KR100295255B1 - 피롤리디닐메틸인돌의염 - Google Patents

Abstract

편두통 치료에 유용한 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸말게이트 염을 개시한다.

Description

피롤리디닐 메틸 인돌의 염{Pyrrolidinyl Methyl Indole Salt}

본 발명은 하기 화학식 I의 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸마레이트 염에 관한 것이다.

유리 염기형의 화학식 I의 화합물은 국제 출원 공개 제 WO92/06973호의 실시예 5A에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염은, 국제 출원 공개 제 WO92/06973호에 적합한 제약학적으로 허용가능한 산 부가염의 목록에서 일반적인 용어로서 푸마레이트 염이 언급되기는 하였지만, 이전에 기술되지 않았다.

본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염이 산화 분해에 대해 기대치않게 개선된 안정성을 갖는 것을 발견하게 되었다. 또한 다시 기대치않게, 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염은 우수한 용해도 및 고체 상태 안정성을 나타내며, 비흡습성이다.

따라서, 본 발명은 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸마레이트 염, 그를 함유하는 제약 조성물 및 편두통 치료에서 그의 용도를 제공한다.

화학식 I의 화합물을 하기 실시예에 기재한 바와 같이 적합한 유기 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 전형적으로 약 1 당량의 푸마르산과 반응시킴으로써 염을 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 참고로 인용한 국제 출원 공개 제 WO92-06973호에 설명된 바와 같이 편두통 또는 기타 적응증을 치료하기 위해 제제화되어 사람에게 투여될 수 있다.

실시예

(R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸마레이트 염

메탄올 81.25㎖ 중 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 16.25g(0.0506몰)의 현탁액에, 주변 온도에서 푸마르산 5.87g(0.0506몰)를 일부씩 첨가하여 미세 현탁액을 수득하고, 이를 여과하고 메탄올 16㎖로 세척하였다. 교반된 액체를 환류로 가열하고 아세토니트릴 50㎖로 희석하였다. 대기압에서 증류에 의해 용매를 제거하고, 80℃의 증기 온도까지 아세토니트릴로 교체하였다. 증류하는 동안, 용액에 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 푸마레이트를 접종하였고, 슬러리가 생성되었다. 슬러리를 주변 온도로 냉각시킨 후, 0℃에서 1시간 동안 과립화시켰다. 여과하여 생성물 21.45g(97%)를 회백색 결정(DSC에 의한 융점 159℃)으로 수득하였다.

Rf. 0.2 (실리카, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [α]_D+13.17°(c=1, H₂O).

C₁₆H₂₃N₃O₂S·C₄H₄O₄에 대한 실측치: C, 54.94; H, 6.35; N, 9.60%

이론치: C, 54.91; H, 6.22; N, 9.60%

1H-NMR(300MHz, DMSO-d ₆ ):

δ= 1.50-1.90(m, 4H), 2.50-2.54(d, 3H), 2.54-2.60(s, 3H), 2.62-2.74(m, 1H), 2.82-2.96(m, 1H), 3.08(dd, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 4.28-4.36(s, 2H), 6.48-6.54(s, 2H), 6.70-6.80(q, 1H), 7.02-7.12(d, 1H), 7.16-7.22(s, 1H), 7.28-7.36(d, 1H), 7.48-7.56(s, 1H), 10.86-10.94(s, 1H).

화학식 I의 화합물의 유리 염기 및 푸마레이트 염의 포화 용해도

유리 염기 및 푸마레이트 염 모두에 대해, 약 50 ㎎의 고체 벌크 물질을 정확하게 칭량하여 1.5 ㎖ 플라스틱 "에펜도르프" 튜브(Sigma)에 넣었다. 이어서, 0.3 ㎖의 물(MilliQ)을 튜브에 첨가하였다. 이어서, 튜브를 실온에서 16 시간 동안 1,300 rpm으로("LKB") 볼텍스 혼합하였다. 20분 동안 13,000 rpm으로 원심분리하여("Heraeus Biofuge 13") 비용해된 물질로부터 상등액을 분리한 후, 희석하여 HPLC에 의해 화학식 I의 화합물에 대해 분석하였다. 본 분석에서는 40 ℃에서 아세토니트릴(20%), 물(80%) 및 트리플루오로아세트산(0.1%)의 이동상 및 150×4.2㎜ "Zorbax SB CN" 칼럼을 사용하였고, 220 ㎚에서 U.V. 검출하였다. 결과를 하기에 나타내었다.

