PT92299B

PT92299B - Processo para a preparacao de analogos do tocoferol com actividade cardioprotectora

Info

Publication number: PT92299B
Application number: PT92299A
Authority: PT
Inventors: Margaret A Petty; Johann Martin Grisar; Frank Bolkenius
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1996-07-31
Also published as: IE65584B1; DK568189D0; DE68921298T2; HUT51610A; NZ231367A; KR0160112B1; HU895879D0; AU620660B2; IL92291A0; JPH02178278A; AR246962A1; NO894521D0; EP0369874A3; NO173334B; NO173334C; JP3066901B2; EP0369874B1; HU211877A9; DE68921298D1; KR900007827A

Description

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., norte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América,

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de análogos do tocoferol com actividade cardioprotectora

INVENTORES: Johann Martin Grisar, Margaret Petty,

Frank Bolkenius,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

EP 14.11.88, sob ο N2 88 402.854.9,

EP 14.11.88, sob o NQ 88 402.853.1,

INPI. MOD. 113 RF 18732

X.

lo;

Rg, Ry e Rg· representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fõr mula geral R-C(OI, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g; θ n representa um numero inteiro de 1 a 6.

e aos seus enantiomeros (R) e (S) e as suas misturas racémicas e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Como aqui se utiliza, o grupo (CH₂)_n da formula geral I na qual n representa um numero inteiro deuma seis, representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada dos quais os preferidos são por exemplo.metileno, etileno, propileno, t-butileno, n-butileno, n-hexileno e isopropi!eno. A designação alquilo C-j-g inclui os grupos alquilo de cadeia linear ou ramifi^ cada comportando ate seis átomos de carbono, preferindo-se os grupos metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, pentilo e he xilo como representativos, A designação -C(0)Rinclui aqueles radicais acilo em que R representa um ãtomo de hidrogénio e o grupo alquilo C^g incluindo formilo e grupos alquilcarbonilo de cadeia linear ou ramificada contendo ate dez átomos de carb£ no e que incluem metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, t-butilcarbonilo e n-hextlcarbonilo como representantes preferidos. Quando se utiliza um grupo arilo de preferência ê um grupo *3 ζ

fenilo ou fenilo alquilado e o grupo aralquilo preferido sera um grupo benzilo ou fenettlo.

radical reoresentado por Q inclui os derivados de amõ nio terciários e quaternários em que a formula geral NR-jRg representa uma dialqui1amina ligada a um radical alquileno e N®R₁R₂R₃.X^e> representa ura derivado de amónio quaternário. Em qualquer caso os grupos representados por Rp e R^ representam um grupo alquilo C^g. Embora se prefira ter radicais alqu_i lo representados por RpR₂ ^e R3 iguais, a presente invenção também inclui aquelas aminas em que os radicais alquilo são diferein tes. De preferência estes radicais são metilo ou etilo. Evidente mente, que nas condiçoes em que Q representa uma amina quaternã^ ria, estes compostos não devem utilizar-se para sais de adição de ãcidos, embora os aminas terciárias preferencialmente sejam as utilizadas sob a forma dos seus sais de adição de ãcido de preferência 0 cloridrato ou 0 hro.midra.to.

A designação sais de adição de ãcido aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico abrange aqueles sais capazes de se formarem por interacção de um fcido orgânico ou inorgânico com um composto básico farmacêutico para se obter um composto não tÕ xico aceitável do ponto de vista farmacêutico, tais como os compostos representados pela formula geral IV. Ácidos inorgânicos representativos que formam sais apropriados incluem 0 ãcido clorídrico, 0 ãcido bromidrico, 0 ãcido sulfurico e 0 ãcido fosfórico e sais ácidos de metal tal como 0 mono-hidrogeno-ortofosfato de sodio e 0 hidrogeno-sulfato de potássio, Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mo

no-, d 1,- e trlcarboxilicos. Representativos destes ácidos são, por exemplo, o ãcido acético, o ãcido glicolico, o ãcido láctico, o ãcido piruvico, o ãcido malõnico, o ãcido succínico, o ãcido glutarico, o ãcido fumárico, o ãcido mãlico, o ãcido tartãrico, o acido cítrico, o ãcido ascõrbico, o ãcido maleico, o ãcido hidroximaleico, o ãcido benzõico, o ãcido hidroxibenzoico, o ãcido fenilacético, o ãcido cínamico , o ãcido salicTlico, o ãcido 2-fenoxibenzõico e ácidos sulfonicos tais como o ãcido metano-sul fónico e o ãcido 2-hidroxi etano-sulfónico. Podem formar-se sais de mono- ou de di-ãcido e estes sais podem existir sob uma forma hidratada ou substancialmente anidra. Em geral os sais destes compostos são cristalinos e solúveis na ãgua e em vãrios dissolventes orgânicos hidrofilicos.

