JPS63316775A - アゾール誘導体、製薬学的組成物及び処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アゾール誘導体の大多数が抗菌・カビ剤（ａｎｔｉｆｕ
ｎｇａｌ　　ａｇｅｎｔｓ）として当該分野において公
知である。最近、種々な酵母、皮ふ糸状菌及び二形態菌
・カビに対して広いスペクトル活性を有するイミダゾー
ル薬剤群の一員であるミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏ
ｌｅ）　、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌ
ｅ）及びケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）
はバイオケミカル・７アーマコロジイー　（Ｂ　ｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、３４．
１０８７　（１９８５）において酵素アロマターゼの作
用を阻害することが報告されている。

関連したアゾール誘導体は発情物質依存障害を処置する
ために有用なアロマターゼ阻害剤として米国特許第４．
６０２，０２５号及び同第４，６０９．６６６号並びに
ヨーロッパ特許出願第０，１６５．７８１号に記載され
ている。

米国特許第４，４１０，５３９号において、更に多くの
（ｌ−イミダゾルーｌ−イルメチル）置換されたインド
ール誘導体が記載されており、該化合物はトロンボキサ
ン合成酵素阻害剤（ｔｈ「ｏｍｂ。

ｘａｎｅ　　５ｙｎｔｈｅｔａｓｅ　　１ｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ）として有用である。

本発明の化合物は、本化合物が不変的にベンゾ・トリア
ゾール部分を含むこと、そして酵素アロマターゼの作用
を阻害するその効力によって上記の化合物とは異なる。

従って本発明の化合物は哺乳動物における発情物質（ｅ
ｓｔｒｏｇｅｎ　　ｈｏｒｍｏｎｅ）依存障害を治療的
に処置及び予防する際に有用である。

本発明は式 式中、Ａ　Ｉ　、、、　Ａ　２　　Ａ　３　＋　Ａ　４
は式−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（ａ　−１）、−ＣＨ
＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ　−（ａ　−２）または −Ｃ１１＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−３） を有する２価の基であり； Ｒは水素またはＣ３〜６アルキルであり；Ｒ＋は水素、
０１〜１ｏアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ’
、Ａｒ２−Ｃ＋−＊アルキル、Ｃ：〜６アルケニルまた
はＣ２〜、アルキニルであ−）； Ｒ２は水素；Ａｒ’、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヒドロ
キンまたは０１〜６アルキルオキシで随時置換されてい
てもよい０１〜１゜アルキル；Ａｒ”；Ｃ２〜、アルケ
ニル；Ｃ８〜、アルキニル；Ｃ１〜７シクロアルキル；
ビシクロ［２，２，ｌ］へブタン−２−イル；２，３−
ジヒドロ−１旦−インデニル；　１．２．３．４−テト
ラヒドロナフタレニル；ヒドロキシ；Ａｒ”で随時置換
されていてもよいＣ１〜、アルケニルオキシ；Ｃ２−＠
アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（Ａｒリメ
トキシ；（１−Ｃ１〜４アルキル−４−ピペリジニル）
オキシ；或いはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜、アルキルオ
キシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミ
ノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜６アル
キルオキンカルポニル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｏ−１Ａｒ２
−３−１Ｃ３−７シクロアルキル、２．３−ジヒドロ−
１，４−ペンフジオキ／ニル、ＩＩ（−ベンズイミダゾ
リル、Ｃ１〜４アルキル置換されたＩＨ−ベンズイミダ
ゾリル、（１，１’−ビフェニル）−４−イルまたは２
．３−ジヒドロ−２−オキソ−１旦−ベンズイミダゾリ
ルで随時置換されていてもよいＣ１〜１゜アルキルオキ
シであり；Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ
（Ｃ１〜、アルキル）アミノ、ハロ、０１〜．アルキル
、ヒドロキシまたはＣ１〜、アルキルオキシであり；こ
こで Ａｒｌはフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル
、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、チェニル、ハロチェニル、フラニル、ＣＩ〜
、アルキルフラニル、ハロフラニルまたはチアゾリルで
あり；そして Ａｒ”はフェニル、置換されたフェニルまたはピリジニ
ルであり、該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、０１〜．アル
キル、Ｃ１〜、アルキルオキシ、０１〜．アルキルオキ
シカルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシ
イミノ）メチル、シアノ、モノ−及びジ（０１〜、アル
キル）アミン並びにニトロから各々独立に選ばれる３個
までの置換基で置換されたフェニルである、のベンシト
リアール誘導体、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たは立体化学的異性体型に関する。

上記の定義において用いた如きハロなる用語は一般にフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである；「０１〜６
アルキル」なる用語は炭素原子１６個を有する直鎖状及
び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、
ｌ−メチルエチル、１ｌｌ−ジメチルエチル、プロピル
、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が含まれることを意味する；「０１〜．。アルキル」は
上に定義した如き０１〜。

アルキル及び炭素原子７〜１０個を有するその高級同族
体が含まれることを意味する：「Ｃ３〜、シクロアルキ
ル」なる用語は一般にシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルで
ある。「Ｃ２〜、アルケニルは１個の二重結合を含み且
つ炭素原子２〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水
素基、例えばエチニル、２−プロペニル、３−ブテニル
、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３
−メチル−２−ブテニル等と定義する：「０２〜．アル
キニル」は１個の三重結合を含み且つ炭素原子２〜６個
を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プ
ロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル等と定義スル；Ｃ
２〜、アルケニルまたはＣ２〜、アルキニルかへテロ原
子において置換される場合、該へテロ原子に連結した該
Ｃ２〜、アルケニルまたはＣ６〜、アルキニルの炭素原
子は好ましくは飽和している。

以下にＩＨ−アゾルー１−イルメチル部分とじて」 Ｒ’−ＣＨ− 環の４．５．６または７位置のいずれかで置換されてい
てもよいことを理解されたい。加えて、また式ＣＩ）の
化合物はその構造式中に互変系を含むことができ、従っ
て、これらの化合物は各その互変体型で存在することが
できる。また水和型または溶媒和型における式（１）の
化合物は本発明の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物の中で興味ある群はＡＩ、、　Ａ　Ｍ
−Ａ　３−　ｐ、　４が式（ａ　−１）を有する２価の
基である式（Ｉ）の化合物からなる。

式（１）の化合物の中で多の興味ある群はＡ’−Ａ　２
　　、ａ、　３　＝　Ａ　４が式（ａ　−２）または（
ａ　−３）を有する２価の基である式（Ｉ）の化合物か
らなり、式（ａ　−２）が最も興味ある亜群である。

本発明の範囲内で好ましい化合物は、Ｒが水素またはＣ
１−４アルキルであり、Ｒ１が水素：フェニルまたは置
換されたフェニルで随時置換されていてもよいＣ１〜、
アルキル；Ｃ１〜、シクロアルキル；フェニル；ｆｆ１
ｌさｈたフェニル；ピリジニル；ナフタレニル；チェニ
ル；フラニル；イミダゾリル；トリアゾリル；Ｃ１〜、
アルケニルまたはＣ２〜、アルキニルであり：Ｒ２が水
素；フェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル、チ
ェニル、フラニル、Ｃｌ−４アルキルフラニル、０３〜
７シクロアルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル
オキシで置換されていてもよい０１〜．アルキル；フェ
ニル；置換されたフェニル；Ｃ１〜、アルケニル；Ｃ２
〜、アルキニル；Ｃ１〜、シクロアルキル；ビシクロ［
２，２，１］へブタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデニル；１，２゜３．４−テトラヒドロナフ
タレニル；ヒドロキシ；フェニルで置換されていてもよ
いＣ２〜、アルケニルオキシ；Ｃ８〜、アルキニルオキ
シ；ピリジニルオキシ；ジ（フェニル）メトキシ；　Ｎ
−ｃ、〜４アルキルー４−ピペリジニル）オキシ；或い
はハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃｌ−ｉ
アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシル
、０１〜．アルキルオキシカルボニル、フェニル、置換
されたフェニル、チェニル、フラニル、ピリジニル、フ
ェノキシ、フェニルチオ、Ｃ１〜７シクロアルキル、２
．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキシニル、ｌＨ−ベ
ンズイミダゾリル、０１〜４アルキル置換されたＩＨ−
ベンズイミダゾリル、（１，１’−ビフェニル）−４−
イル、または２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾリルで置換されていてもよいＣ１〜、アル
キルオキシであり；Ｒ３が水素またはニトロである式（
Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲内で殊に好ましい化合物は、ＩＨ−アゾル
ー１−イルメチル部分がベンゾトリアゾール複素環式環
の５または６位置のいずれかで置換される好ましい化合
物である。

本発明の範囲内で更に殊に好ましい化合物は、Ｒが水素
であり、Ｒ１が水素、Ｃ１〜、アルキル、フェニルまた
は置換されたフェニルであり；そしてＲ１が水素＋Ｃ３
〜、シクロアルキル；ビシクロ［２，２，１］へブタン
−２−イル：２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル；１
，２．３．４−テトラヒドロす７タレニル；フェニル、
置換されたフェニルまたはＣ１〜７ンクロアルキルで随
時置換されていてもよいＣ□〜６アルキル；或いはフェ
ニル、フェニルチオ、Ｃ１〜７シクロアルキル、フェニ
ルまたは置換されたフェニルで随時置換されていてもよ
いＣ３〜、アルキルオキシである殊に好ましい化合物で
ある。

本発明の範囲内で特に好ましい化合物は、Ｒ１がハロ、
０１〜４アルキル、Ｃ０〜、アルキルオキシまたはトリ
フルオロメチルで随時置換されていてもよいフェニルで
あり；そしてＲ２がＣ１〜、アルキルである式（１）の
更に殊に好ましい化合物である。

本発明の範囲内で更に特に好ましい化合物は、Ｒ１がフ
ェニルまたはハロフェニルであり、そしてＲ２がＣ１〜
、アルキルである式（Ｉ）の特に好ましい化合物である
。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物は６−［（ｆＨ−
イミダゾルー１−イル）フェニルメチル］　　−１−メ
チル−１−ペンツトリアゾール、６−　［（４−タロロ
フェニル）（１＋＋−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）メチル］−１メチルーＩＨ−ベンゾトリアゾール、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩及び可能な立体化学
的異性体型からなる群より選ばれる。

式（１）の化合物の特定の亜群は、Ｒ−が炭素原子上の
ベンゾトリアシール環の窒素原子に結合しているか、ま
たはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物、好ましい、殊
に好ましい及び更に殊に好ましい化合物からなる。式（
Ｉ）の該化合物を以下に式（Ｉ−ａ）の化合物によって
表わす。

式（１）の化合物の他の特定の亜群はＲ１が酸素原子上
のベンゾトリアゾール環の窒素原子に結合している式（
Ｉ）の化合物、好ましい、殊に好ましい及び更に殊に好
ましい化合物からなる。式（Ｉ）の該化合物を以下に式
（Ｉ−ｃ）の化合物によって表わす。

式（１）の化合物は式（ＩＩＩ）のアゾールまたはその
アルカリ金属塩を式（ＩＩ）のベンゾトリアゾールでＮ
−アルキル化することによって製造することができる。

ＲＲ２ （１１）　　　　　　　　　　　（ＩＩ）式（Ｉｆ）と
（１）との反応及び以下の反応式において用いた如きＷ
は適当な離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロロ、ブ
ロモ又はヨード、スルホニルオキシ基、例えばメチルス
ルホニルオキシまたは４−メチルベンゼンスルホニルオ
キシである。

上記のＮ−アルキル化は適当な有機溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼン等：ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチ
ル−２−ペンタノン等；エーテル、例えば１．４−ジオ
キサン、ｌ、ｌ’−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−メ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＴ）、１．３−
ジメチル−３，４，５，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）
−ピリミジン（ＤＭＰＵ）、１．３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）　、ベンゾニトリル等：及
びかかる溶媒の混合物の存在下において反応体を撹拌す
ることによって有利に行われる。反応性速度を高めるた
めにいくぶん昇温か適当であり、ある場合には、反応を
反応混合物の還流温度でも行うことができる。反応過程
中に遊離する酸を取り入れるために適当な塩基、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩
、水酸化物、アミドまたは水素化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム等、或いは有機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−４
−ピリジンアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタン
アミンまたはＮ−ｃｔ−メチルエチル）−２−プロパン
アミンの添加を利用することができる。ある場合には、
アゾール（ＩＩＩ）の過剰量を用いるか、まｔ；は当該
分野において公知の方法に従って、例えばアゾール（１
）をアルカリ金属水酸化物、アルコレートまたは水素化
物で処理してその金属塩型、殊にそのアルカリ金属塩型
に転化することが有利である。

Ａ’−Ａ”−Ａ″−Ａ４が式（ａ−１）の２価の基であ
る式（１）の化合物、該化合物を式（Ｉ−ａ−１）によ
って表わす、はまた（ｎ）と（ｍ）から出発して式（Ｉ
）の化合物を製造するために上に述べたＮ−アルキル化
法に従って、式（ｎ）のベンゾトリアゾールを式（ＩＩ
Ｉ−ａ）の１−保護されたイミダゾールと反応させて製
造することもできる。

（Ｉ−ａ−１） 式（ＩＩＩ−ａ）において、Ｒ４は保護基、例えば０１
〜６アルキルカルポニル、Ｃ１−、アルキルオキシカル
ボニル、アリールカルボニルまブこはトリ（Ｃ，〜、ア
ルキル）ンリル基を表わす。ある場合には、式（■−ａ
）と（ｎ）との反応により、ます式（ＩＶ）のｌ−保護
されたイミダゾリウム塩を生し、このものをその場で、
または必要に応じて、単離し、そしてこれを更に生成し
た後、塩基性水溶液中で撹拌して脱保護することができ
る。

（ＩＶ） 式（ＩＶ）において、Ｗ−は酸、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸等の酸から生ずる陰イオンである。

Ａ’−Ａ’−ＡコーＡ６が式（ａ　−２）の２価の基で
ある式（Ｉ）の特定の化合物、該化合物を式（１−ａ−
２）によって表わす、はまた式（ＩＩＩ−ｂ）のトリア
ソールを式（ｍ　）のベンゾ１、リアノールでＮ−アル
キル化し、次にかくして製造しｌ２式（１ｖ）のトリア
ノ”Ｊラム塩を脱アミン化して製造することもできる。

：ｌ−＋−リーＮ１１２ 、−′Ｉ　　　　　　。　（Ｕ）−−一−−・（ＩＩＩ
−ｂ） （Ｖ） （Ｉ−ａ−２） 式（Ｖ）において、Ｗ−は酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホ
ン酸等から生ずる陰イオンである。

式（ｍ−ｂ）の（ＩＩ）によるＮ−アルキル化反応は（
ＩＩ［）及び（ＩＩ）から出発して式（Ｉ）の化合物を
製造するために上に述べた如き同様の方法に従って行わ
れる。該脱アミノ化反応は適当な還元剤の存在下におい
て酸性亜硝酸塩溶液を用いて有利に行われる。好ましく
は、該脱アミノ化反応は亜硝酸まＩユは還元剤の存在下
において適当な酸、例えば次亜リン酸、ギ酸の水溶液に
よって低温で行われる。

