HU217657B - (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol fumarátsója, előállítása, alkalmazása, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény - Google Patents

(R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol fumarátsója, előállítása, alkalmazása, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény Download PDF

Info

Publication number
HU217657B
HU217657B HU9801761A HUP9801761A HU217657B HU 217657 B HU217657 B HU 217657B HU 9801761 A HU9801761 A HU 9801761A HU P9801761 A HUP9801761 A HU P9801761A HU 217657 B HU217657 B HU 217657B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
fumarate salt
methylpyrrolidin
ylmethyl
indole
Prior art date
Application number
HU9801761A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer Research And Development Co. N.V./S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research And Development Co. N.V./S.A. filed Critical Pfizer Research And Development Co. N.V./S.A.
Publication of HUP9801761A2 publication Critical patent/HUP9801761A2/hu
Publication of HUP9801761A3 publication Critical patent/HUP9801761A3/hu
Publication of HU217657B publication Critical patent/HU217657B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00Anaesthetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületnek megnövekedett a stabilitása oxidatívlebomlással szemben, ugyanakkor kiváló oldékonyságú, és szilárdállapotban is stabil, mégsem higroszkópos. A cím szerinti vegyületetúgy állítják elő, hogy (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt furmársavval reagáltatnak. Az ilyenfumarátsót tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban migrénkezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(Nmetil-pirrolidin-2-il-metil)-lH-indol fumarátsójára (I vegyület) vonatkozik.
Az 1 vegyület szabad bázis formájában ismertetésre került a WO-A-92/06973 számú közrebocsátási irat 5A. példájában. Az I vegyület fumarátsóját korábban nem írták le, bár általában a fumarátsókat megemlítik célszerűen hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók között ugyanebben a közrebocsátási iratban.
Felismertük, hogy az I vegyület fumarátsója meglepő módon megnövelt stabilitást mutat oxidatív lebomlással szemben. Továbbá ugyancsak meglepő módon kiváló az oldékonysága és szilárd fázisú stabilitása, ugyanakkor nem higroszkópos.
A találmány így az (R)-5-(metil-amino-szulfonilmetil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol fumarátsójára, ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve ennek a vegyületnek migrén kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való felhasználására vonatkozik.
A találmány szerinti fumarátsó előállítható úgy, hogy az I vegyületet fumársavval, jellegzetesen körülbelül 1 mólekvivalens fumársavval reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben vagy oldószerek elegyében, miként ezt az ezután következő példában be fogjuk mutatni.
A WO-A-92/06973 számú közrebocsátási iratban ismertetettek szerint ez a só felhasználható migrén és más megbetegedések kezelésére embereknek beadva, illetve előzetesen megfelelő gyógyászati készítményekké alakítva.
Példa (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-lH-indol-fumarátsó
16,25 g (0,0506 mól) (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-l H-indol 81,25 ml metanollal készült szuszpenziójához a környezet hőmérsékletén egyetlen adagban hozzáadunk 5,87 g (0,0506 mól) fumársavat, majd az így kapott finomszemcsés szuszpenziót szűrjük, és 16 ml metanollal mossuk. A kapott szűrletet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd 50 ml acetonitrillel hígítjuk. Az oldószert atmoszferikus nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd legfeljebb 80 °C gőzhőmérsékletig acetonitrillel helyettesítjük. Az oldat desztillálása során (R)-5-(metil-aminoszulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-lHindol-fumarátsóval beojtást végzünk, amikor szuszpenzió képződik. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten lehűlni hagyjuk, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át granuláljuk. Szűréskor 21,45 g (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 159 °C olvadáspontú (DSC segítségével meghatározva), szürkésfehér kristályok alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,2 szilikagélen, futtatószerként dietil-éter, etil-acetát, dietil-amin és metanol 10:10:1:1 térfogatarányú elegyét használva.
Fajlagos forgatóképesség [cc]D= + 13,17° (c=l, víz).
Elemzési eredmények a C^HjjNjC^SQH,^ képlet alapján:
Számított: C%=54,91, H%=6,22, N%=9,60; Talált: C%=54,94, H%=6,35, N%=9,60.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
0=1,50-1,90 (m, 4H), 2,50-2,54 (d, 3H), 2,54-2,60 (s, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,28-4,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2H), 6,70-6,80 (q, 1H), 7,02-7,12 (d, 1H), 7,16-7,22 (s, 1H), 7,28-7,36 (d, 1H), 7,48-7,56 (s, 1H), 10,86-10,94 (s, 1H).
Az I vegyületnek megfelelő szabad bázis és fumarátsó telítettségi oldékonysága
1,5-1,5 ml térfogatú műanyag „Eppendorf-csövekbe (a Sigma cég terméke) pontosan bemérünk 5050 mg szilárd szabad bázist és fumarátsót, majd a csövekbe 0,3-0,3 ml vizet (a MilliQ cég szállítja) mérünk be. Ezután a csöveket az „LKB” cég által szállított vortexkeverő alkalmazásával szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a felülúszót eltávolítjuk „Heraeus Biofuge 13” típusú centrifugát alkalmazva, 13 000 fordulat/perc sebességgel 20 percen át végzett centrifugálással. Ezután hígítást végzünk, majd az I képletű vegyület mennyiségét HPLC segítségével meghatározzuk. Az utóbbi meghatározáshoz mobil fázisként 20 térfogat% acetonitril és 80 térfogat% víz 0,1 térfogat% trifluorecetsavat tartalmazó elegyét, 150 mm-4,2 mm méretű, „Zorbax SB CN” típusú oszlopot és 220 nm-nél ibolyántúli fénnyel való detektálást alkalmazunk, az elemzést 40 °C hőmérsékleten végrehajtva. Az eredményeket a következőkben adjuk meg.
Higroszkóposság °C hőmérsékleten a Surface Measurement Systems Ltd. nedvesség-mikrokamrájában 0% és 94% közötti nyolc különböző relatív nedvességtartalomnak teszünk ki 10 mg I vegyületet mint szabad bázist, illetve 10 mg I vegyületet mint fumarátsót. A mintákat mindegyik említett relatív nedvességtartalom mellett az egyensúlyt elérni hagyjuk, majd a kezdeti érték és az először elért egyensúlyi állapot közötti súlykülönbséget kiszámítjuk. Ezeket az adatokat használjuk fel nedvességszorpciós izotermák meghatározásához. Az anyagok higroszkóposságát összevetjük úgy, hogy kiszámítjuk 90%-os relatív páratartalomnál a nedvességfelvételt.
A minta formája Oldékony- ság (mg/ml) Higroszkóposság 30 °C hőmérsékleten és 90% relatív páratartalomnál (tömeg%)
A szabad bázis 0,12 0,2
Fumarátsó 67,5 0,2
A fumarátsó vízben mutatott megnövelt oldékonysága egyszerűsíti vizes oldat formájában való felhasználását gyógyászati készítményekben, illetve elősegíti a szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények oldódását. A fumarátsó megnövekedett vízoldékonyságával nem jár együtt higroszkóposságának növekedése (amely egyébként csökkentett tárolási stabilitását eredményezhetné).
HU 217 657 Β
Az I vegyület oxidativ stabilitása
Az I vegyület szervezetbe juttatásának attraktív formái a lágy zselatinkapszula típusú készítmények, tekintettel arra, hogy javított az in vivő oldékonyságuk, ugyanakkor a gyártáskor a kapszulák tartalmának egy- 5 ségessége biztosítható. Az I vegyület tehát elkészíthető lágy zselatinkapszulákba való folyékony töltetként. Azonban az oxidativ lebontás gyakran korlátozza az ilyen típusú készítmények eltarthatóságát. Ilyen célokra a 400-as molekulatömegű polietilénglikol jellegzetes 10 folyékony halmazállapotú töltethígító szer. A következőkben ismertetésre kerülő kísérletet úgy terveztük meg, hogy segítségével meg lehessen határozni azt, hogy vajon egy ilyen készítményben az I vegyület oxidativ lebomlást szenved-e, illetve hogy a fumarátsó 15 biztosít-e védelmet ilyen oxidativ lebomlással szemben.
mg/ml koncentrációjú oldatokat készítünk I vegyületből mint szabad bázisból, I vegyületből mint hidrokloridsóból és I vegyületből mint fumarátsóból, oldószerként 90 térfogat% 400-as molekulatömegű poli- 20 etilénglikol (a BDH cég szállítja) és 10 térfogat% víz (a Milli-Q cég szállítja) elegyét használva. A készítményekhez 10 tömeg% vizet adunk azért, hogy utánozzuk a lágy zselatinkapszula falából a víz hatását. A szabad bázis nem nagyon oldható az ilyen készítményben, ami gátolja a szabad bázis ilyen „búik” formában való vizsgálatát. Ezért oldat készítésének elősegítése céljából szabad bázis helyett hidrokloridsót használunk.
Az oxidativ hatás biztosítása céljából a készítményekhez 0,3 tömeg% végkoncentrációban a BDH cég által szállított hidrogén-peroxidot adjuk. A kísérletsorozatban kontrollként hidrogén-peroxid nélküli készítményt is hasznosítunk. Mindegyik készítményből 1-1 ml-t lezárunk a „Cromacol” cég által szállított, 2 ml térfogatú HPLC-kémcsövekben, majd 40 °C hőmérsékletű termosztátkemencében helyezzük el a mintákat. Másfél nappal és három nappal a kísérlet megkezdése után mintákat veszünk, majd -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk ezeket a mintákat vizsgálat előtt. A mintákat ezután hígítjuk, majd elemzésnek vetjük alá a stabilitás megállapítása céljából a korábbiakban ismertetett HPLC-vizsgálattal. A lebomlást a visszamaradt I vegyület százalékaként adjuk meg.
Az alábbiakban az I vegyület 90 térfogat% PEG 400 és 10 térfogat% víz alkotta oldatban 40 °C hőmérsékleten oxidativ kezeléssel vagy kezelés nélkül mutatott stabilitását (átlag ± standard deviáció, n=3) mutatjuk be.
Idő /nap/
A stabilitási vizsgálat azt mutatja, hogy az I vegyület 45 mindkét sóformája viszonylag stabil a PEG 400 (400-as móltömegű polietilénglikol) alkalmazásával előállított készítményben oxidativ kezelés távollétében. Ha azonban a készítményeket oxidativ kezelésnek vetjük alá hidrogén-peroxid adagolása útján, akkor a lebomlásban 50 szignifikáns növekedés észlelhető. Ez azt mutatja, hogy oxidativ lebomlás mehet végbe I vegyületet tartalmazó, lágy zselatinkapszulákban, aminek következtében az ilyen típusú készítmények felhasználhatósága korlátozottá válik. Oxidativ környezetben megnövekedett sta- 55 bilitást mutató forma tehát elősegíti a vegyület lágy zselatinkapszulák formájában való gyógyászati hasznosítását. Az ábrából látható, hogy a fumarátsó lebomlási sebessége szignifikánsan alacsonyabb (p< 0,001 variációs analízisnél), mint a hidrokloridsóé azonos időpontban.
A fumarátsó oxidációval szembeni ellenálló képessége jelentős védelmet biztosít a készítmény lebomlásával szemben, és elősegíti a lágy gél típusú készítményekben való formulázást.
Amennyire tudjuk, a szakirodalomban nem található korábban utalás fumarátsók javított oxidativ stabilitása tekintetében.
Szilárd fázisú stabilitás
Kisméretű üvegedényekbe bemérünk 1-1 mg I vegyületet mint szabad bázist, illetve az I vegyület hidrokloridsóját, hidrobromidsóját és fumarátsóját. Az üvegeket ezután 9 héten át 4 °C hőmérsékleten a környezet páratartalma mellett, 40 °C hőmérsékleten a környezet páratartalma mellett, 40 °C hőmérsékleten 75%-os relatív páratartalomnál és 50 °C hőmérsékleten a környezet 60 páratartalmán tároljuk. A mintákat ezt követően elem3
HU 217 657 Β zésnek vetjük alá olyan HPLC-módszer alkalmazásával, amely a stabilitás vizsgálatára alkalmas. E célra 90 térfogat% foszforsav és 10 térfogat% acetonitril (távoli UV) elegyével 2 pH-értékre beállított 0,05 M kálium-dihidrogén-ortofoszfát-oldatot szivattyúzunk át 40 °C hőmérsékleten, 1 ml/perc átfolyási sebességgel, 150 mm-4,46 mm méretű „Zorbax SB-CN” oszlopon 225 nm-nél végzett ibolyántúli detektálás mellett.
A szabad bázist kivéve a mintákat úgy készítjük, hogy feloldjuk a sókat a mobil fázisban 25 ml térfogatú edényben. A szabad bázist a mobil fázissal való hígítást megelőzően néhány csepp metanolban oldjuk.
A minták stabilitását kvantitatíve úgy határozzuk meg, hogy a tárolt minták kromatogramjaiban az új csúcsok megjelenését megvizsgáljuk, illetve a 4 °C hőmérsékleten tárolt kontrollmintákhoz képest jelen lévő csúcsok növekedését mérjük. Az ilyen módon kifejezett lebomlást az 50 °C hőmérsékleten tárolt szabad bázis és fumarátsó vonatkozásában a következő táblázatban adjuk meg. Hasonló trendek voltak megfigyelhetők alacsonyabb hőmérsékleteken végzett tárolásnál is. A táblázat adataiból látható, hogy a fumarátsó egyáltalán nem bomlott le 50 °C hőmérsékleten 9 héten át való tárolást követően sem, míg a szabad bázis mérhető lebomlást mutat négy új, a hatóanyaghoz rendelhető csúcs megjelenésére tekintettel. Ezért a fumarátsó a leginkább stabil szilárd állapotban, így célszerűen alkalmazható gyógyászati készítmények kifejlesztésénél a felhasználhatósági időtartam megnövekedésére tekintettel.
Táblázat
I vegyület: „Búik” stabilitási adatok 50 °C hőmérsékleten 9 héten át tartó tárolást követően
%-os lebomlás (%-os csúcsterület 50 °C értéknél - %-os csúcsterület 4 °C értéknél)
Relatív retenciós idő Szabad bázis Fumarátsó
0,40 0,05 -
0,59 - 0,00
0,60 0,01 -
0,64 0,02 0,00
0,77 - -
0,85 - -
0,91 0,02 -
1,00 I vegyület fő csúcsa
%-os lebomlás (%-os csúcsterület 50 °C értéknél - %-os csúcsterület 4 °C értéknél)
Relatív retenciós idő Szabad bázis Fumarátsó
L35 0,02 0,00
1,66 0,17 -
1,93 0,03 -
a %-os csúcsterület teljes növekedése 0,32 0,00
- Nem észlelhető csúcs ennél a relatív retenciós időnél A dőlten szedett számok új csúcs megjelenésére utalnak.
A fentiekben említett hidrokloridsót és hidrobromidsót hagyományos módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a hidrokloridsó előállítása során az I vegyület etanollal készült oldatához 65 °C hőmérsékleten közel I mólekvivalens mennyiségben tömény sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot vízmentes etanolból átkristályosítjuk, a hidrokloridsót kapva.
A hidrobromidsó lényegében ugyanilyen módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot használunk.

Claims (6)

1. (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metilpirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol fumarátsója.
2. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben az 1. igénypont szerinti fumarátsót és a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti fumarátsó alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás migrén kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
5. Eljárás (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1 H-indol fumarátsója előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-5-(metilamino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt fumársavval reagáltatunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1 mólekvivalens fumársavat használunk.
HU9801761A 1995-05-20 1996-04-10 (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol fumarátsója, előállítása, alkalmazása, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény HU217657B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) 1995-05-20 1995-05-20 Therapeutic agent
PCT/EP1996/001560 WO1996036632A1 (en) 1995-05-20 1996-04-10 Pyrrolidinyl methyl indole salt

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801761A2 HUP9801761A2 (hu) 1999-05-28
HUP9801761A3 HUP9801761A3 (en) 1999-06-28
HU217657B true HU217657B (hu) 2000-03-28

Family

ID=10774766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801761A HU217657B (hu) 1995-05-20 1996-04-10 (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol fumarátsója, előállítása, alkalmazása, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5994387A (hu)
EP (1) EP0827503B1 (hu)
JP (1) JP3233940B2 (hu)
KR (1) KR100295255B1 (hu)
CN (1) CN1063175C (hu)
AP (1) AP738A (hu)
AR (1) AR003949A1 (hu)
AT (1) ATE194986T1 (hu)
AU (1) AU701154B2 (hu)
BG (1) BG63046B1 (hu)
BR (1) BR9610858A (hu)
CA (1) CA2219631C (hu)
CO (1) CO5040221A1 (hu)
CZ (1) CZ287939B6 (hu)
DE (1) DE69609504T2 (hu)
DK (1) DK0827503T3 (hu)
DZ (1) DZ2034A1 (hu)
ES (1) ES2148753T3 (hu)
GB (1) GB9510223D0 (hu)
GR (1) GR3034290T3 (hu)
HK (1) HK1017884A1 (hu)
HR (1) HRP960223B1 (hu)
HU (1) HU217657B (hu)
IL (1) IL118239A (hu)
IS (1) IS1908B (hu)
LV (1) LV11992B (hu)
MA (1) MA23876A1 (hu)
MX (1) MX9708966A (hu)
MY (1) MY132066A (hu)
NO (1) NO312068B1 (hu)
NZ (1) NZ306448A (hu)
OA (1) OA10747A (hu)
PL (1) PL183142B1 (hu)
PT (1) PT827503E (hu)
RU (1) RU2161618C2 (hu)
SK (1) SK281782B6 (hu)
TN (1) TNSN96074A1 (hu)
TR (1) TR199701397T1 (hu)
UA (1) UA44320C2 (hu)
WO (1) WO1996036632A1 (hu)
YU (1) YU29496A (hu)
ZA (1) ZA963938B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9825988D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Pfizer Ltd Indole derivatives
US20100266638A1 (en) * 2004-02-26 2010-10-21 Allergan, Inc. Headache treatment method
WO2014012859A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3906406C1 (hu) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
RO111767B1 (ro) * 1990-10-15 1997-01-30 Pfizer Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
AP486A (en) * 1993-04-27 1996-04-16 Pfizer Indole derivatives.

Also Published As

Publication number Publication date
IL118239A (en) 2000-10-31
CO5040221A1 (es) 2001-05-29
CZ364897A3 (cs) 1998-11-11
ATE194986T1 (de) 2000-08-15
IS4605A (is) 1997-10-30
CA2219631C (en) 2001-01-23
IS1908B (is) 2003-12-31
CN1063175C (zh) 2001-03-14
BR9610858A (pt) 1999-07-13
ES2148753T3 (es) 2000-10-16
DK0827503T3 (da) 2000-11-20
HRP960223A2 (en) 1997-10-31
LV11992A (lv) 1998-03-20
BG63046B1 (bg) 2001-02-28
NO312068B1 (no) 2002-03-11
HUP9801761A3 (en) 1999-06-28
PT827503E (pt) 2000-11-30
DE69609504D1 (de) 2000-08-31
RU2161618C2 (ru) 2001-01-10
KR19990014934A (ko) 1999-02-25
MA23876A1 (fr) 1996-12-31
WO1996036632A1 (en) 1996-11-21
DE69609504T2 (de) 2000-12-14
NO975210D0 (no) 1997-11-13
CN1185152A (zh) 1998-06-17
DZ2034A1 (fr) 2002-07-21
PL183142B1 (pl) 2002-05-31
CZ287939B6 (cs) 2001-03-14
BG102053A (en) 1998-06-30
HUP9801761A2 (hu) 1999-05-28
YU29496A (sh) 1998-12-23
JP3233940B2 (ja) 2001-12-04
HRP960223B1 (en) 2000-12-31
SK154197A3 (en) 1999-01-11
MX9708966A (es) 1998-03-31
PL323143A1 (en) 1998-03-16
SK281782B6 (sk) 2001-07-10
OA10747A (en) 2002-12-11
AU5500596A (en) 1996-11-29
TNSN96074A1 (fr) 2005-03-15
IL118239A0 (en) 1996-09-12
MY132066A (en) 2007-09-28
GB9510223D0 (en) 1995-07-19
UA44320C2 (uk) 2002-02-15
AU701154B2 (en) 1999-01-21
EP0827503B1 (en) 2000-07-26
HK1017884A1 (en) 1999-12-03
AP738A (en) 1999-03-23
NO975210L (no) 1997-11-13
JPH10506639A (ja) 1998-06-30
GR3034290T3 (en) 2000-12-29
TR199701397T1 (xx) 1998-03-21
NZ306448A (en) 1998-10-28
ZA963938B (en) 1997-11-17
US5994387A (en) 1999-11-30
AP9600801A0 (en) 1996-04-30
CA2219631A1 (en) 1996-11-21
EP0827503A1 (en) 1998-03-11
LV11992B (en) 1998-06-20
KR100295255B1 (ko) 2001-08-07
AR003949A1 (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3613733B1 (en) Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
US8487095B2 (en) Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-iso-propyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms
EA005676B1 (ru) Новая соль периндоприла и содержащие ее фармацевтические композиции
EP3626709A1 (en) Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof
HU189166B (en) Process for producing pyridazin-amine derivatives
HU217657B (hu) (R)-5-(metil-amino-szulfonil-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol fumarátsója, előállítása, alkalmazása, valamint a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
HU211565A9 (en) Disodium 4-chlorophenylthiomethylenebis-phosphonate monohydrate, and pharmaceutical compositions in which it is present
JPH05320049A (ja) アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤
CN109824574B (zh) 吲哚-3-甲酰胺类化合物及其应用
JP2004137185A (ja) チオフェン骨格を有する抗菌剤
Purkayastha et al. Possible antineoplastic agents: part 14-synthesis, activity and QSAR studies of some 1-(substituted benzenesulphonyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid hydrazides
HU203474B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi
JPS60231673A (ja) Ym−09730のジアステレオマーaまたはその酸付加塩、該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee