DE69300127T2 - Verwendung von Azol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Aromatase und zur Behandlung Östrogen-abhängiger Krankheiten. - Google Patents
Verwendung von Azol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Aromatase und zur Behandlung Östrogen-abhängiger Krankheiten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hemmung von Aromatase bei einem Patienten durch Verabreichung Von bestimmten Azol-Derivat-Verbindungen, die bei dem Patienten als nicht-steroide Inhibitoren wirken.
- Es ist bekannt, daß androgene Steroide in Östrogene umgewandelt werden können. Bei dem biosynthetischen Weg zur Östrogen- Bildung aus einem androgenen Steroid wird die Aromatisierung, ein wesentlicher Schritt, katalysiert durch eine kleine Menge eines Aromatase-Enzyms.
- Es wird allgemein angenommen, dar man wenn das Aromatase- Enzym wirksam gehemmt werden könnte, eine geeignete Behandlung für Enzym-abhängige Erkrankungen erreichen könnte. S. Cancer Research, Bd. 42, Suppl.8, 3261s (1982).
- 4-Hydroxyandrostendion ist bekannt als Aromatase-Inhibitor (Biochem. Pharmacol. 31(5), 701-705 (1982)). Die Stärke, Selektivität und Nebenwirkungen von 4-Hydroxyandrostendion sind jedoch so, daß die Verbindung nicht gut geeignet ist zur Behandlung von Patienten.
- Im Rahmen der Erfindung wurden Verbindungen untersucht, die geeignet sind zur Hemmung des Aromatase-Enzyms bei einem Patienten, und es hat sich gezeigt, daß Azol-Derivate der Formel (I) eine hemmende Wirkung auf das Aromatase-Enzym besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Azol-Derivats (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) der Formel (I)
- in der
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe bedeutet,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe bedeutet,
- R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe, eine Halogen- C&sub1;-C&sub5;-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, wobei die Reste R&sub3; gleich oder verschieden sind,
- n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und
- Y ein Stickstoffatom oder CH bedeutet,
- zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Hemmung von Aromatase.
- Aufgrund ihrer Fähigkeit, Aromatase zu hemmen, sind die Azol-Derivate der Formel (I) geeignet zur Behandlung und Verhütung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen, z.B. von Brustkrebs bei einer Patientin, insbesondere von Östrogen-abhängigem Brustkrebs. Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Azol-Derivaten der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung von Östrogenabhängigen Erkrankungen.
- Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden angegeben durch die allgemeine Formel (I) oben. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; ist ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, insbesondere, wenn R&sub2; eine (C&sub2;-C&sub5;)-Alkyl-Gruppe ist.
- Da die Verbindungen der Formel (I) eine Azolylmethyl-Gruppe in 1-Stellung, ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- Gruppe in 2-Stellung bzw. eine substituierte Benzyl-Gruppe in 5-Stellung eines Cyclopentan-Ringes besitzen, treten geometrische Isomere und optische Isomere auf. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen alle diese Isomere und Gemische einer beliebigen Anzahl von Isomeren in beliebigen Verhältnissen. Folglich können die erfindungsgemäß verwendeten Aromatase- Inhibitoren ein einziges Isomer oder ein Gemisch dieser Isomeren als wirksamen Bestandteil enthalten. Die Verbindungen der Formel (I) können synthestisiert werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in der JP-OS (KOKAI) 64-79117 (1989) (s. EP- A2-0294222 als englisches Gegenstück) und JP-OS (KOKAI) 1-93574 (1989) (s. EP-A2-0267778 als englisches Gegenstück). Das Azol- Derivat wird hergestellt nach einem Verfahren, umfassend die folgenden Stufen:
- a) (i) Umsetzung eines Alkylesters von 2-Oxocyclopentancarbonsäure mit einem substituierten Benzylhalogenid oder Umsetzung des so erhaltenen Alkylesters von 1-(substituierter Benzyl)-2-oxocyclopentan-carbonsäure mit einem (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylhalogenid, (ii) Umsetzung eines Alkylesters von 3-(C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- 2-oxocyclopentan-carbonsäure mit einem substituierten Benzylhalogenid oder (iii) Umsetzung von 1-(substituierter Benzyl)-3- (C&sub1;-C&sub5;-alkyl)-2-oxocyclopentan-carbonsäure mit einem (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylhalogenid, wodurch man ein Ester-Derivat von Cyclopentancarbonsäure erhält, angegeben durch die Formel (V):