De um modo geral, os compostos de formula geral I podem preparar-se por técnicas e processos químicos clássicos conhecidos. Na prática, a preparação dos compostos de fórmula geral I utiliza convenientemente 3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrameti10-2H-1-benzopirano-2-ois cuja maioria são compostos conhecidos. Quando um composto inicial especificonão Ó conhecido então esse composto pode preparar-se facilmente utilizando-se processos converi cionais conhecidos análogos, assim como por aplicação de processos que de um modo razoável se espera produzirem os compostos inj ciais pretendidos.

A preparação de 3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-benzopirano-2-ois e a sua conversão para os compostos finais de formula geral I estã descrita nos esquemas reaccionais seguiji tes.

-5- V.

Preparação de Intermédios

(2) (3)

(4)

(6)

(7)

Preparação de compostos finais (7)

em que n, R-j» R₂» ^R3’ ^R5’ ^R6* ^R7’ ^R8 ^{e X t}®^{m os S1}9ⁿⁱ'ticados de finidos antes e R'g representa a formula geral -C(O}R, em que R tem o significado como definido antes.

A preparação de compostos intermédios inicia-se com a condensação de hidroquinonas (2) com 3-&uteno-2-ona na presença de um ãcido, de preferência do ãcido sulfurico, efectuando-se a

condensação em metanol e ortoformato de trlmetllo, Os di-hidrobenzopiranos (3) produzidos deste modo são em seguida submetidos, sequencialmente, a reacções de acilação e hidrólise de acordo com métodos clássicos para fornecerem os hemlcetats de formula geral

A introdução do radical hidroxialquilo na posição 2 dos compostos de formula geral (4} pode efectuar-se por meio de reac ções do tipo Wittig ou Eforner, de preferência por meio da reacção dos compostos de formula geral (4) com um trimetilfosfonoés ter, [por exemplo, trimetilfosfonoacetato) para se obterem os ésteres de fórmula geral (5) que, hidrolisados e em seguida reduz£ dos [de preferência com hldreto de alumínio e lítio), fornecem os álcoois de formula geral (6). Estes álcoois também se podem formar directamente por condensação catalítica Scidet das hidroquinonas (2[ com os diois de vinil apropriados de formulas gerais cm θ cm.

OH (ch₂)₂oh

H₂C = CH - C— CCH₂l_n0H ou

H₂C=C-(CH₂)_n0H

CH

Cl Q) ci υ em que n tem o significado comô definido antes.

Antes da amlnação, os álcoois de formula geral (6) são primeiramente activados por conversão dos radicais hidroxi a 1 quí. lo na posição 2 nos correspondentes halogenetos ou tosilatos (is to ê, em que X representa um radical halogeneto ou um radical p-tolueno-sulfonilo de formula geral -OSÇO)₂ ^R4 ^em A^ue % tem ⁰significado definido antes} de acordo com condições convencionais tais como por exemplo reacção dos álcoois com brometo de bromotrifenilfosfõnio C0₃ PB»* Br'} obtido por reacção de trifenilfos^ fina com bromo em diclorometano, ou por reacção de álcoois com o halogeneto de sulfonil apropriado (por exemplo, cloreto de p-tolueno-sulfonilo} em presença de uma base de acordo com métodos convencionais conhecidos, Os halogenetos activados resultantes, (ou tosilatos} (7) podem converter-se nos derivados de dialquilamino ou de amonio quaternário antes ou apõs acilaçao do radical

6-OH. Podem-se utilizar processos de aminação clássicos para pre_ parar as aminas terciárias ou quaternárias que se pretendem de fórmula geral I.

