FI84061B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner. Download PDF

Info

Publication number
FI84061B
FI84061B FI853277A FI853277A FI84061B FI 84061 B FI84061 B FI 84061B FI 853277 A FI853277 A FI 853277A FI 853277 A FI853277 A FI 853277A FI 84061 B FI84061 B FI 84061B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phosphoric acid
gentamicin
hydroxy
salts
Prior art date
Application number
FI853277A
Other languages
English (en)
Other versions
FI853277A0 (fi
FI84061C (fi
FI853277L (fi
Inventor
Rolf Gericke
Helmut Wahlig
Elvira Dingeldein
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of FI853277A0 publication Critical patent/FI853277A0/fi
Publication of FI853277L publication Critical patent/FI853277L/fi
Publication of FI84061B publication Critical patent/FI84061B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84061C publication Critical patent/FI84061C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-hydroksiflavano- nien fosforihappoesterien gentamysiinisuolojen valmistami seksi 1 84061 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien flavanoni-
johdannaisten fosforihappoesterien gentamysiinisuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava I
- -
Ar
iO
Gen. Γ I i (ho)2-po-o// M ^^CH_Ar O J3-5 15 jossa Ar merkitsee substituoimatonta tai 4-metoksi- tai tai 3,4,5-metoksisubstituoitua fenyyliä ja Gen merkitsee gentamysiiniä.
Havaittiin, että kaavan I mukaisilla flavanonijoh-dannaisten fosforihappoesterien gentamysiinisuoloilla on 20 arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä niillä on esimerkiksi antiallergisia vaikutuksia, jotka voidaan osoittaa esim. rottien suoneen antamalla. Tavanomaisia menetelmiä tämän vaikutuksen osoittamiseksi on kuvattu esim. kirjallisuudessa, johon on viitattu julkaisussa EP-25 A-0056 475.
Erityisen merkittäviä kaavan I mukaiset 6-hydroksi-flavanonien fosforihappoesterien suolat gentamysiinian-tibiootin kanssa ovat kuitenkin antibioottisen vaikutuksensa vuoksi. Nämä suolat ovat niukkaliukoisia ja niille 30 on ominaista hitaampi vapautuminen.
DE-hakemusjulkaisussa 3206 725 on mainittu amino-glykosidiantibioottien flavanoidifosfaatit, joilla on samanlaisia ominaisuuksia. Tässä julkaisussa ei kuitenkaan missään kohdassa viitata näiden fosfaattien erityisen 35 edullisiin suoloihin, joilla on erinomainen stabiilisuus 2 84061 ja edullinen vapautumiskinetiikka. Sitä paitsi näissä suoloissa on happokomponentti, joka on tarkemmin määritettävissä kuin julkaisussa kuvattu, erityisen edullisena pidetty hesperidiinifosfaatti.
5 Kaavan I mukaisia suoloja voidaan siksi käyttää lääkkeiden vaikuttavana aineena ihmis- ja eläinlääketieteessä.
Kaavassa I ovat radikaalit Ar samoja. Edullisesti Ar merkitsee p-asemassa metoksisubstituoitua fenyyliryh-10 mää.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä cis- ja trans-konfiguraatioissa. Edullinen on trans-konfiguraatio. Kun jäljempänä ei ole toisin ilmoitettu, on aina kyseessä mainitun yhdisteen trans-isomeerit. Myös cis-isomeerit 15 kuuluvat kuitenkin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin; ne voidaan saada trans-isomeereistä säteilyttämällä (vrt. menetelmä julkaisussa J. Org. Chem., 35 (1970) s. 2286. Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät myös niiden isomeeriseokset.
20 Kaavan I mukaisia 6-hydroksiflavanonien fosforihap-
poestereiden gentamysiinisuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 6-hydroksiflavanonin fosforihap-poesteri, jolla on kaava II
25
A
(HO) 2-P0-0 ^ CH-Ar 0 30 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan gentamysiinin kanssa.