また式（１）の化合物は式（Ｖｌ）のアルコールを式（
■）の試薬、例えば、■、１′−カルボニルヒスＮ）［
−イミダゾール］と反応させて製造することもできる。

（Ｖｌ） （■） 式（■）において、Ｘは〉Ｃ−Ｏ，Ｓまたは＞Ｃ＝Ｓを
表わす。ある場合には、式Ｃｖｒ　）と（■）との反応
により、まず式（■）の中間体を生じ、このものをその
場で、または必要に応じて、単離し、そして更に生成し
た後、所望の式（Ｉ）の化合物に転化することができる
。

Ａ２上Ａ３ １１１Ｉ 該反応は適当な溶媒、例えばエーテル、例えばｌ。

４−ジオキサン、テトラヒドロ７ラン；ハロケン化され
た炭化水素、例えばジ−トリクロロメタン；炭化水素、
例えばベンゼン、メチルベンゼン；ケトン、例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
またはかかる溶媒の混合物中で有利に行われる。反応速
度を高めるために、反応混合物を加熱することが有利で
ある。

また、式（１）の化合物を適当なベンゼンシアアミン又
はハロニトロベンゼン誘導体から出発して、ベンゾトリ
アゾールの製造に対して文献に記載された如き同一条件
下で製造することができる。

製造する式（１）の化合物における置換基Ｒ２の性質に
応じて、例えば次の方法を用いることができる。

Ｒ２が水素；Ａｒ１、Ｃ１〜、シクロアルキル、ヒドロ
キシまたはＣ１１アルキルオキシで随時置換されていて
もよいＣｌ−１゜アルキル；Ａｒ’；Ｃ２〜。

アルキニル；Ｃ１〜７シクロアルキル；ビシクロ［２，
２，１］　へブタン−２−イル；２．３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−インデニル；或いはｌ　、２．３．４−テトラヒド
ロナツタレニンである式（Ｉ）の化合物、該基をＲ２−
”によって表わし、そして該化合物を（Ｉ−ｂ）によっ
て表わす、は式１）の適当な置換されたジアミンからジ
アゾ化、次に環形成によって誘導することができる。

Ａ２−Ｊ−−Ａ３ （ｆｆ） （１−ｂ） 該ジアゾ化的環形成反応は酸性亜硝酸塩溶液中で式（ｆ
ｆ）のジアミンを撹拌することによって行うことができ
る。好ましくは、酸反応は低温で亜硝酸の水溶液または
適当な酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸
、プロピオン酸等の如き酸の存在下において亜硝酸塩、
例えば亜硝酸ナトリウムの水溶液を用いて行われる。

Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−ｃ−１）によって表わす、は式（ＸＩ）の中間
体をヒドラジン（ｘｌ）またはその水和物と反応させて
その場で生成させ得る式（Ｘ）の適当に置換されたアゾ
ールを環形成させて製造することができる。

（ＸＩ） （Ｘ） Ｒ１ （Ｉ−ｃ−１） 式（Ｉ［）において、Ｗｌは適当な離脱性基、例えばハ
ロ、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、スルホ
ニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシまたは４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ、或いはＣ１〜、ア
ルキルオキシまたは０１〜．アルキルチオ基を表わす。

環形成反応は適当な反応に不活性な溶媒、例えばアルコ
ール、例えばメタノール、エタノール、２−グロバノー
ル、ｌ−７’タノール等または芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等中で、
式（ｎ）の中間体をヒドラジンと共に撹拌することによ
って行うことができる。反応速度を高めるために、いく
ぶん昇温か適当であり、好ましくは反応を反応混合物の
還流温度で行う。終了後、反応混合物を好ましくは冷却
し、酸性溶液、例えは塩酸溶液で酸性にする。

式（１−ｃ−１）の化合物を当該分野において公知の方
法に従って更に０−アルキル化することができ、かくし
て、Ｒ２が随時置換されていてもよい０１〜１゜アルキ
ルオキシ、随時置換されていてもよいＣ！１アルケニル
オキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ピリミジニルオキ
シ、ジ（Ａｒ”）メトキシまたは（ｔ−Ｃ１〜４アルキ
ル−４−ピペリジニル）オキシである。該基をｏ　　Ｃ
２−ｂによって表わす、式（Ｉ−Ｃ−２）の対応する化
合物を製造する。

Ｒ’ （Ｉ−ｃ−１） Ｊ （１−ｃ−２） 該Ｏ−アルキル化は適当な反応に不活性な溶媒またはか
かる溶媒の混合物中で有利に行われる。適当な反応に不
活性な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、等；低級アルカノ
ール、例えばメタノール、エタノール、■−ブタノール
等；有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチル酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、等であ
る。好ましくは適当な塩基、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属水素化物、アルコレート、水酸化物、
重炭酸塩、炭酸塩またはアミドの存在下において行う。

あらかじめ式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を普通の方法にお
いて、例えば（１−ｃ−■）と金属塩基、例えば水酸化
ナトリウム等との反応によってその金属塩型、好ましく
はナトリウム塩に転化し、その後、式（ｘｍ）との反応
に該金属塩を用いることが有利である。

／′ また、式（１−ｂ）の化合物は式（Ｉ−ｃ−１）の化合
物を還元して製造することができ、かくして、Ｒ２が水
素である式（１−ｂ）の化合物を製造し、そして更に必
要に応じて、斯くして得られｔ；式（Ｉ−ｂ−１）の化
合物を試薬Ｒ”−’Ｗ（ＸＩＶ）ｔ！：反応させ、かく
して、式（１−ｂ−２）の化合物を製造する。

Ｈ （＋−ｃ−１） Ｋ＋ （＋−ｂ−１） １（＋ （＋−ｂ−２） 式（ＸＩＶ）において、Ｗはすでに定義した意味を有し
、そしてＲト“はＲト“のすでに定義しＩ；意味を有す
るが、但し、水素ではないものとする。該還元反応は例
えば適当な触媒、例えばラネーニッケル、白金、パラジ
ウム、酸化白金（■）、等の存在下において、反応に不
活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等の如
き低級アルカノールの存在下において式（１−ｃ−１）
の化合物を水素と接触させて行うことができる。また該
還元は随時反応に不活性な溶媒の存在下において出発物
質（１−ｃ−１）を塩酸中で塩化チタン（ＩＩ［）また
は塩化スズと反応させて行うことができる。好ましくは
該還元は式（１−ｃ−１）を容易に酸化し得る基、例え
ばＣ３−Ｓアルキルオキシカルボニルメチル等の基でＯ
−アルキル化し、かくして得られる中間体を適当な有機
溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等中で、塩基例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アルコレ
ートまたはアミドの存在下において撹拌することによっ
て行われる。

式（Ｉ−ｂ　−１）ノ（Ｘｍｉ＝よるＮ−アルキル化反
応は普通の方法において、例えば反応体を好ましくは昇
温下で適当な有機溶媒、例えば有極性の非プロトン性溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド等中で、適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物、
水酸化物、炭酸塩またはアミドの存在下において撹拌す
ることによって行うことができる。

また式（Ｉ−ａ−１）の化合物は普通の方法において、
式（ＸＶ）の中間体をエタノールの如きアルコールの存
在下においてラネーニッケルで処理するか、または該出
発化合物を水性媒質中で硝酸の存在下において亜硝酸ナ
トリウムで処理して脱硫化することによって得ることが
できる。

（ＸＶ） 式（ＸＶ）におけるＲ５はＣ１〜、アルキルである。

また式（１）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することができる。多くのか
かる方法を以下に更に詳細に述べる。

エステル基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野において
公知のケン化法によって、例えば出発化合物をアルカリ
水溶液または酸性水溶液で処理して対応する酸に転化す
ることができる。逆に、カルボン酸基を当該分野におい
て公知のエステル化法によって対応するエステル基に転
化することができる。例えばカルボン酸を反応性誘導体
に転化し、次にこのものをアルカノールと反応させるか
；またはカルボン酸及びアルカノールをエステルを生成
し帰る適当な試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイ
ド等と反応させることによる。

ホルミル基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野において
公知の方法に従って、例えば出発化合物を適当な溶媒、
例えば水、低級アルカノール、エーテル中で、塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存
在下においてヒドロキンルアミンまたはその酸付加塩型
で処理してし対応するオキシムに転化することができる
。

アルキニル基を含む式（Ｉ）の化合物を当該分野におい
て公知の触媒的水素添加法に従って、出発化合物を適当
な反応に不活性な溶媒中で触媒的に水素添加し、アルケ
ニル基を有する対応する化合物に転化することができる
。適当な触媒は例えば木炭に担持させたパラジウム、木
炭に担持させた白金等である。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物を、該出発化合物を
適当な酸、例えば硫酸または酢酸及び無水酢酸の混合物
の存在下において亜硝酸の溶液中で撹拌して、Ｒ３がニ
トロである化合物に転化することができる。

式（ｒ）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物は
適当な酸、例えは無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン
酸等；或いは何機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒド
ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソ
プロピオン酸、シュウ酸、プロパンジオン（ｐｒｏｐａ
ｎｅｄｉｏｉｃ）酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒド
ロキシブタンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、
４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸で処理して
、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化するこ
とができる。また酸性プロトンを含む式（１）の化合物
を適当な有機または無機塩基で処理して、その治療的に
活性な無毒性の金属またはアミン置換塩に転化すること
ができる。逆に金属またはアミン置換塩型を酸で処理し
て、遊離酸型に転化することができる。

上記の製法における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、これらの化合物は公知のまたは同様な化
合物を製造する当該分野において公知の方法に従って製
造することができ、ある中間体は新規なものである。多
くのかかる製法を以下に詳細に述べる。

式（ｎ）の出発物質を次の反応順序によって有利に製造
することができる。式（ＸＶＩ）のアルデヒドまたはケ
トンを適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムまたは
ホウ素、或いは複合水素化物、例えば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ホウ素すトリウムで還元し、式（Ｘ
ＶＩ＋）のアルコールを生成させ、次に０１）を（１−
ｃ−１）に転化する際に上に述べた環形成法に従って式
（Ｖｌ−ｃ−１）のベンゾトリアゾールに転化する。必
要に応じて、かくして得られたベンゾトリアゾールを、
（１−ｃ−１）の（Ｉ−ｃ−２）へ、（ｒ−ｃ−１）の
（Ｉ−ｂ−１）へ及び（１−ｂ−１）の（１−ｂ−２）
への転化に対して述べた同一方法に従って、式（Ｖｌ−
ｃ−２）、（Ｖｌ−ｂ−１）または（Ｖｌ−ｂ−２）の
適当な中間体に更に転化することができる。次にＷか離
脱性基を表わす式（「）の所望の出発物質は、当該分野
において公知の標準方法に従って、式（ＶＴ）のベンゾ
トリアゾールのヒドロキシ部分を反応性エステルに転化
することによって得ることができる。一般にハライドは
式（Ｖｌ）を適当なハロゲン化剤、例えばチオニルクロ
ライド、スルフリルクロライド、ペンタクロロホスホラ
ン、ペンタブロモホスホラン、ホスホリルクロライド、
塩化水素酸、臭化水素酸等と反応させて製造される。離
脱性基がアイオダイドである場合、このものは好ましく
は対応するクロライドまたはブロマイドから、そのハロ
ゲンをヨウ素で置換して製造される。他の反応性エステ
ル、例えばメタンスルホネート及び４−メチルベンゼン
スルホ不−１・はアルコールと適当なスルホニルハライ
ド、例えばメタンスルホニルクロライド及び４−メチル
ベンゼンスルホニルタロライドとの反応によって得られ
る。

上記の反応式においてＲ１、Ｈｚ−ｂ及びＲ”−ｔはす
でに述べたものと同一である。

上記の方法に加えて、またＲ２が式Ｒ２−″の基である
式（■）の中間体を次の順序に従って式（ＸＶＩｌｌ）
の適当に置換された安息香酸から製造することもできる
。式（ＸＶＶｌ）の中間体を当該分野において公知のＮ
−アリール化法に従って式（ＸＩＸ）の適当なアミンと
反応させ、次にニトロからアミンへの還元反応に付し、
式（ＸＸ　ｌ　）の中間体を生成させる。

この中間体を（Ｉ−ｂ）の製造に対して上に述べた如き
同様な環形成法に従って式（ＸＸＩＩ）のベンゾトリア
ゾール誘導体に転化する。次にベンゾトリアゾール（Ｘ
ＸＩＩ）のカルボン酸官能基を普通の方法において、例
えば適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にて適当
な還元剤、例えばリチウムテトラヒドロアルミネートで
還元して対応するアルコール（Ｖｌ−ｂ−３）に転化す
る。更に望ましい場合には、適当な置換基Ｒ１を、適当
な酸化剤、例えば酸化マンガン（ＩＶ）または過マンガ
ン酸カリウムによって式（Ｖｌ−ｂ−３）のヒドロキシ
メチル部分をホルミル部分に転化し、かくして得られた
アルデヒド（ＸＸＩｌｌ）を適当な溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中にて金属アルキル、例えばメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、金属アリール、例えばフェニルリ
チウム、或いは複合金属アルキルまたはアリールと反応
させることにより導入することができる。次に式（Ｉｔ
−ｂ）の所望の中間体を、上に述べた標準法に従って、
（■−ｂ−３）または（■−ｂ）のアルコール官能基を
適当な離脱性基に転化して得ることができる。

Ｒｉ　　”ゝＮｏ。

（ＸＶＩｌｌ）　　　　　　（ＸＩＸ）（ＸＸ） （ＸＸ［）　　　　　　　　　　　（ＸＸＩ　［）Ｋ＋ （ｖ＋−ｂ−３） （ＸＸＩ　Ｉｔ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（Ｖｌ　−ｂ　）（ＩＩ−ｂ） 式（ｆｆ）の中間体を種々な方法によって合成すること
ができる。例えばこれらのものを次の反応順序に従って
製造することができる。式（ＸＶＩ＋）の中間体を、（
ｎ）及び（ＩＩ［）から出発して（１）を製造する際に
上に述べた如き同一方法に従って、式（ＸＸＩＶ）の反
応性エステルに転化し、そして式（ＩＩＩ）のＩＨ−ア
ゾールと反応させ、式（ＸＩ）の中間体を生成させる。

この中間体を当該分野において公知のＮ−アルキル化法
に従って弐（ＸＩＸ）の適当なアミンと反応させ、次に
標準のニトロからアミンへの還元反応に付し、式（［）
の所望の出発物質を生成させる。

（ＸＸＩＶ）　　　　　　　（ＩＩ＋）（ＸＩ） （ＸＸＶ） （ＩＸ） 式（ＸＸｍにおいて、Ｗｌ及びＷはすでに述べた意味を
有する。一般式に、上記のニトロからアミンへの還元反
応は適量の適当な触媒、例えば木炭に担持させた白金、
木炭に担持させたパラジウム、ラネーニッケル等の存在
下において、含水素媒質中で出発化合物を撹拌すること
によって行われる。

加えて、またこの還元を適当な溶媒、例えば水、メタノ
ール、エタノール等中で硫化ナトリウムまたは水硫化ナ
トリウムと共に出発化合物を撹拌することによって行う
こともできる。

また式（ＸＩ）の中間体を式（ＸＸＶＩ）の中間体のニ
トロ化によって製造することもできる。ニトロ化反応は
適当な溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えば
トリクロロメタン等中で、適当な酸、例えば硫酸、また
は酢酸及び無水酢酸の混合物の存在下において宵利に行
われる。

Ｒ′ （ＸＸＶ［） 式（ＸＶ−ａ）の中間体は、適当な反応に不活性な有機
溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロ
ロメタンの存在下において　Ｒ４が０１〜。

アルキルまたはＡｒ”Ｃ＋〜、アルキルである適当なイ
ソチオシアネート（ＸＸＶＩＩＩ）を適当に置換された
アミン（ＸＸＶｌｌ）と共に撹拌及び加熱し：次にかく
して得られたチオウレア（ＸＸ　Ｉ　Ｖ）を、適当な反
応に不活性な溶媒、例えばプロパノンの存在下において
反応体を撹拌して、Ｒ６がＣ，〜、アルキルであり、モ
してハロが好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードであ
るハロゲニド（ＸＸＸ）によって対応するカルバミミド
チオエート（、ＸＸＸ１）に転化し；かくして得られた
カルバミミドチオエート（ＸＸＸ　Ｉ　）を水性酸性溶
媒、例えば水性硫酸中で撹拌及び加熱して環形成させ；
そして最後に、上記の環形成法に従ってベンゾトリアゾ
ール部分を縮合させることによって製造することができ
る。

（ＸＸＶＩり ゝ゛ＯＲ６ （ＸＸＶＩＩＩ） （ＸＸＩＶ） （ＸＸＸＩ） （ＸＸＸＩＩ） （ＸＶ−ｎ） 上記方法の全てにおいて、反応生成物を反応混合物から
単離することができ、そして必要に応じて、当該分野に
おいて一般に公知の方法に従って更に精製することがで
きる。。

特定の製法を示してない上記の方法の全てに用いた出発
物質及び中間体は一般に公知であり、そして／または同
様な公知の化合物の製造に対して文献に記載された当該
分野において公知の方法に従って製造することが゛でき
る。

本発明における式（１）の化合物及び中間体のあるもの
はその構造式中に不斉炭素原子をもつことができる。こ
のキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心はＲ−またはＳ−立体配
置で存在することができ、このＲ−及びＳ−表示法はカ
ー７（Ｒ、Ｓ　、Ｃａｈｎ）、インボルド（Ｃ、Ｉ　ｎ
ｇｏｌｄ）及びプレロッグ（Ｖ　、Ｐ　ｒｅｌｏｇ）に
よって、アンゲバンテ・ヘミイー；インターナショナル
・エディジョン・インｅイングリッシュ（Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅ　１１．、　　　夏　ｒＨ，Ｅｄ、　　　Ｅｎｇ
ｌ）　、　　５−２、　３８５　、　５１１（１９６６
）に記載された規則と一致している。

アルケン部分を含む式（Ｉ）の化合物はｒＥＪまｔ；は
ｒＺＪ型で存在することができ、このＥ−及びＺ−表示
法はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（
Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、３５，２８４９−２
８６８（１９７０）に記載された意味を有する。

本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分野
において公知の方法を適用して得ることができる。ジア
ステレオマーは物理的分離法、例えば分、９１結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によって分離す
ることができ、エナンチオマーは光学的活性酸によるそ
のジアステレオマー塩の分別結晶によって相互に分離す
ることができる。

また純粋な立体化学的異性体型を、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。

式（１）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び可能な立体化学的異性体をは極めて興味ある薬理学
的特性を有している。これらの化合物は哺乳動物におけ
るアンドロゲンステロイドから発情物質（ｅｓｔｒｏｇ
ｅｎ）の生成を触媒する酵素アロマターゼの作用を阻害
する。

一般的に認められているように、発情物質はアンドロゲ
ンからＣ−１９角メチル基の消失及び芳香族Ａ環の形成
によって合成される。アンドロステンジオン及びテスト
ステロンから発情物質の生成の阻害は哺乳動物、例えば
イヌ、ラット、マウス及びネコにおける試験管内−試験
及び生体内−試験によって立証することができる。アロ
マターゼ活性の試験管内−阻害を例えばヒト胎盤顆粒体
の存在下において［１，２”Ｈ］−アンドロステンジオ
ンまたは［４”Ｃ１−アンドロステンジオンのエステロ
ン及びニステラジオールへの転化における本発明の化合
物の効果を分析することによって立証することができる
。アロマターゼ活性の生体内−阻害を例えば酸ラットに
おける血漿発情物質濃度の抑制を測定することによって
立証することができる。下記の「アロマターゼ活性の試
験管内−阻害」−試験及び「アロマターゼ活性の生体内
−阻害」−試験は式（１）の化合物の発情物質阻害特性
を説明するものであり、上記の原則に基づいている。

発情物質の生合成を阻害するその能力にかんがみて、本
化合物を発情物質依存障害、例えば乳房癌、子宮内膜症
、子宮内膜癌、多血球症性卵巣疾患、良性乳ｍ疾患、女
性型乳房症、レイオミオマ（＋ｅｙｏｍｙｏｍａ）等の
処置において用いることができる。

上記の疾患、特に乳房癌の処置におけるアロマターゼ阻
害剤及び／または抗発情物質の有利な効果はカンサー・
リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、上Ｌ、
補足８　：　３２６１　ｓ（１９８２）に記載されてい
る。

特に発情物質−依存１１ｉ１瘍における抗−腫瘍活性を
例えば雌スプラーグードウレイーラット（Ｓ　ｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄ　ａｖｌｅｙ−ｒａｔｓ）においてＤＭＢＡ誘
発した乳房腫瘍によって生体内で立証することができる
。

発情物質依存障害の処置における本発明の有用性にかん
がみて、本発明は該発情物質依存障害にかかった哺乳動
物を処置する方法を提供することは明白である。該方法
は発情物質依存障害を処置するために有効量の式（Ｉ）
の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはそ
の可能な立体化学的異性体型を哺乳動物に全身的に投与
することからなる。殊に、哺乳動物における発情物質合
成を阻害する方法を提供し、該方法は式（１）の化合物
の発情物質合成阻害量、より特定的にはアロマターゼ阻
害曾を該哺乳動物に全身的に投与することからなる。

上記に加えて、式（１）のある化合物はトロボキサンＡ
２の生合成の阻害作用を示す。

その有用な薬理学的特性にがんかみて、本化合物を投与
目的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することが
できる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効
量を製薬学的に許容し得る担体と十分な混合物として配
合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて
、広く種々な形態をとることができる。これらの製薬学
的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、または
非経腸注射に適する一体となった投与形態が望ましい。

例えば経口投与形態における組成物を製造する際に、普
通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸
濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には水、グ
リコール、油、アルコール等；或いは粉剤、火剤、カプ
セル剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば殿粉、糖
、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いるこ
とができる。

投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利
な経口投与単位形態であり、この場合に固体の製薬学的
担体を用いることは明白である。非経腸用組成物に対し
ては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水からなる
が、例えば溶解を助けるために他の成分を含ませること
ができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グリコース溶液
または塩水及びグリコース溶液の混合物からなる担体に
よって製造することができる。また注射可能な懸濁液を
製造することができ、この場合、適当な液体担体、懸濁
剤等を用いることができる。経皮投与に適する組成物に
おいては、担体は随時少割合におけるあらゆる種類の適
当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または適当な潤
滑剤からなっていてもよく、この添加物は皮膚に顕著な
有害作用をもたらさぬものである。該添加物は皮膚への
投与を促進させることができ、モして／または所望の組
成物の製造を助成することができる。これらの組成物は
種々な方法において、例えば経皮防剤、点滴、軟膏して
投与することができる。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された滑性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、火剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。

発情物質依存障害の処置に精通せる者は後記の試験結果
から有効量を容易に決定することかできる。一般に、有
効量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ体重
、更に好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ−０゜５　ｍｇ
／　ｋｇ体重であると考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するだめのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。実施例において特
記せぬ限り、全ての部は重量部である。

Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）２−プロパンアミン６９部中の（４−クロロ−３−
二トロフェニルＸ４−フルオロフェニル）メタノン１４
部の溶液を還流温度で一夜撹拌した。反応混合物を水に
注いだ。沈殿物を濾別し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させ、残渣として（４−フルオロフェニル）［４−［（
１−メチルエチル）アミノ］−３−二トロフェニル］メ
タノン１４，７部（９７，２％）を得た（中間体ｌ）。

ｂ）エタノール１２０部中の（４−フルオロフェニル）
［４−［（１−メチルエチル）アミノ１−３−二トロフ
ェニル］メタノン１４．７部の溶液をラネーニッケル触
媒３部と共に２．ｌＯ’Ｐａで水素添加した。計算量の
水素を吸収しｔ；後、触媒をケイソウ上上で諦別し、濾
液を蒸発させ、残渣として［３−アミノ−４−［（１−
メチルエチル）アミノ］　フェニル］（４−フルオロフ
ェニル）メタノン１２．３部（９２，１％）を得た（中
間体２）。

ｃ）６Ｎ塩酸１５０部中の［３−アミノ−４−［（１−
メチルエチル）アミノ］　フェニル］（４−フルオロフ
ェニル）メタノン１２．３部の撹拌し且つ冷却した（５
°Ｃ）溶液に亜硝酸ナトリウム４．７部を加えた。添加
終了後、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を炭酸カリ
ウム溶液で処理してｐＨ９にし、生成物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残
渣として（４−フルオロフェニル）［１−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イルコメタフ
２１フ部（１００％）を得た（中間体３）。

ｄ）エタノール８０部中の（４−フルオロフェニル）［
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−
５−イルコメタフ２１フ部の撹拌された溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム３．４部を加えた。室温で１時間撹拌し
た後、反応混合物をｐＨ７に中和した。反応混合物を濃
縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（
９８：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、残渣としてα−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−５−メタノール１０．７部（６２，５％）を得た（
中間体４）。

また同様の方法で次のものを製造した：ｌ−７クロプロ
ビルーα−（４−フルオロフェニル）−ＩＨ−ベンゾト
リアゾール−５−メタノール、残渣として（中間体５）
：及び ｌ−／クロヘキシルーα−（４−フルオロフェニル）−
ＩＨ−ベンゾトリアゾール−５−メタノール、残渣とし
て（中間体６） 実施例２ ａ）４−クロロ−３−二トロ安息香酸５０部及びｌ−ブ
タンアミン２２２部の混合物を還流温度で３時間撹拌し
た。冷却し、そして過剰量のｌ−ブタンアミンを蒸発さ
せた後、反応混合物を２Ｎ硫酸でｐＨ１の酸性にした。

沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、４−（ブチルアミノ
）−３−二トロ安息香酸５９部（１００％）を得た（中
間体７）。

ｂ）４−（ブチルアミノ）−３−二トロ安息香酸５０部
及びメタノール２４０部の混合物をパル（Ｐａ「「）装
置中にて窒素雰囲気下で、ラネーニッケル触媒４０部４
０部と共に３．ｌｏ’Ｐａ及び室温で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒をケイソウ上上で濾別し
、濾液を蒸発乾固させ、３−アミノ−４−（ブチルアミ
ノ）安息香酸４３．７部（１００％）を得た：融点１５
８°Ｃ（中間体８）。

ｃ）３−アミノ−４−（ブチルアミノ）安息香酸４３．
７部及び６Ｎ塩酸２００部の撹拌し且つ冷却した混合物
に少量の水中の亜硝酸ナトリウム２２部の溶液を滴下し
た。添加終了後、反応混合物を１０〜２０°Ｃで４時間
撹拌した。生成物を濾別し、水３０部で洗浄し、２−プ
ロパノン及び酢酸エチルの混合物から結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、１−ブチル−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール−５−カルボン酸３３．３部（７２，６％）を得
た；融点１９２．５°Ｃ（中間体９）。

ｄ）乾燥テトラヒドロ７ラン２７０部中のリチウムテト
ラヒドロアルミネート２３．４部の撹拌し且つ冷却した
（０°０）懸濁液に１−ブチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾ
ール−５−カルボン酸４５Ｍｔ−一部ずつ加えた。添加
終了後、撹拌をｏ′ｃで１時間続けた。反応混合物を水
５０部で加水分解した。全体を濾過し、ジクロロメタン
及びメタノールの混合物（９０：１０容量比）で洗浄し
た。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（９８
：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させ、油状残渣としてｌ−ブチル−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−メタノール１８部（４２，７％）を得た
（中間体１０）。

また同様の方法で次のものを製造した：上記及び以下の
表において、「Ｐ」はベンゾトリアゾール複素環式環の
ベンゼン部分における置換基の位置を表わす。

実施例３ ａ）過マンガン酸カリウム７．４部、２−（２−メトキ
シエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ビス　［２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル］エタンアミン０．６部及びジクロロメ
タン１３０部の撹拌された混合物にジクロロメタン中の
１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−７−メタノー
ル７．６部の溶液を滴下した。添加終了後、撹拌を２時
間続けた。反応混合物をケイソウ出土で濾過し、ジクロ
ロメタンで洗浄した。

何機層を２Ｎ塩酸３０部、次に炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン及
びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、ｌ−メチル−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール−７−カルポキシアルデヒド３．
５部（４６，６％）を得た；融点１２６℃（中間体１８
）。

ｂ）１−ブロモ−３−フルオロベンゼン８．１５部、マ
グネシウム１．２部及び少量の１，１′−オキシビスエ
タンから出発して前もって製造した撹拌し且つ還流した
グリニアール錯体に１．ｌ′−オキシビスエタン８０部
中の１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアノール−７−カル
ボキンアルデヒド５部の溶液を加えた。室温で２時間撹
拌した後、反応混合物を水３００部に注いだ。生成物を
ジクロロメタン６５部で３回抽出した。合液した抽出液
を乾燥し１、濾過し、そして蒸発させた。残渣を水１０
０部及び石油エーテル１３部中にて室温で１５分間撹拌
した。生成物を濾別し、乾燥し、α−（３−フルオロフ
ェニル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−７
−メタノール７．６部（９５，２％）を得た；融点１５
２℃（中間体１９）。

また同様の方法で次のものを製造した：及び、ｙ−［４
−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサ
シリル）フェニル］−１−メチルーＩＨ−ベンゾトリア
ゾール−６−メタノール、残渣として（中間体５６）。

実施例４ ａ）　　　ｌ−ブチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−５
−メタノール３６．５部、酸化マンガン（ＩＶ）３５部
及びジクロロメタン３９０部の混合物を室温で１２時間
撹拌した。酸化マンガン（ＩＶ）をケイソウ上止で濾別
し、濾液に他の酸化マンガン（ｍＶ）３５部を加えた。

室温で１２時間撹拌した後、全体を濾過し、濾液を蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロ
メタンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
、残渣としてｌ−ブチル−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール
−５−カルボキシアルデヒド１５．３部（４２，２％）
を得た（中間体５７）。

ｂ）１．１’−オキシビスエタン７０部中の３−ブロモ
チオフェン７．２部の撹拌し且つ冷却した（−７８°Ｃ
）溶液にヘキサン中のｌ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶
液３０部を加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、こ
れに１．１’−オキシビスエタン中の１−ブチル−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール−５−カルボキシアルデヒド６部
の溶液を加えた。反応混合物を−７８乃至−４０°Ｃで
２時間撹拌した。全体を水２００部に注ぎ、生成物をｌ
。

ｌ′−オキシビスエタン５６部で３回抽出した。

合液した抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン及
びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカラ
ムクロマトグラフィーによって精製しＩこ。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させｔ；。残渣を２．
２′−オキシビスプロパンから結晶させＩ；。生成物を
濾別し、乾燥し、ｌ−ブチル−α−（３−チェニル）−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−メタノール５部（５８
，９％）を得た；融点８０℃（中間体５８）。

また同様の方法で次のものを製造した：ｌ−ブチルーα
−（２−チェニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
メタノール、残渣として（中間体５９）； ｌ−メチル−α−（２−チェニル）−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−メタノール、残渣として（中量体６０）
：及び １−メチル−α−（３−チェニル）−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−６−メタノール、残渣として（中間体６１）
。

実施例５ ａ）　ベンゼン９００部中の塩化アルミニウム４９６部
の撹拌された混合物にベンゼン２２５部中の４−フルオ
ロ−３−ニトロベンゾイルクロライド２５６部の溶液を
±ｌＯ°Ｃで滴下した。添加終了後、撹拌をまず水浴中
で１．５時間、次に室温で８時間続けた。混合物を５０
℃に加熱し、再び冷却し、砕氷及び製塩ａｉｓｏ部中に
注いだ。

分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

濃縮物を２．２′−オキシビスプロパン２１００部に溶
解し、この溶液をケイソウ土及び活性炭で処理した。濾
過後、濾液を濃縮した。晶出した生成物を濾別し、乾燥
し、（４−フルオロ−３−ニ］・ロフェニル）フェニル
メタノン２２３ｇ（７３％）を得た；融点５９°ｃ、　
（中間体６２）。

ｂ）　　メタノール１２０部中の（４−フルオロ−３−
二トロフェニル）フェニルメタノン２４．５部の冷却し
た（水浴）溶液に水素化ホウ素ナトリウム１．５部を一
部づつ加えた。添加終了後、撹拌０°Ｃで１５分間続け
た。この混合物に水２５部中の酢酸３部の溶液を滴下し
た。添加終了後、混合物を濃縮した。残渣に水を加え、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、濃縮し、油状残渣として４−フルオロ−３−ニ
トロ−α−フェニルベンゼンメタノール２５．１部（１
００％）を得た（中間体６３）。

Ｃ）　　４−フルオロ−３−ニトロ−α−フェニルベン
ゼンメタノール２５部、ヒドラジン−水和物２０部及び
エタノール８０部の混合物を還流温度で１．５時間撹拌
した。冷却後、ＩＯＮ塩酸２０部を加えた。濃縮後、残
渣を水５０部で２回洗浄し、トリクロロメタン中のメタ
ノール（１０％）３００部の溶液に溶解した。有機層を
乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣としてｌ−ヒドロキ／−
α−フェニル−Ｌ　Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−メタ
ノール２３．８部（９８，６％）を得た（中間体６４）
。

ｄ）　メタノール４０部中の水酸化ナトリウム１．２部
の撹拌された溶液にｌ−ヒドロキシ−α−フェニル−Ｉ
　Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−メタノール７．８部を
加えた。濃縮後、濃縮物にメチルベンゼン１８部を加え
た。溶媒を再蒸発させ、残渣をＮ、Ｎ−ジメタルホルム
アミド２７部に溶解した。ｌ−ヨードブタン５．５２部
を一度に加え、全体を５０°Ｃで３０分間撹拌した。濃
縮後、水３０部を加えた。固化した生成物を濾別し、水
で洗浄し、ジクロロメタンに溶離した。有機層を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２゜２′−才キシ
ビスプロパン１７，５部から結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、１−ブトキシ−α−フェニルーＩ　Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−６−メタノール７．８部（８７，４
％）を得た；融点８９．２°ｃ　（中間体６５）。

また同様の方法で次にものを製造した。

ｌ−工［・キン−α−フェニル−ＩＨ−ペンツトリアゾ
ール−６−メタノール；融点１０２．５°Ｃ（中間体６
Ｇ）： １−（１−メチルエトキン）−α−フェニル−Ｉｌｌ−
ベンゾトリアゾール−６−メタノール；融点１０９．６
°Ｃ（中間体６７）； ｌ−７トキシーａ−フェニル−Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−６−メタノール；融点８９．４°Ｃ（中間体６８
）；及び α−フェニル−＞フロポキンーＩＨ−ベンゾ］・リアゾ
ール−６−メタノール：融点１０４　、１　’Ｃ（中間
体６９）。

実施例６ ａ）　ジメチルスルホキ７１３０部中の１−ヒドロキシ
−α−フェニル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−６−メタ
ノール５．２部の撹拌された溶液に水素化ナトリウムの
５０％分散体０．９６部を加えた。反応混合物をもはや
水素がでなくなるまで撹拌した。２−ブロモ酢酸エチル
３．３４部＋１７）添加後、全体を室温で３０分間撹拌
した。炭酸カリウム１．３８部を加え、撹拌を５０°Ｃ
で３時間続けた。ジメヂルスルホキシド層を蒸発させ、
残渣を水及びＩＮ塩酸２０部に採り入れた。生成物をト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容
量比）で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。濃縮物をジクロロメタン３２．５部から結晶
させた。生成物を濾別し、乾燥し、α−フェニル−Ｉ　
Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−メタノール３．１部（６
８，８％）を得た；融点１４３．０°Ｃ（中間体７０）
。

ｂ）　　α−フェニル−ＩＨ−ベンゾトリアソール−５
−メタノール２２．５部、水素化ナトリウムの５０％分
散体４．８部及びＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド９０部
の混合物を水素発生が終了するまで撹拌した。ヨードメ
タン１４．２部の添加後、撹拌を室温で３０分間続けた
。混合物を濃縮した。濃縮物を水５０部に採り入れ、生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。濃縮をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
’ｌ：１容量比）を用いて濾過によって精製した。所望
のフラクンヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。２種の
異性体を酢酸エチルから結晶化によって分離した。第一
の異性体を酢酸エチルから結晶化によって更に精製した
。生成物を濾別し、乾燥し、１−メチル−α−フェニル
−Ｉ　Ｈ−ベンツトリアゾール−６−メタノール３部（
１２，５％）を得た；融点１４５°Ｃ（中間体７１）。

他の異性体を捕集し、酢酸エチルから３回結晶させた。

生成物を濾別し、乾燥し、■−エチルーα−フェニル−
Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−メタノール３．３部
（１３，８％）を得た：融点１２９°Ｃ（中間体７２）
。

実施例７ テトラヒドロフラン４５部中の１−ブチル−α−（３−
クロロフェニル）　−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−
メタノール６．６部の撹拌された溶液にチオニルクロラ
イ＋：３．を部を室温で加えた。

１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を希釈炭酸水素すトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として
ｌ−ブチル−６−［クロロ（３−クロロフェニル）メチ
ル］　−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６．２部（８８，３
％）を得た（中間体７３）。

また同様の方法で次のものを製造した：並びに６−（ブ
ロモフェニルメチル）−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾール−臭化水素酸塩（中間体１２８）；及び ６−　［クロロ　［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２−オキサシリル）フェニル］メチル１−１
−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、残渣として（中
間体１２９）。

実施例８ α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−’＜
レゾトリアゾール−６−メタノール２４５部及び酢酸中
の臭化水素酸溶液１５００部の混合物を４０°Ｃで２．
５時間撹拌した。反応混合物を６０℃で蒸発させ、残渣
をジクロロメタン中で撹拌した。ｌＯｏＣに冷却した後
、沈澱した生成物を濾別し、乾燥し、６−［ブロモ（４
−クロロフェニル）メチル１−１−メチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール−臭化水素酸塩２８５部（７６，６％）
を得た（中間体１３０）。

実施例９ ａ）メタノール２４０部中の（４−クロロ−３−二トロ
フェニル）フェニルメタノン５８．１ｆｆｌの撹拌し且
つ冷却した溶液に水素化ホウ素ナトリウム４．４部を一
部づつ加えた。添加終了後、撹拌を室温で３０分間続け
た。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に採り入れ、生
成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、蒸発させ、残渣として４−クロロ−３−ニトロ−
ａ　−フェニルベンゼンメタノール５８４１Ｂ　（９９
，９％）を得た（中間体１３１）。

ｂ）　　４’−１０ロー３−ニトロ−α−フェニルベン
ゼンメタノール５８部及び水中の塩酸の４８％溶液４５
０部の混合物を還流温度で４５分間撹拌した。冷却後、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
−過し、蒸発させ、残渣として４−（ブロモフェニルメ
チル）−ｍ１口ロー２−二トロベンゼン７１．４部（９
９，３％）を得た（中間体１３２）。

ｃ）４−（ブロモフェニルメチル）−１−クロロ−２−
二トロベンゼン３１．９部、４−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール４９．３部及びアセトニトリル１２０部の混合物
を還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
濃縮物を水１５０部に採り入れた。生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン、メタノール及びアンモニアで飽和したメタノ
ールの混合物（９８：ｌ：ｌ容量比）を用いてカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクショ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパツ
ール８０部中で７ユウ酸塩に変えた。この塩を濾別し、
２−グロパノールで洗浄し、乾燥し、ｌ−［（４−クロ
ロ−３−ニトロフェニル）フェニルメチル］−４−メチ
ルーＩ　Ｈ−イミダゾールシュウ酸塩（１：　ｌ）　２
２．８部（５４，５％）を得た：融点１０５℃（中間体
１３３）。

また同様の方法で次のものを製造した＝１−［（４−ク
ロロ−３−二トロフェニル）メチルＪ−ＩＨ−４ミダゾ
ール；融点８１．７°Ｃ（中間体１３４）； １−　［（３１０ロー４−ニトロフェニル）フェニルメ
チル］　−１１−１−イミダゾール（中間体１３５）； １−［（４−クロロ−３−二トロフェニル）フェニルメ
チル］　−１Ｈ−イミダゾール（中間体１３６）； １−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチル］−
４−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール；融点１０２°Ｃ（
中間体１３７）； １−　［（４−”クロー３−ニトロフェニル）フェニル
メチル］−５−メチル−ＩＨ−イミダゾール；融点１６
４°Ｃ（中間体１３８）； １−［（３−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−二
１・ロフェニル）メチル］　−１０−イミダゾール、残
渣として（中間体１３９）；及び１−［（３−クロロ−
４−ニトロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］
−１Ｈ−イミタソールシュウ酸塩（１：１）（中間体１
４０）。

実施例１０ テトラヒドロフラン９０部中の４−クロロ−ａ−メチル
−３−ニトロベンゼンメタノールｌＯ部の撹拌された溶
液に１．１’−カルボニルビス［ｌＨ−イミダゾール１
８部を加えた。還流温度で４時間撹拌した後、テトラヒ
ドロフラン層を分離した。メチルベンゼン９０部の添加
後、反応混合物を還流下で７５時間撹拌した。反応混合
物を蒸発させ、ｎ渣を水に採り入れた。全体を水酸化ア
ンモニウム溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９５：
５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製しｔ；。最初のフラク７ヨンを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残ｉを１．ｌ’−オキシビスエタン８４部か
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、ｌ−［（４−
クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］−１Ｈｉミダゾ
ール４．２部（３３，３％）を得た（中間体１４１）。

実施例１１ ａ）　　　４Ｈ−１，２，４）リアゾル−４−アミ／２
．５２ｇ、４−１０ロー３−ニトロベンゼンメタノール
メタンスルホネート（エステル）８部及びアセトニトリ
ル４０部の混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後
、生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、４−アミ
ノ−１−［（４−クロロ−３−二トロフェニル）メチル
−１，２，４−トリアゾリウムメタンスルホネート９．
９部（９４％）を得；融点１６３．９°Ｃ（中間体１４
２）。

ｂ）　　１Ｎ塩酸８５部中の４−アミノ−１−［（４−
クロロ−３−二トロフェニル）メチル］−１，２，４１
−リアゾリウムメタンスルホネート８゜７５部の撹拌さ
れた溶液に５０％ホスフ゛イン酸７゜１５部を加えた。

水中で冷却した後、水１５部中の亜硝酸ナトリウム３．
５ｓの溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。

過剰量の濃水酸化アンモニウムを加え、撹拌を１５分間
続けた。生成物を濾別し、水、２−グロパノール及び２
，２′−オキシビスプロパンで洗浄し、２−プロパツー
ル８部から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、１−
［（４１０ロー３−二トロフェニル）メチル１−ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール５部（８３，８％）を得た（
中間体１４３）。

また同様の方法で次のものを製造した：１−［（４−ク
ロロ−３−二トロフェニル）フェニルメチル］　−１Ｈ
−１，２，４−１−リアゾール、油状残渣として（中間
体１４４）。

実施例１２ 冷（１０°Ｃ１氷浴）濃硫酸１８４部に１−［（３−メ
トキシフェニル）メチル］　−１Ｈ−イミダゾール−硝
酸塩７５部を１時間にわたって一部づつ加えた。添加終
了後、撹拌を１０″Ｃで３０分間続けた。濃硝酸１５部
を１５℃で３０分間にわたつて滴下した。添加終了後、
全体をｉｏ’ｃで３０分間撹拌した。反応混合物を砕氷
１５００部に注ぎ、全体を水酸化アンモニウム溶液で地
理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤として酢酸エチル、メタノール及びアンモ
ニアで飽和したメタノールの混合物（９５：２．５・２
．５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィー１こよ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル４５部中で撹拌
した。沈澱した生成物を濾別し、２．２’−オキシビス
プロパンで洗浄し、乾燥し、ｌ−［（３−メトキシ−４
−ニトロフェニル）メチル］−１−イミダゾール２８．
２ｍ（４０，３％）を得た（中間体１４５）。

実施例１３ １−［（４−クロロ−３−二トロフェニル）メチル］−
１Ｈ−イミダゾール８部及びシクロヘキサンアミン４２
部の混合物を還流温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発
させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパン中で撹拌し
た。沈澱した生成物を４め別し、水及び２．２′−オキ
シビスプロパンで洗浄し、ソリ力ゲル上で、溶離剤とし
てＩ・ジクロロメタン及びメタノールの混合物（９０：
ＩＱ容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２，２′−オキシビスプロパン及び酢
酸エチルの混合物中で撹拌した生成物を濾別し、酢酸エ
チル及び２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空
下にて６０°Ｃで乾燥し、Ｎ−シクロへキシル−４−（
ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−２−二トロベン
ゼンアミン９．５部（９３，８％）を得た；融点１２１
．１’Ｃ（中間体１４６）。

また同様の方法で次のものを製造した；実施例１４ Ｎ−７クロヘキシルー４−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−
イルメチル）−２−二トロベンゼンアミン７６９部、ハ
イドロサルファイドナトリウム２２．９部、エタノール
２８８部及び水２４０部の混合物を室温で撹拌した。反
応終了後、エタノール層を蒸発させた。水層を炭酸カリ
ウム溶液で希釈した。

全体を２回、まずジクロロメタンで、次にトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９０：１０容量比）で抽
出した。合液した抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をメチルベンゼンに採り入れ、溶媒を再蒸
発させ、残渣としてＮ１−シクロへキシル−４−（ＩＨ
−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１，２−ベンゼンジ
アミン７部（’Ｊ８．０％）を得た（中間体１８６）。

また同様の方法で次のものを製造した；実施例１５ ２．３−ジヒドロ−Ｎ−［５−（ＩＨ−イミダゾルー１
−イルメチル）−２−二トロフェニル］−ＬＨ−インデ
ン−■−アミン９部、メ５タノール中の４％チオフェン
溶液２部及びメタノール２００部の混合物を木炭に担持
させた５％白金触媒２部と共に常圧及び室温で水素添加
した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液
を蒸発させ、残渣としてＮ２−　（２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン−１−イル）−４−（ＩＨ−イミダゾル
ー１−イルメチル）−１，２−ベンゼンジアミン８部（
９７，３％）を得た（中間体２１６）。

また同様の方法で次のものを製造した：実施例１６ アセトニトリル８０部中の６−［クロロ［４−（４，５
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキンラニル）フ
ェニル］エチル］−１−メチル−１１１−ベンゾトリア
ゾール１０部及びＩＨ−イミダゾール１０部の溶液を還
流温度で４時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出しｔ
；。抽出液を希釈炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
韓過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶
離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（９
８：２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させ、残渣として６−　［［４−（４，５−ジヒド
ロ−４，４−ジメチル−２−オキサシリル）フェニル１
（１１１−イミダゾルーｌ−イル）メチル］−１−メチ
ルーＩＨ−ベンゾトリアゾール７．１部（６５，６％）
を得た（中間体２３１）。

Ｂ、目的化合物の製造 実施例１７ ５−（クロロフェニルメチル’）−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール４部、ＩＨ−イミダゾール５．６５部及びアセト
ニトリル２０部の混合物を還流温度で１．５時間撹拌し
た。濃縮後、水５０部を加え、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９５：５容量比）を用い
て濾過によって精製した。純粋なフラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン４５
部中で硝酸塩に変えた。この塩を濾別し、テトラヒドロ
７ランで洗浄し、乾燥し、５−　［（ＩＨ−イミダゾル
ーｌ−イル）フェニルメチル】−１−メチル−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール−硝酸塩３．９部（８０，２％）を得
た；融点１１１．９℃（化合物ｌ）。

また同様の方法で次のものを製造した；実施例１８ （３−（ブロモフェニルメチル）−１−メチル−ｌ　Ｈ
−ベンゾトリアゾール−臭化水素酸塩１２．８部、４−
メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール１４．８部及びアセトニ
トリル８０部の混合物を還流温度で８時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残ｔ＆を水１００部中で撹拌した。生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、ｉｉ
！ｌ過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（９９：１容量比）を用いてカラムクロマトグラフィー
によって２回精製した。所望のフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣をリクロプレプ（Ｌｉ　Ｃｈ
ｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ　ｌ　８で、溶離剤としてメタノー
ル、テトラヒドロ７ラン及び酢酸アンモニウムの混合物
（３０：５：６５容量比）を用いて逆相クロマトグラフ
ィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ’）によって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をテトラ
ヒドロフラン中でシュウ酸塩に変えた。この塩を濾別し
、乾燥し、ｌ−メチル−６−［（４−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾルーｌ−イル）フェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾールシュウ酸塩（１：　ｌ）１．６部（１３，
５％）を得た；融点２０３．１℃（化合物６２）。

実施例１９ メチルベンゼン１３５０部中の６−［ブロモ（４−クロ
ロフェニル）メチル］−１−メチルー１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−臭化水素酸塩２０３部及びｌＨ−イミダゾー
ル１７０部の溶液を還流温度で２８時間撹拌した。反応
混合物を８０℃に冷却し、次に蒸発させた。油状残渣を
ジクロロメタンに溶解した。有機層を希塩酸で洗浄した
。分離した水層を水酸化ナトリウム溶液で処理し、ジク
ロロメタンで抽出した。合液したジクロロメタン層を水
で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９５：５容量比）を用いてカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣に１．１’−オキシ
ビスエタン２１０部を加え、全体を週末にわたって放置
した。固体生成物を濾別し、５０°Ｃで乾燥し、６−［
（４−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル
）メチル］　−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール
４８．１部（２９，７％）を得た；融点８７．７℃（化
合物６３）。

実施例２Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５部中のｌＨ−１，
２，４−トリアゾール２８．４部の撹拌された溶液に窒
素雰囲気下で水素化ナトリウムの８０％分散体１１．４
部を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物にＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド９０部中の６−［クロロ（４−
クロロフェニル）メチル］　−１−メチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール４０部の溶液を加えた。全体を６０°Ｃ
″′ｃ１時間撹拌した。反応混合物を水５０部で希釈し
、全体を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９９：ｌ容量比）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−
プロパノン及び１．１’−オキシビスエタンの混合物か
ら結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、６−［（４−
クロロフェニル）−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−
１−イル）メチル］−１−メゲルーＩＨ−ベンゾトリア
ゾール１３部（２９，２％）を得た；融点１７８．９°
Ｃ（化合物６４）。

実施例２１ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７部中のＩＨ−１，２
，４−トリアゾール４．２５部の撹拌された溶液に窒素
雰囲気下で水素化ナトリウムの５０％分散体２部を加え
た。全体を室温で１０分間撹拌し、混合物にＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４７部中の６−［クロロ（３−クロ
ロフェニル）メチル］−１−メチルーＩＨ−ベンゾトリ
アゾール６部の溶液を加えた。全体を５０°Ｃで１時間
撹拌し、次に室温に冷却した。生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン及
びメタノールの混合物９５：５容量比）を用いてカラム
クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクシ
ョンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ノン中でシュウ酸塩に変えた。この塩を濾別し、アセト
ニトリル及び１．１’−オキシビスエタンの混合物から
結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、６−［（３−ク
ロロフェニル）（ＩＨ−１，２，１トリアゾル−１−イ
ル）メチル］−１−メチルーＩＨ−ペンゾトリアゾール
シュウ酸塩（１：　１）２．８部（３３，７％）を得た
；融点１２５．０°Ｃ′（化合物６５）。

実施例２２ ６−（ブロモフェニルメチル）−１−メチル＝ｌ　Ｈ−
ベンゾトリアゾール−臭化水素酸塩９．１部、（４−メ
チル−１Ｈ−イミダゾルー１−イル）フェニルメタノン
１０．２５部及びアセトニトリル６４部の混合物を還流
温度で３時間撹拌した。

アセトニトリル層を蒸発させ、残渣を炭酸カリウム１６
．６部及び水８０部の混合物中にて室温で一夜撹拌した
。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をリクロ
プレプＲＰ１８で、溶離剤としてメタノール、テトラヒ
ドロフラン及び酢酸アンモニウムの混合物（３０：５：
６５容量比）を用いて逆相クロマトグラフィー（ＨＰ　
Ｌ　Ｃ）によって精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
５：５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って更に精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させＩ；。残液をテトラヒドロフラン中でシュ
ウ酸塩に変えｔ：。この塩を濾別し、真空下にて８０°
Ｃで乾燥し、ｌ−メチル−６−［（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾルー１−イル）フェニルメチル］−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールシュウ酸塩（１：　ｌ）３．１部（３５
，８％）を得た：融点１２０．７°Ｃ（化合物６６）。

実施例２３ ６−（ブロモフェニルメチル）−１−メチル−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール−臭化水素酸塩８．２部、４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−４−アミン３．４５部及びアセ
トニトリル６４部の混合物をまず還流温度で２時間、次
に室温で一夜撹拌した。

沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、４−アミノ−１−［（
ｌ−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−６−イル）フ
ェニルメチル］　−４Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
ブロマイドを得た。メタノール４０部及び水２０部中の
該ブロマイド、５０％ホスフィン酸溶液７．３部及び１
２Ｎ塩酸７．３部の撹拌された溶液に、水２０部中の亜
硝酸ナトリウム３．４５部の溶液を滴下した。添加終了
後、撹拌を室温で３０分間続けた。メタノール層を蒸発
させ、残渣を水酸化アンモニウム溶液で処理した。生成
物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９８
，２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て２回精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン３６部中でシ
ュウ酸塩に変えた。この塩を濾別し、酢酸エチル４５部
から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、ｌ−メチル
−６−［フェニル−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−
■−イル）メチル］　−１Ｈ−ベンゾトリアゾールシュ
ウ酸塩（１：　ｌ）３．１部（４０，７％）を得た；融
点１６４．９℃（化合物６７）。

実施例２４ テトラヒドロフラン４５部中の１−メチル−ａ−（２−
チェニル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−メタノー
ル３．２部の撹拌し且つ加熱した溶液に窒素雰囲気下で
１，１′−カルボニルビス［ＩＨ−イミダゾール１４．
２部を加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合
物を蒸発させた。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を希釈炭酸水素ナトリウム塩で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（９８：
２容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生成物
を濾別し、乾燥し、６−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イ
ル）（２−チェニル）メチル］−１−メチルーＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール１．９部（４９，５％）を得た；融点
１５７．２℃（化合物６８）。

また同様の方法で次のものを製造した：６−　［（ＩＨ
−イミダゾルー１−イル）（３−チェニル）メチル］−
１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；融点１６０．
５℃（化合物６９）；５−〔ビス−（ＩＨ−イミダゾル
ーｌ−イル）メチル］−１−ブチルーＩＨ−ベンゾトリ
アゾール；融点１８０．１”０（化合物７０）：及び５
−　Ｎ−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）−２−ブチニ
ル］−１−メチルーＩＨ−ベンゾトリアゾール；融点１
５５．５℃（化合物７１）。

実施例２５ ４−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−Ｎ２−
フェニル−１，２−ベンゼンジアミン１．６部、酢酸２
０部及び濃塩酸１．０８部の混合物を水浴中で１２〜１
５℃に冷却した。水７部中の亜硝酸ナトリウム０．８３
部の溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を撹拌し
ながら室温にした。

反応混合物をアルカリ性氷水中に注ぎ、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として最初
にトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（９７，５：２．５容量比）次に酢酸エチル
、メタノール及びアンモニアで飽和したメタノールの混
合物（９５：　２．５　：　２．５容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノン及（７２，２’−オキシビスプロパンの混合物
に採り入れた。生成物を濾別し、２．２’　−オキシビ
スプロパンで洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥し、６−
（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１−フェニル
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．８１部（４９，０％）
を得た；融点１１０．１”Ｏ（化合物７２）。

また同様の方法で次のものを製造した：１−シクロへキ
シル−６−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点１０９．３℃（化合物７
３）； ｌ−ブチル−５−［（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）フ
ェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点８３
．６℃（化合物７４）； ｌ−ブチル−６−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）フ
ェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアソールシュウ酸塩
（１：ｌ）；融点１０９．０℃（化合物７５）； ６−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）フェニルメチル
］　−１−（１−メチルエチル）−１８−べンゾトリア
ゾールンユウ酸塩（１：ｌ）；融点＋２３．１°Ｃ（化
合物７６）； ６−［（４−クロロフェニル）（１＋−＋−イミダゾル
ーｌ−イル）メヂル］−１−フェニル−Ｉ　Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−硝酸塩；融点＋６６．７°Ｃ（化合物７
７）。

６−ｔ、（４−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イル）メチル］−１−（フェニルエチル）−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−硝酸塩；融点１６０．７°Ｃ（化
合物７８）；及び ６−［（４−クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾルーｌ
−イル）メチル］　−１−［（４−クロロフェニル）メ
チル］　−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−硝酸塩；融点１
８５．９°Ｃ（化合物７９）。

実施例２６ ４−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−Ｎ２　　
（フェニルメチル）−１，２−ベンゼンジアミン３，９
部及び濃塩酸９．６部の撹拌し且つ冷却した（０°Ｃ）
混合物に水８部中の亜硝酸ナトリウム１．８６部の溶液
を滴下した。添加終了後、撹拌をこの低温で１０〜１５
分間続けた。反応混合物を室温にし、氷水中に注いだ。

全体をジクロロメタンで抽出した。酸水層を冷却しなか
ら濃水酸化アンモニウム溶液で処理し、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過１２、そし
て蒸発させた。残渣をンリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量
比）を用いて濾過によって精製した。純粋なフラクショ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をノリ力ゲル上
で、酢酸エチル、メタノール及びアンモニアで飽和した
メタノールの混合物（９５：　２．５　：　２．５容量
比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって更に精
製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。生
成物を濾別し、２．２’　−オキシビスプロパンで洗浄
し、真空下にて５０℃で乾燥し、６−（ＩＨ−イミダゾ
ルー１−イルメチル）−１−（フェニルメチル）−１８
−ベンゾ１−リアゾール１．６部（４０，９％）を得た
；融点８５．４°Ｃ（化合物８０）。

また同様の方法で次のものを製造した：実施例２７ 酢酸４．８部及び水２０部中の４−　［（ＩＨ−イミダ
ゾルー１−イル）フェニルメチル］　−１゜２−ベンゼ
ンジアミン５．２部の撹拌し且つ冷却した（５℃）溶液
に水１０部中の亜硝酸ナトリウム１．３８部の溶液を加
えた。全体を室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸
水素ナトリウム溶液で処理し、生成物をジクロロメタン
で抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残　、渣
を酢酸エチル６４部から結晶させた。生成物を濾別し、
乾燥し、５−　［（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）フェ
ニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール４．７部（８
５，３％）を得た：融点１７８．８℃（化合物１４６）
。

また同様の方法で次のものを製造した：１−ブチル−６
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール：融点４９．２℃（化合物１４７）ｉ
及び ｌ−ブチル−５−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル
）−１８−ベンゾトリアゾール；融点７４．３℃（化合
物１４８）。

