KR880001865B1 - 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법.
특히, 본 발명은 신규한 이미다졸 유도체, 다음구조식(Ⅰ)의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
4-(1-이미다졸일메틸)-신남산 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 트롬복산 A2의 생합성에 대해 강하고 특히한 억제작용을 하며 염증, 고혈압, 혈전증, 뇌일혈 및 천식과 같은 트롬복산 A2에 유발되는 질병의 치료에 유용하다는 것은 이미 보고되어 있다[참조:미합중국 특허 제4,226,878호]. 그러나 전자의 화합물, 즉 유리화합물은 양쪽이온성이며 분리 및 정제하기 어렵다. 후자의 화합물, 즉 염 화합물은 흡습성이 강하며 이 화합물에 함유된 수분은 이 화합물이 방치되는 대기중의 수분에 따라 달라진다. 따라서, 상기 화합물의 순수무게는 이 화합물의 흡습성으로 인해 대기로부터 흡수되는 수분에 의해 변화되는 경향이 있으며, 약학적 조성물은 항상 기대하는 효과 및 안정성이 얻어질 수 있는 처방 비율로 활성 성분을 함유한다는 것을 고려하면 상기 화합물은 약학적 조성물의 제조에 반드시 바람직한 것은 아니다.
광범위한 연구 및 실험에 의해, 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)화합물을 사용하여 이러한 문제점을 완전히 해결할 수 있음을 밝혀내었다. 즉, 구조식(Ⅰ)의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 흡습성이 없으며 높거나 낮은 습도하에 약50℃이하에서 안정하다. 따라서, 이 화합물은 대기중에 함유된 수분에 의해 영향을 받지 않고 항상 일정한 순수무게를 지니고 있으며, 약학적 조성물은 4-(1-이미다졸일메틸)-신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 수득한 약학적 조성물은 높은 순도를 갖게될 수 있다. 또한, 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 트롬복산 A2의 생합성시 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 및 이의 염과 실질적으로 동일한 강하고 특이한 억제 작용을 갖는다.
본 발명에서 사용된 "수성 유기용매" 는 수분 함량이 5%(V/ V%)이상인 유기용매를 의미한다.
본 발명의 구조식(Ⅰ)의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 4-(1-이미다졸일메틸)-신남산하이드로클로라이드를적절한재결정화용매로부터재결 정화하여용이하게 제조할 수 있다.
이 방법에서, 재결정화 용매로서는 물 및 수성 유기용매를 사용할 수 있다. 수성 유기용매의 예를들면 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 프로판올, 수성 아세톤, 수성 메틸에틸케톤, 수성 디옥산 등이 있다. 바람직한 재결정화 용매는 수성 에탄올 및 수성 아세톤이다. 가장 바람직한 재결정화 용매는 수성 아세톤이다.
재결정화 용매로서 수성 유기용매를 사용할 경우, 목적 화합물의 수율은 재결정화 유기용매내의 수분함량에 영향을 받는다. 바람직한 수분 함량은 10내지 30%(V/V%)이다. 가장 바람직한 수분함량은 10 내지 25%(V/V%)이다.
출발물질로서 사용된 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드는 공지의 화합물이며 미합중국 특허 제4,226,878호 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이 화합물은 이미다졸의 나트륨염을 에틸 P-브로모메틸 신나메이트와 아세토니트릴중에서 반응시키고 반응생성물을 수산화나트륨으로 가수분해시킨후 수득한 생성물을 염산으로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 재결정화 반응은 다음과 같은 공정으로 수행하는 것이 바람직하다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드를 적합한 양의 50%(V/V%)수성 아세톤중에서 가열하여 용해시키고, 용액을 여과하고, 여액을, 10내지 30%(V/V%), 바람직하게는 약17%(V/V%)의 수분함량을 갖는 아세톤 수용액을 제조하기에 충분한 양의 아세톤으로 희석시킨다. 혼합물을 실온에서 적합한 시간동안 방치한다. 침전물을 합하여 실온 내지 50℃에서 감압하에 건조시켜 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득한다. 래트에 경구투여시 이 화합물의 LD50치는 6000mg/kg또는 그 이상이다.
