FI78705B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78705B FI78705B FI850800A FI850800A FI78705B FI 78705 B FI78705 B FI 78705B FI 850800 A FI850800 A FI 850800A FI 850800 A FI850800 A FI 850800A FI 78705 B FI78705 B FI 78705B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- formula
- basic
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- -1 benzylthio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical class ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 71
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- AOVSQSOPHMZKBH-JEDNCBNOSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid 2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS.NCCCC[C@H](N)C(O)=O AOVSQSOPHMZKBH-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical group N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000835998 Homo sapiens SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100025491 SRA stem-loop-interacting RNA-binding protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZWPFPWQGVAHK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinin-4-yl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=PNOC=C1 VZZWPFPWQGVAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclophosphamide Chemical compound OC1CCOP(=O)(N(CCCl)CCCl)N1 RANONBLIHMVXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N OC1=PNOC=C1 Chemical class OC1=PNOC=C1 FLCMCTKYSHCVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002624 leukotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K trisodium prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(=CC([O-])=O)C([O-])=O FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 787C5
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklofosfamidi-johdannaisten emässuolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joita syklofosf-amidijohdannaiset, joilla on yleinen kaava I
(C1CH2CH2)2N .nh-CH"\
p /<»2 I
0^ Ό-CH, 10
jossa A on ryhmä -S-alk-SO-jH, jossa alk on C^^-alkyleeni-ryhmä, muodostavat emäksisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava II
R^-CH-COR. II
18 jossa R^ on hydroksi- tai aminoryhmä ja Rg on vety tai C^_g-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ami-noryhmällä tai guanidinoryhmällä.
20 Belgialaisessa patentissa 892 589 selostetaan oksat- safosforiini-4-tio-alkaanisulfonihappoja ja näiden tiettyjä suoloja, joilla on yleinen kaava or (Q V© ^ R,-v S-X-SO-, ^ 1 1\ ,3 | 3 N /N-k--R.
R. z 30 —4
Kaavassa ovat: R^, R2 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety, metyyli, etyyli, 2-kloorietyyli tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, jolloin vähintään kaksi näistä ryhmistä on 2-kloorietyyli ja/tai 2-metaanisulfo-35 nyylioksietyyli; R^ on vety tai metyyli; X on suora- tai haaraketjuinen C2_g-alkyleeni, jossa voi olla merkapto-ryh-mä alkyleeniketjun 1-, 2-, 3-, 4- tai 5-asemassa olevalla 0 2 7 P 7 f ^
/ O / o J
hiiliatomilla; ja Y on vetykationi, alkali- maa-alkalika-tioni, guanidinium-, morfolinium- tai sykloheksyyliammo-niumkationi tai kationi, joka on johdettu amiinista, jolla on kaava NR^RgR^, jossa ryhmät R^-R^ ovat samanlaisia tai 5 erilaisia ja ovat vety, C-j^-alkyyliryhmiä tai oksietyyli-ryhmiä tai Y® on etyleenidiammoniumkationi tai piperatsinoniumkationi ja z on 1, kun Y® on yksiemäksinen kationi, tai z on 2, kun Y on kaksiemäksinen kationi, tai yhdisteen, jossa on kaksi yksiemäksistä kationia, kationi. 10 Lisäksi saksalainen DE-hakemusjulkaisu 3 133 309 koskee 4-karbamoyylioksi-oksatsafosforiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava 15 Is f 20 R4 4 jossa X on happi tai rikki, R^, R2 ja , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, metyyli, etyyli, 2-kloorietyyli tai 2-metaanisulfonyylioksietyyli, ryhmät 25 R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat ve ty, metyyli tai etyyli, R^ on vety, C1_4~alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli tai fenyyli ja Z on muiden muassa myös C1_1g-alkyyliaminoryhmä, joka voi sisältää erilaisia substituent-teja, niiden joukossa myös karboksiryhmän, sekä niiden far-30 maseuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Esimerkkinä tässä DE-hakemusjulkaisussa selostetaan yhdiste, jossa Z on ryhmä -NH-CH2-CO2H, ja vastaava sykloheksyyliamiinisuola.
Belgialaisen patentin 892 589 ja saksalaisen hake-musjulkaisun 3 133 309 yhdisteillä on kasvaimenvastainen 35 sekä myös hylkimistä vastustava vaikutus.
3 7 8 7 C 5
Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on voimakas kasvaimenvastäinen vaikutus ja niitä voidaan käyttää erityisesti syövän vastustamiseen. Ennestään tunnettuihin belgialaisen patentin 892 589 ja saksalaisen hakemusjulkai-5 sun 3 133 309 mukaisiin yhdisteisiin verrattuna niillä on esimerkiksi vähentynyt myrkyllisyys (esimerkiksi vähentynyt akuutti myrkyllisyys ja leukotoksinen vaikutus) ja niillä on sen tähden parantunut terapeuttinen indeksi ja parempi paikallinen ja systeeminen sekä laskimosiedettävyys. 10 Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on vähentynyt hylkimistä vastustava vaikutus, vähentynyt paikallinen kudosärsytys ja usein pienempi punasoluja hajottava vaikutus. Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä ei ole verenkiertosivuvaikutuksia tai ne ovat vähäisiä 15 (esimerkiksi sympatikusta ärsyttäviä vaikutuksia). Myös verenpaineeseen niillä on vähäisempi häiritsevä vaikutus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava III χ (cich2ch2) 2n^ ^NH-CH^ ^F\ ./CH2 111 cr ό-ch2 25 jossa X on hydroksiryhmä tai C^_4-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen
AH IV
suolan kanssa, jolloin A tarkoittaa samaa kuin edellä ja emäksinen suolakomponentti on emäksinen yhdiste, jolla on 30 kaava II, jossa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ensin yhdisteen AH kanssa ja sen jälkeen edellä mainitun emäksen yhdisteen kanssa, tai yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa X on mahdollisesti karboksiryhmällä, hydroksiryhmällä tai C^_4-karb-35 alkoksiryhmällä substituoitu C^_^Q-alkyylitioryhmä, bent-syylitioryhmä tai C^_g-alkanoyylitioryhmä, tai joissa X on
4 7 3 7 C S
ryhmä A ja ryhmä X voi olla myös suolan muodossa, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yhdistettä, jolla on kaava V
A Ή V
tai tämän yhdisteen A'H suolan kanssa tai emäksisen yhdis-5 teen kanssa, jolla on kaava II, jossa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin A' on erilainen kuin A ja sillä on joku A:lie esitetyistä merkityksistä, tai b) yhdiste, jolla on kaava I, tai yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan emäksisen 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava II, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolojen kanssa, jolloin muodostuu vastaava suola, ja mahdollisesti saaduissa yhdisteissä emäksinen komponentti tai ryhmän A, ellei tämä ole suolana, happovety vaihdetaan toiseen emäksiseen yh-15 disteeseen tätä varten annetun määritelmän puitteissa.
Kaavan I alkyleeniryhmä (alk) voi olla suoraketjui-nen tai haarautunut. Esimerkkejä tätä varten ovat dimety-leeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, -<jH-CH2-, CH3 20 -CH-(CH2)2-, -C(CH3)2-CH2- ja -CH2-CH-CH2-.
(!h3 ch3
Erityisesti ketju alk koostuu kahdesta tai kolmesta C-ato-mista, mikäli se on haarautumaton. Jos alk on haarautunut, koostuu osa, joka on sitoutunut happoryhmään ja rikkiato-25 miin, erityisesti kahdesta tai kolmesta C-atomista.
Edullisesti tulevat kysymykseen sellaiset yhdisteet, joissa A on ryhmä -S-CH2-CH2-S03H.
Kaavassa II esiintyvät alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.
30 Kaavan II mukaisista ryhmistä ovat edullisia sellai set yhdisteet, joissa R^ on hydroksiryhmä.
Edullisia kaavan II mukaisia emäksisiä yhdisteitä ovat esimerkiksi sellaiset, joissa R4 on hydroksiryhmä ja Rg on C3_g-alkyyliryhmä, joka (edullisesti 2-, 3-, 4-, 35 5- tai 6-asemassa; laskeminen alkaa aina alkyyliryhmän liittymiskohdasta molekyylin loppuosaan) sisältää amino- 5 7 8 7 C 5 ryhmän (erityisesti 3- tai 4-asemassa) tai guanidiinoryhmän; tai aminohappojohdannaiset, joilla on kaava II, jossa on aminoryhmä ja Rg on C^_g-alkyyliryhmä.
Edellä mainituilla aminohapoilla tai aminohappojoh-5 dannaisilla muodostetaan suolat esimerkiksi kulloinkin yhdestä moolista syklofosfamidijohdannaisista, jolla on kaava I, ja yhdestä moolista yhdistettä, jolla on kaava II.
Edelleen tulevat kaavan II mukaisina emäksisinä yhdisteinä kysymykseen esimerkiksi ne, joissa R^ on amino-10 ryhmä ja Rg on C^_g-alkyyliryhmä, joka (edullisesti 2-, 3-, 4- tai (aJ -asemassa) sisältää aminoryhmän tai guanidi-noryhmän.
Viime mainituilla aminohappojohdannaisilla muodostetaan suolat kulloinkin esimerkiksi 2 moolista syklofosf-15 amidijohdannaista ja 1 moolista kaavan II aminohappojohdannaista.
Keksinnön mukaisesti saatavissa suoloissa on, tapausta varten, että yhdisteessä II R^ on aminoryhmä ja muutoin ei läsnä ole yhtään emäksistä ryhmää, tai tapausta varten, 20 että R4 on hydroksiryhmä ja muutoin ei läsnä ole yhtään emäksistä ryhmää, yhdistettä I (hapon komponentti) ja yhdistettä II (emäksinen komponentti) käytännöllisesti suhteessa 1:1. Jos toisaalta emäksisessä komponentissa II R^ on aminoryhmä ja jos tämä sisältää paitsi 06-asemassa ole-25 vaa aminoryhmää vielä jonkin muun emäksisen ryhmän, silloin on yleensä yhdisteen I suhde yhdisteeseen II 2:1. Keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat neutraaleja suoloja ja näiden pH-arvot ovat väliltä 3,5-6.
Menetelmä a) toteutetaan liuottimessa lämpötilois-30 sa väliltä -60°C...+90°C, edullisesti -30°C...+60°C, erityisesti -20°C...+30°C, tämä tarkoittaa mahdollisesti jäähdytyksen alaisena, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan happamen katalyytin kuten epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kuten esimerkik-35 si trikloorietikkahapon, p-tolueenisulfonihapon, trifluo-rimetaanisulfonihapon tai Lewis-hapon kuten AlCl^jn,
ZnC^tn, TiCl4:n booritrifluoridieteraatin läsnäollessa.
6 737C5
Reaktiota varten asetetaan esimerkiksi pH arvoon väliltä 1-8, edullisesti 2-6. Tämä pätee erityisesti silloin, kun lähtökomponentteja käytetään suoloina, mahdollisesti myös silloin, kun käytetään vapaita happoja.
5 Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, alkoholit, erityisesti alkanolit, joissa on 1-6 C-atomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isobutanoli, alkyy-liketonit, joissa on 1-4 C-atomia, kuten erityisesti asetoni, metyylietyyliketoni, aproottiset liuottimet (esimer-10 kiksi dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, N-metyylipyrro-lidoni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihappotri-amidi), halogenoidut hiilivedyt, joissa on 1-3 C-atomia, kuten kloroformi, etyleenidikloridi, tyydytetyt sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, tyydytetyt 15 alemmat alifaattiset eetterit, kuten dietyylieetteri tai niiden kaltaiset liuottimet tai useampien tällaisten liuottimien seokset.
Jos kaavan III mukaisessa lähtöyhdisteessä X on hyd-roksi- tai alkoksiryhmä, voi reaktio tapahtua myös kahdes-20 sa vaiheessa, siten, että esimerkiksi ensin yhdiste, jolla on kaava III, saatetaan reagoimaan yhdisteen AH (ilman ha-pottamista) kanssa ja sen jälkeen reaktioseokseen, mahdollisesti kysymykseen tulevan toisen liuottimen haihduttamisen ja lisäämisen jälkeen, lisätään liuottimessa emäksinen 25 yhdiste, jolla on kaava II.
Kaavan III mukaisen yhdisteen käyttö, jossa X on hydroksiryhmä tai alkoksiryhmä, on varsin sopivaa, jos lopputuotteet saadaan kiteisinä.
Jos X ei ole hydroksi tai alkoksi, tai jos X on 30 suolan muodossa, käytetään yhdistettä A'H tai sen suolaa ylimäärin, esimerkiksi 1,5-10 moolia, edullisesti 2-5 moolia yhdistettä A’H tai sen suolaa 1 moolia kohti yhdistettä III. Reaktioliuoksen pH-arvo asetetaan esimerkiksi 5,5-9:ään, edullisesti 6,5-8:aan NaOHilla tai amiinilla 35 (tarkoituksenmukaisesti amiinilla, joka jo käytetyssä suolassa on emäksisenä komponenttina); joissakin olosuhteissa vo myös pH-arvo arvoon 12 asti olla edullinen. Tämä pätee 7 73705 erityisesti silloin, kun lähtökomponentteja käytetään suoloina, mahdollisesti myös, kun käytetään vapaita happoja. Reaktiolämpötila on esimerkiksi 10-90°C, edullisesti 25-60°C. Reaktioaika on esimerkiksi muutamasta sekunnista 5 useampaan tuntiin. Sen jälkeen reaktioliuos esimerksiksi äkkijäähdytetään alle 10°Csn ja asetetaan mineraalihapolla (I^SO^, HCl, fosforihappo), sulfonihapolla (esim. merkapto-C^_g-alkaanisulfonihapolla) tai ioninvaihtajalla (H+-muoto) pH-arvoon väliltä 4-5,5 tai myös 7.
10 Menetelmätuotteiden eristäminen voi tapahtua esi merkiksi kiteyttämällä tai kromatografisella menetelmällä, erityisesti valmistavalla suurpainenestekromatografiällä, mahdollisesti vielä muuttaen haluttuun suolamuotoon vastaavasti kuormitetulla kationinvaihtimella.
15 Jos kaavan III mukaisen yhdisteen ryhmä A on suola- muodossa, tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset suolat, jollaisia on selostettu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3 133 309 tai belgialaisessa patentissa 892 589. Kysymykseen tulevat esimerkiksi ammoniumsuolat, sykloheksyyliam-20 moniumsuolat tai guanidiniumsuolat. Tietenkin voidaan käyttää myös muita tavallisia suoloja, esimerkiksi rasemaatti-erotusta varten tavallisia optisesti aktiivisia emäksiä, joita voidaan valmistaa yhdenmukaisesti niille selostettujen menetelmien kanssa.
25 Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja esi merkiksi seuraavista kirjallisuuslähteistä tai niitä voidaan saada yhdenmukaisesti niissä esitettyjen menetelmien kanssa: belgialainen patenti 892 589, saksalainen hakemus-julkaisu 3 133 309, Tetrahedron Letters n:o 10 (1979), si-30 vut 883-886, Cancer Treatment Reports, nide 60, n:o 4 (1976), sivut 429-435. Jos X on mahdollisesti substituoitu C^_^Q-alkyylitioryhmä, tulevat kysymykseen erityisesti sellaiset kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X on C1_g-al-kyylitioryhmä, ryhmä -S- (CI^) -Ct^H (n * 1-6, erityisesti 35 1-3), -S-(CH2)n~OH (n = 2-6, erityisesti 2-4) tai -S-(CH2)n-CO-OC2Hg (n = 1-6, erityisesti 1-3). Jos X on C^_g-alkanoyylitioryhmä, on kysymyksessä erityisesti asetyy-litioryhmä.
8 78705
Kaavan IV mukaisten lähtösuolojen AH tai kaavan V mukaisten lähtösuolojen A*H valmistus voi tapahtua esimerkiksi saattamalla yhdiste AH tai AΉ reagoimaan emäksisen yhdisteen tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava II, liuotti-5 men kanssa tai ilman lämpötiloissa väliltä 0-40°C. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, C1_g-alkanolit (metanoli, etanoli), alemmat alifaattiset ketonit (asetonit) , sykliset eetterit (dioksaani), klooratut hiilivedyt (metyleenikloridi, etyleenidikloridi, kloroformi, hiili-10 tetrakloridi), tyydytetyt alemmat alifaattiset eetterit (dietyylieetteri), aproottiset liuottimet (esimerkiksi di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili) tai näiden aineiden seokset.
Tällaisten suolojen valmistus voi tapahtua myös esi-15 merkiksi siten, että hapon AH tai A'H alkalisuolat (nat-riumsuolat) liuotetaan veteen (esimerkiksi 1-20-% liuos; % = painoprosentti), annetaan tämän liuoksen juosta pylvään läpi, jossa on voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (H+-muo-to, 3-kertainen ylimäärä) ja neutraloidaan eluaatissa oleva 20 vapaa happo emäksisellä komponentilla, haihdutetaan tyhjössä ja mahdollisesti kiteytetään jäännös alemmalla alkoholilla (metanoli, etanoli), alemmalla ketonilla (asetoni) tai eetterillä (dietyylieetterillä).
Menetelmä b) toteutetaan lämpötiloissa väliltä 25 0-25°C, edullisesti 0-5°C. Liuottimina tätä menetelmää var ten tulevat kysymykseen esimerkiksi: vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, alemmat alifaattiset ketonit tai näiden aineiden seokset. Saatetaan 1 mooli komponenttia I reagoimaan 1 moolin kanssa komponenttia II. On tarkoituksenmu-30 kaista työskennellä pH-alueella 3-6, edullisesti 3,8-5, erityisesti pH 4:ssä.
Usein on jonkin puskurin lisääminen edullista. Pus-kurisysteemeinä, joiden pH-alue on väliltä 3,8-5,0, tulevat kysymykseen esimerkiksi: sitruunahappo/natriumsitraat-35 ti; etikkahappo/natriumasetaatti; fosforihappo/natriumvety-fosfaatti; viinihappo/natriumtartraatti; muurahaishappo/nat-riumformiaatti; natriumvetyfosfaatti/sitruunahappo; meri- 9 737C5 pihkahappo/meripihka-natriumsuola; propionihappo/natrium-propionaatti; akoniittihappo/akoniittihappo-natriumsuola; jb, ^-dimetyyliglutaarihappo ja sen natriumsuola; maleiini-happo/natriummaleaatti; yhdiste II/ sitruunahappo.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen suolan emäksisen kompo nentin vaihtaminen keksinnön mukaiseen emäksiseen komponenttiin voi tapahtua esimerkiksi happamilla ioninvaihtimilla, jotka on täytetty emäksisellä yhdisteellä, jolla on kaava II. Tässä tapauksessa käytetään emäksistä yhdistettä, jol-10 la on kaava II (joka nyt on sidottu ioninvaihtajän happa-miin ryhmiin) ylimäärin (esimerkiksi 2-10 moolia, edullisesti 5 moolia komponenttia II 1 moolia kohti komponenttia I). Happamina ioninvaihtajina tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset, joiden polymeeri-matriisissa on sulfonihappo-15 ryhmiä. Ioninvaihtajän matriisi voi koostua esimerkiksi po-lystyreenihartsista, joka mahdollisesti sisältää 2-16, edullisesti 4-8 paino-% divinyylibentseeniä tai myös feno-lihartisa. Polystyreeni-ioninvaihtaja on edullisesti geelin muodossa. Ioninvaihtajän kuormittaminen emäksisellä kompo-20 nentilla voidaan suorittaa esimerksiksi seuraavalla tavalla: 150 ml ioninvaihtohartsia 1,2 mval/ml /ioninvaihtajän valmistajat antavan ioninvaihtajän kapasiteetin (ts. funktionaalisten ryhmien, kuten -SO^H määrän) yksiköissä mval/ml tai mval/g ioninvaihtohartsia7 pylväässä (läpimittta n.
25 4 cm), jossa on jäähdytysvaippa, regeneroidaan kloorivety- hapolla, pestään tislatulla vedellä neutraaliksi ja vapaaksi kloridi-ioneista. Sen jälkeen vaihdinta käsitellään emäksisen yhdisteen 10-%:isella vesiliuoksella (220 nunoo-lia), ja pestään neutraaliksi tislatulla vedellä. Lisäksi 30 voidaan ioninvaihdinta käsitellä puskurilla (sitruunahap-po/sitraatti tai etikkahapon/asetaatti), jonka pH on n.
4, ja sen jälkeen pestä puskuri jälleen pois. Lisäksi voidaan ioninvaihtaja kuormittaa myös käyttäen neutraaleja aminohapposuoloja, joilla on kaava II.
35 Jos käytetään ioninvaihtimia, on edullista lisätä puskuri keräysastiaan eluaattia varten. Joissakin tapauksissa on myös suolan yhteinen eluointi puskurilla ja/tai 10 73705 merkapto-C2_g-alkaanisulfonihapon suolalla ioninvaihtimen läpi edullista. Samoin on yhteinen suolan eluointi mahdollista vain puskurilla. Lähtöyhdiste, ts. yhdiste, jolla on kaava I, tai sen tavallinen tunnettu suola, liuotetaan esi-5 merkiksi puskuriin pH 3,8-5,0:ssa, edullisesti pH 4,l:ssä ja viedään tämä liuos ioninvaihtimelle ja kootaan myös elu-aatti vastaavaan puskuriliuokseen. Eluaatti tai siitä valmistettu lyofilaatti koostuu tällöin esimerkiksi keksinnön mukaisesti saatavasta suolasta ja puskurista ja/tai merkap-10 toalkaanisulfonihapon suolasta tai keksinnön mukaisesti saatavasta suolasta ja vain puskurista. Edullisesti eluaatti, mahdollisesti ohentamisen jälkeen vedellä, jäähdytetään tai lyofiloidaan heti.
Tällöin voidaan menetellä kuitenkin myös niin, et-15 tä annetaan kaavan I mukaisen yhdisteen tavallisen suolan (esimerkiksi alkalisuolan) vesipitoisessa liuoksessa juosta edellä mainitunkaltaisen ioninvaihtimen läpi H+-muodos-sa ja neutraloidaan sitten kaavan I mukainen eluaatissa kaavan II mukaisella emäksisellä komponentilla. Tämä mene-20 telmämahdollisuus on sopiva varsinkin silloin, kun lopputuotteet saadaan kiteisinä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen lähtösuoloina tulevat kysymykseen esimerkiksi sellaiset, joita on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3 133 309 tai belgialaisessa 25 patentissa 892 589. Kysymykseen tulevat esimerkiksi ammo- niumsuolat, sykloheksyyliammoniumsuolat tai guanidiniumsuo-lat. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita tavallisia suoloja (esimerkiksi suoloja optisesti aktiivisten emästen kanssa, jotka ovat tavallisia rasemaatti-erotusta varten), 30 joita voidaan valmistaa yhdenmukaisesti niissä kuvattujen menetelmien kanssa.
Esillä olevassa keksinnössä kaavan I mukaisilla syklofosfamidi-johdannaisilla tarkoitetaan kaikkia mahdollisia stereoisomeerejä ja niiden seoksia. Yksittäin ovat 35 kysymyksessä esimerkiksi cis-trans-isomeerit, ts. ryhmän A cis- tai trans-asema oksoatomiin nähden 2-asemassa 11 7 8 7 G 5 (fosforyyli-happi) oksatsafosforiini-renkaan tason suhteen. Kysymyksessä on myös esimerkiksi cis-isomeerejä ja trans-isomeerejä (kulloinkin rasemaatti ja vastaavat enentiomee-rit), erotetut cis-isomeerit ja erotetut trans-isomeerit.
5 Diastereomeerisiä suoloja (esimerkiksi, kun kiraalista amiinia käytetään suolanmuodostukseen) voidaan erottaa tunnetulla tavalla edullisesti jakokiteyttämällä. Puhtaat enentiomeerit voidaan saada rasemaattierotuksen tavallisten menetelmien mukaisesti esimerkiksi jakokiteyttämällä 10 diastereomeeriset suolat, jotka ovat kaavan I mukaisten raseemisten happojen ja optisesti aktiivisten emästen muodostamia, tai mahdollisesti käyttämällä kaavan III mukaisia optisesti aktiivisia lähtöaineita synteesissä.
Yleensä voi synteesillä syntyä cis/trans-seoksia.
15 Yleensä syntyy seoksia, jotka koostuvat vallitsevasti cis- isomeeristä ja niissä on n. 5-10 % trans-isomeeriä. Esimerkkien 1-4 mukaiset yhdisteet koostuvat esimerkiksi cis-iso-meeristä ja transmuotoa niissä on vähemmän kuin 5-10 %.
Tällaisista seoksista saadaan hyvin kiteytyvillä 20 yhdisteillä cis- tai trans-muoto, erityisesti cis-muoto, kiteytyneinä. Jos reaktio kuitenkin saatetaan tapahtumaan vedettömissä liuottimissa tai liuottimissa, joissa on pieni '.* osa vettä, saadaan yksinomaan tai aivan vallitsevasti yhtä ainoata muotoa, erityisesti cis-muoto. Siten voidaan val-: : 25 mistaa kaavan I mukaisen kiteytymättömän tai huonosti ki- teytyvän yhdisteen puhdas cis-muoto lisäämällä kaavan III mukaisen yhdisteen asetoninen liuos kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan vesipitoiseen liuokseen lämpötiloissa väliltä -30...+20qC -eaostamalla reaktion päätyttyä 30 useampaan kertaan uudelleen.
. Kaavan ΙΊΙ mukaisia lähtövhdisteitä voidaan käyttää raseemisina cis- ja trans-isomeereinä (valmistaminen, ks. edellä) , optisesti aktiivisena cis- ja trans-muotona ja niiden seoksina (ks. tätä varten belgialainen patentti 892 589 12 73 7G5 ja saksalainen hakemusjulkaisu 3 133 309, sivu 12).
Rasemaattierotusta varten tulevat optisesti aktiivisina emäksinä kysymykseen esimerkiksi 1-fenyylietyyliamiini, bru-siini, kinidiini, strykniini ja kinkoniini sekä muita emäksiä 5 ja menetelmiä, joita on selostettu julkaisussa "Optical
Resolution Procedures for Chemical Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, kustantamo Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA. Tätä varten muutetaan esimerkiksi keksinnön mukaisesti raseeminen suola jo esitetyllä tavalla suolaksi 10 jonkin edellä mainitun optisesti aktiivisen emäksen kanssa, erotetaan enantiomeerit tunnetulla tavalla ja korvataan sitten näin saatujen enantiomeerien optisesti aktiivinen emäs takaisin keksinnön mukaisella emäksisellä yhdisteellä. Edellä mainittuja optisesti aktiivisia emäksiä voidaan kuitenkin myös 15 käyttää synteesissä menetelmässä a) saatettaessa kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen kanssa tai menetelmässä b) emäksisenä suolakomponentti-na. Tässä tapauksessa on lisäksi tämä optisesti aktiivinen emäs tavalliseen tapaan vaihdettava edellä esitetyn määri-20 telmän mukaiseen keksinnön mukaiseen emäksiseen suolakompo-nenttiin.
Emäksiset suolakomponentit sekä kaavan II mukaiset yhdisteet voivat olla rasemaatteina tai puhtaiden enantiomeerien muodossa.
25 Yleensä L-muodot ovat edullisia.
Keksinnön mukaisesti saatavilla suoloilla tarkoitetaan kaikkia muotoja, joita saadaan läsnäolevista, erilaisista asymmetrisistä hiiliatomeista, siis esimerkiksi rase-maatteja, optisesti aktiivisia muotoja ja diastereomeeri-30 siä muotoja.
Valmistuksessa on suositeltavaa pitää saatavat suolat vain niin lyhyen ajan kuin mahdollista liuoksessa, hyd-rolyysin 4-hydroksioksatsafosforiineiksi ja/tai oksatsafos-foriini-renkaan epimeroitumisen C-4-atomilla (cis-muodon 35 muuttumisen trans-muodoksi) estämiseksi tai pitämiseksi mahdollisimman pienenä. Jos keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat voimakkaammin epäpuhtaita sisältävät esimerkiksi suurempia 13 7 8 7 G 5 määriä lähtöyhdisteitä), ne voidaan saada tavallisin kromatografisin menetelmin (erityisesti valmistavalla suurpai-nenestekromatografiällä) puhtaassa muodossa.
Keksinnön mukaisesti saatavat suolat ovat pysyviä, 5 ne ovat varastointia kestäviä (erityisesti 4°C:ssa) ja niitä voidaan muokata galeenisesti hyvin. Galeenisia valmisteita varten (esimerkiksi hydrolyysinkestäviä injektioliuoksia, lyofiliaatteja varten), erityisesti myös ottaen huomioon varastointikestävyys, on suositeltavaa sulfonihappo-10 johdannaisilla tavallisen puskurin (esimerkiksi sitraatti-puskurin) avulla asettaa pH 4,0-4,3. Nämä pH-asetukset voidaan tehdä sekä liuoksille ja suspensioille että myös kiinteille galeenisille valmisteille.
Lisäksi ja riippumatta puskurin lisäämisestä on 15 myös edullista lisätä 0,5-5 ekvivalenttia merkapto-Cj^g- alkyylisulfonihapon suolaa (esimerkiksi alkalisuolaa, erityisesti natriumsuolaa) (esimerkiksi 2-merkapto-etaanisul-fonihapon suolaa) ja sen disulfideja ja muita tioleja (esimerkiksi systeiiniä. Tiolien ja disulfidien laatua ja nii-20 den käyttötapaa selostetaan eurooppalaisessa patenttihake-- muksessa 83 439. Tällaisina suoloina tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalisuolat (Na, K) tai suolat keksinnön mukaisen emäksisen komponentin kanssa (kaavan II yhdiste).
Merkapto-C2_g-alkaanisulfonihapon suolan lisääminen 25 voi tapahtua esimerkiksi lisäämällä sulfonihapposuolan liuosta (alkalisuola, esimerkiksi 20 paino-%) keksinnön mukaisesti saatavan suolan vesipitoiseen liuokseen (puskuroituna edullisesti pH-arvoon 4-4,3). Näin saatu seos voidaan sitten esimerkiksi lyofilisoida.
30 Edut merkaptoalkaanisulfonihapposuolaa lisättäessä : ovat tällöin seuraavat: varastointikestävyyden sekä pysy vyyden parantuminen vesipitoisessa liuoksessa keksinnön mukaisesti saatavilla suoloilla. (Tällä on merkitystä esimerkiksi suolojen valmistuksessa mutta myös esimerkiksi 35 lyofilaattien liuottamisesa ennen käyttöä); syöpäsairauksien kemoterapian parantuminen keksinnön mukaisesti saata- 14 78 7 05 vien suolojen avulla, erityisesti mitä myrkyllisiin sivuvaikutuksiin tulee (vrt. eurooppalainen patenttihakemus 83 439, eurooppalainen patentti 2495, saksalainen patentti 2 806 866}.
5 Keksinnön mukaisesti saatavat suolat sopivat farma seuttisten koostumusten tai valmisteiden valmistukseen. Farmaseuttiset koostumukset tai lääkeaineet sisältävät vaiku-tusaineena yhtä tai useampia keksinnön mukaisesti saatavia suoloja, mahdollisesti sekoitettuina muiden farmakologises-10 ti vaikuttavien aineiden kanssa. Lääkeaineiden valmistus voi tapahtua käyttäen tunnettuja ja tavallisia farmaseuttisia kantimia ja apuaineita.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää esimerkiksi suo-lensisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun 15 kautta, kielen alla tai suihkeiden muodossa. Antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, rakeiden, peräpuikkojen, nesteiden tai aerosolien muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljypitoiset tai vesipitoiset liuokset tai suspensiot, emulsiot, ruiskeina 20 annettavat vesipitoiset tai öljypitoiset liuokset tai suspensiot.
: Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on laski monsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti tai suun kautta annettaessa rotan ja hiiren erilaisilla koekasvaimilla hyvä 25 solujen kasvua estävä ja parantava vaikutus. Esimerkiksi rotalle annetaan keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 5 5 päivää 10 leukemia L5222-solun vatsaontelonsisäisen istuttamisen jälkeen erilaisia annoksia laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta ja annoksesta riip-30 puen saavutetaan parantava vaikutus. Parantumiseksi määritellään kasvainta kantavien eläinten taudin uusinnasta ja metastaaseista vapaa eloonjääminen 90 päivän kuluttua.
Eri annoksilla saadusta parantumisien taajuudesta lakse-taan R. Fisher'in mukaisella todennäköisyysanalyysillä 35 keskimääräisenä parantavana annoksena (DC50) annos, jolla 50 % kasvainta sairastavista eläimistä voidaan parantaa.
is 737C5
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä annetaan esimerkiksi yksi päivä 10^ Yoshida-Ascites-sarkooman AHl3-solun vatsaontelon sisäisen istuttamisen jälkeen erilaisin annoksin laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta 5 ja saavutetaan annoksesta riippuen parantava vaikutus.
Myös tässä määritellään parantava vaikutus kasvainta sairastavien eläinten taudin uusinta- ja metastaasi-vapaana eloonjäämisenä 90 päivän kuluttua.
Vastaavalla tavalla lasketaan R. Fisher'in mukaisella 10 todennäköisyysanalyysillä keskimääräisenä parantavana annoksena (DC50) annos, jolla 50 % kasvainta sairastavista eläimistä voidaan parantaa.
Edelleen voidaan keksinnön mukaisesti saatavia yhdis- g teitä antaa kerran tai usemmin (4x) peräkkäisinä päivinä 10 15 hiirileukemia L1210-solun vatsaontelon sisäisen istuttamisen jälkeen erilaisin annoksin laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta ja saavuttaa solukasvua estävä vaikutus.
Solukasvua ehkäisevä vaikutus on käsitettävä kasvain-20 eläinten keskimääräisen eloonjäämisajän pidentymiseksi ja ilmaistaan annoksesta riippuvana eloonjäämisajän prosentuaalisena pidentymisenä verrattuna käsittelemättömään kontrolliryhmään .
Keskimääräinen parantava annos on rottakasvaimilla 25 antomuodosta riippumatta alueella 0,1-10 mg/kg. Samoilla : annoksilla voidaan saavuttaa 100 %:n keskimääräisen eloon- jäämisajan pidennys hiirileukemia L1210:lla.
Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet kiihdyttävät tietyllä pienemmällä annosalueella vasta-ainetuo-30 tantoa. Tämä annosalue on esimerkiksi 4 mukaiselle yhdis-teelle 20 - 50 mg/kg rotan painoa (laskimonsisäinen, - vatsaontelonsisäinen). Lisäksi sitävastoin tukahtuu vasta- aineen tuotanto samalla annosalueella tunnettua kasvain-vastaista ainetta syklofosfamidi.
35 Kirjallisuus: N. Brock: Pharmakologische Grundlagen der ie 7 3 7 C 5
Krebs-Cheomotherapie julkaisussa A. Georgii (Hrsg), Verhand-lungen der Deutschen Krebsgesellschaft Band 1, sivut 15-42, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1978).
Tämä parantava ja solukasvua ehkäisevä vaikutus on 5 verrattavissa tunnettujen lääkeaineiden syklofosfamidin ja ifosfamidin vaikutukseen.
Pienin, jo parantavasti tai solukasvua ehkäisevästi vaikuttava annos esitetyissä eläinkokeissa on esimerkiksi 0,01 mg/kg suun kautta 10 0,01 mg/kg vatsaontelonsisäisesti 0,01 mg/kg laskimonsisäisesti.
Yleisenä annosalueena parantavaa ja solukasvua ehkäisevää vaikutusta varten (eläinkoe kuten edellä) tulee kysymykseen esimerkiksi: 0,01 - 100 mg/kg suun kautta, erityisesti 0,1-15 10,0 mg/kg, 0,01-100 mg/kg vatsaontelonsisäisesti, erityisesti 0,1-10,0 mg/kg, 0,01-100 mg/kg laskimonsisäisesti, erityisesti 0,1-10,0 mg/kg.
Hoidon aiheet, joille keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet tulevat kysymykseen: ihmisen ja eläinten malignit sairaudet. 20 Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden akuutti myr kyllisyys hiirelle (ilmaistuna LD 50-arvolla, mg/kg; Miller'in ja Tainter'in mukainen menetelmä: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) on esimerkiksi suun kautta annettaessa välillä 100-1000 mg/kg (tai 1000 mg/kg yläpuolella).
25 Näitä lääkeaineita voidaan käyttää ihmislääketieteessä, eläinlääketieteessä sekä maataloudessa yksinään tai sekoitettuina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.
Esimerkki 1 4-(2-sulfo-etyylitlo)-syklofosfamidi*-glysilniamidi-30 suola 4,0 g:aan (18 mmoolia) 4-hydroksisyklofosfamidia 10 ml:ssa tislattua vettä sekoitetaan 5 g (18 mmoolia) 2-mer-kaptoetaanisulfonihappo-glysiiniamidisuolaa 40 ml:ssa asetonia. Reaktioliuos tehdään happameksi pH 4:ään trikloori-35 etikkahapolla, pidetään 2 tuntia 5°C:ssa ja 20 tuntia -25°C:ssa. Suola erottuu kiteisenä ja imusuodatetaan, pestään, 17 73705 kuivataan ja kiteytetään uudelleen vesi/asetonista.
Sp. 90-98°C; saanto: 7,2 g (76 % teoreettisesta).
Suola sisältää n. 1 ekvivalentin asetonia.
* syklofosfamidi = 2-/5-(bis-(2-kloori-etyyli)-amino)-5 2-okso-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini
Esimerkki 2 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-glysiiniamidl-suola Liuos, jossa on 3,1 g (6,5 mmoolia) 4-(3-sulfopropyyli-tio)syklofosfamidi-guanidiini-suolaa ja 4,2 g (19,6 mmoolia) 10 2-merkaptoetaanisulfonihappo-glysiiniamidi-suolaa 15 ml:ssa vettä, asetetaan NaOH:lla pH 7,5:een ja lämmitetään 5 minuuttia n. 40°C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuos äkkijäähdytetään 0°C:seen, asetetaan rikkihapolla pH 4,5:een, lisätään 70 ml asetonia ja annetaan seistä 3 päivää 4°C:ssa. Sakka imusuoda-15 tetaan ja kiteytetään uudelleen vesi/asetonista.
Sp. 85°C:sta lähtien (hajoaa); saanto: 430 mg (14 % teoreettisesta) .
Esimerkki 3 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-arginiini-suola 20 (L-arginiini) 37,2 g (74,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo-fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 320 ml:aan tislattua vettä 5°C:ssa (pH 4,3) ja viedään 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 150 ml kationinvaihtajaa. Kysy-25 myksessä on geelimäinen polystyreenihartsi, joka sisältää 8 % ! divinyylibentseeniä, joka sisältää sulfonihapporyhmiä, jotka on kuormitettu arginiinilla.
Läpivirtausnopeus: 6 ml/min. Jälkihuuhdellaan 250 ml:11a vettä. 4°C:seen jäähdytetty eluaatti laimennetaan kylmällä vedellä : . 30 5-%:seksi liuokseksi ja lyofiloidaan sen jälkeen.
Sp. 85-90°C (hajoaa); saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta).
Puskuriaineen ja/tai merkaptoalkyylisulfonihapon lisääminen voi tapahtua seuraavasti: ie 78705 a) Natriumsitraatti-puskurin lisäys
Menetellään kuten edellä esitettiin, mutta eluaatti kootaan natriumsitraatti-puskuriin (pH 4,1) ja ohennetaan sen jälkeen esimerkiksi liuokseksi, joka on 0,5 moolinen natrium-5 sitraatin suhteen ja 5-%:nen vaikutusaineen suhteen. Lopuksi lyofiloidaan.
Saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta), esimerkin 3 mukaista yhdistettä natriumsitraatti-puskurin kanssa.
b) Natriumsitraatti-puskurin ja natrium-2-merkapto- 10 etaanisulfonaatin (Mesna) lisääminen
Menetellään kuten edellä esitettiin, mutta eluaatti kootaan jäähdytettyyn natriumsitraatti-puskuriliuokseen (pH 4,1), joka sisältää 8,2 g (50 mmoolia) Mesna, ja lyofiloi-daan sen jälkeen.
15 Saanto: 42,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 3 mukaista yhdistettä, joka sisältää Mesna ja natriumsitraatti-puskuria.
Esimerkki 4 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-lysiini-suola 20 (L-lysiini) 37.3 g (74,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosf-amidi-sykloheksyyliamiini-suolaa eluoidaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa ioninvaihtajalla (protonoitu lysiini-muoto) ja lyofiloidaan sen jälkeen.
25 Sp. 85°C:sta lähtien (hajoaa); saanto: 40,8 g (100 % teoreettisesta) .
Muutettu työskentelytapa on esimerkiksi seuraava: 82.4 g (16,5 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo-fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 850 ml:aan 30 tislattua vettä 5°C:ssa. Liuos asetetaan muutamalla rakeella voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (jossa on sulfonihappo- i9 78705 ryhmiä) pH 4,1 reen ja viedään tiputusnopeudella 50 ml/min 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 800 ml ionin-vaihtajaa*, joka sisältää 820 mmoolia sulfonihappo-L-lysiini-ryhmiä. Ensimmäiset 180 ml eluaattia hylätään ja seuraava 5 eluaatti asetetaan sekoittaen ja jäävesijäähdytyksellä yhteensä n. 1,5 mlrn kanssa voimakkaasti hapanta ioninvaihtajaa (joka sisältää sulfonihapporyhmiä) jatkuvasti pH 4,1 reen. Ioninvaihtaja jälkihuuhdellaan 900 ml:11a tislattua, 0°C:seen jäähdytettyä vettä. Sen jälkeen eluaatti laimennetaan kylmällä 10 vedellä 5-%riseksi liuokseksi ja lyofiloidaan heti.
Sp. 85°C:sta lähtien, saanto: 90 g (100 % teoreettisesta). Esimerkin 5 mukainen yhdiste, jossa on lysiini-sitraatti-puskuria (lysiiniä + sitruunahappoa).
7,2 g (14,4 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosf-15 amidi-sykloheksyyliamiini-suolaa liuotetaan 80 mlraan 0,05 m natriumsitraatti-puskuria (pH 4,1) 4°C:ssa ja viedään 4°Crseen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 40 ml kationinvaihtohart-sia (protonoitu lysiini-muoto). Jälkihuuhdellaan 80 ml:11a puskuriliuosta, täytetään eluaatti 150 g:ksi liuosta ja lyofi-20 loidaan.
Saanto: 7,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 4 .mukaista yhdistettä, jossa on lysiini-sitraatti-puskuria.
Esimerkin 4 mukainen yhdiste, jossa on 2-merkaptoetaanisulfo-nihappo-lysiini-suolaa ja lysiini-sitraatti-puskuria 25 7,2 g (14,4 mmoolia) 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo- fosfamidi-sykloheksyyliamiini-suolaa ja 1,5 g (9,2 mmoolia) Mesna liuotetaan 80 ml:aan 0,05 m natriumsitraatti-puskuria pH 4,1 4°C:ssa ja viedään 4°C:seen jäähdytetyn pylvään läpi, jossa on 40 ml kationinvaihtohartsia (protonoitu lysiini-30 muoto). Huuhdellaan 50 ja 30 ml:lla puskuriliuosta, täytetään jäähdytetty eluaatti 150 grksi liuosta ja lyofiloidaan.
20 78705
Saanto: 7,9 g (100 % teoreettisesta) esimerkin 4 mukaista yhdistettä, jossa on 2,6 g (100 % teoreettisesta) 2-merkapto-etaanisulfonihappo-lysiini-suolaa ja lysiinisitraatti-pusku-ria (pH 4,1).
5 * kysymyksessä on sama ioninvaihtaja kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 5 4-(2-sulfoetyylitio)syklofosfaroidi-glysiiniamidisuola 2,9 g (8,6 mmol) 4-(2-hydroksietyylitio)syklofosfami-dia ja 5,6 g (26 mmol) 2-merkaptoetaanisulfonihapon glysiini-10 amidisuolaa liuotetaan 35 ml:aan tislattua vettä. pH säädetään glysiiniamidilla noin arvoon 8. Reaktioliuosta lämmitetään n. 4 minuuttia noin 40°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään äkkiä 0°C:seen ja sen jälkeen, kun pH on pienennetty arvoon noin 4,5 2-merkaptoetaanisulfonihapon avulla, lisätään 500 ml 15 asetonia. Kun seosta on pidetty muutamia vuorokausia 4°C:ssa, se imusuodatetaan ja uudelleenkiteytetään vesi/asetoniseok-sesta.
Jähmettyy 8 5°C:sta lähtien.
Saanto: 410 mg (9 % teoreettisesta).
20 Suola sisältää noin 1 ekvivalentin asetonia.
Esimerkkejä farmaseuttisia valmisteita varten a) Esimerkki 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-lysiini-suolan lyofilaatin valmistusta varten 90 g 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-L-lysiini-suolaa 25 liuotetaan sekoittaen 1500 ml:aan 4°C:seen jäähdytettyä vettä injektiotarkoituksia varten. Sen jälkeen täytetään 4°C:sella vedellä 1800 ml:ksi. Muutamilla rakeilla regeneroitua kationinvaihtajaa (H+-muoto) asetetaan pH n. 4,2:een.
Lyofilaattien valmistusta varten steriilisuodatetaan edellä 30 saatu liuos tunnetulla tavalla. Kokooma-astia jäähdytetään. Kaikki steriilisuodatuksen jälkeiset työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa.
10 ml:n injektiopullo täytetään 2 mlraan asti steriilillä liuoksella. Vaikutusainepitoisuus on 100 mg.
35 Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloidaan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite 21 73705 tuuletetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja laitteessa olevat ampullipullot suljetaan. Käyttökelpoisen injektio-liuoksen valmistamiseksi liuotetaan pullojen sisältö 5 ml:aan vettä injektiotarkoituksia varten.
5 Lyofilaattia varastoidaan 0-6°C:ssa (jääkaappi).
b) Esimerkki 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi-lysiini-suolan (L-lysiini) joka sisältää sitruunahappo-lysii-ni-puskuria, lyofilaatin valmistusta varten 1. Ioninvaihtopylväs, joka on varustettu jäähdytys- 10 vaipalla, täytetään 1300 ml :11a hapanta ioninvaihtajaa, regeneroidaan 2 litralla 10-%:sta kloorivetyhappoa ja pestään neutraaliksi ja vapaaksi kloridi-ioneista injektiovedellä.
2. Sen jälkeen pylväs kuormitetaan 3 l:n avulla 10-%:sta lysiiniliuosta, vapautetaan injektiovedellä pesemällä 15 ylimääräisestä lysiinistä ja pestään neutraaliksi.
3. Pylvään läpi viedään 1,4 1 liuosta, jolla on seu-raava koostumus: 4-(sulfo-etyylitio)-syklofosfamidi- sykloheksyyliamiini-suolaa 137,12 g 20 sitruunahappoa, vedetöntä 28,83 g 1 N NaOH 193,20 ml injektiovettä lisätty 1,4 litraksi
Vaikutus- ja apuaineet liuotetaan n. 4°C:seen veteen. Liuoksen pH-arvo on 4,1. Myös kationinvaihtopylväs jäähdy-25 tetään nyt n. 4°C:seen. Edellä esitetty liuos viedään pylvään läpi. Läpivirtausnopeus on 10 ml/min.
Eluaatti kootaan jäähdytettyyn keräysastiaan, jolloin ensimmäiset 300 ml esivirtauksena hylätään. Sen jälkeen pylväs pestään 4°C:seen jäähdytetyllä injektiovedellä ja täyte- 30 tään eluaatin kokonaistilavuus 3 l:ksi.
Eluaatilla, joka käsitellään edelleen lyofnaateiksi, on seuraava koostumus: 22 73705 4-(2-sulfo-etyylitio)-syklo- fosfamidi-lysiini-suolaa (L-lysiini) 150,00 g sitruunahappoa, vedetöntä 28,83 g L-lysiiniä, vedetöntä 28,24 g 5 injektiovettä 2870,93 g 3078,00 g = 3000 ml 4. Lyofilaattien valmistusta varten steriili-suodatetaan edellä saatu liuos tunnetulla tavalla. Keräysastia jääh-10 dytetään. Kaikki steriilisuodatusta seuraavat työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa.
Steriili liuos täytetään injektiopulloihin seuraavasti: 2 ml liuosta 10 ml:n injektiopulloon vaikutusainepitoisuus on 100 mg 15 10 ml liuosta 30 ml:n injektiopulloon vaikutusainepitoisuus on 500 mg
Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloidaan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite tuuletetaan steriilillä, kuivatulla typellä ja laitteissa 20 olevat ampullipullot suljetaan.
Käyttökelpoisen injektioliuoksen valmistamiseksi liuo tetaan pullojen, joissa on 100 mg vaikutusainetta, sisältö 500 ml:aan injektiovettä, ja pullojen, joissa on 500 mg vaikutusainetta, sisältö 25 ml:aan injektiovettä.
25 c) Esimerkki 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-arginii- ni-suolan lyofilaatin valmistusta varten 90 g 4-sulfo-etyylitio-syklofosfamidi-arginiini-suolaa ja 135 g natrium-2-merkapto-etaanisulfonaattia liuotetaan sekoittaen 1500 ml:aan 4°C:seen jäähdytettyä injektiovettä.
30 Täydellisen liukenemisen jälkeen täytetään 4°C:sella vedellä 1800 ml:ksi. Muutamilla rakeilla regeneroitua kationinvaihta-jaa (H+-muoto) asetetaan pH n. 4,2:een. Lyofilaattien valmistusta varten steriilisuodatetaan edellä saatu liuos tunnetulla tavalla. Keräysastia jäähdytetään. Kaikki steriilisuoda-35 tusta seuraavat työvaiheet suoritetaan aseptisissa olosuhteissa. 10 ml:n injektiopullo täytetään 2 ml:aan asti sterii- 23 MW>
Iillä liuoksella. Vaikutusainepitoisuus on 100 mg. Pullot varustetaan steriileillä pakastekuivaustulpilla ja lyofiloi-daan pakastekuivauslaitteessa. Sen jälkeen laite tuuletetaan steriilillä kuivatulla typellä ja laitteessa olevat ampulli-5 pullot suljetaan. Käyttökelpoisen injektioliuoksen valmistamiseksi liuotetaan pullojen sisältö 5 ml:aan injektiovettä. Lyofilaatteja varastoidaan 0-6°C:ssa (jääkaapissa).
Claims (2)
- 24 78 705 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joita syklofosfamidijohdannaiset, joilla 5 on yleinen kaava I (cich2ch2)2n ^nh—-chC^" XP\ XCH2 1 O O-CH2 10 jossa A on ryhmä -S-alk-SO^H, jossa alk on C2_^-alkyleeni-ryhmä, muodostavat emäksisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava II Rc-CH-COR, II 6 | 4 NH- 15 jossa R^ on hydroksi- tai aminoryhmä ja Rg on vety tai C^_g-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ami-noryhmällä tai guanidinoryhmällä, tunnettu siitä, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava III / (C1CH2CH2) 2N^ ^NH-CH p CH2 III o' o—-- CH2 25 jossa X on hydroksiryhmä tai C^_^-alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen AH IV suolan kanssa, jolloin A tarkoittaa samaa kuin edellä ja emäksinen suolakomponentti on emäksinen yhdiste, jolla on 30 kaava II, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ensin yhdisteen AH kanssa ja sen jälkeen edellä mainitun emäksen yhdisteen kanssa, tai yhdiste, jolla on yleinen kaava III, jossa X on mahdollisesti karboksiryhmällä, hydroksiryhmällä tai C^_^-karb-35 alkoksiryhmällä substituoitu C^^Q-alkyylitioryhmä, bent-syylitioryhmä tai C1_g-alkanoyylitioryhmä, tai joissa X on 25 73705 ryhmä A ja ryhmä X voi olla myös suolan muodossa, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yhdistettä, jolla on kaava V A'H V tai tämän yhdisteen A'H suolan kanssa tai emäksisen yhdis-5 teen kanssa, jolla on kaava II, jossa ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin A' on erilainen kuin A ja sillä on joku A:lie esitetyistä merkityksistä, tai b) yhdiste, jolla on kaava I, tai yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan emäksisen 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava II, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolojen kanssa, jolloin muodostuu vastaava suola, ja mahdollisesti saaduissa yhdisteissä emäksinen komponentti tai ryhmän A, ellei tämä ole suolana, happovety vaihdetaan toiseen emäksiseen yh-15 disteeseen tätä varten annetun määritelmän puitteissa. 26 73705 Förfarande för framställing av terapeutiskt använd-bara salter av cyklofosfamidderivat raed den allmänna for-5 mein I / (cich2ch2)2n jm-ch^ ^CH2 1 cr ό-— ch2 10 väri A är gruppen -S-alk-SO^H, väri alk är den C2_4~alky-lengrupp, med en basisk förening med formeln II Rc-CH-COR, II
- 6 I 4 15 väri R4 är en hydroxi- eller aminogrupp och Rg är väte eller en C^_g-alkylgrupp, som eventuellt är substituerad med en aminogrupp eller en guamidinogrupp, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln III v 20 ζυ (C1CH2CH2)2N. ^nh-CH'\ ^CH~ III s \ 2 O O-CH^ väri X är en hydroxigrupp eller en C^_4-alkoxigrupp, om-25 sätts med ett sait av en förening med formeln IV AH IV varvid A betecknar samma som ovan och den basiska saltkom- ponenten är den basiska föreningen med formeln II, väri R, och R, betecknar samma som ovan, eller först med för-4 6 30 eningen AH och därefter med den ovannämnda basiska föreningen, eller en förening med den allmänna formeln III, väri X är en eventuellt med en karboxigrupp, en hydroxigrupp eller en C^_4-karbalkoxigrupp substituerad C^_^Q-alkyltiogrupp, 35 en bensyltiogrupp eller en C^_g-alkanoyltiogrupp, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3407585 | 1984-03-01 | ||
| DE3407585 | 1984-03-01 | ||
| DE3416159 | 1984-05-02 | ||
| DE3416159 | 1984-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850800A0 FI850800A0 (fi) | 1985-02-27 |
| FI850800L FI850800L (fi) | 1985-09-02 |
| FI78705B true FI78705B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78705C FI78705C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=25818993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850800A FI78705C (fi) | 1984-03-01 | 1985-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0158057B1 (fi) |
| KR (1) | KR890003789B1 (fi) |
| CA (1) | CA1254903A (fi) |
| DE (1) | DE3569737D1 (fi) |
| ES (1) | ES8607332A1 (fi) |
| FI (1) | FI78705C (fi) |
| HU (1) | HUT36829A (fi) |
| IE (1) | IE57950B1 (fi) |
| IL (1) | IL74473A0 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1165570B9 (en) * | 1999-03-05 | 2007-02-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing prodrugs |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| EP1634886A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing prodrug |
| DE19929021A1 (de) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Degussa | Funktionelle Organylorganyloxysilane auf Trägerstoffen in Kabelcompounds |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133309A1 (de) * | 1980-09-10 | 1982-04-15 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1985
- 1985-02-19 DE DE8585101780T patent/DE3569737D1/de not_active Expired
- 1985-02-19 EP EP85101780A patent/EP0158057B1/de not_active Expired
- 1985-02-27 FI FI850800A patent/FI78705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 HU HU85722A patent/HUT36829A/hu unknown
- 1985-02-28 IL IL74473A patent/IL74473A0/xx unknown
- 1985-02-28 CA CA000475401A patent/CA1254903A/en not_active Expired
- 1985-02-28 KR KR1019850001260A patent/KR890003789B1/ko active IP Right Grant
- 1985-02-28 ES ES540777A patent/ES8607332A1/es not_active Expired
- 1985-02-28 IE IE510/85A patent/IE57950B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI850800A0 (fi) | 1985-02-27 |
| IL74473A0 (en) | 1985-05-31 |
| FI78705C (fi) | 1989-09-11 |
| KR850007067A (ko) | 1985-10-30 |
| EP0158057A1 (de) | 1985-10-16 |
| HUT36829A (en) | 1985-10-28 |
| ES8607332A1 (es) | 1986-05-16 |
| FI850800L (fi) | 1985-09-02 |
| IE57950B1 (en) | 1993-05-19 |
| KR890003789B1 (ko) | 1989-10-04 |
| IE850510L (en) | 1985-09-01 |
| CA1254903A (en) | 1989-05-30 |
| DE3569737D1 (en) | 1989-06-01 |
| ES540777A0 (es) | 1986-05-16 |
| EP0158057B1 (de) | 1989-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| US5840716A (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| US3818035A (en) | 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE | |
| US20090062372A1 (en) | Glycopyrronium Salts and Their Therapeutic Use | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| US4602037A (en) | Xanthates and antiviral use thereof | |
| FI78705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat. | |
| FI84061C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner. | |
| US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
| US4929607A (en) | oxazaphosphorin-4-thio alkanesulphonic acids, neutral salts thereof and method to treat cancer diseases and to produce immunosuppression | |
| US4716242A (en) | Salts of oxazaphosphorine derivatives | |
| CH644613A5 (it) | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. | |
| EP0631583A1 (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| EP0035862B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 4'-(9-acridinylamino) methanesulfon-m-anisidide, their production, and pharmaceutical compositions containing such salts | |
| US5091410A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| SE434835B (sv) | N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid | |
| DE3220672A1 (de) | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate | |
| JP3148139B2 (ja) | ホスホナートヌクレオチド化合物 | |
| DE3505482A1 (de) | Neue salze von oxazaphosphorin-derivaten | |
| Bowman et al. | Biologically oriented organic sulfur chemistry. 22. 2-(3-Chloropropyl)-5-chloropentanol as a prototype for synthesis of functionalized polysulfides and prodrugs | |
| WO2023142803A1 (zh) | 抗病毒化合物及其用途 | |
| IL107141A (en) | History of phospholipids containing high elements from the main group V, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE3704196A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen mit einem 2-(2-(n,n-bis-(2-chlorethyl)-diamido-phosphoryl-oxy)ethyl)-rest | |
| Rakoczy et al. | Salts of α-Amino-p-toluenesulfonamide | |
| JPS6348877B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTA PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |