CZ287939B6 - Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek - Google Patents
Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287939B6 CZ287939B6 CZ19973648A CZ364897A CZ287939B6 CZ 287939 B6 CZ287939 B6 CZ 287939B6 CZ 19973648 A CZ19973648 A CZ 19973648A CZ 364897 A CZ364897 A CZ 364897A CZ 287939 B6 CZ287939 B6 CZ 287939B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumarate salt
- methylaminosulfonylmethyl
- ylmethyl
- indole
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu. Tato sůl se vyrábí reakcí volné báze s kyselinou fumarovou. Farmaceutický prostředek, který obsahuje výše uvedenou fumarátovou sůl a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič. Použití této soli pro výrobu léčiva a pro léčení migrény.ŕ
Description
Fumarátová sůl (R)-5-(methyIaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylinethyl)ΙΗ-indolu, způsobu její výroby a použití a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká fumarátové soli (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin2-ylmethyl)-lH-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutického prostředku na její bázi.
Oblast techniky (R)-5--(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-l H-indol, ve formě volné báze, je popsán v příkladu 5A přihlášky WO-A 92/06973. Fumarátová sůl této sloučeniny dosud nebyla popsána, ačkoliv fumarátové soli jsou v přihlášce WO-A 92/06973 obecně zmíněny v seznamu farmaceuticky vhodných solí.
Nyní se s překvapením zjistilo, že fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu vykazuje neočekávaně zlepšenou stálost vůči oxidační degradaci. Překvapující také je, že vykazuje výbornou rozpustnost a stálost v pevném stavu a není hygroskopická.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-yl-methyl)-lH-indolu vzorce I
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který tuto sůl obsahuje. Dále je předmětem vynálezu tato sůl pro použití při léčbě migrény.
Sůl podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce I s kyselinou filmařovou, obvykle asi 1 ekvivalentem, ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jak je to ilustrováno v následujícím příkladu.
Sůl podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky a podávat lidem při léčení migrény a při jiných indikacích, jak je to popsáno ve WO-A-92/06973. Tato citace je zde uváděna náhradou za přenesení celého obsahu této přihlášky do tohoto textu.
Příklady provedení vynálezu
Fumarát (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrridin-2-ylmethyl)-lH-indolu
K suspenzi (R}-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-l Hindolu (16,25 g, 0,0506 mol) v methanolu (81,25 ml) se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá kyselina fumarová (5,87 g, 0,0506 mol). Výsledná jemná suspenze se zfiltruje a filtr se promyje methanolem (16 mol). Spojené louhy se za míchání zahřejí ke zpětnému toku a zředí acetonitri
-1 CZ 287939 B6 lem (50 ml). Rozpouštědlo se odstraňuje destilací za atmosférického tlaku a nahrazuje se acetonitrilem až do teploty par 80 °C. Během destilace se roztok zaočkuje fumarátem (R)-5(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu okolí a poté nechá granulovat 1 hodinu při 0 °C. Filtrací se oddělí produkt (21,45 g, 97 %) ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 159 °C (podle DSC); Rf = 0,2 (silikagel, diethylether/ethylacetát/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [a]o= +13,17° (c = 1,H2O)
Analýza pro Ci6H23N3O2S.C4H4O4:
vypočteno: C 54,91, H 6,22, N 9,60 % nalezeno: C 54,94, H 6,35, N 9,60 % 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,50 - 1,90 (m, 4H), 2,50 - 2,54 (d, 3H), 2,54 - 2,60 (s, 3H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,28 - 4,36 (s, 2H), 6,48 - 6,54 (s, 2H), 6,70 - 6,80 (q, 1H), 7,02 - 7,12 (d, 1H), 7,16 - 7,22 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (d, 1H), 7,48 - 7,56 (s, 1H), 10,86 - 10,94 (s, 1H).
Rozpustnost při nasycení volné báze a fumarátové soli sloučeniny vzorce I
Do 1,5 ml plastových zkumavek „Eppendorf“ (Sigma) se přesně naváží přibližně vždy 50 mg pevné sypké formy volné báze a fumarátové soli. Do zkumavek se přidá 0,3 ml vody (MilliQ). Obsah zkumavek se 16 hodin při teplotě místnosti míchá vířivým pohybem při frekvenci otáčení 1300 min'1 („LKB“). Supematant se oddělí od nerozpuštěné látky 20minutovou centrifugací při frekvenci otáčení 13 000 min’1 („Heraeus Biofuge 13“), poté zředí a pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie zkouší na přítomnosti sloučeniny vzorce I. Při této zkoušce se použije acetonitrilu (20 %), vody (80 %) a trifluoroctové kyseliny (0,1 %), jako mobilní fáze a sloupce „Zorbax SB CN“ (150 x 4,2 mm). Zkouška se provádí při 40 °C za UV detekce při 220 nm. Výsledky jsou uvedeny dále.
Hygroskopicita
Volná báze a fumarátová sůl sloučeniny vzorce I (vždy asi 10 mg) se při 30 °C na mikrovahách pro měření vlhkosti Surface Measurement Systems Ltd. vystaví 8 různým relativním vlhkostem (RH) v rozmezí od 0 do 94 %. Vzorky se nechají ekvilibrovat při každé z relativních vlhkostí a vypočte se změna hmotnosti od počáteční hodnoty, kterou je počáteční hmotnost vzorku umístěného na váhy. Tyto údaje se použijí pro sestrojení isoterm sorpce vlhkosti uvedených látek. Hydroskopicita těchto látek se porovná tak, že se vypočte absorpce vlhkosti při 90% relativní vlhkosti. Výsledky jsou následující:
Sypká forma | Rozpustnost (mg/ml) | Hygroskopicita pří 30 °C a 90% relativní vlhkosti (% hmotnostní) |
Volná báze | 0,12 | 0,2 |
Fumarátová sůl | 67,5 | 0,2 |
Zvýšená rozpustnost fumarátové soli ve vodě zjednodušuje přípravu vodných roztoků a podporuje rozpouštění pevných dávkovačích forem. Zvýšená rozpustnost fumarátové soli ve vodě není doprovázena zvýšením hygroskopicity sypké formy (která by potenciálně mohla vést ke snížení stálosti sypké formy).
-2CZ 287939 B6
Oxidační stálost sloučeniny vzorce I
Přípravky ve formě měkkých želatinových kapslí jsou atraktivním systémem pro dodávku sloučeniny vzorce I, protože zlepšují rozpustnost in vivo a stejnoměrnost obsahu při výrobě. 5 Sloučenina vzorce I je možno zpracovávat na kapalnou náplň měkkých želatinových kapslí.
Skladovatelnost těchto přípravků je však často omezena vlivem oxidační degradace. Pro tyto účely je jako reprezentativní příklad typického ředidla kapalné náplně možno uvést polyethylenglykol (PEG) 400. Účelem následující zkoušky je stanovit, zda v takových přípravcích dochází u sloučeniny vzorce I k oxidační degradaci a zda fumarátová sůl poskytuje ochranu proti oxidační 10 degradaci. Připraví se roztoky sloučeniny vzorce I ve formě volné báze, sloučeniny vzorce I ve formě hydrochloridové soli a sloučeniny vzorce I ve formě fumarátové soli vždy o koncentraci 1 mg/ml ve směsi 90 % PEG 400 (BDH) a 10 % vody (Milli-Q). K přípravku se přidá vždy 10 % vody, aby se simuloval vstup vody z pouzdra měkké želatinové kapsle. Volná báze v přípravku není dobře rozpustná, což znemožňuje další zkoumání této formy. Kvůli snadné přípravě roztoku 15 se však na místo ní použije hydrochloridové soli. Za účelem vyvolání oxidačního tlaku se k přípravě přidá peroxid vodíku (BDH) do konečné koncentrace 0,3 % (hmot.). Při zkoušce se také použije kontrolního přípravku bez peroxidu vodíku. 1 ml každého přípravku se uzavře do 2ml nádobek pro HPLC („Cromacol“), které se umístí do sušárny, jejíž teplota je termostatem udržována na 40 °C. Po 1,5 a 3 dnech se vzorky vyjmou a až do zkoušky skladují zmrazené při 20 -20 °C. Vzorky se zředí a analyzují za použití zkoušky HPLC indikující stabilitu výše popsaným postupem. Degradace se vyjádří jako podíl zbývající sloučeniny vzorce I v procentech.
Stabilita sloučeniny vzorce I v 90% PEG 400 při 40 °C za oxidačního tlaku a bez oxidačního tlaku (střední hodnota ± směrodatná odchylka, n = 3)
Doba (dny)
Zkouška stability ukazuje, že za nepřítomnosti oxidačního tlaku jsou obě solné formy sloučeniny vzorce I v přípravku PEG 400 relativně stabilní. Když se však na prostředek aplikuje oxidační 30 tlak, prostřednictvím přídavku peroxidu vodíku, je zjištěna významně zvýšená degradace.
To demonstruje, že se v měkkých želatinových přípravcích sloučeniny vzorce I může vyskytovat oxidační degradace, která následně ovlivňuje skladovatelnost takového přípravku. Pevné sypké formy se zlepšenou stabilitou v oxidačním prostředí budou tedy napomáhat přípravě měkkých želatinových kapslí.
V obou časových bodech je rychlost degradace fumarátové soli významně nižší (analýza variace p<0,001) než u hydrochloridu. Antioxidační vlastnosti fumarátové soli poskytují významnou ochranu proti degradaci v přípravku a napomáhají jejímu zpracování svehikuly na bázi měkké želatiny.
-3CZ 287939 B6
Podle našich informací se žádné předchozí zprávy v literatuře netýkají vynikající oxidační stálosti fumarátové soli.
Stabilita v pevném stavu
Do malých skleněných lahviček se přesně naváží vždy 1 mg volné báze, hydrochloridové, hydrobromidové a fumarátové soli sloučeniny vzorce I. Tyto lahvičky se 9 týdnů skladují vždy za následujících podmínek: při 4 °C a vlhkosti okolí, při 40 °C a vlhkosti okolí, při 40 °Č při 75% relativní vlhkosti a při 50 °C a vlhkosti okolí. Poté se vzorky zkoušejí za použití následujícího postupu sHPLC indikujícího stabilitu. Mobilní fáze, která sestává z 0,05 M dihydrogenorfosforečnanu draselného (90 %), jehož pH bylo kyselinou fosforečnou nastaveno na 2, a acetonitrilu (daleká UV oblast) (10 %), se čerpá sloupcem „Zorbax SB-CN“ 150 x 4,6 mm (40 °C) rychlostí 1 ml/min za UV detekce při 225 nm.
Vzorky, s výjimkou volné báze, se připraví tak, že se výše uvedené látky rozpustí v mobilní fázi ve 25 ml volumetrické nádobě. Volná báze se rozpustí v několika kapkách methanolu a poté zředí mobilní fází.
Stabilita vzorků se kvantifikuje na základě zkoumání nově objevených píků v chromatogramech skladovaných vzorků a zvýšení přítomnosti píků ve srovnání s kontrolními vzorky skladovanými při 4 °C. Tímto způsobem se vyjádří degradace volné báze a fumarátové soli skladované při 50 °C, jak je ilustrováno v dále uvedené tabulce. Podobné trendy byly zjištěny za podmínek nižší skladovací teploty. Z údajů je patmé, že fumarátová sůl po 9 týdnech při 50 °C není nikterak degradována, zatímco volná báze vykazuje měřitelnou degradaci za vzniku 4 nových píků vztahujících se k léčení. Fumarátová sůl je tedy nejstabilnější v pevném stavu a její skladovatelnost v pevné formě ji činí vhodnou pro farmaceutické zpracování.
Tabulka
Stabilita sloučeniny vzorce I v pevném stavu po 9 týdnech při 50 °C ___________________Degradace (%) [plocha píků (%) při 50 °C - plocha píku při 4 °C (%)] Relativní retenční doba Volná báze Fumarátová sůl
0,40 | 0,05 | |
0,59 | — | 0,00 |
0,60 | 0,01 | — |
0,64 | 0,02 | 0,00 |
0,77 | — | — |
0,85 | — | — |
0,91 | 0,02 | — |
1,00 | hlavní pás sloučeniny vzorce I | |
1,35 | 0,02 | 0,00 |
1,66 | 0,17 | — |
1,93 | 0,03 | - |
Celkové zvýšení plochy píku v %0,32 0,00 — při této relativní retenční době nejsou přítomny žádné píky
Podtržené údaje označují objevení nového píku.
-4CZ 287939 B6
Výše uvedená hydrochloridová a hydrobromidová sůl se vyrobí obvyklým postupem. Hydrochloridová sůl se vyrobí například tak, že se roztok sloučeniny vzorce I v ethanolu při 65 °C smísí s asi 1 ekvivalentem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté se reakční směs ochladí a za sníženého tlaku a z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z absolutního ethanolu, čímž se získá hydrochloridová sůl.
Hydrobromidová sůl se připraví v podstatě stejným postupem, jaký je popsán výše; použije se však 48% kyseliny bromovodíkové.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indolu.
- 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fumarátovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
- 3. Fumarátová sůl podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 4. Použití fumarátové soli podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení migrény.
- 5. Způsob výroby fumarátové soli (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (R)—5— (methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol nechá reagovat s kyselinou filmařovou.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznaču j í cí se tím, že se použije asi 1 ekvivalentu fumarové kyseliny.
- 7. Fumarátová sůl podle nároku 1 pro použití pro léčbu migrény.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro použití pro léčbu migrény.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ364897A3 CZ364897A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ287939B6 true CZ287939B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973648A CZ287939B6 (cs) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994387A (cs) |
EP (1) | EP0827503B1 (cs) |
JP (1) | JP3233940B2 (cs) |
KR (1) | KR100295255B1 (cs) |
CN (1) | CN1063175C (cs) |
AP (1) | AP738A (cs) |
AR (1) | AR003949A1 (cs) |
AT (1) | ATE194986T1 (cs) |
AU (1) | AU701154B2 (cs) |
BG (1) | BG63046B1 (cs) |
BR (1) | BR9610858A (cs) |
CA (1) | CA2219631C (cs) |
CO (1) | CO5040221A1 (cs) |
CZ (1) | CZ287939B6 (cs) |
DE (1) | DE69609504T2 (cs) |
DK (1) | DK0827503T3 (cs) |
DZ (1) | DZ2034A1 (cs) |
ES (1) | ES2148753T3 (cs) |
GB (1) | GB9510223D0 (cs) |
GR (1) | GR3034290T3 (cs) |
HK (1) | HK1017884A1 (cs) |
HR (1) | HRP960223B1 (cs) |
HU (1) | HU217657B (cs) |
IL (1) | IL118239A (cs) |
IS (1) | IS1908B (cs) |
LV (1) | LV11992B (cs) |
MA (1) | MA23876A1 (cs) |
MX (1) | MX9708966A (cs) |
MY (1) | MY132066A (cs) |
NO (1) | NO312068B1 (cs) |
NZ (1) | NZ306448A (cs) |
OA (1) | OA10747A (cs) |
PL (1) | PL183142B1 (cs) |
PT (1) | PT827503E (cs) |
RU (1) | RU2161618C2 (cs) |
SK (1) | SK281782B6 (cs) |
TN (1) | TNSN96074A1 (cs) |
TR (1) | TR199701397T1 (cs) |
UA (1) | UA44320C2 (cs) |
WO (1) | WO1996036632A1 (cs) |
YU (1) | YU29496A (cs) |
ZA (1) | ZA963938B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
EP2875020B1 (en) * | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3906406C1 (cs) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
BR9106978A (pt) * | 1990-10-15 | 1993-09-28 | Pfizer | Derivados de indol |
AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3626709A1 (en) | Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof | |
KR20090122218A (ko) | 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-이속사졸-3-카르복실산 에틸아미드의 산 부가염, 수화물 및 다형체, 및 이들 형태를 포함하는 제제 | |
LT3548B (en) | Novel esters, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
JP2023517729A (ja) | Taar1アゴニストの塩形態および結晶形態 | |
CZ287939B6 (cs) | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek | |
EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
US20210094961A1 (en) | Form of ponatinib | |
US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
CN109824574B (zh) | 吲哚-3-甲酰胺类化合物及其应用 | |
JPH05320049A (ja) | アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 | |
US20210395232A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
US8871793B2 (en) | Metaxalone cocrystals | |
KR101770014B1 (ko) | 아미노벤조산 유도체의 유기 아민염 및 그 제조 방법 | |
WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB | |
WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid | |
WO2005023790A1 (en) | (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid sodium salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040410 |