FI77028C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77028C FI77028C FI820379A FI820379A FI77028C FI 77028 C FI77028 C FI 77028C FI 820379 A FI820379 A FI 820379A FI 820379 A FI820379 A FI 820379A FI 77028 C FI77028 C FI 77028C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazolylmethyl
- cinnamic acid
- water
- acid hydrochloride
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 77028
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(l-imi-datsolyylimetyyli)kanelihappohydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisen 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappo-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi, jolla on kaava
H^V^N-CHr-(O) CH=CHC00H Cl“.HO
10 \sJ./ z N-f J
4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihapolla ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla tiedetään olevan voimakas ja spesifinen inhiboiva vaikutus tromboksaani A2:n bio-15 synteesiin ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tromboksaani A2:n aiheuttamia sairauksia, kuten esim. tulehdusta, korkeaa verenpainetta, veritukosta, aivohalvausta sekä astmaa (ks. US-patenttijulkaisu 4 226 878). On kuitenkin huomattava, että 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappo on amfotee-20 rinen yhdiste ja sitä on vaikea eristää ja puhdistaa ja että sen suola on erittäin hygroskooppinen ja mainitun suolan sisältämän veden määrä vaihtelee riippuen ympäröivän ilman kosteudesta. Tästä syystä mainitun yhdisteen kokonaispaino pyrkii vaihtelemaan, mikä johtuu yhdisteen hygroskooppisesta 25 ominaisuudesta absorboida ilman kosteutta. Kun otetaan huomioon, että farmaseuttisen koostumuksen on aina sisällettävä aktiivista ainetta tietyssä suhteessa, jotta saavutetaan odotetut vaikutukset sekä turvallisuus, ei ole välttämättä toivottavaa valmistaa farmaseuttisia koostumuksia mainitusta yh-30 disteestä.
Laajan tutkimuksen ja kokeilun perusteella havaittiin, että tämä pulma voidaan ratkaista täysin käyttämällä uutta, kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Kaavan (I) mukainen 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kaneli-35 happohydrokloridimonohydraatti ei ole hygroskooppinen ja se on stabiili noin 50°C:n alapuolella sekä erittäin kosteissa 2 77028 että kuivissa olosuhteissa. Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on siis aina vakiopaino, johon ympäröivän ilman sisältämä kosteus ei vaikuta. 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappo-hydrokloridimonohydraattia käyttämällä voidaankin helposti 5 valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat korkealaatuisia. Lisäksi 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydro-kloridimonohydraatilla on tromboksaani Ä2^n biosynteesiä kohtaan voimakas ja spesifinen inhiboiva vaikutus, joka on suurin piirtein yhtä suuri kuin 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-10 kanelihapon ja sen suolan vastaava vaikutus.
Keksinnön yhteydessä käytetyllä termillä "vettä sisältävä orgaaninen liuotin" tarkoitetaan orgaanista liuotinta, jossa veden määrä on enemmän kuin 5 % (tilav./tilav.%).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisen 15 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydrokloridimonohydraa- tin valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4-(1-imidatsolyyli-metyyli)kanelihappohydrokloridi, jolla on kaava HN^h')N-CHo'--/OS)_CH=CHG00H Cl- 20 2 vry uudelleenkiteytetään vedestä tai vettä sisältävästä orgaanisesta liuottimesta, jossa veden määrä on enemmän kuin 5 % (tilav./tilav.%).
25 Tässä menetelmässä vettä ja vettä sisältäviä orgaani sia liuottimia voidaan käyttää uudelleenkoteytysliuottimena. Esimerkkejä vettä sisältävistä orgaanisista liuottimista ovat vettä sisältävä metanoli, vettä sisältävä etanoli, vettä sisältävä propanoli, vettä sisältävä asetoni, vettä si-30 sältävä metyylietyyliketoni ja vettä sisältävä dioksaani.
Edullisia uudelleenkiteytysliuottimia ovat vettä sisältävä etanoli ja vettä sisältävä asetoni. Edullisin uudelleenkitey-tysliuotin on vettä sisältävä asetoni.
Siinä tapauksessa, että uudelleenkiteytyksen liuotti-35 mena käytetään vettä sisältävää orgaanista liuotinta, vaikuttaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saantoihin se määrä, joka 3 77028 sisältyy uudelleenkiteytykseen käytettäviin orgaanisiin liuottimiin. Edullinen veden määrä on 10-30 % (tilav./ti-lav.%). Edullisin veden määrä on 10-25 % (tilav./tilav.%).
