), smältpunkt: Z80°C (sönderdelning). 49,63 g (0,07 mol) S-(2-acetocipropíonyl)-amino-2,4,6-trijod- isoftalsyra-diklorid och 18,34 g (0,14 mol) 5-amino-2,2-dimetyl- -1,3-díoxan[= 4,4-dimetyl-3,Sedioxacyklohexylamin](schweiziska patentskriften 550 003, spalt 10, rad 11 - 18) omröres i 300 ml díoxan under 1 h vid 40 - 60°C och under 2 - 3 h vid 80 - 90°C och varmfíltreras. Ur fíltratet-krístalliserar 49 g 5-(4,4-di- metyl-3,5-dioxacyklohexyl]-aminokarbonyl-3-(24acetoxipropíonyl)- amino-2,4,6-tríjodbensoylklorid. Denna förening smälter vid 1 ca 300°C under sönderdelning. 1,11:bïs-[5-(1,3-dihvdrokiisopropyl)-amínokarbonyl-3-(2-hydroxi- propionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylamíno]-3,6,9-trioxaundekan 53,4-g (0,07 mol) 5-(1,É-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl-3- (2-acetoxipropionyl)ﬂamino-2,4,6-trijod-bensoylklorid i 250 ml di- metylacetamid (DMAC) omsättes i närvaro av 14,8 g (0,08 mol) tríbutyl- amin analogt med exempel 1 med 7,5 g (0,039 mol) 1,11-díamino-3,6,9- -trioxaundekan (Dietrich et al, Tetrahedron lglš, 1629-45). 40 g (74 % av det teoretiska) av rubricerade förening erhålles, vilken förening smälter vid 220°C. 10 _15 20 25 30 »» 0 7ao21os-o ' 9 C36H46J6N6015 ber. J 48,67 1, funnet 48,29 % Tunnskiktskromatogram Rf = 0,53.

BxemQel_§_ 1,16-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbony1-3-(2-hydroxí- propionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylamino]-4,7,10,13~tetraoxahexa- dekan. ' 0 45,9_g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbony1-3- (2-acetoxipropionyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoylklorid omsättes och upparbetas analogt med exempel 1 i 200 ml DMAC i närvaro av 13 g tributylamin med 8,75 g 1,16-diamino-4,7,10,13-tetraoxahexadekan.

Man erhåller 38 g (77,6 % av det teoretiska) av den rubricerade föreningen, smältpunkt 197 - 200°C. _ C40H54J6016 ber. J 46,53 %, funnet: 46,40 % Tunnskiktskromatogram Rf = 0,42 (elueringsmedelz kloroform/metanol/ 25-procentig ammoniak 6:3:1) g Löslighet i vatten vid 20°C ca 100 g/100 ml lösning.

Löslighet i kokande metanol ca 50 g/100 ml.

Exemgel 4 1,11-bis-(N-metyl-N-{5~(1,3-dihydroxiisopropyl}aminokarbony1- 3-(2-hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylg-amino]-3,6,9- trioxaundekan. 40 g 5-(1,3-dihydroxiisopropyl)-amínokarbonvl-3-(2-hydroxi- propionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylklorid omsättes analogt med exempel 1 i 125 ml DMAC i närvaro av 11,1 g tributylamin med 6,4 g 1,11-bíse(N-metylamino)-3,6,9-trioxanndekan. Man erhåller 17,3 g (37,5 % av det teoretiska) av den rubricerade föreningen. sönaerdeiningspunkt: z1s - zzo°c. g i C38H50J6N6O15 ber. C 28,67 %, J 47,82 %, funnet: C 28,59 1, J 47,64% Tunnskiktskromatogram Rf = 0,29 Celueringsmedelz k1oroform/metanol/ 25-procentíg ammoniak 6:3:1).

Föreningen är mycket lättlöslig i vatten men endast måttligt löslig i etanol." ' Som reagens erforderligt 1,11-bis-(N-metylamino)-3,6,9-trioxa-- undekan framställes enligt i och för sig kända förfaranden, exempel- vis enligt följande: 124 g (0,5 mol) 3,6,9-trioxaundekan~1,11-díoyl-bis-(N-mety1- amid reduceras i 1500 ml tetrahydrofuran med 76 g (2 mol) litiumalu- miniumhydrid vid âterloppskokningstemperatur. Man erhåller 96 g 1,11- -bis-(N-metylamino)-3.6.9-trioxaundekan (87 % av det teoretiska) med en kokpunkt av 164 - 1es°cf14 tfn-r.