Kaavan I mukaisia gentamysiinisuoloja valmistetaan 35 sinänsä tunnetulla tavalla, kuten yhdistämällä gentamysii- 3 84061 nin vesiliukoisen suolan (esim. gentamysiinisulfaatin) kaavan II mukaisen fosforihappoesterin vesiliukoiseen tai jonkin sen vesiliukoisen suolan (esim. dinatriumsuolan) vesiliuokseen, tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla huo-5 neenlämmössä pH-arvossa välillä 4-8. Liukoisuuden parantamiseksi voidaan myös lisätä orgaanista liuotinta, esim. alkoholia, kuten etanolia. Muodostuneet gentamysiinisuolat ovat veteen vaikealiuokoisia ja ne voidaan saada talteen suodattamalla, pesemällä vedellä ja kuivaamalla.
10 Suolan muodostuksessa lähtöaineina käytettäviä kaa
van II mukaisia fosforihappoestereitä voidaan valmistaa siten, että flavanoni, jolla on kaava III
n ✓ Ar
15 |ίγγ III
o 20 jossa Ar merkitsee samaa kuin kaavassa I saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen aldehydin kanssa
0=CH-Ar IV
jossa Ar merkitsee samaa kuin kaavassa I, tai että kaavan V mukainen kaikoni 25
ÄOH
v C0-CH=CH-Ar jossa Ar merkitsee samaa kuin kaavassa I, saatetaan rea-30 goimaan kaavan VI mukaisen aldehydin kanssa
0=CH-Ar VI
jossa Ar merkitsee samaa kuin kaavassa I, ja saatu 6-hyd-35 roksiflavanoni, jolla on kaava VII
4 84061 joX - ο 5 muutetaan käsittelemällä fosforyloivan aineen kanssa vastaavaksi fosforihappoesteriksi.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet valmistetaan yleensä sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvattu kirjal-10 lisuudessa (esim. standarditeoksissa, kuten Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag; Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York), ja reaktio-olosuhteissa, jotka ovat mainituille reaktioille tunnettuja ja sopivia. Voidaan käyttää myös 15 sinänsä tunnettuja vaihtoehtoisia menetelmiä, joita ei tässä lähemmin mainita.
Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa myös itse reaktiossa siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan ne saatetaan heti reagoimaan edelleen kaavan VII mu-20 kaisiksi yhdisteiksi.
Niinpä kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti kaavan Vili 25 jTlC™ VI11 HOAn/\C0Ch^ mukaisen dihydroksiasetofenonin reaktiolla kaavan IV tai VI mukaisten aldehydien kanssa, jolloin flavanoni III 30 ja/tai kaikoni V syntyvät välituotteina, mutta niitä ei eristetä.
Kaavojen III - VIII mukaiset lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja (vrt. esim. US-patenttijulkaisu 3 450 717). Jos ne eivät ole tunnettuja, niitä voidaan 35 valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Niinpä kaavo- 5 84061 jen III tai VI mukaiset lähtöaineet ovat saatavissa kaavan VIII mukaisesta dihydroksiasetofenonista kaavojen VI tai IV mukaisten aldehydien kanssa.
Yksityiskohtaisesti esitettynä tapahtuvat edellä 5 mainitut reaktiot kaavojen III, IV, V, VI ja Vili mukaisten yhdisteiden välillä tapahtuvat inertin liuottimen läsnä- tai poissaollessa; inerttinä liuottimena voi olla esim. alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, esteri, 10 kuten etyyliasetaatti, tai myös näiden liuottimien seos toistensa ja/tai veden kanssa, lämpötila välillä noin 0 eC:sta noin 150 °C:seen, edullisesti 15 - 100 °C:ssa.
Edullista mutta ei ehdottoman välttämätöntä on happaman tai emäksisen katalysaattorin läsnäolo; katalysaat-15 tori voi olla esim. mineraalihappo, kuten vetykloridi, vetybromidi, rikkihappo tai fosforihappo, orgaaninen sul-fonihappo, kuten metaani- tai p-tolueenisulfonihappo, aikai imetallihydroksidi, kuten NaOH tai KOH, amidi, kuten NaNH2, hydridi, kuten NaH, tai amiini, kuten piperidiini, 20 trietyyliamiini tai pyridiini. Ylimäärä katalysaattoria voi joissakin tapauksissa toimia liuottimena.