- wobei R&sub1; und R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkyl-Gruppe bedeuten, R&sub3; ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- Gruppe, eine Halogen-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Cyano-Gruppe oder eine Nitro-Gruppe bedeutet, wobei R&sub3; gleich oder verschieden sind, R eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl-Gruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
- b) hydrolytische Decarboxylierung des so erhaltenen Ester- Derivats von Cyclopentan-carbonsäure, wobei man Cyclopentanon- Derivat erhält, angegeben durch die Formel (IV):
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie oben definiert sind,
- c) Durchführung einer Oxiran-Reaktion an dem so erhaltenen Cyclopentanon-Derivat unter Verwendung von Sulfonium-ylid oder Sulfoxonium-ylid zur Epoxidierung, wodurch das Cyclopentanon- Derivat in ein Oxiran-Derivat umgewandelt wird, angegeben durch die Formel (II):
- wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie oben definiert sind, und anschliessend
- d) Umsetzung des so erhaltenen Oxiran-Derivats mit einem 1,2,4-Triazol- oder Imidazol-alkalimetallsalz, angegeben durch die Formel (III):
- wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet und Y ein Stickstoffatom oder CH ist, wodurch man das Azol- Derivat erhält, angegeben durch die Formel (I):
- wobei R&sub1; und R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkyl-Gruppe bedeuten, R&sub3; ein Halogenatom, eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- Gruppe, eine Halogen-(C&sub1;-C&sub5;)-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-Gruppe, eine Cyano-Gruppe oder eine Nitro-Gruppe bedeutet, wobei R&sub3; gleich oder verschieden sind, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und Y ein Stickstoffatom oder CH bedeutet.
- Als Verdünnungsmittel, das bei den Reaktionen des Verfahrens zur Herstellung des Azol-Derivats der allgemeinen Formel (I) verwendet wird, können beispielhaft Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Alkohole, wie Methanol, Ethanol usw., Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., und als sonstige Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsufoxid usw. angegeben werden.
- Außerdem wird bei dem Verfahren zur Herstellung des Azol- Derivats die Reaktion in Gegenwart einer Base oder einer Säure, neben dem oben erwähnten Verdünnungsmittel, durchgeführt. Als hierbei verwendete Base können beispielhaft Alkalimetall-carbonate, wie Natrium-carbonat, Kalium-carbonat usw., Alkalimetallhydroxide, wie Natrium-hydroxid, Kaliumhydroxid usw., Alkalimetall-alkoholate, wie Natrium-methoxid, Natrium-ethoxid, Kalium-tert.-butoxid usw., Alkalimetall-hydride, wie Natrium- hydrid, Kalium-hydrid usw., Alkyl-Verbindungen eines Alkalimetalls, wie n-Butyl-lithium usw., und als sonstige Triethylamin, Pyridin angegeben werden.
- Als Säure können beispielhaft anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., und organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, p-Toluolsufonsäure usw., angegeben werden.
- Um das Verfahren zur Herstellung des Azol-Derivats zu begünstigen, z.B. wenn das Ester-Derivat von Cyclopentancarbonsäure, angegeben durch die Formel (V), erhalten wird, ist es bevorzugt, ein halogeniertes Alkyl oder ein substituiertes Benzylhalogenid umzusetzen mit einer Verbindung der Formel:
- oder der Formel
- die in dem Verdünnungsmittel gelöst ist, in Gegenwart der Base, je nach Erfordernis. Die Reaktionstemperatur kann beliebig in dem Bereich von der Verfestigungstemperatur des als Lösungsmittel angewandten Verdünnungsmittels bis zu dessen Siedepunkt, vorzugsweise von 0 bis 100ºC, gewählt werden.
- Das durch die Formel (IV) angegebene Derivat kann erhalten werden, indem das durch die Formel (V) angegebene Ester-Derivat von Cyclopentan-carbonsäure bei einer Temperatur von 80 bis 150ºC mit der anorganischen Säure oder der organischen Säure 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren unter inerter Atmosphäre, decarboxyliert wird.
- Um das durch die Formel (I) angegebene Azol-Derivat zu erhalten, wird die durch die Formel (II) angegebene Oxiran-Verbindung, je nach Bedarf in Gegenwart der Base, zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden ist durch Lösen der durch die Formel (III) angegebenen Azol-Verbindung in dem Verdünnungsmittel, oder umgekehrt wird ein Alkalimetall-salz der Azol-Verbindung zu einer Lösung zugegeben, die erhalten worden ist durch Lösen der Oxiran-Verbindung in dem Verdünnungsmittel, um die beiden Verbindungen miteinander umzusetzen. Die Reaktionstemperatur kann beliebig in dem Bereich von der Verfestigungstemperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels gewählt werden. Praktisch ist es jedoch vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 120ºC, insbesondere von 60 bis 120ºC, 1 bis 24 Stunden unter Rühren durchzuführen.
- Nach Beendigung der Reaktion wird das so erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol usw., in Eiswasser extrahiert. Nachdem die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet worden ist, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von der organischen Schicht abgetrennt. Der so erhaltene Rückstand wurde gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Das Reinigungsverfahren kann durchgeführt werden durch Umkristallisieren des Rückstands, Silicagel-Chromatographie usw..
- Die Verbindungen der Formel (I) und deren physikalisch-chemische Eigenschaften sind in Tabelle 1 angegeben. "Typ A" und "Typ B" in Tabelle 1 entsprechen den folgenden beiden Typen.
- = nach hinten aus der Ebene
- = in der Ebene
- = nach vorn aus der Ebene Tabelle 1 Typ Phenyl Typ
- Die Aromatase-Hemmaktivität wurde auf die gleiche Weise gemessen wie von Covey, D.F., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 157 (1) 81-86 (1988) beschrieben. Die Hemmaktivität der Verbindungen wurde bewertet als 50%-Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) der Aromataseaktivität. Der IC&sub5;&sub0;-Wert betrug weniger als 2 x 10&supmin;&sup5; M.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine Hemmaktivität gegenüber Aromatase, und sind so geeignet als Aromatase-Inhibitoren und geeignet zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen, wie Brustkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Uterustumoren, Pankreaskarzinoms, Endometriose, polyzystischen Ovarien, gutartigen Brusterkrankungen und Cushing Syndrom.
- Die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der Verbindungen bei Mäusen ist größer als 500 mg/kg, daher sind die Verbindungen klinisch sicher.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedenem Wege verabreicht werden wie oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal und rektal.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden üblicherweise in Form von pharmazeutischen Mitteln angewandt. Derartige Mittel umfassen als Wirkstoff die Verbindungen sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Üblicherweise wird die Verbindung mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel oder eines Behälters haben kann.
- Wenn der Träger ein Verdünnungsmittel ist, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger bzw. Vehikel, Excipiens oder Medium dient. So können die Mittel in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirups, Suspensionen, Aerosolen, Salben, Weich- und Hart-Gelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
- Einige Beispiele für geeignete Träger und Verdünnungsmittel umfassen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Calciumphosphat, Calciumsilicat, mikrokristlline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat und Wasser.
- Die Zubereitungen, die die erfindungsgemäß verwendeten Mittel bilden, können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konserviermittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten. Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Trägern oder Verdünnungsmitteln vermischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln gefüllt werden. Die Gemische können alternativ in Flüssigkeiten wie einer wäßrigen Lösung, isotonischen Salzlösung, sterilem Wasser oder ähnlichem gelöst und intravenös oder durch Injektion verabreicht werden.
- Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit zubereitet, wobei jede Dosiseinheit etwa 0,01 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 300 mg, Wirkstoff enthält.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind über einen weiten Dosisbereich wirksam. Z.B. fallen tägliche Dosen üblicherweise in einen Bereich von etwa 0,005 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht.
- Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,01 bis etwa 40 mg/kg, in einer einzigen oder in mehreren Dosen, bevorzugt. Es ist jedoch zu verstehen, daß die Menge der Verbindungen, die wirksam verabreicht wird, vom Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, dem Alter des Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und der Verabreichungsroute, bestimmt wird. Daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Rahmen der Erfindung in keiner Weise einschränken.
- Die folgenden Beispiele sind repräsentativ für die Erfindung.
- (Herstellung von Methyl-1-(p-fluorbenzyl)-2-oxocyclopentancarboxylat)
- Zu einer Suspension von mit n-Hexan gewaschenem Natriumhydrid (0,94 g, 39,0 mmol), wurde unter Rühren eine Lösung von Ethoxyethyl-2-oxocyclopentan-carboxylat (4,26 g, 30,0 mmol) in DMF (15 ml) bei 0ºC zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 30 min gerührt; die Lösung wurde orange. Nachdem das Ende der Wasserstoff-Entwicklung bestätigt worden war, wurde p-Fluorbenzyl-bromid (6,80 g, 36,0 mmol) zu der erhaltenen Lösung bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.
- Nachdem das Ende der Reaktion durch TLC bestätigt worden war, wurde die erhaltene Lösung auf eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein rohes Produkt (9,82 g). Das rohe Produkt wurde durch SiO&sub2;- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert wurde, unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (6,61 g, 88,3%, Fp.58-60ºC).
- (Herstellung von 2-(p-Fluorbenzyl)cyclopentanon)
- Zu einer Lösung von Eisessig (100 ml) und einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure (12,5%, 50 ml) wurde unter Rühren Methyl-1-(p-fluorbenzyl-2-oxocyclopentan-carboxylat (14,46 g, 57,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt
- Nachdem das Produkt durch TLC bestätigt worden war, wurde die erhaltene Lösung auf eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und mit Diethylether (200 ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unzer Bildung eines rohen Produktes (12,67 g).
- Das rohe Produkt wurde durch SiO&sub2;-Säulenchromatographie gereinigt, wobei min n-Hexan/Ethylacetat (6:1) eluiert wurde, unter Bildung der Titelverbindung als gelbliche Flüssigkeit (Rf 0,47, n-Hexan/Ethylacetat (2:1)).
- (Herstellung von 4-(p-Fluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan)
- Trimethylsulfoxonium-iodid (6,6 g, 30,1 mmol) wurde in DMS (35 ml) bei Raumtemperatur gelöst und Natriumhydrid (0,67 g, 27,8 mmol) wurde bei 10ºC unter Rühren zugegeben, um eine Lösung zu erhalten.
- Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min gerührt worden war, wurde die erhaltene Lösung gelblich transparent. Nach Bestätigung des Endes der Wasserstoffentwicklung wurde die Lösung wieder auf 10ºC erwärmt und 2-(p-Fluorbenzyl)cyclopentanon (4,45 g, 23,2 mmol) zu der Lösung zugetropft. Dann wurde die Lösung 3 h bei Raumtemperatur gerührt, auf eiskaltes Wasser (30 ml) gegossen und mit Diethylether (100 ml x 2) extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes als gelbliche Flüssigkeit (4,01 g, 83,9%, Rf 0,55, n-Hexan/Ethylacetat (2:1)).
- (Herstellung von 2-(p-Fluorbenzyl)-1-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentanol) (Verbindung 1)
- 4-(p-Fluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan (0,66 g, 3,2 mmol) wurde in DMS (10 ml) gelöst. Dann wurde Natrium-1,2,4-triazol (0,38 g, 4,2 mmol) zugegeben und die Lösung über Nacht bei 70ºC unter Argon-Atmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes (0,93 g). Das rohe Produkt wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (Verbindung 1, Fp 135- 136ºC, 0,70 g, 79,5%).
- (Herstellung von 2-(p-Fluorbenzyl)-1-(imidazol-1-ylmethyl)cyclopentanol) (Verbindung 2)
- 4-(p-Fluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan (0,67 g, 3,3 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,38 g, 4,2 mmol) zu dem Gemisch zugegeben. Es wurde über Nacht bei 70ºC unter Argon-Atmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes (0,93 g). Das rohe Produkt wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu erhalten (Verbindung 2, Fp 139-140ºC, 93,0%).
- (Herstellung von Methyl-1-(2,4-difluorbenzyl)-2-oxocyclopentan- carboxylat)
- Zu einer Suspension von mit n-Hexan gewaschenem Natriumhydrid (0,58 g, 24 mmol) wurde unter Rühren eine Lösung von Methyl-2-oxocyclopentan-carboxylat (2,84 g, 20,0 mmol) in DMF (20 ml) bei 10ºC zugegeben. Nachdem die Suspension auf Raumtemperatur erwärmt worden und dann 30 min gerührt worden war, wurde die Suspension gelblich. Nachdem das Ende der Wasserstoff-Entwicklung bestätigt worden war, wurde die erhaltene Lösung wieder auf 10ºC erwärmt und 2,4-Difluorbenzyl-bromid (5,38 g, 26,0 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Nachdem das Ende der Reaktion durch TLC bestätigt worden war, wurde die erhaltene Lösung auf eiskaltes Wasser (30 ml) gegossen und mit Diethylether (100 ml x 2) extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes (6,03 g). Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert wurde, unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (5,14 g, 95,8%, Fp.55-58ºC).
- (Herstellung von 2-(2,4-Difluorbenzyl)cyclopentanon)
- Zu einer Lösung von Eisessig (100 ml) und einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure (12,5%, 30 ml) wurde Methyl-1-(2,4- difluorbenzyl)-2-oxocyclopentan-carboxylat (5,14 g, 21,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter einem Argonstrom unter Rückfluß erhitzt
- Nachdem das Produkt durch TLC bestätigt worden war, wurde die erhaltene Lösung auf eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und mit Diethylether (200 ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben ein rohes Produkt (4,07 g).
- Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert wurde, unter Bildung der Titelverbindung als gelbliche Flüssigkeit (3,579 g, 78,7%, Rf 0,52 n-Hexan/Ethylacetat (2:1)).
- (Herstellung von 4-(2,4-Difluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan
- Trimethylsulfoxonium-iodid (4,86 g, 22,1 mmol) wurde in DMSO (25 ml) gelöst und Natriumhydrid (0,49 g, 20,4 mmol) bei 100ºC unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min gerührt, anschließend wurde die Lösung transparent. Nachdem das Ende der Wasserstoff-Entwicklung bestätigt worden war, wurde die Lösung wieder auf 10ºC erwärmt und 2-(2,4-Difluorbenzyl)cyclopentanon (3,56 g, 17,0 mmol) zu der Lösung zugetropft.
- Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, dann auf eiskaltes Wasser gegossen und mit Diethylether (80 ml x 2) extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes als gelbliche Flüssigkeit (3,35 g, 37,9%, Rf 0,55 n-Hexan/Ethylacetat (2:1)).
- (Herstellung von 2-(2,4-Difluorbenzyl)-1-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentanol) (Verbindung 9)
- 4-(2,4-Difluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan) (1,67 g, 7,5 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und Natrium-1,2,4-Triazol (0,88 g, 9,7 mmol) zu dem Gemisch zugegeben. Es wurde über Nacht bei 70ºC unter Argon-Atmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf eiskaltes Wasser gegossen (10 ml) und mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes (2,79 g).
- Das rohe Produkt wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (Verbindung 9, Fp 118-119ºC, 0,46 g, 18,3%).
- (Herstellung von 2-(2,4-Difluorbenzyl)-1-(imidazol-1-ylmethyl)cyclopentanol) (Verbindung 10).
- 4-(2,4-Difluorbenzyl)-1-oxaspiro[2,4]heptan (1,67 g, 7,5 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Natrium-imidazol (0,87 g, 9,7 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben. Es wurde über Nacht bei 70ºC unter Argon-Atmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert.
- Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung eines rohen Produktes (3,04 g). Das rohe Produkt wurde aus n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (Verbindung 10, Fp 144- 145ºC, 0,618 g, 28,0%).
- Die Verbindungen der Formel (1) in Tabelle wurden nach dem gleichen Verfahren wie in den obigen Beispielen erhalten.
- Die Aromatase-Aktivität wurde auf die von Covey, D.C., Biochem. Biophys. Res. Commun. 157(1), 81-86 (1988) beschriebene Weise gemessen.
- Die Hemm-Aktivität der Verbindungen wurde berechnet als 50%- Hemm-Konzentration (IC&sub5;&sub0;) für die Aromatase.
- Eine Aromatase-Ausgangssubstanz wurde aus Mikrosomen aus menschlicher Plazenta entnommen und [19-¹&sup4;C]-4-Androsten-3,17- dion wurde als Substrat verwendet. H¹&sup4;COOH wurde nach der Aromatisierung in ein Reaktionsgemisch eingeleitet und seine Radioaktivität gemessen, um die Aromatase-Aktivität zu bestimmen.
- Die Hemm-Aktivität für die Aromatase und die Konzentration der Verbindungen wurden in einem Diagramm dargestellt, aus dem die IC&sub5;&sub0; berechnet wurde.
- Zu einer Lösung von Phosphorsäure-Puffer wurden [19-¹&sup4;C]-4- Androsten-3,17-dion (1 x 10&supmin;&sup6; M, 2 kBq/ml), Mikrosomen aus menschlicher Plazenta (0,1 mg/ml Proteinkonzentration), Coenzym (2 x 10&supmin;³ M), Glucose-6-phosphorsäure (4 x 10&supmin;³ M) und Glucose- 6-phosphorsäure-dehydrogenase (4 E/ml) zugegeben und unter Rühren 30 min bei 37ºC umgesetzt.
- Die in DMSO gelöste Verbindung wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Endkonzentration an MDSO lag im Bereich von 0,1 bis 0,55 Vol.%. Dann wurde Chloroform (5 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um die Reaktion zu beenden und die Gewinnung des H¹&sup4;COOH in einer Wasserschicht zu ermöglichen. Die gesammelte Wasserschicht (0,1 ml) wurde zu einem flüssigen Szintillations-Cocktail (Atomlight, Dupont, 4 ml) zugegeben, um seine Radioaktivität zu messen. 4-Hydroxy-androsten-dion wurde als positive Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Verbindung IC50 (M) Positive Kontrolle
- 50 Tage alten weiblichen Sprague-Dawley-Ratten erhielten oral 7,12-Dimethyl-benzanthrazen (15 mg/kg) und wurden zwei Monate beobachtet. Die Ratten, die spontan Mammakarzinome entwickelten, wurden ausgewählt und in drei Gruppen von 15 Tieren aufgeteilt.
- Einer ersten Gruppe wurde 20 Tage hintereinander täglich eine i.p. Injektion der Verbindungen in einer Menge von 20 mg/kg (Körpergewicht) in physiologischer Salzlösung (10 ml) verabreicht.
- Eine zweite Gruppe wurde ebenfalls auf die gleiche Weise behandelt wie die erste Gruppe, außer daß 2-Hydroxy-androsten- dion als positive Kontrolle verwendet wurde.
- Einer dritten Gruppe wurden nur 10 ml physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
- 5 Tage nach der letzten Injektion wurden die Ratten getötet, um Tumoren auszuschälen.
- Die Tumoren wurden gewogen und das mittlere Tumorgewicht (T) der ersten und zweiten Gruppe berechnet. Das mittlere Tumorgewicht (C) der dritten Gruppe wurde ebenfalls berechnet. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde die Hemmrate für das Tumorwachstum nach der folgenden Gleichung berechnet.
- Hemmrate (I.R.) (%) = C - T/C x 100
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Verbindung Positive Kontrolle
- Diese Zubereitung betrifft ein Beispiel eines pharmazeutischen Mittels. Das pharmazeutische Mittel wurde aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt.
- Verbindung 1 100 mg
- Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat 50 mg
- Stärke 250 mg
- Die Masse wurde gleichförmig vermischt, um ein Pulver zu erhalten, und in eine Kapsel gefüllt.
Claims (4)
1. Verwendung einer Azol-Derivat-Verbindung der Formel
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,
R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine Halogen-
C&sub1;-C&sub5;-alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder
eine Nitrogruppe bedeutet, wobei die Reste R&sub3; gleich oder
verschieden sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und
Y ein Stickstoffatom oder CH bedeutet,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur
Hemmung von Aromatase.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
ist, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y und n die gleiche Bedeutung haben wie
in Anspruch 1.
3. Verwendung einer Azol-Derivat-Verbindung der Formel
in der
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet,
R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine Halogen-
C&sub1;-C&sub5;-alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Cyanogruppe oder
eine Nitrogruppe bedeutet, wobei die Reste R&sub3; gleich oder
verschieden sind,
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und
Y ein Stickstoffatom oder CH bedeutet,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur
Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung
ist, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y und n die gleiche Bedeutung haben wie
in Anspruch 1.
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