HU194901B

HU194901B - Process for preparing flavanone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU194901B
Application number: HU853254A
Authority: HU
Inventors: Rolf Gericke; Helmut Wahlig; Elvira Dingeldein
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1984-08-28
Filing date: 1985-08-28
Publication date: 1988-03-28
Also published as: IE58202B1; ZA856521B; US4937257A; EP0173186A1; CA1270484A; EP0173186B1; JPS6160677A; AU586827B2; DK389985D0; PT81029A; NZ213236A; IE852120L; ES546493A0; HUT40096A; DD236313A5; KR930002101B1; JPH0674259B2; AR241246A1; DK389985A; PT81029B

Description

A találmány tárgya eljárás flavanon-származékok foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű flavanon-származékok — az (I) általános képletben

Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos acilaminocsoporttal helyettesített fenilcsoport — foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói állíthatók elő.

A találmány a,lapja az a feladat, hogy értékes sajátoságakkal rendelkező, új vegyületeket — különösért olyan vegyületeket, amelyek gyógyszerek készítésére alkalmasak — állítsunk ’eíŐ.*''

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek foszforsav-észtereinek gentamicin-sói értékes farmakológiai sajátosságokat mutatnak. E vegyületek például allergia elleni hatásokkal rendelkeznek, amelyek patkányokon intravénás adagolással kimutathatók. E hatás kimutatásának általánosan elfogadott módszerei az irodalomból ismertek. Ilyen irodalmat idéz például a 0 056 475 számú publikált európai szabadalmi bejelentés.

Az (I) általános képletű vegyületek foszforsav-észtereinek (a következőben e vegyületeket röviden I-foszfátoknak” nevezzük) különösen egyes meghatározott nehezen oldható sói jelentősek: a gentamicinnel képzett sói. Ezek a sók szintén antibiotikus hatásokat mutatnak, kitűnnek azonban a hatóanyag lassúbb felszabadulásával.

A 3 206 725 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban aminoglikozid-antibiotikumok hasonló sajátosságokkal rendelkező flavanoid-foszfátjait említik; e közrebocsátási iratban azonban nincsen utalás az e bejelentésben leírt foszforsavészterek különösen előnyös sóira, amelyek kitűnnek kiemelkedő stabilitásukkal és felszabadulásuk kedvéző kinetikájával. A foszforsavészterek továbbá olyan savkomponenst tartalmaznak, amelyek pontosabban definiálhatók, mint a fenti német közrebocsátási iratban különösen előnyösnek megjelölt heszperidin-foszfát.

A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek foszfátjainak sói az ember_rés állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek, azok foszfátjai és e vegyületek sói cisz- és transz-konfigurációjúak lehetnek; előnyös a transz-konfiguráció. Ha az alábbiakban külön megjegyzést nem teszünk, akkor az adott anyagok mindig a transz-izomerek. A találmány szerinti vegyületek képletei azonban a cisz-izomereket is magukban foglalják: e cisz-izomerek a transz-izomerek besugárzása útján állíthatók elő (a módszer leírása a következő helyen található: J. Org. Chem. 35, 2286 /1970/). A találmány szerinti vegyületek képletei az izomerek keverékeire is vonatkoznak.

Az (I) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű flavanon-származékok — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben _ egy (III) általános képletű aldehiddel — amelyben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletű kalkonszármazékot — amelyben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (V) általános képletű aldehiddel — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk.

Az (I) általános képletű hidroxi-llavanon-származékot foszforilezőszer segítségével a megfelelő foszforsav-észterré alakítjuk; és gentamicinnel sóvá alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket’ egyébként önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, amint ezt az irodalom (például az olyan típusú kézikönyvek, mint: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York) ismerteti. E reakciókat olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek ezekre az átalakulásokra vonatkozóan ismertek és célszerűek. Ennek során több önmagában ismert, itt közelebbről nem tárgyalt változatot a lkalmazhatunk.

A kiindulási anyagok kívánt esetben helyben előállíthatok úgy, hogy a reakcióelegyböl nem különítjük el.

így az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenont valamilyen (III) általános képletű, illetve (V) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, aminek során a (II) általános képletű flavanonszármazék és/vagy a (IV) általános képletű kalkonszármazék képződik közbenső termékként, ezt azonban nem különítjük el.

A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek legnagyobb része ismert (lásd például a 3 450 717 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Amennyiben nem ismertek, ismert módszerek segítségével előállíthatok. így például a (II) általános képletű kiindulási anyagok a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonok (V) általános képletű aldehidekkel való reagáltatása útján, a (IV) általános képletű vegyületek pedig a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonok (III) általános képletű aldehidekkel való reagáltatása útján készíthetők.

Közelebbről, a (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) általános képletű aldehidekkel, továbbá a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű aldehidekkel, valamint a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonokat a (III) általános képletű vagy (V) általános képletű aldehidek-2194901 kel oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként e célra alkalmasak az alkoholok, így a metanol, etanol vagy izopropanol; az éterek, így a tetrahidrofurán vagy a dioxán; valamint észter-típusú oldószerek, például az etil-acetát. E célra alkalmazhatjuk továbbá ezeknek az oldószereknek egymással vagy vízzel alkotott keverékeit. A reagáltatást körülbelül 0°C és körülbelül 150°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen 15°C és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Célszerű — bár nem feltétlenül szükséges — e reakcióhoz valamilyen savas vagy bázisos katalizátor alkalmazása. Savas katalizátorként ásványi sav, igy hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy valamilyen szerves szulfonsav, például metánszulfonsav vagy 4-toluolszulfonsav használhatók; bázisos katalizátorként valamilyen alkálifém-hidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy valamilyen amidot, így nátrium-amidot, vagy valamilyen hidridet, így nátrium-hidridet, valamint valamilyen amint, például piperidint, trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. Egyes esetekben a katalizátor feleslege oldószerként is alkalmazható.

Foszforsavészterek előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű hidroxi-flavanon-származékokat valamilyen foszforilezőszerrel kezeljük.

Foszforilezőszerként a szabad foszforsavon kívül elsősorban piroíoszforsavat, polifoszforsavat, foszfor(V)-oxidot, foszfor-triklorid-oxidot (foszfor-oxi-kloridot), monoklór-foszforsavat (azaz ortofoszforsavat és foszfor-triklorid-oxid keverékét), foszforsav-monobenzil-észtert, foszforsav-dibenzil-észter-kloridot, foszforsav-mono-(2-ciano-eti!)-észtert vagy foszforsav-dimorfolid-kloridot alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű hidroxi-flavanon-származékok foszforilezését oldószer nélkül vagy alkalmas oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen alkalmazhatók szerves bázisok, így a piridin, trietil-amin, kinolin, dimetil-anilin, dietil-anilin, ha a reakció során valamilyen sav, például hidrogén-klorid hasad le. Más esetekben vagy további oldószerként közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk, e célra megfelelő például a dietil- vagy a diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, diklór-metán, triklór-etilén, dimetil-formamid, dimetil-szulíoxid, benzol, toluol, xilol, tetralin és az acetonitril. Alkalmazhatók továbbá az előbb említett bázisok és/vagy oldószerek keverékei is. A reakció lejátszhatható a foszforilezőszer feleslegében, mint oldószerben is. A reagáltatást -80°Cés 200°C közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az I-foszfátok és sóik előállítására teljes általánosságban azok a módszerek alkalmazhatók, amelyeket a Houben-Weyl (idézett kézikönyv) XII/2 kötetének 143-210 oldalain (1964) közöltek.

Mivel a gentamicin — amint ismeretes — nem egységes anyag, hanem keverék — így nevezetesen a gentamicin a gentamicin C 1, gentamicin C 2 és a gentamicin C la keveréke — a sók nem egységes anyagok, hanem keverékek. Mivel valamennyi gentamicin több bázisos nitrogénatomot tartalmaznak, másrészt az I-foszfátok (a foszforsavészterek) több bázisú savak (többértékű savak), azért savanyú, közömbös és/vagy bázisos sók képződése is lehetséges. Az összes lehetséges só és azok egymással alkotott keverékei beleértendők ,,az (I) általános képletű flavanon-származékok foszforsav-észtereinek gentamicinnel •alkotott sói” meghatározásba.

Előnyösek a közömbös sók és az ilyen sókat tartalmazó keverékek; például különösen előnyösek az 1 mól gentamicinből és 3-5 mól, különösen körülbelül 4 mól I-foszfátból képzett sók (keverékek) ; különösen az 1 mól gentamicinből és körülbelül 4 mól 6-hidroxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -4’-metoxi-flavanon-6-foszfátból képzett só előnyös (e sót az alábbiakban „G só-nak nevezzük). A sónak azok a savas protonjai, amelyeket az antibiotikum aminocsoportjai nem közömbösítenek, szabad (savas) alakban lehetnek jelen, vagy nátriumionokkal — vagy egyéb, fiziológiai szempontból alkalmas ionokkal — közömbösíthetők.

Az I-foszfátok gentamicin-sóit ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a gentamicin valamilyen vízben oldódó sóját (például a gentamicin-szulfátot) az I-foszfátnak vagy e foszfát valamilyen vízben oldódó sójának a vizes oldatával (például a dinátrium-sónak a vizes oldatával) célszerűen keverés közben, szobahőmérsékleten 4 és 8 közötti pH-tartományban elegyítjük. Az oldhatóság javítása céljából a keverékhez valamilyen szerves oldószert — így valamilyen alkoholt, például etanolt — adhatunk. Az így képződött antibiotikum-sók vízben kevéssé oldódnak, és szűréssel, vizes mosással, majd ezt követő szárítással elkülöníthetők.

Az (I) általános képletű vegyületek, illetve foszforsav-észtereik egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ennek következtében előállításuk során racemátok keletkeznek; abban az esetben, ha optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív alakban is megkaphatok. Ha e vegyületekben két vagy több aszimmetriacentrum van, akkor a szintézis során általában racemátok keverékei keletkeznek, amelyekből az egyes racemátok — például közömbös oldószerekből való átkristályosítás útján — tiszta alakban elkülöníthetők. Az így kapott racemátok kívánt esetben ismert módszerek segítségével mechanikusan vagy kémiai úton optikai antipódjaikra (enantiomerjeikre) bonthatók. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racemátból valamilyen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket alakítunk ki. Elválasztó-3194901 szerekként — különösen az I-foszfátok esetében — optikailag aktív bázisok, például kinin, kinidin, cinkonin, cinkonidin, brucin, dehidroabietil-amin, sztrichnin, moríin, az 1 -fenil-etil -amin D- és L- alakja, fenchil-amin, valamint mentil-amin, továbbá bázisos aminosavak — így arginin vagy lizin — vagy ezek észterei alkalmazhatók. A diasztereomerek különböző alakjai ismert módszerrel, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók, és az (I) általános képletű Optikailag aktív vegyületek, illetve foszforsav-észtereik a diasztereomerekből ismert módon felszabadíthatok.

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek foszforsavésztereinek gentamicinnel alkotott sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek előállítása során az (I) képletű vegyületek foszforsav-észtereinek sóit legalább egy, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több más hatóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

E gyógyszerkészítmények gyógyszerként alkalmazhatók az ember- vagy állatgyógyászatban.

Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikus (helyi, lokális) alkalmazásra megfelelők, és a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen vívőanyagok például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatinok, szénhidrátok — például a laktóz vagy a keményítő — magnézium-sztearát, talkum és a vazelin. Orális .alkalmazás céljára különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, ivólevek és cseppek alkalmazhatók; rektális (végbélen át történő) alkalmazásra végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljára oldatok, szuszpenziók, emylziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljára kenőcsök, krémek vagy púderek (porok) használhatók. Különösen jelentősek azok az implantátumok — például szilikonkaucsuk-, trikalcium-foszfát- vagy kollagén-alapú implantátumok — amelyek például fertőzött csont kezelésére alkalmasak és különösen az olyan implantátumok, amelyek a fentebb említett gentamicin-sókat tartalmazzák. Ezekből az implantátumokból a gentamicin késleltetett módon szabadul fel, s ennek következtében az implantátum környezetében az antibiotikum koncentrációja tartósan hatásos marad. Terápiás alkalmazás céljára alkalmasak továbbá az olyan típusú fibrin-antibiotikum-gélek, amelyeket például a 3 206 725 számú német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási iratban közöltek.

Az új vegyületek továbbá liofilizálhatók, és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az említett készítmények sterilizálhatok; és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedve4 sítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagot is tartalmazhatnak: így például azok a készítmények, amelyek egy I-foszfátnak gentamicinnel alkotott sóját tartalmazzák, ezen kívül ugyanannak az antibiotikumnak vagy más antibiotikumnak könnyen oldható sóját is tartalmazhatják, hogy az I-foszfát sója által biztosított depóhatás (tartós hatás) szisztémás hatással egészüljön ki.

A találmány szerinti vegyületeket általában a kereskedelmi forgalomban lévő allergia-elleni, illetve bronchus-görcsoldó és asztma elleni szerekkel — például a kromoglicinsavval és sóival vagy az antibiotikumokkal analóg módon — adagoljuk, előnyösen adagolási egységenként (dózisegységenként) 5 mg és 1000 mg közötti, különösen 10 mg és 500 mg közötti mennyiségben (az antibiotikum-sók esetében ezt az antibiotikumhatóanyagra vonatkoztatva értjük). A speciális dózis minden egyes beteg esetében a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától, az életkortól, testsúlytól, általános egészségi állapottól, a nemtől, az étrendtől, az adagolás időpontjától, az adagolás módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, és a kérdéses betegségtől, amelynek kezelésére felhasználjuk. Előnyös a lokális (helyi) alkalmazás.

A 9. példa szerint előállított sót (G-sót) granulált -trikalcium-foszfátra juttattuk szerves oldódás-közvetítő segítségével. Egy-egy gramm kezelt granulátumot 5-5 ml

7,4 pH-jú foszfátpufferrel eluáltunk. A puffért naponta cseréljük, és a pufferba kioldódott hatóanyagmennyiséget meghatároztuk. Míg a vízben oldódó gentamicin-szulfát igen gyorsan kioldódik — az 5. napon az eredeti koncentráció 1/100 része maradt meg, és a 10. napon már csak nyomokban mutatható ki —, addig a találmány szerint előállított só az első

3-6 napon keresztül viszonylag jól szabadul fel, utána állandó szint áll be az eluált mennyiség vonatkozásában, és a koncentrációs görbének ezt a platóját (70-90 μg/ml) a granulátumba juttatott mennyiségtől függően heteken, hónapokon keresztül fenntarthatjuk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg. Az „IR jelölés a kálium-bromidban felvett infravörös színkép maximumait jelenti.

1. példa

6-Hidroxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -4’-metoxi-flavanon előállítása

15,2 g 2,5-dihidroxi-acetofenon és 27,2 g ánizsaldehid 1500 ml etanollal készült oldatába keverés közben 4 órán át hidrogén-kloridot vezetünk. A cím szerinti vegyület csapa-4194901 dék formájában kiválik, op.: 199-201°C. Közbenső termékként 33 g 6-hidroxi-4’-meto\i-flavanon és 2,5-dihidroxi- (4-metoxi-benzilidén)-acetofenon keletkezik.

Hasonló módon állíthatók elő a megfelelő aldehidek alkalmazásával az alábbi vegyületek:

6-hidroxi-3’,4’,5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-flavanon, op.: 168-170°C; 4’-acetamido-3- (4-acetamido-benzilidén) -6-hidroxi-flavanon, op.: 205°C;

3’ ,4’-diklór-3- (3,4-dik 1 ór-ben zilidén) -6-hidroxi-flavanon, op.: 228-230°C;

2. példa

6-Hi droxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon előállítása g 6-hidroxi-4’-metoxi-flavanon és 13,6 g ánizsaldehid 1400 ml etanollal készült, forró oldatát hidrogén-kloriddal telítjük, 3 óra leforgása alatt lehűlni hagyjuk, majd víz hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 199-201°C. Hozam: 35 g.

Hasonló módon állíthatók elő az 1. példában megadott vegyületek a megfelelő 6-hidroxi-flavanon-származékok és a megfelelő aldehidek reakciója útján.

3. példa

6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon előállítása

2,7 g 2,5-dihidroxi-4-(metoxi-benzilidén)-acetofenon, 1,36 g ánizsaldehid és 5 ml piperidin elegyét egy órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és vízzel elegyítjük. A cím szerinti termék csapadék formájában kiválik, op.: 199-201°C. Hozam: 3,5 g

4. példa

6-Hi droxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flava non-6-foszfor sav-észter-din átriumsó előállítása

38,8 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon 300 ml piridinnel készült oldatát keverés közben, 10-15°C hőmérsékleten 100 ml foszfor-triklorid-oxid 500 ml piridinnel készült oldatához csepegtetjük. Ezután 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket 7 liter híg sósavba öntjük, az oldatot betöményítjük, víz és etil-acetát hozzáadásával feldolgozzuk, a szerves kivonatot ismét vízzel keverjük, a pH értékét nátrium-hidroxid hozzáadásával 6-ra állítjuk, és bepároljuk. Így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Hozam: 38- g ’H-NMR (DMSO + CF₃CO₂D): 3,73(s),

3,81 (s), 6,7(s), 6,9-7 (m) és 8,01 (s) ppm (s=szingulett; m=multiplett).

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket 3-benzilidén-6-hidroxi-flavanon-6-foszforsav-észter, op.: 90-92°C;

6-hidroxi-3’,4’,5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi-benzilidénj-flavanon-foszforsav-észter, op.: 153-155°C;

3’ ,4’-diklór-3- (3,4-diklór-ben zi 1 i dén) -6-hidroxi-flavanon-6-foszforsav-észter, op.: 128130°C;

5. példa

6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása

3,88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon 40 ml piridinnel készült oldatát-25°C hőmérsékleten elegyítjük 20 ml térfogatú olyan oldattal, amely 14 g foszforsav-dibenzil-észter-kloridot éterben feloldva tartalmaz. A reakcióelegyet egy órán ‘át -25°C hőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át -5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük, sósav hozzáadásával 4-es pH-értékre állítjuk, éterrel extraháljuk, és a szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az éteres oldat lepárlási maradékát 200 ml metanolban feloldva 0,3 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 20°C hőmérsékleten 100 kPa nyomáson a gázfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük, s a szűrletet bepárolva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Hozam: 3,5 g.

6. példa

3,88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3-(4-metoxi -benz Üdén)-flavanon, 34 g foszforsav-monobenzil-észter, 19 g dimetil-formamid-klorid és 150 ml piridin keverékét 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, utána 16 órán át 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az 5. példában leírt termékkel azonos. Hozam: 3,2 g.

7. példa

6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása ml vízmentes foszforsav, 17 ml acetonitril és 5 ml trietil-amin elegyét -20°C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk a 3,6 ml etil- (klór-formíát) 4 ml acetonitrilel készült oldatát, és az így kapott elegyet 15 percig keverjük, majd keverés közben hozzáadjuk 3,88 g 6-hidroxi-4’metoxi-3- (4-metoxi-benziüdén) -flavanon, 12 ml acetonitril és 4,8 ml trietil-amin elegyét, s utána a gázfejlődés megszűnése után még további egy órán át forraljuk. A feldolgozást az 5. példában leírt módon végezve a cím szerinti, azaz az 5. példában leírt vegyülethez jutunk. Hozam: 3,4 g

8. példa

9,4 g foszfor-triklorid-oxid (foszfor-oxi-klorid) és 10,2 g 85%-os foszforsav kölcsön5

-5194901 hatásából kapott monóklór-foszforsav éteres oldatát — 10°C hőmérsékleten 3,88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon 20 ml piridinnel készült oldatához adagoljuk, majd az elegyet 15 órán át állni hagyjuk, és ⁵utána az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így a cím szerinti, azaz az 5. példában leírt vegyülettel azonos termékhez jutunk. Hozam: 3,0 g ⁸ 10

9. példa mól gentamicint és körülbelül 4 mól 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észtert tartalmazó só („G só”) előállítása 15

6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -íl avanon-6-foszforsav-észter-dinátriumsó 4. példa szerint előállított oldatát keverés közben 17,6 g gentamicin-szulfát 200 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. Az így kapott ²⁰sót, amelynek összetétele körülbelül megfelel az 1 mól gentamicin(4 mól 6-hidroxi-4’-metoxi-3-) 4-metoxi-benzilidén (-flavanon-6-foszforsav-észter aránynak („G só), szűrjük és megszárítjuk. Hozam: 52 g ^5

IR, cm'¹: 1615, 1520, 1490, 1270, 1190, 1180,

1040.

Hasonló módon állítjuk elő a 4. példában megadott többi foszforsav-észter gentamicin-sóját, így például a 3-benzilidén-6-hidroxi- 30 -flavanon-6-foszforsav-észter gentamicin-sóját.

IR, cm¹: 1670, 1620, 1490, 1070, 980, 920.

Hasonló módon állítjuk elő továbbá a 6-hidroxi-3’,4’,5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi- 35 -benzil idén) -1 la van on-6-foszforsav-észter gentamicin-sóját.

IR cm¹: 1590, 1510, 1490, 1250, 1135.

„C példa 40

Kapszulák előállítása kg „G sót (lásd a 9. példát) a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 165 mg gentamicin-bázissal egyenértékű hatóanyagot tar- 45 talmazzon.

„D” példa

Injekciós készítmény előállítása kg „G sót finom szemcseméretre mikro- 50 nizálunk, utána 30 liter szézámolajban szuszpendáljuk, és ampullákba töltjük, amelyeket steril körülmények között lezárunk. Minden egyes ampulla 10 (40, 80, 120) mg gentamicin-bázissal egyenértékű hatóanyagot tartalmaz. 55 „E példa

Implantátum előállítása

1,05 g mikronizált „G sót” (ez megfelel 0,2 g gentamicinnek) 8,5 g szilikonkaucsuk10

-monomerrel (Medical Grade Silastic 382, Dow Corning) keverünk, 2 csepp polimerizáló katalizátort adunk hozzá, ismét keverjük, és 20 mm átmérőjű, 1 mm vastagságú, köralakú lemezekké alakítjuk. Minden egyes lemez 6 mg gentamicin-bázist tartalmaz.

„F példa

Fibrin-antibiotikum-gél előállítása

4-NIH-egység brombint (kereskedelmi forgalomban) lévő készítmény) 1 ml aprotinin-kalcium-oldatba (kereskedelmi forgalomban lévő készítmény; 3000 KIE/ml aprotinin oldva 40 mmól/liter koncentrációjú kalcium-klorid-oldatban) oldunk, az oldatot 37°C-ra melegítjük, 20 gentamicin-bázissal egyenértékű mennyiségű „G sót adunk hozzá, majd azonos mennyiségű, előzőleg 37°C hőmérsékletre felmelegített „fabrinragasztóval keverjük (kereskedelmi forgalomban lévő készítmény; előállítása emberi donor-plazma hideg kicsapásával történik; tárolása -18°C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten történik; az oldat 1 ml térfogata átlagosan 90 mg trombinnal kicsapható fehérjét tartalmaz, az oldat összes fehérjetartalma körülbelül 10 súlyszázalék; a tervezett felhasználás előtt körülbelül 20-30 perccel felolvasztjuk). E keveréket rozsdamentes acélból készült hüvelyekben (amelyek belső átmérője 6 m, magasság 10 mm) megdermedni hagyjuk (minden hüvely 1 ml keveréket tartalmaz). Az így képződött, hengeralakú gélt ezután a formából kitoljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű flavanon-származékok — az (I) általános képletben Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosén 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos acilamincsoporttal helyettesített fenilcsoport — foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű flavanon-származék foszforsavészterét gentamicinnel reagáltatjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előnyösen implantátumok készítésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű flavanon-származék foszforsavészterének gentamicinnel képzett sóját a szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal, előnyösen kalcium-trifoszfáttal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.