Kaavan II mukaisia fosforihappoestereitä saadaan edullisesti käsittelemällä kaavan VII mukaista 6-hydroksi-flavanonia fosforyloivalla aineella.
25 Fosforyloivia aineita ovat vapaan fosforihapon ohella ennen kaikkea pyrofosforihappo, polyfosforihappo, fosforipentoksidi, fosforioksikloridi, monokloorifosfori-happo (seos ortofostorihaposta ja fosforioksikloridista), fosforihappomonobentsyyliesteri, fosforihappo-dibentsyyli-30 esterikloridi, fosforihappo-mono-(2-syanetyyliesteri), fosforihappodimorfolidikloridi.
Kaavan VII mukaisen hydroksiflavanonin fosforyloin-ti tapahtuu ylimääräisen liuottimen poissa- tai läsnäollessa. Liuottimeksi sopivat edullisesti orgaaniset emäk-35 set, kuten pyridiini, trietyyliamiini, kinoliini, dimetyy- 6 84061 lianiliini, dietyylianiliini, jos reaktiossa lohkaistaan happo, esim. vetykloridi. Näiden sijasta tai lisäksi voidaan käyttää inerttejä orgaanisia liuottimia, kuten esim. dietyyli- tai di-isopropyylieetteriä, tetrahydrofuraania, 5 dioksaania, kloroformia, metyleenikloridia, triklooriety- leeniä, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, bent-seeniä, tolueenia, ksyleeniä, tetraliinia tai asetonitrii-liä. Lisäksi voidaan käyttää edelläolevien emästen ja/tai liuottimien seoksia. On myös mahdollista antaa reaktion 10 tapahtua ylimäärässä fosforyloivaa ainetta. Reaktiolämpö- tilat ovat -80 °C:n ja +200 °C:n välillä, edullisesti -10 °C:n ja +100 °C:n välillä.
Aivan yleisesti voidaan kaavan II mukaisten fosfo-rihappoesterien suolojen valmistukseen käyttää menetelmiä, 15 joita on kuvattu Houben-Weylissä, l.c., osa XII/2, sivut 143-210 (1964).
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden ja niiden fosfori-happoesterien valmistuksessa voi syntyä välituotteita, jotka sisältävät suojaryhmiä. Nämä voidaan poistaa hydro-20 lyysillä tai hydrauksella. Erityisesti voidaan suojatut hydroksiryhmät vapauttaa alkalisella tai lievästi hap-pamalla hydrolyysillä. Sellaiset suojatut hydroksiryhmät voivat olla peräisin esteröintireaktion fosforihappokompo-nentista. Jos on esteröity esimerkiksi fosforihappo-mono-25 ( 2-syaanietyyliesterillä),fosforihappodifenyyliesteriklo- ridilla tai fosforihappo-dimorfolidikloridilla, voidaan saadut fosforihappo-di tai -triesterit tai -monoesteriami-dit hajottaa esim. alkali- tai ammoniumhydroksidiliuoksil-la, emäksisillä tai happamilla ioninvaihtimilla toivotuik-30 si flavanoidi-fosforihappoesteriksi.
Hydraamalla voidaan irrottaa suojaryhmät, erityisesti fosforihappoestereissä olevat bentsyyliryhmät, esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesti, edullisesti lievissä olosuhteissa, mahdollisesti palladiumkatalysaattorilla, 35 kuten palladiumhiilellä, kalsiumkarbonaatilla tai stron- 7 84061 tiumkarbonaatilla sekä huoneenlämmössä ja normaalipaineessa, jolloin on tarkoituksenmukaista lopettaa hydraus, kun laskettu vetymäärä on liittynyt.
Koska aminoglykosidiantibiootteihin kuuluva gen-5 tamysiini tunnetusti ei ole yhdenlaatuinen aine vaan seos (yhdisteistä gentamysiini C 1, gentamysiini C 2 ja gen-tamysiini C la), eivät kaavan mukaiset suolatkaan ole yh-denlaatuisia aineita, vaan seoksia. Koska kaikki gentamy-siinit sisältävät useampia emäksisiä typpiatomeita ja kos-10 ka toisaalta kaavan II mukaiset fosforihappoesterit ovat useampiemäksisiä happoja, on mahdollista, että muodostuu happamia, neutraaleita ja/tai emäksisiä suoloja.
Edullisia ovat neutraalit suolat ja näitä sisältävät seokset; erityisen edullisia ovat esim. suolat (seok-15 set), jotka muodostuvat 1 moolista gentamysiiniä noin 4 moolista flavanonijohdannaisten fosforihappoesteriä, erityisesti suola, jossa on 1 mooli gentamysiiniä ja noin 4 moolia 3-p-metoksibentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksi-flavanoni-6-fosfaattia; tätä suolaa merkitään jäljempänä 20 "G":llä. Suolan happamat protonit, jotka eivät neutraloidu antibiootin aminoryhmän avulla, voivat olla vapaina (happamassa muodossa) tai ne voidaan neutraloida natriumionien tai muiden fysiologisesti vaarattomien ionien avulla.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet tai niiden fosfori-25 happoesterit voivat sisältää yhden tai useamman asymmet-riakeskuksen. Niitä voidaan siksi saada valmistuksessaan rasemaatteina tai jos käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivisessa muodossa. Jos näillä yhdisteillä on kaksi tai useampia asymmetriakeskuksia, 30 silloin ne saostuvat synteesissä yleensä asymmetriakeskuksia, silloin ne saostuvat synteesissä yleensä rasemaat-tiseoksina, joista yksittäiset rasemaatit voidaan erottaa puhtaina esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä inerteistä liuottimista. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa erot-35 taa sinänsä tunnetuilla menetelmillä mekaanisesti tai ke- β 84061 miallisesti optisiksi antipodeikseen. Edullisesti rasemaa-tista muodostetaan diastereomeereja reaktiolla optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa. Erotusaineina kaavan II mukaisille fosforihappoestereille ovat sopivia esim. opti-5 sesti aktiiviset emäkset, esim. kiniini, kinidiini, kinko-niini, kinkonidiini, brusiini, dehydroabietyyliamiini, strykniini, morfiini, 1-fenyylietyyliamiinin, fenkyyli-amiinin, mentyyliamiinin tai emäksisten aminohappojen, esim. arginiinin tai lysiinin, tai niiden esterien D- ja 10 L-muodot. Diastereomeerien erilaiset muodot tai niiden fosforihappoesterit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. fraktiokiteytyksellä, ja kaavan VII mukaisten yhdisteiden optisesti aktiiviset muodot tai niiden fosforihappoesterit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla vapauttaa 15 diastereomeereistä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, erityisesti ei-kemiallisella tavalla. Tässä yhteydessä ne voidaan yhdistää ainakin yhden 20 kiinteän, nestemäisen tai puolinestemäisen kantaja- tai apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhdessä yhden tai useamman muun vaikuttavan aineen kanssa sopivaksi annostus-muodoksi.
Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää 25 lääkkeinä ihmis- tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kyseeseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka sopivat enteraaliseen (esim. suun kautta), parente-raaliseen tai paikalliseen käyttöön ja jotka eivät reagoi kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi 30 vesi, kasviöljyt, bentsyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, glyserolitriasetaatti, liivate, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, vaseliini . Suun kautta käytettäviksi sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, peräsuo-35 leen annettaviksi peräpuikot, parenteraaliseen käyttöön 9 84061 liuokset, suspensiot, emulsiot tai istutukset, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet tai jauheet. Implantaatit, esimerkiksi silikonikautsu-, trikalsiumfosfaatti- tai kol-lageenipohjaiset implantaatit, jotka sopivat esim. infek-5 toituneen luun käsittelyyn, ovat erityisen merkityksellisiä. Antibiootti vapautuu näistä valmisteista hitaasti, niin että implantaatin ympäristössä on pitkään säilyvä vaikuttava antibioottipitoisuus. Myös fibriini-antibioot-ti-geelit, jollaisia on kuvattu esim. DE-hakemusjulkaisus-10 sa 32 06 725, sopivat hoitokäyttöön. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja käyttää saadut lyofilisaatit esim. injektiovalmisteiden valmistukseen. Annetut valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, kuten liukastus-, säilöntä-, stabi-15 lointi- ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskurlaineita, väri-, maku- ja/tai aromianeita. Ne voivat haluttaessa myös sisältää yhden tai useamman vaikuttavan aineen; kaavan I mukaisen suolan lisäksi gentamysiinin tai muiden antibi-20 oottien helppoliukoisia suoloja, jotta kaavan I mukaisen yhdisteen depot-vaikutuksen lisäksi aikaansaadaan koko elimistöön ulottuva vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien hoitoon, eri-25 tyisesti allergioiden ja/tai bakteeritulehdusten hoitoon ihmisille ja eläimille.
Tällöin näitä aineita annetaan yleensä samoin kuin tunnettuja kaupallisesti saatavissa olevia allergialääkkeitä tai bronkospasmolyyttejä/astmalääkkeitä, esim. kro-30 moglisiinihappoa ja sen suoloja, tai antibiootteja, edullisesti annoksina välillä 10 ja 500 mg annostusyksikköä kohti (antibioottisuoloilla vaikuttavaan antibioottiin viitattuna). Erityisannostus kullekin määrätylle potilaalle riippuu kuitenkin erilaisista tekijöistä, esimerkiksi 35 kulloinkin käytettävän yhdisteen vaikutuksesta, hoidetta- ίο 84 061 van kohteen iästä, ruumiinpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta ja ruokavaliosta, antoajankohdasta ja -tavasta, erityisnopeudesta, lääkeaineyhdistelmästä ja kulloisenkin sairauksen vaikeudesta. Paikallinen käyttö on 5 edullista.
Seuraavissa valmistusesimerkeissä 1-8 kuvataan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta; esimerkki 1 valaisee keksinnön mukaista menetelmää.
10 Valmistusesimerkki 1
Liuokseen, jossa on 15,2 g 2,5-dihydroksiasetofeno-nia ja 27,2 g anisaldehydiä 1500 mlrssa etanolia, johdetaan HCl:a 4 tuntia sekoittaen. 3-p-metoksibentsylideeni- 6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni saostuu, sp. 199 - 201 °C. 15 Välituotteina syntyvät 6-hydroksi-4’-metoksiflavanoni ja 2,5-dihydroksi-p-metoksi-bentsylideeniasetofenoni.
Analogisesti edellä esitetyn kanssa saadaan käyttämällä 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä 3-(3,4,5-trimetoksi-bentsylideeni)-6-hydroksi-3',4',5'-trimetoksiflavanoni, 20 sp. 168 - 170 °C.
Valmistusesimerkki 2
Kuuma liuos, jossa on 27 g 6-hydroksi-4'-metoksi-flavanonia ja 13,6 g anisaldehydiä 1400 mlrssa etanolia, kyllästetään HClrlla, annetaan jäähtyä 3 tuntia ja saos-25 tetaan vedellä, jolloin saadaan 3-p-metoksibentsylideeni- 6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni, sp. 199 - 201 °C.
Analogisesti edellä esitetyn kanssa saadaan esimerkissä 1 mainitut yhdisteet vastaavista 6-hydroksiflavano-neista ja vastaavista aldehydeistä.
30 Valmistusesimerkki 3
Seosta, jossa on 2,7 g 2,5-dihydroksi-p-metoksi-bentsylideeniasetofenonia, 1,36 g anisaldehydiä ja 5 ml piperidiiniä, kuumennetaan 1 tunti 100 °C:ssa, jäähdytetään ja sekoitetaan veden kanssa. 3-p-metoksibentsylidee-35 ni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni saostuu; sp. 199 201 °C.
11 84061
Valmistusesimerkki 4
Liuos, jossa on 38,8 g 3-p-metoksibentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanonia 300 mlrssa pyridiiniä, tiputetaan 10 - 15 °C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa on 100 5 ml P0C13 500 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia 20 °C:ssa, sen jälkeen seos lisätään 7 l:aan laimennettua suolahappoa, konsentroidaan liuos, käsitellään vedellä ja etyyliasetaatilla, sekoitetaan orgaaninen uute jälleen veden kanssa, säädetään pH NaOHrlla arvoon 6 ja haih-10 dutetaan , jolloin saadaan 3-p-metoksibentsylideeni-6-hyd-roksi-4'-metoksiflavanoni-6-fosfaatin dinatriumsuola.
Ydinresonanssispektri (DMSO + CF3COOD): 3,73( s), 3,81(s), 6,7(s), 6,9-7(m) ja 8,01(s) ppm (s = singletti, m = multipletti).
15 Vastaavalla tavalla saadaan: 3-bentsylideeni-6-hydroksiflavanoni-6-fosfaatti, sp. 90 - 92 °C, 3-(3,4,5-trimetoksibentsylideeni)-6-hydroksi-3'4'5'-trimetoksiflavanoni-6-fosfaatti, sp. 153 - 155 °C. 20 Valmistusesimerkki 5
Liuoksen, jossa on 3,88 g 3-p-metoksibentsylideeni- 6-hydroksi-4'-metoksiflavanonia 40 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan -25 °C:ssa 20 ml liuosta, jossa on 14 g fosfori-happodibentsyyliesterikloridia eetterissä, sekoitetaan 1 25 tunti -25 °C:ssa ja annetaan seistä 16 tuntia -5 °C:ssa. Seos kaadetaan jäihin, tehdään happamaksi suolahapolla pH arvoon 4, uutetaan eetterillä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Eetteriliuoksesta saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja hydrataan 0,3 g:11a 10-%:ista Pd-hii-30 likatalysaattoria 1 bar:n paineessa ja 20 °C:ssa kunnes reaktio pysähtyy. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan, jolloin saadaan 3-p-metoksibentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni-6-fosfaatti.
12 84061
Valmistusesimerkki 6
Seosta, jossa on 3,88 g 3-p-metoksibentsylideeni- 6-hydroksi-4'-metoksiflavanonia, 34 g fosforihappomono-bentsyyliesteriä, 19 g dimetyyliformamidikloridia ja 150 5 ml pyridiiniä, sekoitetaan 2 tuntia 20 °C:ssa, jätetään 16 tunniksi 20 °C:seen seisomaan ja käsitellään esimerkin 5 mukaisesti. Saadaan sama tuote.
Valmistusesimerkki 7
Seos, jossa on 2 ml vedetöntä fosforihappoa, 17 ml 10 asetonitriiliä ja 5 ml trietyyliamiinia, jäähdytetään -20 °C:seen, siihen sekoitetaan 3,6 ml kloorimuurahaishap-poetyyliesteriä 4 ml:ssa asetonitriiliä ja sekoitetaan 15 minuuttia. Sitten lisätään liuos, jossa on 3,88 g 3-p-me-toksibentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanonia 12 15 ml:ssa asetonitriiliä sekä 4,8 ml trietyyliamiinia sekoittaen, keitetään kaasunkehityksen loputtua vielä 1 tunti ja käsitellään esimerkin 5 mukaan, jolloin saadaan sama tuote.
Valmistusesimerkki 8 20 Monokloorifosforihapon eetteriliuos, joka on saatu sekoittamalla 9,4 g P0C13 10,2 g:aan 85-%:ista H3P04, lisätään -10 °C:ssa liuokseen, jossa on 3,88 g 3-p-metoksi-bentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanonia 20 ml:ssa pyridiiniä. Kun liuos on seissyt 15 tuntia, se käsitellään 25 esimerkin 5 mukaan. Saadaan sama tuote.
Esimerkki 1
Esimerkin 4 mukaan valmistettuun 3-p-metoksibentsy-lideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni-6-fosfaatin dinat-riumsuolan liuokseen sekoitetaan liuos, jossa on 17,6 g 30 gentamysiinisulfaattia 200 ml:ssa vettä. Saatu suola, jonka koostumus on suunnilleen 1 gentamysiini·4 3-p-metoksi-bentsylideeni-6-hydroksi-4'-metoksiflavanoni-6-fosfaattia ("G"), suodatetaan ja kuivataan. IR (infrapunaspektrin huiput KBr:ssä): 1615, 1520, 1490, 1270, 1190, 1180, 35 1040 cm'1.
13 84061
Samalla tavalla saadaan muiden esimerkissä 4 mainittujen fosforihappoesterien gentamysiinisuolat, esim. 3-bentsy1ideeni-6-hydroksi flavanoni-6-fosfaatin gentamysi i-nisuola, IR: 1670, 1620, 1490, 1070, 980, 920 cm*1; 3- 5 (3,4, 5-trimetoksibentsylideeni )-6-hydroksi-3 ', 4 ’, 5 ' -trime- toksiflavanoni-6-fosfaatin gentamysiinisuola, IR: 1590, 1510, 1490, 1250, 1135 cm'1.

Claims (2)

  1. i4 84061 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-hydroksi-flavanonien fosforihappoesterien gentamysiinisuolojen val-5 mistamiseksi, joilla on kaava I ~ — A r frY Gen· l T (ho)2-po-o O J3-5 jossa Ar merkitsee substituoimatonta tai 4-metoksi- tai 15 3,4,5-trimetoksisubstituoitua fenyyliä ja Gen merkitsee gentamysiiniä, tunnettu siitä, että 6-hydroksi-flavanonin fosforihappoesteri, jolla on kaava II 20 0 \^Ar TT (HO)
  2. 2-P0-0^^^Y^CH-Ar 0 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan gentamysiinin kanssa. 1S 84 061 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavano-5 ner, vilka salter har formeln I - - Ar Gen. ^ I i 10 (ho)2-po-o// Il ^CH_Ar O _3-5 väri Ar betecknar osubstituerad eller 4-metoxi- eller 3,4,5-trimetoxisubstituerad fenyl och Gen betecknar genta-15 mycin, kännetecknat därav, att en fosforsyra-ester av en 6-hydroxiflavanon med formeln II 0 v*1 20 || 11 Jk Js (HO) 2~P0-0Γ1 CH-Ar o 25 väri Ar betecknar sanuna som ovan, omsätts med gentamycin.
FI853277A 1984-08-28 1985-08-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner. FI84061C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3431534 1984-08-28
DE19843431534 DE3431534A1 (de) 1984-08-28 1984-08-28 Flavanonderivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853277A0 FI853277A0 (fi) 1985-08-27
FI853277L FI853277L (fi) 1986-03-01
FI84061B true FI84061B (fi) 1991-06-28
FI84061C FI84061C (fi) 1991-10-10

Family

ID=6244043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853277A FI84061C (fi) 1984-08-28 1985-08-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4937257A (fi)
EP (1) EP0173186B1 (fi)
JP (1) JPH0674259B2 (fi)
KR (1) KR930002101B1 (fi)
AR (1) AR241246A1 (fi)
AT (1) ATE39351T1 (fi)
AU (1) AU586827B2 (fi)
CA (1) CA1270484A (fi)
DD (1) DD236313A5 (fi)
DE (2) DE3431534A1 (fi)
DK (1) DK389985A (fi)
ES (1) ES8609299A1 (fi)
FI (1) FI84061C (fi)
HU (1) HU194901B (fi)
IE (1) IE58202B1 (fi)
IL (1) IL76188A (fi)
NZ (1) NZ213236A (fi)
PT (1) PT81029B (fi)
ZA (1) ZA856521B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0518750U (ja) * 1991-08-23 1993-03-09 新東工業株式会社 鋳造品取り出し装置
DE4314871A1 (de) * 1993-05-05 1994-11-10 Merck Patent Gmbh Lösungsmittel für ein schwerlösliches Gentamicin-Salz
DE19521642C2 (de) * 1995-06-14 2000-11-09 Aesculap Ag & Co Kg Implantat, seine Verwendung in der Chirurgie und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19856668A1 (de) * 1998-12-09 2000-06-15 Aesculap Ag & Co Kg Wirkstoffmatrix in Form eines biologisch resorbierbaren porösen Vlieses, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
CA2632968A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
KR101504115B1 (ko) 2007-03-12 2015-03-19 삼성전자 주식회사 매크로 명령 동작 장치와 매크로 명령 입력 장치 및 방법
WO2008124821A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Achaogen Inc. Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs
JP5315572B2 (ja) * 2007-08-30 2013-10-16 国立大学法人 千葉大学 フラボノイドの製造方法
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CN102596981A (zh) 2009-10-09 2012-07-18 尔察祯有限公司 抗菌氨基糖苷类类似物
CN103282370A (zh) 2010-11-17 2013-09-04 尔察祯有限公司 抗菌氨基糖苷类类似物
US20140314686A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-23 Api Genesis, Llc Polyphenol/flavonoid compositions and methods of formulating oral hygienic products
DE102015214603B4 (de) * 2015-07-31 2019-01-24 Mathys Ag Bettlach Phosphorhaltige Aminoglycosid-Salze
CN115160280B (zh) * 2022-06-07 2023-08-04 贵州农业职业学院 一种黄烷酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3678044A (en) * 1970-10-22 1972-07-18 Chevron Res Substituted flavanones
US4241069A (en) * 1979-09-04 1980-12-23 Miles Laboratories, Inc. 3-Methylene flavanones and 3-methylene chromanones
GB2122987B (en) * 1982-06-01 1985-09-25 Zyma Sa (+)-cyanidan-3-ol derivatives and pharmaceutical preparations thereof
GB8323291D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Flavanone and thioflavanone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ213236A (en) 1988-05-30
ES546493A0 (es) 1986-07-16
IL76188A (en) 1990-11-29
DK389985D0 (da) 1985-08-27
JPS6160677A (ja) 1986-03-28
ES8609299A1 (es) 1986-07-16
PT81029A (en) 1985-09-01
KR930002101B1 (ko) 1993-03-26
DE3566887D1 (de) 1989-01-26
EP0173186B1 (de) 1988-12-21
HUT40096A (en) 1986-11-28
AR241246A1 (es) 1992-03-31
US4937257A (en) 1990-06-26
PT81029B (pt) 1987-12-30
ZA856521B (en) 1986-04-30
DK389985A (da) 1986-03-01
CA1270484A (en) 1990-06-19
IL76188A0 (en) 1985-12-31
IE58202B1 (en) 1993-07-28
ATE39351T1 (de) 1989-01-15
EP0173186A1 (de) 1986-03-05
FI853277A0 (fi) 1985-08-27
JPH0674259B2 (ja) 1994-09-21
DD236313A5 (de) 1986-06-04
FI84061C (fi) 1991-10-10
HU194901B (en) 1988-03-28
IE852120L (en) 1986-02-28
FI853277L (fi) 1986-03-01
AU586827B2 (en) 1989-07-27
DE3431534A1 (de) 1986-03-13
AU4664885A (en) 1986-03-06
KR860001798A (ko) 1986-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner.
US4017622A (en) Piperazine derivatives
EP0641767B1 (en) Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them
US5395826A (en) Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
US3577446A (en) Phosphatidylalkanolamine derivatives
CA2258589A1 (en) Certain phosphinyl derivatives useful as naaladase inhibitors
AU2017239508B2 (en) Pantothenate derivatives for the treatment of neurologic disorders
JPH01311091A (ja) 水可溶化プロドラツグ
SU1604158A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
PT92299B (pt) Processo para a preparacao de analogos do tocoferol com actividade cardioprotectora
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO1997014670A1 (en) Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof
US3433805A (en) Water-soluble flavanoid derivatives
US3809754A (en) Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof
CH644613A5 (it) Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
FI78705C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bassalter av cyklofosfamidderivat.
EP0073155A2 (en) Compounds having antitumour activity
SU1447283A3 (ru) Способ получени конденсированных производных @ S-триазина
SU1028249A3 (ru) Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина
FI66366B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaenda 1,4-tiazin-3-karboxylsyraderivat
FI66607B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler
US4129660A (en) Derivatives of cis-epoxy-1,2-propyl-phosphonic acid and drugs containing in particular as active ingredients derivatives of cis-epoxy-1,2-propylphosphonic acid in dextrorotatory form
KR100411205B1 (ko) 멘톨 유도체 및 그의 제조방법
US3576921A (en) Chloramphenicol phosphates and process of preparation
US3309270A (en) Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN