CH644613A5 - Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. - Google Patents
Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. Download PDFInfo
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Description
644 613
2
Claims (3)
1. Mono(2-ammonio-2-idrossimetiI-l ,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato.
2. Metodo per la preparazione del mono(2-ammonio-2--idrossimetil-l,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfo-nato, caratterizzato dal fatto che il bis-(2-ammonio-2-idrossi-metil-l,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metiIossiranil)fosfonato si fa reagire con un acido solfonico scelto nel gruppo comprendente gli acidi alchilsolfonici, arilsolfonici e aralchilsol-fonici.
3. Composizioni farmaceutiche che contengono il mono-(2-ammonio-2-idrossimetil-l ,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metil-ossiranil)fosfonato in associazione con supporti farmaceuticamente compatibili.
La presente invenzione si riferisce ad un sale solubile dell'acido (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonico, alla sua preparazione ed alle composizioni farmaceutiche che lo contengono.
Il sale dell'invenzione è il mono(2-ammonio-2-idrossime-til-l,3-propandio!o) (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato d'i formula:
\H
L'acido (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonico è anche noto col nome di fosfomicina (Merck Index, 9a edizione -4110).
La fosfomicina ed i suoi sali con basi non tossiche sono largamente usati in campo umano e veterinario per inibire lo sviluppo di batteri patogeni gram-positivi e gram-negativi.
Nella domanda di brevetto italiana 25 853 A/78 depositata il 19. 7. 1978 è stato descritto e rivendicato il bis-(2--ammonio-2-idrossimetil-l ,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metil-ossiranil)fosfonato che presenta una tollerabilità e biodisponibilità nettamente più favorevoli di quelle del sale sodico e del sale di calcio della fosfomicina.
Tuttavia, il bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3-propan-diolo) (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato dà soluzioni molto vischiose che rendono difficile la somministrazione del sale per via iniettabile.
La Richiedente ha ora trovato che il mono(2-ammonio--2- idrossimetil-l,3-propandìolo) (2R-cis)-(3-metilossiranil)-fosfonato dell'invenzione, pur mantenendo inalterati i vantaggi del bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3-propandioIo) (2R--cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, ha anche il vantaggio di dare soluzioni meno vischiose di quelle ottenibili, a parità di contenuto di fosfomicina convenzionale, col bis-(2-ammonio--2-idrossimetil-l ,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metiIossiraniI)-fosfonato.
Più precisamente, una soluzione di 688 mg e di 1377 mg rispettivamente di bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3-propan-diolo) (2R-cis)-(3-metiIossiranil)fosfonato (che corrispondono rispettivamente a 250 mg e di 500 mg di fosfomicina convenzionale) in 2,5 mi di acqua solvente, presenta a 25°C una viscosità di 4,8 e 7,2 cps rispettivamente. Le corrispondenti soluzioni ottenute da 470 mg e 940 mg rispettivamente di mono(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3-propandiolo) (2R--cis)-(3-metilossiraniI)fosfonato in 2,5 mi di acqua solvente presentano a 25°C una viscosità di 3,9 e 5,0 cps rispettivamente.
Formulazioni farmaceutiche tipiche: (a) somministrazione per via orale (bustine)
Le composizioni per la somministrazione per via orale corrispondenti a 250 mg, 500 mg e 2000 mg di fosfomicina convenzionale contengono (le quantità sono espresse in mg):
Mono(2-ammonio-2-idrossimetiI--l,3-propandiolo)(2R-cis)-(3-me-
tilossiranil) fosfonato
470
940
3760
sodio carbossimetilcellulosa
80
100
120
lattosio
50
100
300
biossido di titanio
50
70
100
aroma di arancio
50
50
80
saccarosio
2300
2740
5640
(b) somministrazione per via parenterale
Per la somministrazione per via parenterale si usa una fiala ed un flaconcino di acqua per preparazione iniettabile come solvente.
Ciascuna fiala contiene 470, 940 o 1880 mg rispettivamente del sale dell'invenzione, sotto forma di polvere sterile.
Al momento della somministrazione, la polvere sterile si scioglie nel solvente.
La quantità di solvente sono di 2,5 mi per ciascuna fiala contenente 470 mg e 940 mg del sale dell'invenzione e 5,0 mi per ciascuna fiala contenente 1880 mg del composto dell'invenzione.
Il mono(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3-propandioIo) (2R--cis)-(3-metilossiranil)fosfonato della presente invenzione si prepara facendo reagire il bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-l,3--propandiolo) (2R-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, preparato secondo la domanda di brevetto italiana 25 853 A/78, con un acido solfonico quale ad esempio un acido alchilsolfo-nico, aralchilsolfonico, arilsolfonico.
La preparazione del sale dell'invenzione e le caratteristiche chimico-fisiche del prodotto ottenuto, sono illustrate nell'esempio che segue, il quale, peraltro, non è in alcun modo limitativo.
Esempio
Ad una sospensione d'i 500 mg (1,315 mol) di bis-(2-am-monio-2-idrossimetil-l,3-propandiolo) (2R-cis)-(3-metilossi-ranil)fosfonato in 3300 mi di etanolo assoluto,' riscaldata sotto agitazione a 70-75°C, si aggiunge una soluzione di 262,5 g (1,38 mol) di acido 4-toluensolfonico monoidrato in 1300 mi di etanolo assoluto, anch'essa preriscaldata a 75°C.
I reagenti passano dapprima quasi completamente in soluzione e poi comincia a precipitare lentamente un solido cristallino incolore.
Si raffredda lentamente la sospensione sotto agitazione sino alla temperatura di +3°C, utilizzando un bagno di acqua e ghiaccio.
Si raccoglie quindi il precipitato per filtrazione sotto vuoto e si lava sul filtro con 700 mi di etanolo assoluto raffreddato a +10°C.
Dopo essiccamento sotto vuoto a 40°C per 16 ore, si ottengono 291,3 g di sale acido sotto forma di polvere microcristallina incolore che fonde a 116°C.
II campione per l'analisi si ricristallizza sciogliendolo in metanolo ca'do (rapporto 1:2 p/v) e trattando la soluzione risultante con 4 volumi di etanolo assoluto, sotto agitazione e raffreddando sino a +3°C.
'H-NMR (D20) : (ppm) = 1,53 (d, 3H, OH3)
3,50-2,75 (m, 2H, CH) 3,75 (s, 6H, CH2)
Fa]20365 (5% acqua) -12,5°C IR (in KBr): 800 e 900 cm"1.
5
10
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