F . r .r Iëggztß- ”___ I A “LL TfPH-vr- “' ku I; 7)' _* .,_, š rrsiamcoíe-o g , _10 10 15 20 25 30 Exemgel 5 1,16-bis-[N-metyl-N-{§-(1,3-dihydroxiisopropvll-aminokarbony1- 3-(2-hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylš-amino]~ 4,7,10,13-tetraoxahexadekan. 45,9 g (0,06 mol) S-É1,3-dihydroxiisopropyl)-amínokarbonyl-3-1 -(2-acetoxipropionyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoylklorid i 200 ml DMAC försättes med 13 g (0,07 molj tributylamín och därefter under om- röríng och kylning med isvatten droppvis med 9,6 g (0,033 mol) 1,16- -bís-(N-metylamino)-4,7,10,13-tetraoxahexadekan, som är spädd med 70 ml DMAC. Det hela omröres under ca 3 - 6 h vid rumstemperatur och får därefter stå över natt. Reaktionsblandningen indunstas i vakuum. Indunstningsåterstoden löses i vatten och justeras till pH 11 medelst tillsats av natronlut och försättes vid 50°C med nat- ronlut under så lång tid att detta pH-värde hålles därvid, dvs.tills acetoxískyddsgrupperna är fullständigt borthydrolyserade. Efter av- kylning till rumstemperatur perkoleras lösningen med tillhjälp av katjonbytarharts och därefter anjonbytarharts, varvid den fullstän- digt avsaltas} I Lösningen indunstas fullständigt i vakuum. Återstoden torkas och upptages därefter i 600 ml kokande etylacetat, varvid 1,16-bis- -:N-metyl-N-{5-(1,3-dihydroxiisopropylj-aminokarbonyl-3-(Z-hydroxi~ propionyl)-amino-2,4,6-tríjod-bensoyl]-amino]-4,7,10,13-tetraoXahexa- dekan utkrístalliserar. Ütbyte: 36 g (72 % av det teoretiska). smältpunkt: 143 - i16s°c. '_ .

C42H58J6N6016 ber. J 45,74 %, funnet: J 45,25 %.

Tunnskiktskromatogram Rf = 0,585 (elueringsmedel:_k1oroform/meta- j nol/25-procentig ammoniak 6:3:1). _ Denna lösning är mvoket lättlöslig i vatten och löslíg i I metanol. I -' T 'I ' g Som reagens använt 1,16-bís-(N-metylamíno)-4,7,10,13-tetraoxa- hexadekan erhålles exempelvis enligt följande: _ 120 g 1,16-bís-(4-toluensulfonyloxí)-4,7,10,13-tetraokahexadekan suspenderas i 180 ml 40-procentíg metylamin, varvid fullständig lös< ning sker under självuppvärmning. Lösningen mättas genom tillsats av fast natriumhydroxid, utfällt natríum-4-toluensulfat avfiltreras, och filtratet extraheras med etyleter; Efter torkning av extraktet och avdunstníng av lösníngsmedlet erhålles 1,16-bis-(N-metylamino]~ -4,7,10,13-tetraoxahexadekan, som kokar vid 151°C/0,05 torr. 10 15 20 25 30 35 «- 7602106-o 11> Exemgel 6 1,16-bis-[N-mety1-N-{5-(2,3-dihydroxipropyl)~aminokarbony1-3- -(2-hydroxipropíonyl)-amíno-2,4,6~tríjod-bensoylš-amino]-4,7,10,13- tetraoxahexadekan. ' ' A) 45,9 g (0,06 mol) 5-(2,3-dihydroxípropyl)-aminokarbonyl-3~ -(2-acetoxípropionyl)-amíno-2,4,6~trijod-bensoylklorid omsättes och upparbetas analogt med exempel 5 med 9,6 g 1,16-bis-(N- -metylamino)-4,7,10,15-tetraoxahexadekan i 200 ml DMAC i när- varo av 13 g tributylamín. Man erhåller 30 g av den i rubriken angivna föreningen (60 % av det teoretiska), smältpunktz ca 21000 under sönderdelníng. 'c42H58J6N6o16 ber. J 45,14 % funnet; J 45,51 z.

Föreningen är lättlöslig i vatten. 5-(2,3-dihydroxipropyl)-amínokarbonyl-3~(2-acetoxipropionyl)- amíno-2,4,6-tríjod-bensoylklorid erhålles genom omsättning av 49,63 g 5-(2-acetoxipropionyl)-amino-2,4,6-tríjod-isoftalsyradiklorid med 13,75 g 2,3-dihydroxípropylamin analogt med exempel 1(b).

Smältpunkt ca 29000 (sönderdelning).

B) 1,16-bis-{N-metyl-N-{5-(2,3-dihydroxipropyl)-amínokarbony1- 3-(2-hydroxipropionyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoy1}-amínoj~ 4,7,10,13~tetraoxahexadekan erhålles även då 5-(3,3-dimety1- -2,4-dioxacyk1openty1-(1)¿metyl)-aminokarbony1-3-(2-acetoxí- propionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylklorid såsom ovan beskri- vits omsättes med 1,16-bis-(N-metylamino)-4,7,10,13-tetraoxa- hexaaekan och därvid erhållen 1,16-bis-[N-mety1-N-ís-(s,z- dimetyl~2,4-díoxacyk1openty1-(1)-metyl)-aminokarbonyl-3-(2- acetoxipropionyl)-amino-2,4,6-tríjod-bensoylj-amino]-4,7,10,13- tetraoxahexadekan överföres till den rubricerade föreningen 'medelst behandling med en ringa mängd 0,1N saltsyra (varvid lösning inträder) under avspjälkande av ketalskyddsgruppen.

Som utgångsmaterial erforderlig 5-(3,3-dimetyl-2,4-dioxacyklo- pentyl-(1)-mety1)-aminokarbony1-3-(2-acetoxipropionyï)-amino-2,4,6- tríjod-bensoylklorid erhålles analogt med exempel 1(b) genom omsätt- ning av 49,63 g S-(2-acetoxipropionyl)-amíno-2,4,6-tríjod-isoftal- syradiklorid med 18,4 g 4-aminometyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxolan.

Den smälter vid ca 300°C under sönderdelning. _1so21e6-o 10 15 20 25 30 35 mol) och analogt med exempel 1, 12 Exempel 7 1,16-bis~[5-(1,3-díhydroxí-Z-metyl-2-propyl)-amínokarbonyl-3- (2-hydroxípropíonyl)-amíno-2,4,6-trijod-benseylamínoj-4,7,10,13- tetraoxahexadekan. " ' W 46,75 g (0,06 mol) 5-(1,3-dihydroxi-2-metyl-Z-propyl)-amíno- karbonyl-3-(Z-acetoxipropíonyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoylklorid omsättes med 8,75 g 1,16-diamíno-4,7,10,13-tetraoxahexadekan i 200 ml DMAC i närvaro av 13 g tributylamín och analogt med exempel 1.

Man erhåller den rubricerade föreningen i ett utbyte av 36 g (72,1 % av det teoretiska).

Smältpunkt: ca 220°C under sönderdelníng.

C42H58J6N6016 ber. J 45,74 % funnet: J 45,29 %.

Föreningen är lättlöslig i vatten.

Som utgångsmateríal erforderlig 5-(1,3-dihydroxi-2-metyl-2-7 pr0py1)-aminokarbony1-3-(2-acetoxipropionyl)-amino-2,4,6-tríjod- bensoylkloríd erhålles analogt med exempel 1(b) genom omsättning av 49,63 g (0,07 mol) 5-(2-acetqxiprqpionyl)-amine-2,4,6-tríjod-íso- ftalsyra-diklorid med 14,7 g (0,14 mol) 2-amino-2-metyl-1,3-propan- diol. Smältpunkt ca 280°C under sönderdelníng.

Exemgel 8 1,14-bis-[S-(1,3-díhydroxi-2-metylÄ2-propyl)-aminokarbony1~3- (2-hydroxipropionyl)»amíno-2,4,6-tríjod-bensoylamíno]-3,6,9,1Z- tetraoxatetradekan. 25,4 g (0,0326 mol) 5-(1,3-díhydroxí-2-metyl-2-propyl)-amino- karbonylfš-(2-acetoxípropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylklorid omsättes med 3,65 g 1,14-díamíno-3,6,9,12-tetraoxatetradekan (0,01S4 mol) i 150 ml DMAC i närvaro av 6,1 g tributylamín (0,033 )»Man erhåller 20,3 g av den i rubriken angivna föreningen (80,6 % av det teoretiska). Mjukníngspunkt hos den amorfa produk- ten: 80_f 90°C. Tunnskiktskromatogram Rf = 0,41 (elueringsmedel är det som angives i exempel 1). Föreningen är Iättlöelíg i vatten.