実施例２８ １−Ｎ−（４−クロロ−３−二トロフェニル）エチル］
−１Ｈ−イミダゾール４．３部、ヒドラジン−水和物３
．４２部及びｌ−ブタノール４０部の混合物を還流温度
で１２時間撹拌した。冷却後、ＩＯＮ塩酸３．４部を加
えた。分離した有機層を蒸発させた。残渣を酢酸エチル
中で撹拌した。

生成物を濾別し、乾燥し、６−Ｎ−（ＩＨ−イミダゾル
ー１−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−
オール塩酸塩４．５部（９９，０％）を得た（化合物１
４９）。

また同様の方法で次のものを製造した：実施例２９ １−［（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチル］
−１Ｈ−イミダゾール６．５部、ヒドラジン−水和物６
．０１部及びエタノール８０部の混合物を５時間撹拌し
且つ還流させた。冷却後、５Ｎ塩９１２部を加えた。全
体を蒸発させた。残渣を水３０部と共に撹拌し、沈澱し
た生成物を濾別し、２−プロパツール４０部中で沸騰さ
せた。

塩化水素で飽和した２−プロパツールを加えた。

塩を室温で晶出させた。塩を濾別し、乾燥し、６−　（
ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾト
リアゾル−１−オール塩酸塩４．１部（５４，３％）を
得た：融点２０７．４℃（化合物１５８）。

また同様の方法で次のものを製造した：６−　［（３−
クロロフェニル）（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）メチ
ル］−１８−ベンゾトリアゾル−１−オール（化合物１
５９）。

実施例３０ ６−　（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−ＩＨ−
ベンゾトリアゾル−１−オール３．２部、炭酸カリウム
１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７部の混合物
を室温で３０分間撹拌した。

ｌ−（クロロメチル）−３−メチルベンゼン２．１部を
加え、撹拌を室温で３時間続けた。混合物を室温で一夜
放置し、そして蒸発させた。残渣を水で希釈し、生成物
をジクロロメチンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。

濃縮物をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９５：５容量比）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。固体残渣を
酢酸エチル及び２．２′−オキシビスプロパンの混合物
（１０ｉ２０容量比）から結晶させた。生成物を濾別し
、２．２’−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、６
−（１・　Ｉ］−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１−
［（３−メチルフェニル）メトキシ］　−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール３．４部（７０，９％）を得た；融点１２
０．１’Ｃ！（化合物１６０）。

同様の方法でまた次のものを製造した：実施例３１ ６−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−ＩＨ−
ベンゾトリアゾル−１−オール３．２３部、炭酸カリウ
ム２．０７部及びジメチルスルホキシド２０部の混合物
を室温で１０分間撹拌した。次に２−ヨードプロパン２
．５５部を加え、撹拌をまず室温で１５分間、次に５０
°Ｃで１時間続けた。

水５０部を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出した
。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９５：５容量比）を用いてカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を１．１’−オ
キシビスエタン１４部から結晶させた。生成物を濾別し
、乾燥し、６−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル
）−１−（１−メチルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール３．３部（８５，５％）を得た；融点１１４．３
℃（化合物１９５）。

また同様の方法で次のものを製造した：実施例３２ ６−　［１−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）エチル］
−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール−塩酸塩４．５
部、ヨードエタン３．１２部、炭酸ナトリウム３．７部
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６３部の混合物を室
温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水
に取り入れた。生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸
エチル２７部及び２．２′−オキシビスプロパン２１部
の混合物から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、ｌ
−エトキシ−６−［１−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル
）エチル］　　−１Ｈ−ベンゾトリアゾール２．２６部
（５１，６％）を得た；融点８１．１℃（化合物２１５
）。

また同様の方法で次のものを製造した：５−　［（ＩＨ
−イミダゾルー１−イル）フェニルメチル］−１−（１
−メチルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾシリアゾール；融点
８５．７℃（化合物２１６）； ｌ−二トキシ−５−［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）
フェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点８
５．５℃（化合物２１７）；６−　［１−（ＩＨ−イミ
ダゾルーｌ−イル）エチル］−１−（フェニルメトキシ
）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点１２８．６℃（化
合物２１８）；及び ６−　［１−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）エチル］
−１−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール（±）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート
；融点１４０．０°Ｃ（化合物２１９）。

実施例３３ ６−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−ＩＨ−
ベンゾトリアゾル−１−オール２．８１部及びＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２２．５部の撹拌し且つ加熱した
（５０°Ｃ）混合物に水素化ナトリウム分散体０．６９
部を加えた。反応混合物を水素の発生が終るまで撹拌し
た。１−クロロ−２−メトキシエタン１．２８部を室温
で加え、撹拌をしばらく続けた。ジメチルスルホキシド
２２部及び２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ビ
ス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エタンアミ
ン０．０４部を加えた。反応混合物を５０℃で一夜撹拌
し、水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させｔ；。残渣を
シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９５：５容量比）を用いてカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクショ
ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及
び２．２′−オキシビスプロパンの混合物（ｌ：３容量
比）から結晶させた。生成物を濾別し、酢酸エチル及び
２，２′−オキシビスプロパンの混合物（ｌ：３容量比
）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥し、６−（ＩＨ−
イミダゾルーｌ−イルメチル）−１−（２−メトキシエ
トキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１．６６部（４６
，７％）を得た；融点７７．０℃（化合物２２０）。

実施例３４ ５−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−ＩＨ−
ベンゾトリアゾル−１−オール４．５部及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド９７部の撹拌された混合物に水素化
ナトリウムの５０％分散体１部を一部づつ加えた。添加
終了後、撹拌を水素の発生が終るまで続けた。ヨードメ
タン１．３部を一度に加え、撹拌を室温で続けた。Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドホルムアミド層を蒸発させ、
残渣を水並びにトリクロロメタン、メタノール及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（９０：５：５容
量比）に取り入れた。生成物をトリクロロメタン、メタ
ノール及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（
９０：５：５容量比）で抽出した。抽出液を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてまずトリクロロメタン、次にトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９０：１０容量比）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２．２′−オキシビスプロパン中で撹拌した。生成
物を虐別し、真空下にて５０℃で乾燥し、５−（ＩＨ−
イミダゾルーｌ−イルメチル）−１−メチキシ−ＩＨ−
ベンゾトリアゾール３．１部（６４，３％）を得た；融
点９４．３°Ｃ（化合物２２１）。

また同様の方法で次のものを製造しｔ；：５−　（ＩＨ
−イミダゾルー１−イルメチル）−１−（フェニルメト
キシ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点１１３．７°
Ｃ（化合物２２２）；６−［（３−クロロフェニル＞（
ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチル］　　−１−（フ
ェニルメトキシ）−１−ベンゾトリアゾールシュウ酸ａ
Ｅ（２：３）；融点１６９．３°Ｃ（化合物２２３）；
及びｌ−ブトキシ−６−［（３−クロロフェニル）（ｌ
Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾト
リアゾールシュウ酸塩（１：　ｌ）　　；融点９６．５
°Ｃ（化合物２２４）。

実施例３５ メタノール２４部中のナトリウム０．４６部の撹拌され
た溶液に６−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）
−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール４．３部を加え
た。混合物を１０分間撹拌し、次に蒸発させた。残渣に
メチルベンゼン９部を加え、全体を再蒸発させた。Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド９部中の残渣にＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４．５部中のヨードエタン３．１２部
を加えた。全体を５０°０で１時間撹拌し、そして蒸発
させた。水６０部を加え、生成物をジクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９５：５容量比）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパツール及び４−メチル−２−ペンタノン中で塩酸塩
に変えた。この塩を濾別し、乾燥し、ｌ−エトキシ−６
−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール−塩酸塩４．５部（８０％）を得た；融
点１４０．２°Ｃ（化合物２２５）。

また同様の方法で次のものを製造した：ｌ−ブトキシ−
６−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−塩酸塩；融点１２４．２°Ｃ（化合
物２２６）；６−　（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチ
ル）−１−プロポキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−塩
酸塩半水和物；融点１３０．５℃（化合物２２７）；及
び ６−　（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−１−（
フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾトリアソール；融点
１１３．８℃（化合物２２８）。

実施例３６ エタノール６０部中の６−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イ
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−オール４．
７部の撹拌された懸濁液にＩＮ水酸化ナリトウム溶液２
２．５部を加えた。全体を透明な溶液が得られるまで撹
拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１８部に溶解した。かくして得られた
溶液にＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド９部中にヨードメタン３．２
部の溶液を直ちに加えた。室温で３０分間撹拌した後、
全体を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン８部から結晶
させた。生成物を濾別し、乾燥し、６−　（ＩＨ−イミ
ダゾルー１−イルメチル）−１−メトキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール３．３部（６５，４％）を得た。融点１
３２．４°Ｃ（化合物２２９）。

実施例３７ ６−　［フェニル（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）メチル］−１８−ベンゾトリアゾル−１−ｔ−
ル５．８５部、炭酸カリウム１．４部及びジメチルスル
ホキシド２７．５部の混合物を５０℃で３０分間撹拌し
た。冷却後、２−ブロモ酢酸エチル３．５５部を加え、
全体を室温で２時間撹拌した。更に炭酸カリウム１．４
部を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、混合物を冷却
し、濃塩酸２．０部を加えた。ジメチルスルホキシド層
ヲ蒸発させた。残渣を水３５部及びジクロロメタン１３
０部に採り入れた。分離した有機層を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン、メタノール及びアンモニアで飽和
したメタノールの混合物（９２：４：４容量比）を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４
−メチル−２−ペンタノン２０部から結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、５−　［フェニル（ＩＨ−１，２
゜４−トリアゾル−１−イル）メチル］−ＩＨ−ベンゾ
トリアゾール４．４部（７９，６％）を得た；融点１８
２．７℃（化合物２３０）。

また同様の方法で次のものを製造した：５−　［１−（
ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール；融点１６５゜３℃（化合物２３１）； ５−［（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）メ
チル］　−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；融点２１４．３
℃（化合物２３２）；及び ５−［（４−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イル）フ
ェニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアソール；融点１６
６．７°Ｃ（化合物２３３）。

実施例３８ ６−　（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−ＩＨ−
ベンゾトリアゾル−１−オール−塩酸塩４゜３部及びメ
タノール１２０部の混合物を木炭に担持させた５％白金
触媒２部と共に常圧及び５０°Ｃで水素添加しｔ；。計
算量の水素を吸収した後、触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。残渣をエタノールから２回結晶させた。生成物を
濾別し、乾燥し、５−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル
メチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−塩酸塩２．９部
（７２％）を得ｌ；；融点２３０．４°Ｃ（化合物２３
４）。

実施例３９ ５−　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１Ｈ−
ベンゾトリアゾール２５４７部を撹拌しながら発煙硝酸
３０部に一部づつ加えた。添加終了後、撹拌を室温で一
夜続けた。反応混合物を砕氷１００部中に注ぎ、混合物
中に窒素を３０分間にわたって吹き込んだ。沈澱した生
成物を濾別し、水で洗浄し、リクロプレプＲＰ１ｇで、
溶離剤としてメタノール、アセトニトリル及び０．５％
酢酸アンモニウム溶液の混合物（１７：８ニア５容量比
）を用いて逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっ
て精製しＩ；。所望のフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をメタノール及び２．２′−オキシビ
スプロパン中で撹拌した。沈澱した生成物を濾別し、メ
タノール中で沸騰させた。生成物を濾別し、メタノール
及び２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し、真空下に
て５０〜６０℃で乾燥し、５−　（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イルメチル）−６−二トローＩＨ−ベンゾトリアゾ
ール０．０５部（１，６％）を得た；融点２８６゜０℃
（分解）（化合物２３５）。

実施例４０ ４−　　［［６−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル
）−１８−ベンゾトリアゾル−１−イル］オキシ］酪酸
エチル３．２部、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２５部及び
エタノール２０部の混合物を室温で１．５時間撹拌した
。ＩＮ塩酸溶液２５部を加え、全体を約２０部の容量に
濃縮した。濃縮中に生じる沈澱した生成物を濾別し、水
、２−プロパツール及び１．１′−オキシビスエタンで
洗浄し、乾燥し、４−　［［６−（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル
］オキシ］酪酸２．１部（７１％）を得た；融点１７０
．５℃（化合物２３６）。

また同様な方法で次のものを製造した：５−　［［６−
（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−１８−ベンゾ
トリアゾル−１−イル］オキシ］バレリアン酸；融点１
３２．７°Ｃ（化合物２３７）。

実施例４１ ３Ｎ塩酸１００部中の６−　［［４−（４，５−ジヒド
ロ−４，４−ジメチル−２−オキサシリル）フェニル］
　　（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）メチル］−１−メ
チルーＩＨ−ベンゾトリアゾール７゜１部の溶液を還流
温度で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣
として４−［（ＩＨ−イミダゾルー■−イル）（１−メ
チル−ＩＨ−ベンゾトリアゾル−６−イル）メチル］安
息香酸−塩酸塩８．９部（１００％）を得た（化合物２
３８）。

実施例４２ チオニルクロライド３２．４部中の４−　［（ＩＨ−イ
ミダゾルー１−イル）（ｌ−メチル−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾル−６−イル）メチル１安息香酸−塩酸塩８．９部
の溶液を室温で１時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させた。エタノール８０部中の残渣の
溶液を６０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
た。濃縮物を希釈炭酸カリウム溶液に取り入れ、生成物
をジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８：、２容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をシュウ酸塩に変
えた。この塩を濾別し、乾燥し、４−　［（ＩＨ−イミ
ダゾルーｌ−イル）（ｌ−メチル−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾル−６−イル）メチル］安息香酸エチルシュウ酸塩（
ｌ：ｌ）１部（８，５％）を得た；融点１５５．５°Ｃ
（化合物２３９）。

実施例４３ ５−　［１−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）−２−ブ
チニル１−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール７部
、キノリン０．１部、酢酸エチル５４部及びエタノール
３２部の混合物を木炭に担持させた１０％パラジウム触
媒と共に９３１．００Ｐａ及び室温で水素添加した。計
算量の水素を吸収した後、触媒をケイソウ上上で濾別し
、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤と
してジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５
容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン及び１．１’−オキシビス
エタの混合物から結晶させた。

生成物を濾別し、乾燥し、５−［１−（ＩＨ−イミダゾ
ルーｌ−イル）−２−ブ・テニル］−１−メチルーＩＨ
−ベンゾトリアゾール１．４部（１９゜７％）を得た；
融点１０４°Ｃ（化合物２４０）。

実施例４４ ４−　［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）（ｌ−メチル
−ＩＨ−ベンゾトリアゾル−５−イル）メチル］ベンズ
アルデヒド２．６部、ヒドロキシアミン−塩酸塩０．８
５部、エタノール１６部及び炭酸カリウム３．４部の混
合物を５０°Ｃ″ｃ１時間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５
：５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパノンから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、４−　　［（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イル）（１−メチル−１１−１−ベンゾトリアゾル
−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド、オキシム１．
７部（６３，９％）を得た；融点！４９．５°Ｃ（化合
物２４１）。

Ｃ１薬理学的実施例 式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ活性の有用な阻害を次
の試験方法において立証することができる。

実施例４５：アロマターゼ活性試験の試験管内−阻害 例えば、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミス
トリー（Ｊ　、　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ
、）、ヱ、７８７　（１９７６）に記載された方法と同
様な方法に従って、ヒト胎盤顆粒体の存在下においてｌ
。

２　［３Ｈ］　アンドロステンジオンのエステロン及び
エストラジオールへの転化に関して本発明への転化に関
して本発明の化合物の効果を研究することができる。

ヒト胎盤顆粒体をリン酸カリウム衝撃剤（０゜１Ｍ、ｐ
Ｈ７，４）中に希釈し、アンドロゲンの発情物質への約
５０％転化を生じた（蛋白質含有量：約０．５ｍｇ）　
ｏ　４ｍＱヒト胎盤胎盤体を０．２ｐＣｉ１．２　［３
Ｈ］　−アンドロステンジオン、２μｇアンドロステン
ジオン並びに試験化合物及び／またはジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）５μＱによって最終容量５ｍ（＋で培
養した。更に培養混合物はＡＴ　Ｐ　（２，４８ｍＭ）
　、ＮＡＤ　Ｐ（０，９７ｍＭ）、グルツース−６一ホ
ス７エート（８，２２ｍＭ）、グルコース−６−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼ（０，９８単位）及びＭｇｃｃ
、　（２，４６ｍＭ）からなるＮＡＤＰＨ−再生系を含
んでいた。反応をアンドロステンジオンの添加によって
開始し、３７°Ｃで３０分分間性させた。培養期間中、
混合物に空気な通気した。この評価分析において、アン
ドロステンジオンの芳香族化は［３Ｈ］　−Ｈ２Ｏの産
生をもたらし、このものは遊離ステロイドラ除去するた
めに試料をクロロホルムで抽出して単離される。試料を
液体シンチレーション分光計で計数し、阻害％を、阻害
剤なしに培養した対照試料による結果と比較して決定し
た。

本発明の化合物の効果を、発情物質合成の５０％阻害を
得るために必要な化合物のμＭにおける濃度として第１
表、コラム（ａ）（ＩＣ，。−値）に示した。

実施例４６：アローマターゼ活性の生体内−阻害体１ｋ
１２０ｇの未熟の雌ウィスター（Ｗｉｒｔｅｒ）ラット
に悪質な牝馬の血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）２００
１．Ｖを皮下注射した。１９時間後、水中の２０％ポリ
エチレングリフールＱ、５ｍ（１１ｍ溶解した試験化合
物１ｍｇ／ｋｇを経口摂食によって投与した。対照動物
には２０％ポリエチレングリコールのみを与えた。薬剤
または偽薬投与に続いて２時間後、ラットを断頭によっ
て殺し、躯幹血液をヘパリンにおいて採血した。血漿ニ
ステラジオール濃度を標準放射−免疫学的方法によって
測定した。対照に関するニステラジオールの回収％を第
１表のコラム（ｂ）に示した。この表における結果はこ
れに本発明を限定するために示したものではなく、式（
１）の全ての化合物の有用な薬理学的特性を単に説明す
るものである。

第１表 第１表（続き） 第１表（続き） 第１表（続き） 第１表（続き） 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」　（Ａ。

１、）は式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。

実施例４７：経口用ドロップ Ａ、１．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
Ｑ及びポリエチレングリコール１．５Ｑに６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール３５Ｑを加え、この混合物を十分に撹拌した。次
に精製水２．５Ｑ中のナトリウムサッカリン１７５０ｇ
の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５Ｑ及
び容量５０Ｑにするために十分な量のポリエチレングリ
コールを加え、１ｍ＜１当たりＡ、１．１０ｍｇからな
る経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当な
容器に充填した。

実施例４８：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピルＩｇを沸騰している精製水４Ｑに溶解
した。この溶液３Ｑ中にまず２．３−ジヒドロキシブタ
ンジオイック酸１０ｇ５その後、Ａ、１．２０ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１．２．３−プロパントリオール１２１２及び７
０％ソルビトール溶液３Ｑを加えた。ナトリウムサッカ
リン４０ｇを水０．５Ｑに溶解し、きいちごエツセンス
２ｍＱ及びグーズベリーエッセンス２ｍＱを加えた。後
者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２
０Ｑにし、茶さじ一杯（５ｍ１２）当たり活性成分２０
ｍｇからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。

実施例４９：カプセル剤 Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素０．
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげ
しく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０ｍｇ
からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充
填した。

実施例５０：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、１．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び澱粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｍＱ中
のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリド
ン［コリトン−Ｋ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−に９０ｏ］　
　ｌＯｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふいる
にかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶性セ
ルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）］１１００ｇび
水素添加した植物脂（ステロテックス（Ｓ　ｔｅｒｏｔ
ｅｘ＠）　］　　１５　ｇを加えた。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍｇを含有する１
０，０００個の錠剤を得た。

被覆 変性エタノール７５ｍｆｆ中のメチルセルロース［メト
セル（Ｍｅｔｈｏｃｅ＋）　６０　ＨＧ■］ｌｏｇの溶
液に、ジクロロメタン１５０ｍ＜＋中のエチルセルロー
ス［エトセル（Ｅ　ｔｈｏｃｅｌ）　２２　ｃｐｓ’　
］５　ｇの溶液を加えた。次にジ・クロロメタン７５ｍ
（２及びｌ　、２．３−プロパントリオール２．５ｍｆ
ｆを加えた。ポリエチレングリコールｌｏｇを溶融し、
そしてジクロロメタン７５ｍ１２に溶解した。後者の溶
液を前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．
５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オ
パスプレイ　（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　Ｋ　−１−２１０
９０］３０ｍＱを加え、全体を均質化した。被覆装置中
にかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆した。

実施例５１：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰水約０．
５１２に溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳
酸４ｇ１プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、１．
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注
射用水を補足して容量ｌＱにし、ｉｎＱ当たりＡ、１．
４ｍｇの溶液を得た。この溶液ヲｆｌｌ　過ニＪ：　ッ
テ滅菌Ｌ　（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＶＩＩ）、８１１）、無菌
の容器に充填した。

実施例５２：生薬 Ａ、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ｍ１
２中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ＠）］
　　１１２ｇび３００ｇにするために十分な量のトリグ
リセリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏ＋）　５５５
　＠］　を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と
十分に混合した。かくして得られた混合物を３７〜３８
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分３０ｍｇを含有する
一１００個の生薬を製造した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１０式 式中、Ａ　ｌ　＝　Ａ　２　　Ａ　３　！　Ａ　４は式
−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−（ａ−１）、−ＣＨ−Ｎ−Ｃ
Ｈ−Ｎ　−（ａ−２）または −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−３） を有する２価の基であり； Ｒは水素またはＣ１〜、アルキルであり；Ｒ１は水素、
０１〜１゜アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ’
、Ａｒ”−ｃ＋−６アルキル、Ｃ３−、アルケニルまた
はＣ２〜６アルキニルであり； Ｒ２は水素；Ａｒ’、Ｃ３−７シ、クロアルキル、ヒド
ロキンまたは０１〜６アルキルオキシで随時置換されて
いてもよい０１〜１゜アルキル；Ａｒ’；Ｃ！〜６アル
ケニル；Ｃ２〜、アルキニル；Ｃ１〜７シクロアルキル
：ビシクロ［２゜２．１］へブタン−２−イル；２，３
−ジヒドＣ１−ＩＨ−インデニル；　ｌ、　　２，３゜
４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシ；Ａｒ２で
随時置換されていてもよい０２〜．アルケニルオキシ；
ｃ、〜６フルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（
Ａｒ”）メトキシ；（１−ＣＩ−ｉアルキル−４−ピペ
リジニル）オキシ；或いはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜。

アルキルオキシ、アミン、七ノー及びジ（Ｃ１〜、アル
キル）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ
，＋。

アルキルオキシカルボニル、Ａｒ’、Ａｒ２−Ｏ−１Ａ
ｒ”−３−１Ｃ、−、シクロアルキル、２．３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ｌＨ−ベンズイミダ
ゾリル、０１〜．アルキル置換されたＩＨ−ベンズイミ
ダゾリル、（ｌ、ビービフェニル）−４−イルまたは２
，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリ
ルで随時置換されていてもよいＣ１〜、。アルキルオキ
シであり： Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（ＣＩ−＊
アルキル）アミノ、ハロ、ｃ、〜６アルキル、ヒドロキ
シまたはＣ，〜、アルキルオキシであり：ここで、 Ａｒ’はフェニル、Ｉｔ換すれたフェニル、ナフタレニ
ル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、チェニル、ハロチェニル、７ラニル、Ｃ０
〜６アルキルフラニル、ハロフラニルまたはチアゾリル
であり：そして Ａｒ’は７ｊ−−−ル、置換すれたフェニルまたはピリ
ジニルであり、該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ＣＩ〜、
アルキル、Ｃ１〜８アルキルオキシ、０１〜．アルキル
オキシカルポニＡｙ、カルボキシル、ホルミル、（ヒド
ロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ
（Ｃ＋〜、アルキル）アミノ並びにニトロから各々独立
に選ばれる３個までの置換基で置換されたフェニルであ
る、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
たは立体化学的異性体型。

２、Ｒが水素またはＣ１〜、アルキルであり、Ｒ１が水
素；フェニルまたは置換されたフェニルで随時置換され
ていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３’−７シクロアル
キル；フェニル；置換されＩ；フェニル；ピリジニル；
ナフタレニル；チェニル；フラニル：イミダゾリルニト
リアゾリル；０２〜．アルケニルまたはＣ２〜、アルキ
ニルであり；Ｒ２が水素；７エ二ル、置換されたフェニ
ル、ナフタレニル、チェニル、７ラニル、Ｃ１〜、アル
キル７ラニル、Ｃ１〜。

シクロアルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオ
キシで随時置換されていてもよい０１〜．アルキル；フ
ェニル；置換されたフェニル：Ｃ２〜。アルケニルｉＣ
，−アルキニルｉＣ３〜Ｔシクロアルキル：ビシクロ［
２，２，１］へブタン−２−イル；２．３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデニル；１．２゜３．４−テトラヒドロす７
タレニル；ヒドロキシ：フェニルで随時置換されていて
もよいＣ８〜、アルケニルオキシ＋　Ｃ２〜Ｉアルキニ
ルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（フェニル）メトキ
シ；　（１−Ｃ１〜、アルキル−４−ピペリジニル）オ
キシ、或いはハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ
（ＣＩ−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチＡｙ。

カルボキシル、０１〜．アルキルオキシカルボニル、フ
ェニル、置換されたフェニル、チェニル、フラニル、ピ
リジニル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ１−７シクロ
アルキル、２．３−ジヒドロ−１゜４−ベンゾジオキシ
ニル、ｌＨ−ベンズイミダゾリル、Ｃ１〜、アルキル置
換されたｌＨ−ベンズイミダゾリル、（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル、または２．３−ジヒドロ−２−オ
キソ−ＩＨ−ベンズイミダゾリルで随時置換されていて
もよいＣＩ−アルキルオキシであり；そしてＲ３が水素
またはニトロである上記ｌに記載の化合物。

Ｒ’−ＣＨ− の５または６位置において置換される上記２に記載の化
合物。

４、Ｒが水素であり；Ｒ１が水素、Ｃ，−、アルキル、
フェニルまｔ；は置換されたフェニルであり；そしてＲ
１が水素；Ｃ８〜、シクロアルキル；ビシクロ　［２，
２，１］　へブタン−２−イル：２．３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−インデニル；　１．２．３．４−テトラヒドロす７
タレニル；フェニル、置換されたフェニルまたはＣ１〜
アシクロアルキルで随時置換されていてもよいＣい、ア
ルキル；或いはフェノキシ、フェニルチオ、Ｃ３〜７シ
クロアルキル、フェニルまたは置換されたフェニルで随
時置換されていてもよいＣ１〜、アルキルオキシである
上記２に記載の化合物。

５、Ｒ’がハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜、アルキル
オキシまたはトリフルオロメチルで随時置換されていて
もよいフェニルであり：そしてＲ２がＣ３〜、アルキル
である上記４に記載の化合物。

６、化合物が６−　［（ＩＨ−イミダゾリル−１−イル
）フェニルメチル］−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾールまたは６−［（４−クロロフェニル’）（ｌ）（
−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル］−１−
メチルーＩＨ−ベンゾトリアゾールである上記５に記載
の化合物。

７、不活性担体及び活性成分として上記ｌに記載の如き
化合物の発情物質生合成阻害量からなる製薬学的組成物
。

８、Ｒが水素またはＣ３〜、アルキルであり、Ｒ１が水
素；フェニルまたは置換されたフェニルで随時置換され
ていてもよい０１〜．アルキル；Ｃ１〜７シクロアルキ
ル；フェニル；置換されｔ；フェニル；ピリジニル：ナ
フタレニル；チェニル；フラニル：イミダゾリルニトリ
アゾリル；Ｃ１〜、アルケニルまたはＣ３〜、アルキニ
ルであり、Ｒｚが水素；フェニル、置換すしたフェニル
、ナフタレニル、チェニル、フラニル、０１〜４アルキ
ルフラニル、Ｃ５〜。

シクロアルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜４アルキルオ
キシで随時置換されていてもよいＣ８〜、アルキル；フ
ェニル：置換されたフェニル；Ｃｔ−ｉアルケニル；Ｃ
１〜、アルキニル；Ｃ３〜、シクロアルキル；ビシクロ
［２，２，１］へブタン−２−イル；２．３−ジヒドロ
−ＩＨ−インデニル、１．２゜３．４−テトラヒドロナ
フタレニル；ヒドロキシ；フェニルで随時置換されてい
てもよい０２〜．アルケニルオキシ；Ｃ２〜、アルキニ
ルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ（フェニル）メトキ
シＳ　（１−Ｃ１−４アルキル−４−ピペリジニル）オ
キシ；或いはハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノー及ヒシ
（Ｃｌ−４アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、カ
ルボキシル、Ｃ１〜、アルキルオキシカルボニル、フェ
ニル、置換されたフェニル、チェニル、フラニル、ピリ
ジニル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ１〜、シクロア
ルキル、２，３−ジヒドロ−１゜４−ベンゾジオキシニ
ル、ＩＨ−ベンズイミダゾリル、Ｃｌ−４アルキル置換
されたｌＨ−ベンズイミダゾリル、（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イル、または２．３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ＩＨ−ベンズイミダゾリルで随時置換されていても
よいＣ１〜礫アルキルオキシであり；そしてＲ３が水素
またはニトロである上記７に記載の製薬学的組成物。

Ｒ’−ＣＨ− の５または６位置において置換される上記８に記載の製
薬学的組成物。

１０、Ｒが水素であり、Ｒ１が水素、０１〜．アルキル
、フェニルまたは置換されたフェニルであり；そしてＲ
１が水素；Ｃ１〜、シクロアルキル；ビシクロ［２，２
，１１へブタン−２−イル；２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
インデニル；１．２．３．４−テトラヒドロナフタレニ
ル；フェニル、置換されたフェニルまたはＣ１〜、シク
ロアルキルで随時置換されていてもよい０１〜．アルキ
ル；或いはフエノキシ、フェニルチオ、０３〜．シクロ
アルキル、フェニルまたは置換されたフェニルで随時置
換されていてもよいＣ１〜、アルキルオキシである上記
９に記載の製薬学的組成物。

１１、Ｒ’がハロ、０１〜４アルキル、Ｃ３〜、アルキ
ルオキシまｔ；はトリフルオロメチルで随時置換されて
いてもよいフェニルであり；そしてＲ１がＣ１〜、アル
キルである上記ｌＯに記載の製薬学的組成物。

１２、化合物が６−［（ＩＨ−イミダゾリル−１−イル
）フェニルメチル］−１−メチルーＩＨ−ペンゾトリア
ゾールまたは６−［（４−クロロフェニル）（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル］−１−メチ
ルーＩＨ−ベンゾトリアゾールである上記７に記載の製
薬学的組成物。

１３、発情物質依存障害を処置するために上記１に記載
の如き化合物の有効量を哺乳動物に全身的に投与するこ
とからなる発情物質依存障害にかかった該哺乳動物の処
置方法。

１４、上記ｌに記載の如き化合物の発情物質合成阻害量
を哺乳動物に全身的に投与することからなる該哺乳動物
における発情物質合成の抑制方法。

１５、Ｒが水素またはＣ１〜、アルキルであり；Ｒ１が
水素；フェニルまたは置換されたフェニルで随時置換さ
れていてもよい０１〜．アルキル；Ｃ１〜７シクロアル
キル；フェニル；置換されたフェニル；ピリジニル；す
７タレニル；チェニル；フラニル；イミダゾリル；トリ
アゾリル：Ｃ２〜、アルケニルまたはＣ２〜、アルキニ
ルであり；Ｒ１が水素；フェニル、置換されたフェニル
、ナフタレニル、チェニル、７ラニル、０１〜４アルキ
ル７ラニル、Ｃ，、シクロアルキル、ヒドロキシまたは
Ｃ１〜、アルキルオキシで随時置換されていてもよいＣ
３〜、アルキル：フェニル；置換されたフエニ、ル；Ｃ
１〜、アルケニル；　Ｃ＊−＠アルキニル：Ｃ１〜７シ
クロアルキル；ビシクロ［２，２，１］へブタン−２−
イル；２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル；１．２．
３．４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシ；フェ
ニルで随時置換されていてもよいＣ８〜鳴アルケニルオ
キシ；Ｃ！〜、アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ
；ジ（フェニル）メトキシ；　（１−ｃ＋〜、アルキル
−４−ピペリジニル）オキシ；或いはハロ、ヒドロキシ
、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ，〜４アルキル）アミノ、
トリフルオロメチル、カルボキシル、ＣＩ〜、アルキル
オキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、チ
ェニル、７ラニル、ピリジニル、フェノキシ、フェニル
チオ％Ｃ３〜、シクロアルキル、２．３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシニル、ｌＨ−ベンズイミダゾリル
、ＣＩ〜、アルキル置換された１１−１−ベンズイミダ
ゾリル、（１，１’−ビフェニル）−４−イル、または
２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾ
リルで随時置換されていてもよい０１〜．アルキルオキ
シであり；そしてＲ３が水素またはニトロである上記１
３に記載の方法。

Ａ１１、／Ａ’ Ｒ’−Ｃ）ｌ− の５または６位置において置換される上記１５に記載の
方法。

１７、Ｒが水素であり；Ｒ１が水素、Ｃ１〜、アルキル
、フェニルまたは置換されたフェニルであり；そしてＲ
１が水素；Ｃ１〜７シクロアルキル；ビシクロ　［２，
２，１１へブタン−２−イル：２．３−ジヒドロ−１Ｈ
−インデニルｉ　１．２．３．４−テトラヒドロナフタ
レニル；フェニル、置換されたフェニルまたはＣ１〜、
シクロアルキルで随時置換されていてもよい０１〜．ア
ルキル；或いはフェノキシ、フェニルチオ、０３〜．シ
クロアルキル、フェニルまたは置換されたフェニルで随
時置換されていてもよいＣ３〜、アルキルオキシである
上記１６に記載の方法。

１８、Ｒ’がハロ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ０〜、アルキ
ルオキシまｔ；はトリフルオロメチルで随時置換されて
いてもよいフェニルであり：そしてＲ２がＣ１〜、アル
キルである上記１７に記載の方法。

１９、化合物が６−　［（ＩＨ−イミダゾリル−１−イ
ル）フェニルメチル］−１−メチル−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾールまたは６−［（４−クロロフェニル）（ＩＨ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル］−１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールである上記１３に記載
の方法。

２０、式 式中、ＡＩ　＝　Ａ　２−八３−　ｐ、　４は式−ＣＨ
＝Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−（ａ−１）、−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ＝Ｎ
　−（ａ−２）または 、　　　−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ−（ａ−３）を有する２
価の基であり： Ｒは水素またはＣ１〜、アルキルであり；Ｒ１は水素、
Ｃ１〜１゜アルキル、Ｃ１〜、シクロアルキル Ｃｌ〜，アルケニルまたはＣ，−、アルキニルであり： Ｒ２は水素；Ａｒ’，Ｃ３〜１シクロアルキル、ヒドロ
キシまたはＣ１〜。アルキルオキシで随時置換されてい
てもよい０１〜１。アルキル；Ａｒ’；Ｃ，〜．アルケ
ニル：Ｃ２〜，アルキニル；Ｃ，〜７シクロアルキル；
ビシクロ［２。

２、１］へブタン−２−イル：２，３−ジヒドロ−ｌＨ
−インデニル；　１．２，３。

４−テトラヒドロナフタレニル；ヒドロキシ；　Ａ　ｒ
　”で随時置換されていてもよいＣ，〜．アルケニルオ
キシ；Ｃ２〜，アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ
；ジ（Ａｒ２）メトキシ；　（１−Ｃ，〜４アルキルー
４ーピペリジニル）オキシ；或いはハロ、ヒドロキシ、
０１〜．アルキルオキシ、アミノ、モノ−及びジ（０１
〜．アルキル）アミン、トリフルオロメチル、カルボキ
シル、Ｃｌ〜６アルキルオキシカルポニル、Ａｒ１、Ａ
ｒ２−Ｏ−、Ａ　ｒ”−Ｓ−、Ｃ，、シクロアルキル、
２，３−ジヒドロ−１．４−ベンゾジオキシニル、ｌＨ
−ベンズイミダゾリル、Ｃ１〜．アルキル置換されたＩ
Ｈ−ベンズイミダゾリル、（１．１’−ビフェニル）−
４−イルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−
ベンズイミダゾリルで随時置換されていてもよいＣｌ〜
１。アルキルオキシであり； Ｒ３は水素、ニトロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃｌ〜．
アルキル）アミノ、ハロ、ｃ　ｉ−ａアルキル、ヒドロ
キシまたはＣ，〜．アルキルオキシであり；ここで、 Ａｒ’はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニル
、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、チェニル、ハロチェニル、フラニル、Ｃ，１
アルキルフラニル、ハロ７ラニルまたはチアゾリルであ
り；そして Ａｒ”はフェニル、置換されたフェニルまたはピリジニ
ルであり、該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ、
ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ〜，アル
キル、Ｃ，−、アルキルオキシ、ＣＩ−、アルキルオキ
シカルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシ
イミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃｌ
〜．アルキル）アミノ並びにニトロから各々独立に選ば
れる３個までの置換基で置換されたフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
Ｉ；は立体化学的異性体型を製造するにあたり、 １、　ａ）式 のアゾールまたはそのアルカリ金属塩を反応に不活性な
媒質中で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のベンゾトリア
ゾールでＮ−アルキル化するか、ｂ）式 式中、Ｒ４は保護基を表わす、 の１−ｆｆｌ護されたイミダ°ゾールを反応に不活性な
媒質中で式（ＩＩ）のベンゾトリアゾールでＮ−アルキ
ル化し、該反応はある場合には式 式中、Ｗ−は酸から生ずる陰イオンである、の中間体を
介して進行し、このものをその場で、または必要に応じ
て、単離し、そして更に精製した後、転化して式 の化合物を生成させるか、 Ｃ）式 のトリゾールアミンを反応に不活性な媒質中にて式（Ｉ
Ｉ）のベンゾトリアゾールでＮ−アルキル化し、次にか
くして製造した式 式中、Ｗ−は酸から生ずる陰イオンである、のトリアゾ
リウム塩を酸性亜硝酸塩溶液中で脱アミノ化し、式 の化合物を生成させるか、 Ｒ１式 のベンゾトリアゾールを反応に不活性な媒質中にて式 式中、Ｘは；Ｃ−０１Ｓまたは；　Ｃ−Ｓを表わす、 の試薬と反応させ、該反応はある場合には式の中間体を
介して進行し、このものをその場で、または必要に応じ
て、単離し、そして更に精製した後、転化して式（１）
の化合物を生成させるか；■１式 式中、Ｒ１−ａは水素；　Ａ　ｒ　’％Ｃ３−７シクロ
アルキル、ヒドロキシまたはＣＩ〜、アルキルオキシで
随時置換されていてもよい ｃ　＋＋＋ｅアルキル；　Ａｒ’　；　Ｃ！−、アルケ
ニル；Ｃ２〜、アルキニル；Ｃ１〜、シクロアルキル；
ビシクロ［２，２，１１へブタン−２−イル；２．３−
ジヒドロ−ＩＨ−インデニル；または１．２，３．４−
テトラヒドロす７タレニルである、 のジアミンを酸性亜硝酸塩溶液中で環形成させ、かくし
て式 の化合物を製造するか； ■１式 式中、Ｗｌは反応性の離脱性基を表わす、の中間体をヒ
ドラジンまＩ；はその水和物でＮ−アルキル化してその
場で製造し得る式 の中間体を反応に不活性な溶媒中で環形成させ、かくし
て式 の化合物を製造するか； ７０式 式中　Ｒ１はＣ１〜、アルキルである、の中間体を反応
に不活性な媒質中で脱硫化し、かくして式（Ｉ−ａ−１
）の化合物を製造するか；Ｍｌ、　ａ）式（Ｉ−ｃ−１
）の化合物を不活性な溶媒中にて式Ｗ−Ｒ２−”　（Ｘ
ｌｌｌ）　、但し、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、の
試薬でＯ−アルキル化し、かくして式 式中　　ｏ　−Ｒ２−ｈは随時置換されていてもよい０
１〜．。アルキルオキシ、随時置換されていてもよいＣ
２〜、アルケニルオキシ、Ｃ１〜、アルキニルオキシ、
ピリミジニルオキシ、ジ（Ａｒリメトキシまたは（１−
Ｃ１〜、アルキル−４−ピペリジニル）オキシである、 の化合物を製造するか； Ｃ）　式（１−ｃ−１）の化合物を反応に不活性な溶媒
中にて還元剤で還元し、かくして式炉 の化合物を製造するか； Ｃ）　式（１−ｂ−１）の化合物を反応に不活性な溶媒
中にて式Ｗ−Ｒ”−”　（ＸＩＶ）　、但し、Ｗは反応
性の離脱性基を表わす、の試薬でＮ−アルキル化し、か
くして式 式中、Ｒ１−°はＲ１−“と同一であるが、但し、水素
以外のものである、 の化合物を製造するか；或いは 随時更に式（１）の化合物を当該分野において公知の基
転換法に従って相互に転化し、そして必要に応じて、式
（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無
毒性の酸付加塩型に転化するか、または逆に、酸付加塩
をアルカリによって遊離塩基型に転化し；そして／また
はその立体化学的異性体型を製造する ことからなる上記（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容
し得る酸付加塩または立体化学的異性体型の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４は式−ＣＨ＝Ｎ
   −ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−２） または −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−３） を有する２価の基であり； Ｒは水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾１
   は水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７
   シクロアルキル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾３−Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニルまたはＣ＿２＿〜
   ＿６アルキニルであり； Ｒ＾２は水素；Ａｒ＾１、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキ
   ル、ヒドロキシまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシで
   随時置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿１＿０アルキル
   ；Ａｒ＾１；Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル；Ｃ＿２＿〜＿
   ６アルキニル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；ビシク
   ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−ジヒド
   ロ−１￥Ｈ￥−インデニル；１，２，３，４−テトラヒ
   ドロナフタレニル；ヒドロキシ；Ａｒ＾２で随時置換さ
   れていてもよいＣ＿２＿〜＿６アルケニルオキシ；Ｃ＿
   ２＿〜＿６アルキニルオキシ；ピリミジニルオキシ；ジ
   （Ａｒ＾２）メトキシ；（１−Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   −４−ピペリジニル）オキシ；或いはハロ、ヒドロキシ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、アミノ、モノ−及び
   ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、トリフルオロメ
   チル、カルボキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシカ
   ルボニル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２−Ｏ−、Ａｒ＾２−Ｓ−
   、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ−
   １，４−ベンゾジオキシニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリ
   ル、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキル置換された１￥Ｈ￥−ベンズイ
   ミダゾリル、（１，１′−ビフェニル）−４−イルまた
   は２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１￥Ｈ￥−ベンズイ
   ミダゾリルで随時置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿１
   ＿０アルキルオキシであり；Ｒ＾３は水素、ニトロ、ア
   ミノ、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ
   、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシまたはＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシであり；ここで Ａｒ＾１はフェニル、置換されたフェニル、ナフタレニ
   ル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、ト
   リアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルフラニル、ハロフラニルまたはチア
   ゾリルであり；そして Ａｒ＾２はフェニル、置換されたフェニルまたはピリジ
   ニルであり、該置換されたフェニルはハロ、ヒドロキシ
   、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ホ
   ルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、モノ−
   及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ並びにニトロ
   から各々独立に選ばれる３個までの置換基で置換された
   フェニルである、を有する化合物、その製薬学的に許容
   し得る酸付加塩または立体化学的異性体型。 ２、不活性担体及び活性成分として特許請求の範囲第１
   項記載の如き化合物の発情物質生合成阻害量からなる製
   薬学的組成物。 ３、発情物質依存障害を処置するために特許請求の範囲
   第１項記載の如き化合物の有効量を哺乳動物に全身的に
   投与することを特徴とする発情物質依存障害にかかった
   該哺乳動物の処置方法。 ４、特許請求の範囲第１項の如き化合物の発情物質合成
   阻害量を哺乳動物に全身的に投与することを特徴とする
   該哺乳動物における発情物質合成の抑制方法。