Lähtöaineena käytetty 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-5 kanelihappohydrokloridi on tunnettu yhdiste ja sitä voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 226 878 esitetyn menetelmän mukaisesti. Toisin sanoen, mainittua yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla imidatsolin natriumsuola reagoimaan p-bromimetyylikinnamaatin kanssa asetonitriilissä, ja hydro-10 lysoimalla reaktiotuote natriumhydroksidilla ja käsittelemällä saatua tuotetta suolahapolla.
Keksinnön mukainen uudelleenkiteytys suoritetaan edullisesti seuraavasti: 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydrokloridi 15 liuotetaan kuumentamalla riittävään määrään 50 %:sta (tilav. /tilav. %) vettä sisältävää asetonia, liuos suodatetaan ja suodos laimennetaan asetonilla riittävästi, niin että asetonin vesiliuoksen veden määrä on noin 10-30 % (tilav./ tilav.%), edullisesti noin 17 % (tilav./tilav.). Seoksen 20 annetaan seisoa huoneen lämpötilassa riittävän pitkän ajan. Saostumat kootaan ja kuivataan alennetussa paineessa, huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-kanelihappohydrokloridimonohydraatti. Käytettäessä uudelleen-kiteytysliuottimena vesipitoista alkoholia on edullista, että 25 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydrokloridisuola liuo tetaan riittävään määrään kuumaa vettä, minkä jälkeen alkoholi lisätään liuokseen.
Tämän yhdisteen LD^-arvo on 6000 mg/kg tai enemmän, kun sitä annetaan rotalle suun kautta.
30 Kaavan (I) mukaisen yhdisteen edullinen terapeuttinen vaikutus ilmenee myös seuraavista koetuloksista:
Koetulokset: Arakidonihapon aiheuttaman aivoinfarktin inhibitio
Noin 2 kg painavan koiraspuolisen kaniinin oikea ulompi 35 päävaltimo sidottiin, kanyyli sijoitettiin vastavirtauksen suun taan ja arakidonihappoa ruiskutettiin oikeaan sisempään pääval-timoon nopeudella 1 mg/eläin/min 25 minuutin ajan estämättä tällöin verenvirtausta.
< 77028 90 minuuttia ennen arakidonihapon ruiskuttamista annettiin vastaavasti suun kautta 4-(1-imidatsolyylimetyyli)-kanelihappohydrokloridimonohydraattia sekä asetyylisalisyylihappoa aktiivisena kontrollina.
5 Seuraavana päivänä eläin tapettiin pentobarbitaalilla (i.v.)f aivot poistettiin ja tutkittiin makroskooppisesti infarktiokohtien suhteen.
^infarktien lukumäärä]
Yhdiste testattujen eläinten' ^q__[j-ukumäärä_ kontrolli 27 32 4-(1-imidatsolyylimetyyli)- .
kanelihappohydrokloridi- γττ monohydraatti (I) asetyylisalisyylihappo 4 10
Yhdisteitä voidaan antaa eri muodoissa kyseessä olevan hoidon mukaisesti. Tyypillisiä annosmuotoja, joita voi-20 daan käyttää ovat tabletit, pillerit, jauheet, nestemäiset valmisteet, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, peräpuikot ja ruiskutettavat valmisteet.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen annos voi olla noin 1-1000 mg/keho suun kautta annettaessa tai noin 25 0,1 mg-100 mg/keho parenteraalisesti annettaessa päivää koh ti aikuiselle ihmiselle multippeli annoksina riippuen hoidettavasta sairaudesta.
Keksintöä valaistaan vielä yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla, joissa saatu tuotteen sulamispiste 30 on korjaamaton. Jollei ole muutoin mainittu, kaikki osat, prosentit, suhteet yms. tarkoittavat painoa.
Viite-esimerkki 1
Suspensioon, jossa oli 0,96 g 50 %:sta natriumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa asetonia, lisättiin 1,3 g imidatsolia huo-35 neen lämpötilassa, ja sitten seosta sekoitettin 30 minuuttia. Liuos, jossa oli 5,38 g etyyli-p-bromimetyylikinnamaattia 20 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin seokseen huoneen 5 77028 lämpötilassa 10 minuutin kuluessa ja sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännös liuotettiin 100 ml:aan bentseeniä ja pestiin vedellä sekä kuivattiin. Liuotin pois-5 tettiin haihduttamalla ja jäljelle jäänyt öljymäinen aine kromatografoitiin piihappogeelillä kloroformin avulla, ja saadut kiteet uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 3,4 g etyyli-4-(1-imidatsolyylimetyyli)kinna-maattia. Tämä yhdiste lisättiin 30 ml:aan 80 %:sta etanolin 10 vesiliuosta, joka sisälsi 0,8 g natriumhydroksidia ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännökseen lisättiin 25 ml vettä ja seos pestiin dietyylieetterillä. Seoksen pH säädettiin arvoon 1-2 lisäämällä väkevöityä suolahappoa ja 15 hapan liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 30 ml 2-metyyli-2-propanolia ja seosta haihdutettiin jälleen ja uusi jäännös liuotettiin 80 ml:aan etanolia ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3,4 g raakaa 4-(1-imidatso-20 lyylimetyyli)kanelihappohydrokloridia.
