JPH05320049A - アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）で表される （式中、Ｙは窒素原子又はＣＨであり、Ｒ_１及びＲ_３は
それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
であり、Ｒ_３はハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル
基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基又はニトロ
基であり、基Ｒ_３が２個以上存在する場合にはそれらは
同一又は異なつていてもよいものとし、そしてｎは０〜
５の整数である）アゾール誘導体。 【効果】 式（Ｉ）のアゾール誘導体を含有する抗アロ
マターゼ剤は特に、芳香族環を有するステロイドホルモ
ン依存性疾患、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮
癌、膵臓癌又はクッシング症候群癌等の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アゾール誘導体を含有
する抗アロマターゼ剤に関する。更に詳しくは抗腫瘍剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】性ホルモンの一種であるエストロゲン類
は生体内においてアンドロゲン系ステロイド類等から合
成されるが、エストロゲンの生合成過程においては芳香
族化が必須であり、この芳香族化にはアロマターゼ酵素
が関与している。従って、エストロゲン依存性疾患は、
このアロマターゼ酵素を阻害することができれば有効に
治療されるものと期待される（キャンサーリサーチ，４
２，増刊，８：３，２６１Ｓ，１９８２）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような抗アロマタ
ーゼ剤としては、例えば４−ヒドロキシアンドロステン
ジオンが知られている。しかし、本発明者はその４−ヒ
ドロキシアンドロステンジオンと全く異なる非ステロイ
ド型の化学構造を有するアゾール誘導体が抗アロマター
ゼ活性を有することを知見して本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】

【０００６】で表されるアゾール誘導体、その立体異性
体及びその塩からなる群から選んだ化合物（以下本化合
物と略称する場合がある）を含有することを特徴とす
る、抗アロマターゼ剤に関する。一般式（Ｉ）で表され
る化合物の立体配置は例えば以下の一般式（Ｉ−Ａ）及
び（Ｉ−Ｂ）のとおりである。これら化合物の代表的な
具体例〔一般式（Ｉ−Ａ）で表される化合物〕を表１に
示す。

【０００７】

【化３】

【０００８】

【表１】

【０００９】本発明の抗アロマターゼ剤における有効成
分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物には立体異
性体が存在する。本発明の抗アロマターゼ剤では、この
立体異性体を単独で含有するか、又はこの立体異性体２
種以上を任意の比率で含む混合物を含有していてもよ
い。更に、本発明の抗アロマターゼ剤では、医薬上許容
される塩、例えば無機酸塩又は有機酸塩の形で用いるこ
とができる。なお、本化合物は特開昭６４−７９１１７
号公報及び特開平１−９３５７４号公報に示されてい
る。

【００１０】本化合物のアロマターゼ阻害活性をＣｏｖ
ｅｙ Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ〔ＢＢＲＣ；１５７（１），
８１−８６，１９８８〕の方法に準じて測定した。即
ち、本化合物による酵素活性の５０％阻害濃度ＩＣ₅₀値
を求めたところ、２×１０^-5Ｍ以下の値を得た。

【００１１】本化合物はアロマターゼ阻害活性を有する
ので抗アロマターゼ剤として有用である。特に、芳香族
環を有するステロイドホルモン依存性疾患、例えば乳
癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌又はクッシング
症候群癌等に有用である。本化合物のマウスによる急性
毒性値（ＬＤ₅₀）は５００mg／kg以上であり安全な薬剤
である。

【００１２】本発明の抗アロマターゼ剤は、経口、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮及び経直腸を含む種々の経路
で投与することができ、一般に医薬組成物の形で用いら
れる。この組成物を調製するには、通常、活性成分を担
体と混合するが、担体で希釈するか、又はカプセル等の
容器の形状を有する保持体内に封入することができる。
希釈剤としての担体は、本化合物に対する賦形剤、補形
剤又は媒質として作用する固型物質、半固型物質又は液
体物質である。本発明の抗アロマターゼ剤組成物は、例
えば錠剤、丸剤、粉剤、エリキシル剤、乳剤、液剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、噴霧剤、軟膏、ゼラチン軟カプセ
ル、ゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液及び滅菌
包装粉剤等の剤形を含む。

【００１３】適当な担体又は希釈剤としては、例えば、
乳糖、デキストロール、シュクロース、ソルビトール、
マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレー
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び水を挙げることができる。ま
た、製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐
剤、甘味料又はフレーバー等を添加してもよい。

【００１４】経口投与の場合は、本化合物を担体及び希
釈剤と混合して粉剤又は散剤としたり、錠剤に打錠した
り、ゼラチンカプセルに充填したりすることができる。
あるいは、これらの混合物をブドウ糖水溶液、等張性食
塩水又は滅菌水等の液体に溶解し、静脈投与又は注射し
てもよい。

【００１５】本発明の抗アロマターゼ剤組成物は、剤形
中に本化合物を０．０１〜５００mg、より好ましくは
０．１〜３００mgの量で含有することができる。投与単
位剤形に製剤化することが好ましい。本化合物は広範な
用量域で有効である。例えば１日当たり投与量は通常
０．００５〜１００mg／kgの範囲内である。ヒト成人に
対する治療時には約０．１〜４０mg／kgを１回で又は分
割投与するとよい。しかしながら、実際の投与量は個々
の患者の年齢、症状の重篤度、並びに投与経路等に照ら
して医師が決定するので、上記の用量域範囲を越えるこ
ともあるが、この場合も本発明の範囲内に含まれる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
する。実施例１：アロマターゼ活性 アロマターゼ活性はＣｏｖｅｙ〔ＢＢＲＣ：１５７
（１），８１−８６，１９８８〕の方法に準拠して測定
した。アロマターゼ阻害活性は被検化合物による酵素活
性の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）から求めた。即ち、ア
ロマターゼ酵素源としてヒト胎盤ミクロソームを使用
し、基質として〔１９−¹⁴Ｃ〕４−アンドロステン−
３，１７−ジオンを使用した。アロマティゼーション
（芳香核化）の結果、反応液中に遊離してきたＨ¹⁴ＣＯ
ＯＨの放射能を測定して酵素活性を求めた。被検化合物
濃度と酵素活性阻害との関係をプロットしたグラフを作
成し、そのグラフからＩＣ₅₀値を求めた。具体的には、
リン酸緩衝液（０．５ml；６７mM；pH７．２）の反応溶
液中に、〔１９−¹⁴Ｃ〕４−アンドロステン−３，１７
−ジオン（１×１０^-6Ｍ；２ＫＢｑ／ml）とヒト胎盤ミ
クロソーム（０．１mg／mlタンパク質濃度）と補酵素Ｎ
ＡＤＰＨ（２×１０^-3Ｍ）とグルコース−６−リン酸
（４×１０^-3Ｍ）とグルコース−６−リン酸脱水素酵素
（４単位／ml）とを含有する系で、３７℃にて振とう条
件下で３０分間反応させた。被検化合物はジメチルスル
ホキシドに溶解して添加した（ジメチルスルホキシドの
最終濃度＝０．１〜０．５５％）。なお、反応液中に遊
離してきたＨ¹⁴ＣＯＯＨは、反応停止時にクロロホルム
（５ml）を反応液に添加し、攪拌して水層中に回収し
た。水層（０．１ml）を取り、液体シンチレーションカ
クテル（Ａｔｏｍｌｉｇｈｔ；Ｄｕ−Ｐｏｎｔ；４ml）
に混合して放射能を測定した。結果を表２に示す。化合
物番号は前記表１のものであり、コントロールは４−ヒ
ドロキシアンドロステンジオンである。

【００１７】

【表２】 化合物番号 ＩＣ₅₀値（Ｍ） １ ３．５×１０^-6 ２ ７．０×１０^-6 ３ ３．８×１０^-6 ４ ５．０×１０^-6 ５ ７．３×１０^-6 ６ ４．５×１０^-6 ７ ３．７×１０^-6 ８ ４．１×１０^-6 ９ ７．５×１０^-6 １０ ４．８×１０^-7 １１ ２．６×１０^-6 １２ ４．２×１０^-6 １３ ８．４×１０^-6 １４ ６．０×１０^-6 １５ ４．７×１０^-6 １６ ３．０×１０^-7 １７ ４．０×１０^-7 １８ ７．２×１０^-6 １９ ５．５×１０^-6 ２０ ４．３×１０^-6 ２１ ６．３×１０^-6 コントロール ２×１０^-5

【００１８】実施例２：抗腫瘍効果 ５０日令の雌性のＳＤラットに７，１２−ジメチルベン
ズアンスラセン（１５mg／kg）を経口投与して２ヵ月間
観察し、自発乳癌が発生した動物を選び出した。１群１
５匹で本化合物、コントロール及び無処置対照群に分け
て、それぞれ生理食塩水溶液の分散試料を１日１回、１
０mg／kg、合計２０日間連続して腹腔内投与した。最後
の投与から５日経過後にラットを殺して腫瘍を摘出し、
秤量し、１５匹の平均腫瘍重量（Ｔ）を求めた。本化合
物の代わりに生理食塩水溶液のみを２０回投与した対照
群マウス（１５匹）の平均腫瘍重量（Ｃ）を求め、 腫瘍増殖抑制率＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％） を計算した。結果を表３に示す。化合物番号は前記表１
のものであり、コントロールは４−ヒドロキシアンドロ
ステンジオンである。

【００１９】

【表３】 化合物番号 増殖抑制率（％） １ ６０ ２ ７０ ３ ６４ ４ ７４ ５ ６０ ６ ５３ ７ ５８ ８ ６０ ９ ７２ １０ ８５ １１ ７１ １２ ７３ １３ ５５ １４ ６３ １５ ７４ １６ ８３ １７ ６７ １８ ６５ １９ ６３ ２０ ６０ ２１ ７２ コントロール ４８

【００２０】実施例３：製剤調製 化合物番号１の化合物 １００mg ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ５０mg デンプン ２５０mg 上記の成分を良く混合し、カプセルに充填した。

【００２１】

【発明の効果】本発明の抗アロマターゼ剤は低毒性のア
ゾール誘導体を含有し、その抗アロマターゼ効果も顕著
である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で示されるアゾール誘導体、その塩及びその立体異性体
   からなる群から選んだ化合物を含有することを特徴とす
   る抗アロマターゼ剤。
2. 【請求項２】 抗腫瘍剤である請求項１記載の抗アロマ
   ターゼ剤。