Exemgel 9 d ' 1,5-bís7{5-(1,3-dihydroxi-2-metyl-2-propyl)-amínokarbonyl-3- (2-hydroxípropíonyl)-amíno-2,4,6-trijod-bensoylaminoT-3-oxapentan. 25,4 g 5-(1,3-dihydroxí-2-metyl-2-propyl)-aminokarbony1-3-(2- acetoxípropíonyl)~amino-2,4,6-tríjod-bensoylklorid omsättes och upp- arbetas enligt den í exempel 1 närmare beskrivna metoden med 1,6 g 1,5-díamino-3-oxapentan (0,0154 nml) i 150 ml DMAC i närvaro av 6,1 g tríbutylamín. Man erhåller 16,6 g av den í_rubriken angivna 10 15 20 25 30 35 40 ». 1aæ21oe~o -13 föreningen (34 % av det teoretiska). Smältpunktz 225 - 230°C.

Tunnskiktskromatogram Rf = 0,32 (elueringsmedlet är detsamma som i exempel 1). Vattenlöslighet: 3 100 g/100 ml lösning vid 20°C.

Exempel 10 1,14-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)~aminokarbonyl-3-hydroxi- acetylamino-2,4,6-trijod-bensoylamíno]-3,6,9,12-tetraoxatetradekan._ 21,4 g (0,0267 mol) S-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl- -3-acetoxiacetylamino-2,4,6-trijod-bensoylklorid omsättes analogt med exempel 1 med 2,95 g 1,4-diamino-3,6,9,12-tetraoxatetradekan (0,0125 mol) i 125 ml DMAC i närvaro av 5,2 g tributylamin (0,028 mol]. Man erhåller 12,1 g av den i rubriken angivna föreningen (61,3 % av det teoretiska). Smältpunktz 2250C.

C36H46J6N6016 ber. C 27,36 %, J 48,18 %, funnet: C 27,65 %, J 47,47% Tunnskiktskromatogram Rf = 0,16 (elueringsmedel är detsamma som i exempel 1). Föreningen är lättlöslig i vatten.

Som utgångsmaterial erforderlig 5-(1;3-dihydroxiisopropyl)- aminokarbonyl-3-acetoxiacetylamino-2,4,6-trijod-bensoylklorid er- håiies enligt följande; 60 g (0,1 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-diklorid (den tyska patentskriften 2 547 789, spalt 12) omsättes i 240 ml DMAC med ett överskott av acetoxiacetylklorid. Reaktionsblandníngen in- röres i vatten, bildad S-acetoxiacetylamino-2,4,6-trijod-isoftal- syra-diklorid (Kp ^«Z40°C) omsättes och upparbetas analogt med exempel 1(a) med 2 ekvivalenter 1,3-dihydroxiisopropylamin. Bildad 5~(1,3-díhydroxi-isopropyl)-aminokarbonyl-3-acetoxiacetylamino- 2,4,6-trijod-bensoylklorid smälter vid ca 300°C under sönderdelning.

På analogt sätt erhålles även: 1,16-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl-3-hydroxi- ;acetylamino-2,4,6-trijod-bensoyl~aminoj-4;7,10,13-tetraoxa- hexadekan, smältpunkt ca 25000. ' 11. 12. 1,17-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)~aminokarbony1-3-hydroxi- aeetylamino-Z,4,6-trijod-bensoyl-amino]-3,6,9,12,15-pentae oxahexadekan, smältpunkt ca ZZOOC.

De nya m,w-bis-[S-(dihydroxialkyl)-amínokarbonyl-3-hydroxi- acylamino-2,4,6-trijod-bensoyl-amino]-oxoalkanerna med den allmänna formeln I användes till övervägande del i form av vattenhaltiga lösningar.

Alltefter användningsändamål kommer ca 15- till över 70-pro- centiga lösningar med en halt av ca 60 J ca 500 mg J/ml till an- vändning.

Poor Quanwy ll--.a................. _.. . ._ nå... .~...k..................-» ' t 1en21ee~o 10 15 20 ZS 30 35 14 Koncentrerade lösningar avlv 400 mg J/ml är i allmänhet lämpliga.

Typen av tillförsel rättar sig i allmänhet efter vilka kärl som skall åskådliggöras.

För myelografi och radikulografi instilleras ter lumbal eller subokßipital funktion. Vid ventrikulografi punk- lösningarna ef- teras ventrikeln direkt.

Dosering: Myelografi ca 5 - 15 ml Radikulografi ca 3 - 5 ml Ventrikulografi ca 1 - 2 ml Framställningen av röntgenkontrastmedellösningarna är enkel, då därtill oj fordras någon saltbildning; Exempelvis löses de i de angivna exemplen beskrivna föreningarna med formel I i önskad mängd dubbeldesiillerat vatten, om så erfordras justeras lösningen till ett pH-värde av 7 genom tillsats av spår av natriumvätekarbo- nat, klarfiltreras, fylles i ampuller eller operkulatflaskor och steriliseras därefter. Lösningar av föreningar med formel I uppvisar endast en ringa neurotoxicitet och fördrages utomordentligt väl av ryggmärgssystemetl Upprepade lumbala injektioner i subaranﬂmoi- dalutrymmet fördrages väl utan höjning av temperaturen och medger utomordentligt goda kontrastbilder av spinalkanalinnehållet. Endast med denna metod kan de utrymmesinskränkta förloppen i spinalkana- len belysas.

Vid endolymfatisk tillförsel är såväl lymfbanorna (lymfkär- len) som även lymfknutarna eller lymfsträngarna tydligt åskådlig- gjorda i röntgenbild. Redan efter några få timmar försvinner kontrasten, jodföreningen uttömmes i oförändrat tillstånd och skadar därför ej organismen. De hittills vanliga, för lymfografi praktiskt användbara kontrastmedlen, såsom joderade fettsyror av mekonsyra-förblir däremot under månader lagrade i lymfknutarna,' där de långsamt sönderdelas under avspjälkande av jod.e Två av de mest föredragna föreningarna är 1,16-bís-[5-(1,3- -dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl-3-(2-hydroxipropionyl)-amino- -2,4,6-trijod-bensoylamino]-4,7,10,13-tetraoxahexadekan (exempel 3, förening B i tabellen på sid 5) och 1,11-bis-[N-metyl-N-{5-(1,3~ -dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl-3-(2-hydroxipropionyl)-amino- -2,4,6-trijodbensoylšaminoj-3,6,9-trioxaundekan, exempel 4, före- ning C i tabellen på sid 5).

Dessa föreningar utmärker sig av en utomordentligt god för- dragsamhet och mycket hög vattenlöslighet. Den goda vattenlöslig- heten hos dessa organiska, neutrala föreningar är med avseende på 10 15 20 25 30 35 7802106-0 15 deras höga molokylvikt utomordentligt överraskande. Man kan utan svårigheter framställa väl hållbara vattenhaltiga lösningar av dessa föreningar med en halt av mer än 400 mg J/ml. Dessa högkoncen- trorade lösningar är vid kroppstemperatur förhållandevis tunnfly- tande och lämpar sig väl för injektion.

Den utomordentliga fördragsamheten för dessa föreningar hos det centrala nervsystemet understrykes ytterligare av den ovanligt ringa intracisternala toxiciteten. DL50 (48 h] intracisternalt vid kaniner av föreningen C är 233 mg J/kg. 1) Z) 3) Beredningsexempel_ 1,16-bis-{5~(1,3-díhydroxiisopropyl)-aminokarbonyl~3-(2- hydroxipropionyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoylamíno]-4,7,10,13- tetraoxahexndekan 86 g natriumvätekarbonat 0,24 g dubbeldestillerat vatten till en total- volym av 100 ml s Bis-2,4,6-trijod-isoftalsyraamídderivatet löses vid 37°C och under kväve i en liten mängd vatten. Genom tillsats av natríumvätekarbonat bringas lösningen till ett pH-värde av 7 och den filtreras därefter genom ett filter med en pordía- meter av 0,22 nm, hringas till en volym av exakt 100 ml och fylles under hygieniskt invändningsfría betingelser och under kväve i operkulatflaskor av 10 resp 20 ml och steriliseras därefter. Jodhalt: 400 mg/ml. 1,11-bisíN-metyl-N-í5-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl- -3-(Z-hydroxípropíonyl)-amino-2,4,6-trijod-bensoyl}-amino]- -3,6,9-trioxaundekan 83,7 g natriumkarbonat W 0,1 g ddinatriumfosfat av etylendiamin-tetraättiksyra I 0,02 g dubbeldestillerat vatten tull en volym av 100 ml Komponenterna blandas med dubbeldestillerat vatten till 100 ml och påfylles under kväve i ampuller och steriliseras därefter. Jodhalt: 400 mg/ml. 1,16-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)-aminokarbonyl- -3-(2-hydroxipropionyl)-amíno-Z,4,6-trijod-bensoyl- amino:-4,7,10,13~tetraoxahexadokan 80 g och 1,11-bis N~metyl-N-fß-(1,3-dihydroxjisopropyl)- am1nokarbonyl-§-(2-hydroxipropionyl)-amino-2,4,6- trijod-bensoylj-aminoj-3,6,9-trioxaundckan 25,6 g W 5 Éﬁﬂvﬂﬁ Pﬁïﬂvïqï - ~-. -, * . b-'Ju ëudwàm _~_¿-*~.V..~ÃÄALÅI 7802106--0 16 natríumknrbonat 0,1 *g dinatríumfosfat av ety1cndiamín-tctra- ättíksyra 0,02 g dubbeldestílcrat vatten till en volym av 100 ml Komponcnterna blandas med dubbeldestillcrat vatten till 100 ml, påfylles í ampullcr under kväve och steríliseras därefter.

Jodhaltz 475 mg/ml.

Claims

'dihvdroxialkylgrupp med 3-4 kolatomer 7 81921* 0-6 ~ O 1? Patentkrav

1. n,a-bís-[5-ídihydroxialkyl)~aminokarbonyl-3-hydr- oxiacylamíno-2,4,6-trijod-bensoylamino]~oxaalkaner till användning som skuggivande komponent i röntgenkontrastme- del, k ä n n e t e c k n a d e av den allmänna formeln (I) (HO)2alkyl-NH-ÉO çO-NH-a1kyl(0H)¿ 1 | J \I/'L\_!/J JWJ ä*1. R'-CH-coNH~'“\\//)\co++x-ieco^\\7,/”\xHco-en-R- on I U) J 3 OH vari R och R' betecknar väte eller metyl; -alkyl(OH), en och X betecknar en oxaalkylengrupp med 4-12 kolatomer och 1-5 syreatomer med den allmänna formeln 'CnHzn'(O'CnHzn7o-4'°'CnHzn vari n är ett heltal på 2-3. Z. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att R' betecknar en metylgrupp och -a1kyl(OH)2 beteck- nar en 1,3-dihydroxiisopropyl- eller 1,3-dihydroxi-2-mety1-

2-propylgrupp.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,11~bis-[S-(2,3-dihydroxiisopropyl)-amino- karbonyl-3-(2-hydroxi-propionyl)amino-2,4,6-trijod-bensoyl- amíno]-5,6,9-trioxaundekan.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,16-bis-[S-(1,3-dihydroxiisopropyl)-amino- karbonyl-3-(2-hydroxipropionyll-amino-2,4,6-trijod-bensoy1~ amino]-4,7,10,13-tetraoxahexadekan.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,11-bis-[N-metyl-N-{5-(1,3-díhydroxiisopro- pyl)-amínokarbonyl-5-(zhydroxípropionyl)-amino-2,4,6-tríjod- bensoy1}~amíno]-3,6,9-trioxaundekan. 7802106-0 I8

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,16-bis-[N-metyl-M-{5-(1,3-díhydroxiíso- propyl)-aminokarbonyl-3-(2-hydroxípropíonylamino-2,4,6- trijod-bensoy1}-amíno]-4,7,10,13-tetraoxahexadekan.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,5-bis-[S-(1,3-díhydroxi-2-mety1-2-propyl)- amínokarbony1-3-(2-hydroxipropíønyl)-amíno-2,4,6-trijod~ bensoylaminoj-3-oxapentan.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den är 1,14-bis-[5-(1,3-díhydroxi-2-mety1-2-propyl)- aminokarbonyl-3-(2-hydroxipropionyl)-amíno-2,4,6-tríjod- bensoylaminoj-4,6,9,12-tetraoxatetradekan.