흡습도

화학식 I의 화합물의 유리 염기 및 푸마레이트 염 각각 약 10 ㎎을 수분 미량천칭(Surface measurement Systems Ltd)내에서 30℃에서 0 내지 94% 사이의 8가지 상이한 상대 습도(RH)에 노출시켰다. 샘플을 이들 각각의 상대 습도에서 평형에 도달시키고, 샘플을 처음 천칭에 놓았을 때의 초기값으로부터의 중량 변화를 계산하였다. 데이터를 사용하여 물질에 대한 수분 흡착 등온선을 제작하였다. 90% 상대 습도에서의 수분 흡수를 계산하여 물질의 흡습도를 비교하였고, 이는 하기와 같다.

벌크 형태	용해도 (㎎/㎖)	30℃, 90% 상대 습도에서의 흡습도(%w/w)
유리 염기	0.12	0.2
푸마레이트 염	67.5	0.2

푸마레이트 염의 증가된 수용해도로 인해 수용액제 형성이 간소화되고 고체 투여형의 용해가 쉬워진다. 푸마레이트 염의 증가된 수용해도로 인해 벌크 형태의 흡습도가 증가되지는 않았다(흡습도 증가는 잠재적으로 벌크 안정도를 감소시킬 수 있다).

화학식 I의 화합물의 산화 안정도

연질 젤라틴 캐슐 제형은 생체내 용해 및 제조시 함량 균일도를 개선시키므로 화학시 I의 화합물에 대한 우수한 전달계이다. 화학식 I의 화합물을 액체 충전연질 젤라틴 캡슐로 제형화할 수 있다. 그러나 종종 산화적 분해에 의해 그러한 제형의 저장 수명이 제한된다. PEG 400이 그러한 목적을 위해 사용되는 전형적인 액체 충전 희석제의 대표물질이다. 그러한 제형내에서 화학식 I의 화합물의 산화적 분해가 발생하는지의 여부 및 푸마레이트 염이 산화 분해에 대해 보호되는지의여부를 측정하기 위해 하기 연구를 고안하였다. 90% PEG 400(BDH) 및 10% 물(Milli-Q) 중 화학식 I의 화합물의 유리 염기, 화학식 I의 화합물의 염산염 및 화학식 I의 화합물의 푸마레이트 염의 1㎎/㎖ 용액을 제조하였다. 제제에 10% 물을 첨가하여, 연질 젤라틴 캡슐 외피로부터 물의 침입을 모의하였다. 유리 염기는 제제중에 매우 가용성이 아니므로, 이러한 벌크 형태를 추가로 연구하기가 어렵다. 그러나, 용이한 용액 제조때문에 대신 염산염을 사용하였다.

과산화수소(BDH)를 0.3 중량%의 최종 농도로 제제에 첨가하여 산화적 스트레스를 제공하였다. 본 연구에서 또한 과산화수소를 함유하지 않는 대조 제제를 사용하였다. 각각의 제제 1 ㎖을 2 ㎖의 HPLC 바이알 ("Cromacol") 중에 밀봉하고, 40℃의 자동 온도 조절된 오븐에 놓았다. 1.5 및 3 일에 샘플을 취하고, 분석에 앞서 동결 저장하였다(-20℃). 샘플을 희석하여, 상기 기재된 바와 같이 안정도를 나타내는 HPLC 분석을 이용하여 분석하였다. 분해를 잔류하는 화학식 I의 화합물의 %로 나타내었다.

산화적 스트레스의 존재 또는 부재하의 40℃에서 90% PEG 400 중 화학식 I의 화합물의 안정도 (평균±표준 편차, n=3)

안정도 연구에서, 산화적 스트레스의 부재하에 PEG 400 제제 중 화학식 I의 화합물의 두가지 염 형태가 모두 비교적 안정한 것으로 증명되었다. 그러나, 과산화수소를 첨가하여 제제에 산화적 스트레스를 가할 때, 분해에서 상당한 증가가 관찰되었다. 이러한 관찰은 화학식 I의 화합물의 연질젤 제제중에서 산화적 분해가 발생할 수 있음을 나타내고, 이는 제제의 저장 수명에 영향을 끼친다. 따라서, 산화적 환경내에서 개선된 안정성을 갖는 벌크 형태가 연질 젤라틴 캡슐제로의 제제화에 도움이 될 것이다.

푸마레이트 염의 분해율은 두 시점 모두에서 염산염보다 상당히 낮다(분석의 편차 p<0.001). 푸마레이트 염의 항산화성은 제제 중 분해로부터의 상당한 보호를 제조하고, 연질젤 비히클로의 제제화에 도움이 된다.

본 발명자들이 아는 한, 문헌에서 푸마레이트 염에 대한 우수한 산화 안정성에 관하여 이전에 보고된 바가 없다.

고체-상태 안정도

화학식 I의 화합물의 유리 염기, 염산염, 브롬화수소산염 및 푸마레이트 염을 각각 약 1 mg씩 정확하게 칭량하여 작은 유리 바이알에 넣었다. 이들을 각각 4℃/주변 습도, 40℃/주변 온도 40℃/75% 상대 습도 및 50℃/주변 습도에서 9 주 동안 저장하였다. 이어서, 하기 안정도를 나타내는 HPLC법을 이용하여 샘플을 분석하였다. 인산(90%) 및 아세토니트릴(far UV)(10%)을 포함하는 pH 2로 조정된 0.05M 오르토인산이수소칼륨으로 이루어진 이동상을 1㎖/분의 유속으로 "Zorbax SB-CN" 150x4.6mm 칼럼(40℃)을 통하여 펌핑하여 225nm에서 UV 검출하였다.

유리 염기를 제외한 샘플을 25㎖ 용적 플라스크 내에서 이동상 중에 용해시켜 샘플을 제조하였다. 유리 염기를 수적의 메탄올에 용해시킨 후 이동상으로 희석하였다.

저장된 샘플의 크로마토그램에서 새로운 피크의 출현 및 4℃에서 저장된 대조 샘플에 비해 존재하는 피크에서의 증가를 검사함으로써, 샘플의 안정도를 정량하였다. 50℃에서 저장된 유리 염기 및 푸마레이트 염에 대해 이러한 방법으로 나타낸 분해를 하기 표 1에 나타내었다. 더 낮은 온도의 저장 조건에서 유사한 경향이 관찰되었다. 데이터로부터 푸마레이트 염은 50℃에서 9 주 후 전혀 분해되지 않은 반면, 유리 염기는 4개의 새로운 약물 관련 피크가 출현된 측정가능한 분해를 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 푸마레이트 염은 고체 상태에서 가장 안정하고, 약제 개발을 위해 적합한 벌크 형태의 저장 수명을 갖는다.

화학식 I의 화합물: 50℃에서 9 주 후 벌크 안정도 데이터

상대 보유 시간	% 분해 50℃에서 %피크 면적 -4℃에서 %피크 면적
	유리 염기	푸마레이트 염
0.40	0.05	--
0.59	--	0.00
0.60	0.01	--
0.64	0.02	0.00
0.77	--	--
0.85	--	--
0.91	0.02	--
1.00	화학식 I의 화합물의주 밴드
1.35	0.02	0.00
1.66	0.17	--
1.93	0.03	--
%피크 면적에서의 총 증가	0.32	0.00
--: 본 상대 보유 시간에서는 피크가 존재하지 않는다.
진한 밑줄 숫자는 새로운 피크가 출현하였음을 나타낸다.

상기 지칭된 염산염 및 브롬화수소산염은 전통적인 방법으로 제조하였으며, 예를 들면, 에탄올 중 화학식 I의 화합물의 용액을 65℃에서 ca. 1 당량의 진한 염산으로 처리하고 냉각시켜 염산염을 제조하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류 거품을 무수 에탄올로부터 재결정시켜 염산염을 수득하였다.

48% HBr을 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 상기한 바와 같이 브롬화수소산염을 제조하였다.

Claims (4)

1. (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸마레이트 염.
2. 제1항의 푸마레이트 염 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 편두통 치료용 제약 조성물.
3. (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 푸마르산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 (R)-5-(메틸아미노술포닐메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌의 푸마레이트 염의 제조 방법.
4. 제3항에 있어서, 약 1 당량의 푸마르산을 사용하는 방법.