Esimerkki 1 35 ml:aan vettä liuotettiin kuumentaen 10 g 4-(1-imidatsolyylimetyyli) kanelihappohydrokloridia, ja liuoksen annettiin seisoa yön yli huoneen lämpötilassa. Syntyneet saos-25 tumat koottiin suodattamalla ja kuivattiin huoneen lämpöti lassa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6 g 4-(l-imidat-solyylimetyyli)kanelihappohydrokloridimonohydraattia. Sulamispiste: 227-228°C IR-absorptiospektri (KBr) 30 VOH: 3270 cm"1 V7CO: 1705, 1685 cm"1 v7 C =C: 1635 cm"1 NMR-spektri (DMSO-dg) & : 5,61(s,2H), 6,58(d,lH), 7,4-8,0(m,7H), 9,50(m,lH) 35 Alkuaineanalyysi C13H15N2°3Cl!lle C % H % N %
Laskettu 55,22 5,35 9,91 Määritetty 55,01 5,28 9,83 77028 6
Esimerkki 2 60 mlraan asetonin vesiliuosta, jossa veden määrä oli 25 % (tilav./tilav.%), liuotettiin 10 g 4-(1-imidatsolyyli-metyyli)kanelihappohydrokloridia kuumentaen ja liuoksen an-5 nettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Syntyneet saostumat koottiin suodattamalla ja niitä kuivattiin huoneen lämpötilassa 3 tunita alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,0 g 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydrokloridimono-hydraattia. Tällä tuotteella oli samanlainen IR-absorptio-10 spektri sekä NMR-spektri kuin esimerkin 1 mukaisella tuotteella.
Esimerkki 3 30 ml:aan 50 %:ista (tilav./tilav.%) asetonin vesi-liuosta liuotettiin kuumentaen 10 g 4-(l-imidatsolyylimetyy-15 li)kanelihappohydrokloridia, ja liuos suodatettiin ja suodok- seen lisättiin 60 ml asetonia. Seoksen annetiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Syntyneet saostumat koottiin suodattamalla ja niitä kuivattiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,5 g 4-(l-imidat-20 solyylimetyyli)kanelihappohydrokloridimonohydraattia. Tuot teella oli samanlainen IR-absorptiospektri ja NMR-spektri kuin esimerkin 1 mukaisella tuotteella.
Esimerkki 4 10 ml:aan vettä liuotettiin kuumentaen 10 g 4—(1— 25 imidatsolyylimetyyli)kanelihäppohydrokloridia ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 40 ml etanolia. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja syntyneet saostumat koottiin suodattamalla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 8,5 g 4-(1-imidatsolyylimetyyli)kanelihappohydroklo-30 ridimonohydraattia. Tällä tuotteella oli samanlainen IR-absorptiospektri sekä NMR-spektri kuin esimerkin 1 mukaisella tuotteella.
Claims (5)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(1-imidatsolyy1imetyy1i)kane1ihappohydrokloridimonohydraa- 5 tin valmistamiseksi, jolla on kaava ffl^ + ;y-CHg— -CH=CHC00H Cl”· H2o 10 tunnettu siitä, että 4-(1-imidatsolyylimetyyli)- kanelihappohydrokloridi, jolla on kaava HN^+\N-CH2—<^Q^>—CH=CHC00H Cl” 15 — uudelleenkiteytetään vedestä tai vettä sisältävästä orgaanisesta liuottimesta, jossa veden määrä on enemmän kuin 5 tilavuusprosenttia .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 20. e t t u siitä, että uudelleenkiteytyksen liuotin on vettä sisältävä orgaaninen liuotin, jossa veden määrä on enemmän kuin 5 tilavuusprosenttia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uudelleenkiteytykseen käytetty liuo- 25 tin on asetonin vesiliuos, jossa veden määrä on enemmän kuin 5 tilavuusprosenttia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uudelleenkiteytykseen käytetty liuotin on asetonin vesiliuos, jossa veden määrä on 10-30 ti- 30 lavuusprosenttia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että uudelleenkiteytykseen käytetty liuotin on asetonin vesiliuos, jossa veden määrä on 10-25 tilavuusprosenttia .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1848881 | 1981-02-10 | ||
| JP56018488A JPS57131769A (en) | 1981-02-10 | 1981-02-10 | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, its preparation and drug containing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820379L FI820379L (fi) | 1982-08-11 |
| FI77028B FI77028B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77028C true FI77028C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=11973016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820379A FI77028C (fi) | 1981-02-10 | 1982-02-05 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607046A (fi) |
| EP (1) | EP0058079B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57131769A (fi) |
| KR (1) | KR880001865B1 (fi) |
| AU (1) | AU546907B2 (fi) |
| CA (1) | CA1173839A (fi) |