본 발명의 화합물은 치료 목적에 따라 여러가지 형태로 투여할 수 있다. 사용할 수 있는 전형적 투여 형태는 정제, 환제, 산제, 액상제제, 현탁액, 유탁액, 입제, 캅셀, 좌제 및 주사용 제제이다.
약학적 조성물을 정제 형태로 제형화함에 있어서, 이 기술분야에서 알려진 광범위한 통상적인 담체를 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예를들면 글루코즈, 락토즈, 전분, 카카오 버터, 경화된 식물성 오일, 카올린 및 탈크와 같은 부형제, 아라비아검, 트라가간트 분말 및 에탄올과 같은 결합제, 라미나리아 및 아가와 같은 붕해제가 있다. 정제는 필요에 따라, 당의정, 제라틴-제피정, 장용 제피정, 필름-제피정 또는 2이상의 층으로 코팅된 층으로 제피화시킬 수 있다.
약학적 조성물을 주사용 제제로 제형화할 경우, 생성된 용액 및 현탁액은 바람직하게는 멸균시키며, 혈액에 대해 등장성을 갖는다. 약학적 조성물을 용액 또는 현탁액 형태로 제형화할 경우, 이 기술분야에서 통상적으로 사용되는 희석제이면 어느 형태나 사용할 수 있다. 적합한 희석제의 예를 들면 물, 에틸알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르이다. 염화나트륨, 글루코즈 또는 글리세롤을 등장성 용액이 제조되기에 충분한 양으로 치료제에 혼입시킬 수 있다. 치료제에는 통상의 용해 보조제, 완충액, 통증 경감제 및 보존제를 더 함유시킬 수 있으며, 임의로 착색제, 향료, 향미제, 감미제 및 기타 약물을 더 함유시킬 수 있다. 본 발명 화합물의 용량은, 치료할 질병에 따라, 성인에 경구 투여시에는 1일 체중당 약 1mg 내지 1,000mg, 비경구투여시 0.1mg 내지 100mg을 수회로 나누어 투여한다.
본 발명은 다음 실시예로서 더욱 구체적으로 설명하며 수득된 생성물의 융점은 보정하지 않았다. 달리 언급하지 않는한, 모든 부, 퍼센트 및 비율 등은 중량 기준이다.
[참조 실시예 1]
50㎖의 무수 아세토니트릴중의 0.96g의 50%수소화나트륨의 현탁액에 1.3g의 이미다졸을 실온에서 가한다음 혼합물을 30분간 교반하다. 20㎖의 무수 아세토니트릴중의 5.38g의 에틸 P-브로모메틸 신나메이트의 용액을 실온에서 10분동안 혼합물에 가한후 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 100㎖의 벤젠에 용해시키고 물로 세척한다음 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사인 오일을 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 생성된 결정을 디에틸 에테르로 재결정화하여 3.4g의 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트를 수득한다. 이 화합물을 0.8g의 수산화나트륨이 함유된 30㎖의 80%수성 에탄올에 가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 감압하에 농축시킨후, 25㎖의 물을 잔사에 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 세척한다. 혼합물을 농염산을 가하여 pH 1로 조정하고 이 산성용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사에, 30㎖의 2-메틸-2-프로판올을 가하고 혼합물을 다시 증발시키고 잔사를 80㎖의 에탄올에 용해한 후 불용성 물질을 여과한다. 여액을 증발시켜 3.4g의 조 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 1]
35㎖의 물에 10g의 4-(1-이미다졸일메틸) 신남산 하이드로클로라이드를 가열하여 용해시킨 후 용액을 실온에서 하루밤동안 방치해둔다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 감압하에 실온에서 건조시켜 6g의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득한다.
융점:227 내지 228℃
IR-흡수 스펙트럼(KBr)
VOH:3270cm-1
VCO:1705, 1685cm-1
VC=C:1635cm-1
NMR스펙트럼(DMSO-d6) δ:5.61(s, 2H), 6.58(d, 1H), 7.4-8.0(m, 7H), 9.50(m, 1H).
원소분석:C13H15N2O3Cℓ
Figure kpo00002
[실시예 2]
수분 함량이 25%(V/V%)인 아세톤 수용액 60㎖에 10g의 4-(1-이미다졸일메틸)-신남산 하이드로클로라이드를 가열하여 용해시키고 용액을 실온에서 하루밤동안 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 실온에서 감압하에 건조시켜 7.0g의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득한다. 이 생성물의 IR-흡수 스펙트럼 및 NMR스펙트럼은 실시예 1의 생성물에서와 동일하다.
[실시예 3]
30㎖의 50%(V/V%)수성 아세톤에, 10g의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드를 가열하여 용해하고 용액을 여과한후 60㎖의 아세톤을 여액에 가한다. 혼합물을 실온에서 하루밤 방치한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 실온에서 감압하에 3시간 동안 건조시켜 8.5g의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 수득한다. 이 생성물의 IR-흡수스펙트럼 및 NMR스펙트럼은 실시예의 1생성물에서와 동일하다.
[제형 실시예 1]
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 락토즈, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 결정성 셀룰로즈 및 칼슘 스테이레이트를 각기 100:48:10:40:2의 비율로 혼합한다음 혼합물을 중량으로 200mg이 되는 정제로 타정한다. 각 정제는 다음 성분을 함유한다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 100mg
락토즈 48mg
카복시메틸셀룰로이즈 칼슘 10mg
결정성 셀룰로즈 40mg
칼슘 스테이아레이트 2
[제형 실시예 2]
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 락토즈 및 탈크를 각기 100:895:5의 비율로 혼합하고 혼합물을 체에 통과시켜 산제용의 350μ이하의 입자로 만든다. 산제 1g에 함유되는 성분비는 다음과 같다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 100mg
락토즈 895mg
탈크 5mg
[제형 실시예 3]
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 락토즈, D-만니톨, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 탈크를 각기 100:675:200:20:5의 비율로 혼합하고 혼합물을 입제화시킨다. 입제 1g에 함유되는 성분비는 다음과 같다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 100mg
락토즈 675mg
D-만니 200mg
하이드록시프로필셀룰로즈 20mg
탈크 5mg
[제형 실시예 4]
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 결정성 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈칼슘, 하이드록시프로필셀룰로즈, 칼슘 스테아레이트 및 탈크를 각기 100:40:15:2:3:10의 비율로 혼합한 다음 혼합물을 총 성분 170mg이 함유되는 경질 캅셀에 충전시킨다. 각 캅셀에는 다음 성분이 함유된다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 100mg
카복시메틸셀룰로즈 칼슘 15mg
결정성 셀룰로즈 40mg
하이드록시프로필셀룰로즈 2mg
칼슘 스테아레이트 3mg
탈크 5mg
[제형 실시예 5]
50g의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 17g의 수산화나트륨, 80g의 아미노아세트산 및 5g의 시트르산을 주사용 증류기 5ℓ에 용해시키고 5㎖의 용액을 각 앰플에 채운다. 질소 가스로 충전한후 앰풀을 용융하여 밀봉하고 가열 살균한다. 각 앰풀에는 다음 성분을 함유한다.
4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 50mg
수산화나트륨 17mg
아미노아세트산 80mg
시트르산 5mg
증류수 5mg
[실시예 4]
아라키돈산에 의해 유발되는 뇌 경색증 억제.
체중 2kg이 되는 수컷 토끼의 우측 경동맥을 결찰하고 역방향으로 캐뉼라를 삽입한다음 아라키돈산을 1mg/동물/분의 속도로 혈류를 차단하지 않고, 우측 내 경동맥으로 주입한다.
아라키돈산을 주입하기 90분전에 대조약물로서 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 및 아세틸살리실산을 각각 경구투여한다. 다음날, 시험동물을 펜토바르비탈(정맥내)로 치사시키고 뇌를 적출하여 경색부위를 육안으로 조사한다.
Figure kpo00003

Claims (5)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드를 물 또는 수분함량 5%(V/V%) 이상의 유기용매로 재결정화함을 특징으로 하여, 다음 구조식(Ⅰ)의 4-(1-이미다졸일메틸)신남산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
  2. 제1항에 있어서, 재결정화 용매가 5%(V/V%)이상의 수분을 함유하는 유기용매인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 재결정화 용매가 5%(V/V%)이상의 수분을 함유하는 아세톤 수용액인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 재결정화 용매가 10내지 30%(V/V%)이상의 수분을 함유하는 아세톤 수용액인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 재결정화 용매가 10내지 25%(V/V%)이상의 수분을 함유하는 아세톤 수용액인 방법.
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