| DE (1) | DE3261987D1 (fi) |
| DK (1) | DK155736C (fi) |
| ES (1) | ES509459A0 (fi) |
| FI (1) | FI77028C (fi) |
| GR (1) | GR75408B (fi) |
| IE (1) | IE52519B1 (fi) |
| YU (1) | YU42757B (fi) |
| ZA (1) | ZA82639B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855466A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
| TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US5215973A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-01 | Magis Farmaceutici S.P.A. | Optically active and racemic hydrated diacetylesters of α-glycero-phosphoryl-choline |
| CN114436964A (zh) * | 2020-10-16 | 2022-05-06 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种奥扎格雷的连续制备方法 |
| US20240336638A1 (en) * | 2021-07-01 | 2024-10-10 | Guoqin ZHUGE | Imidazole compound, and intermediate and application thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
-
1981
- 1981-02-10 JP JP56018488A patent/JPS57131769A/ja active Granted
-
1982
- 1982-02-02 ZA ZA82639A patent/ZA82639B/xx unknown
- 1982-02-03 AU AU80154/82A patent/AU546907B2/en not_active Ceased
- 1982-02-05 FI FI820379A patent/FI77028C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 GR GR67226A patent/GR75408B/el unknown
- 1982-02-08 CA CA000395781A patent/CA1173839A/en not_active Expired
- 1982-02-09 IE IE289/82A patent/IE52519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 EP EP82300619A patent/EP0058079B1/en not_active Expired
- 1982-02-09 DK DK054982A patent/DK155736C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 DE DE8282300619T patent/DE3261987D1/de not_active Expired
- 1982-02-09 YU YU274/82A patent/YU42757B/xx unknown
- 1982-02-09 ES ES509459A patent/ES509459A0/es active Granted
- 1982-02-10 KR KR8200564A patent/KR880001865B1/ko active
- 1982-02-10 US US06/347,616 patent/US4607046A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4607046A (en) | 1986-08-19 |
| EP0058079A2 (en) | 1982-08-18 |
| AU8015482A (en) | 1982-08-19 |
| EP0058079B1 (en) | 1985-01-23 |
| CA1173839A (en) | 1984-09-04 |
| ES8302664A1 (es) | 1983-01-16 |
| FI820379L (fi) | 1982-08-11 |
| KR880001865B1 (ko) | 1988-09-23 |
| DK54982A (da) | 1982-08-11 |
| JPH0234941B2 (fi) | 1990-08-07 |
| ZA82639B (en) | 1983-01-26 |
| IE52519B1 (en) | 1987-11-25 |
| JPS57131769A (en) | 1982-08-14 |
| IE820289L (en) | 1982-08-10 |
| ES509459A0 (es) | 1983-01-16 |
| DE3261987D1 (en) | 1985-03-07 |
| AU546907B2 (en) | 1985-09-26 |
| FI77028B (fi) | 1988-09-30 |
| KR830009043A (ko) | 1983-12-17 |
| GR75408B (fi) | 1984-07-13 |
| YU42757B (en) | 1988-12-31 |
| DK155736C (da) | 1989-09-25 |
| YU27482A (en) | 1985-03-20 |
| EP0058079A3 (en) | 1982-09-08 |
| DK155736B (da) | 1989-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69107250T2 (de) | Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| FI86299C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. | |
| JPS62114987A (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69430348T2 (de) | Oxazolidinedion-Derivate und ihre Anwendung als hypoglykämisches Mittel | |
| FI72970B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| FI77028C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| DE69206536T2 (de) | Verwendung von Histaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Histaminderivate und Arzneimittel. | |
| CH637653A5 (de) | In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| EP0283857B1 (de) | Benzylidenamino-, benzylamino- und benzoylamino-imidazolderivate | |
| DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
| CN110776548A (zh) | 一类含异丙醇胺亚结构的乙酰氧基熊果酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| US4837240A (en) | Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use | |
| JP2690749B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| CH524612A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| FI57589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
| FI101700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi | |
| DE2638828A1 (de) | Neue thieno-pyridine | |
| SU1001855A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей | |
| RU2259354C1 (ru) | 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин- 2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность | |
| CN114920793A (zh) | 含异丙醇胺亚结构的雌酚酮类化合物，制备方法，组合物及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KISSEI PHARMACEUTICAL CO, LTD Owner name: ONO PHARMACEUTICAL CO, LTD |