Quando se pretende preparar aminas terciárias e preferível fazer reagir os compostos de formula geral (7) com a di.alquilamina apropriada por meio do contacto de quantidades equimolares de reagentes a temperaturas compreendidas entre cerca de 30°C e 9Q°C, sob agitação, num dissolvente inerte, de preferência dimetilformamida, realizando-se de preferência a aminação preferível apõs a acilação do composto - ol na posição 6. Similarmente, podem-se utilizar processos convencionais conhecidos para a preparação de derivados de amonio quaternário de formula geral I. Por exempl o,fazendo-se reag-i r os compostos acti vados de fórmula gerãl (7) com quantidades equimôlares de trialquilamina^apropriada, sob pressão, á temperaturas entre cerca de 90°C e 150°C, num

dissolvente inerte, de preferencia butanona, processo que se p£ de utilizar eficazmente. Alternativamente, podem preparar-se os derivados de amónio quaternário a partir de aminas terciárias , sob a forma de (bases livres), fazendo-se reagir a amina terciária com o halogeneto-de alquilo apropriado ou com o sulfonato de alquilo apropriado (isto é, de fórmula geral RgX em que X representa um radical halogeneto ou -SOÇO^R^), de acordo com métodos convencionais tais como mediante aquecimento dos reagentes, de preferencia a temperaturas de refluxo, num dissolvente básico , de preferência acetonitrilo. Também- se prefere acilar antes da aminação, Como referido, prefere-se acilar o radical na posição 6 antes da reacção de aminação e assim, de preferência os esquemas reaccionais seguem a via sintética. Se apropriado, pode efectuar-se a aminação antes da acilação, mas é uma sTntese menos adequada.

Além disso, como existe um átomo de carbono assimétrico na posição 2, os compostos podem ocorrer na forma enantiomêrica R- ou S- ou como misturas de ambas. A preparação dos enantiómei ros individuais pode efectuar-se por transformação dos ácidos de fórmula geral (5), mediante processos padrão e convencionais tais como, por exemplo, através da utilização de sais diastereomêricos com aminas opticamente activas, ou alternativamente, por resolução dos álcoois (71 sob a forma de ésteres com ácidos opti_ camente activos, por exemplo L-2,4-MeClΟθΗ^ΟΗΜ e COOH (Me representa o grupo metilo).

Os exemplos que : seguem servem para ilustrar as técnicas e processos descritos anteriormente,

-1 0

3,4-di-hidro-2-(2-hromoettl)-2,5,7,8-tetrametf]-2H-1-benzopiran-6-ol

EXEMPLO 1

All.Qg £0,042 mole) de trifenilfosfina em 200 ml de d£ clorometano adicionou-se gota a gota uma solução de 6,71 g (0,042 mole) de bromo em 50 ml de diclorometano. Agitou-se a solução durante 30 minutos ã temperatura ambiente e em seguida adiciona ram-se 1Q,O g (0,04 mole) de 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetra_ metil-2H-1-benzopiran-2-etanol (CAS 79907-48-5), Submeteu-se a solução resultante a refluxo durante 4 horas, deixou-se arrefecer durante a noite, lavou-se com uma solução de 15 g de carbonato de sodio em 200 ml de agua, secou-se sobre sulfato de sodio anidro, filtrou-se e evaporou-se, Cristalizou-se o oleo resultante com metanol para se obterem 9,22 g de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol,

Obtiveram-se os enantiomeros opticamente activos substituindo o 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-te trame ti 1-2H-1-benzopiran-3-etanol racemtco com o enanttêmero R-(CAS 94425-68-0) ou S-(CAS 94425-67-9} e seguindo o processo deste exemplo para cada isÕmero individual.

EXEMPLO 2

Acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil)-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-benzopiran-6-ilo

A uma solução de 9,22 g (0.Q29 mole) de 3,4-di-hidro-2-

-1.7

-(2-bromoetil)-2,5,7,8-tetramettl-2Η-1-Benzopiran-6^ol em 60 ml de butidina adicionaram-se 30 ml de anidrido acético. Agitou-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se ?30 ml de agua e algum gelo para se manter a tem peratura a cerca de 3Q°C e agitou-se a mistura durante 30 minutos, adicionou-se mais agua e mais gelo e recolheu-se o precipitado resultante que se lavou com ãgua e secou com pentoxido de fosforo sob pressão reduzida para se obterem 10,0 g de po. A recristalização com uma mistura de éter dietílico e pentano forneceu 9,41 g de acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil]-2,5,7,8-te trametil-2H-l-benzopiran-6-Πο, P. F, 102°-103°C,

EXEMPLO 3 cloridrato de 3,4-di-hidro-2-Ç2-dimetilaminoeti!1-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-6-ol

Agitou-se uma mistura de 12,53 g de 3,4-di-hidro-2-(2-bro moetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-Benzopiran-6-ol e dimetilamina líquida em 50 ml de dimetilformamida, ã temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se agua e extraiu-se o produto com éter dietílico. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se com suj. fato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se um equivalente de acido clorídrico em isopropanol e recristalizou-se o precipitado resultante duas vezes com isopropanol/agua para se obterem 9,44 g do composto em título. P. F. > 300°C.

Λ

EXEMPLO 4 cloridrato do acetato de 3,4-dl-hldro-2-f2-dimetnaininoetil )-2,

5.7.8- tetrametΐ1-2H-5enzopiran-6-tl o

Agitou-se uma mistura de 3,55 g (Q,Q1 mole) de acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-&romoetil1-2,5,7,8-tetrametil -ZH-benzopiran-6-ilo e 2,0 g de dimetilamlna liquida em 50 ml de dimeti!formamida, a temperatura ambiente durante 40 horas, Adicionou-se ãgua e extraiu-se o composto com acetato de etilo e eter dietílico , Lavou-se o extracto com agua, secou-se com sulfato de sodio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o ôleo resultante a partir de uma mistura de eter etílico e pentano para se obte rem, 2,05 g do acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-dimeti1aminoeti1)-2,5 ,

7.8- tetrametil-2H-benzopiran-6-ilo sob a forma de base livre,

EXEMPLO 5

3,4-di-htdro-2-(2-dimettlamtnoettl]-2,7 ,8-trimetil-2H-l-benzopiran-6-ol

Seguindo-se o processo descrito nos exemplos de 1 a 3 , mas utilizando-se como composto inicial 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopiran-2-etanol (CAS 93600-70?5), obteve-se o composto em titulo.

-13EXEMPLO 6

3,4,-di-hidro-2-(2-dimeti!aminoetil )-2,5,8-trimeti! -2H-1 -benzopi ran-6-ol

Seguindo-se o processo zando-se como composto inicial metil-2H-1-benzopiran-2-etanol posto em tTtulo, descrito no exemplo 3, mas utili3,4-di-hidro--6-hidroxi-2,5,8-tri_ [CAS 93600-69-2), obteve-se o com

EXEMPLO 7

3,4-di-hidro-2-Ç2-dimeti!aminoetil 1-2,5,7-trimetil-2H-1-benzopiran-6-ol

Seguindo-se o processo descrito nos exemplos 1 a 3, mas utilizando-se como composto inicial 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7 -trimetil-2H-1-benzopiran-2-etanol fCAS 93600-68-1), obteve-se o composto em titulo,

EXEMPLO 8 — ........... >

3.4- di-hidro-2-Ç2-dimeti1aminoetil)-2,5,7,8-tetrameti1-6-(1,1-dimeti 1-etilcarboni1oxi)-2H-l-Benzopiran

Seguindo-se o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo-se o anidrido acético por uma quantidade equimolecular de cloreto de pivãloTlo, obteve-se Cxf, (x -dimeti! propionato de

3.4- di-bidro-2-(2-bromoeti1)-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-benzopiran-14-6-ilo que em seguida se converteu no composto em título pelo processo descrito no exemplo 4.

EXEMPLO 9

3,4-di-hidro-3-(3-dimeti! aminopropil )-2,5,7 ,8-tetra-metil -2H-1-benzopi ran-6-ol

Seguindo-se o processo descrito nos exemplos 1 e 3, mas utilizando-se como composto inicial 3,4,-di-hidro-6-hidroxi-2,5 ,

7,8-te trame ti 1-2H-1 -benzopiran-2-propanol (CAS. 1 04568-57-2), obte ve-se o composto em título.

EXEMPLO 1Q

Brometo de 2-(3,4-di-bidro-S-hidroxi-2,5,7,8-tetrameti 1-2H-1-benzo-piran-2-jl)-eti!-N,N,N-trimetilamónio

Fase A; Adicionou-se a 11,0 g (0,042 mole) de trifeni1fosfina em 2QQ ml de diclorometano, gota a gota, uma solução de 6.71 g (0,042 mole) de bromo em 50 ml de diclorometano. Agitou-se a solução durante 30 minutos ã temperatura ambiente e em seguida adicionaram-se 10,0 g (0,04 mole) de

3,4-dWiidro-6-hidroxÍ-2,5,7,8-tetrameti 1-2H-1 -benzopiran-2-etanol (CAS 79907-48-5), Submeteu-se a refluxo a solução resultante durante 4 horas, deixou-se arrefecer du rante a noite, lavou-se com uma solução de 15 g de carbo nato de sodio em 200 ml de ãgua, secou-se com sulfato de sodio anidro, filtrou-se e evaporou-se, 0 õleo resultan

te cristalizou com metanol oBténdo-*se 9,22 g de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil}-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ol.

Fase Β: A 2,9Q g do brometo anteriormente obtido em 80 ml de bq tanona, num contentor de aço inoxidável adicionou-se 6 g de trimetilamina liquida arrefecida a ’-20°C ; fechou-se o reactor e aqueceu-se ate uma temperatura entre 120° e 125°C durante 60 horas com agitação interna. Arrefeceu-se-o reactor, abriu-se e transferiu-se o seu conteúdo para um frasco com um dissolvente, Evaporou-se o disso! vente e recristaltzou-se o residuo com etanol para se obter 1,99 g do composto em titulo. P. F, 225°C.

Obtiveram-se os enantiomeros opticamente activos substi •w* tu indo o 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil -2H-1-benzopiran-3-etanol racemico com o enantiomero R-(CAS 94425-68-0) ou S-(CAS 94425-67-9} e aplicando-se os processos da fase A e B pa ra cada isomero individualmente.

EXEMPLO 11 brometo de 2-(3,4-dj-hi dro-2,5,7,8-te trame ti 1 -6-me ti Icarbortiloxi-2H-1-benzopjran-2-i1}-etj1-N,N,N-trtmettlamonio

Fase A: A uma solução de 9,22 g (0,029 mole) de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil}-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-Benzopiran-6-ol em 6Q ml de Butidina adicionaram-se 30 ml de anidri_ do acético. Agitou-se a solução resultante ã temperatu

-16./ ra ambiente durante a noite. Adicionaram-se 30 ml de Sgua e algum gelo para manter a temperatura próxima de -3Q°C é agitou-se a mistura durante 30 minutos^ adício nando-se mais Sgua e mais gelo, recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com Sgua e secou-se com pentôxido de fÕsforo sob pressão reduzida oBtendo-se 10,0 g de pó. A recristalização com uma mistura de eter dietílico e pentano forneceu 9,41 g de acetato de 3,4-di-hidrQ-2(2-Bromoetil1—2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-ilo. P. F. 102°-103°C.

t

Fase B; A 6,71 g (0,019 mole} do acetato referido em 80 ml de Butanona, adicionaram-se 10 g detrimetilamina líquida, arrefecida para λ-20°0;, Agitou-se a mistura e aqueceu-se entre 1QQ° e 105°C num reactor de aço inoxidável fechado durante 60 horas, evaporou-se o dissolvente e recristalizou-se duas vezes o produto sólido resultante com etanol para se obterem 5,18 g do composto em título. P. F. 285°C,

EXEMPLO 12

Brometo de 2-Ç3,4-dt-htdro-6-htdroxí-2,7,8-trimettl -2H-1 -benzo-piran-2-jl )-etil-N,N,N-trirnettlamónio

Seguindo-se o processo descrito no exemplo 10, mas uti_ lizando-se como composto inicial 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,7,8 -trimetil-2H-l-benzopiran-2-etanol (CAS 93600-70-5) obteve-se o composto em título.

-17- <

EXEMPLO 13 brometo de 2-Ç3,4-di-Etidro-6-ftidroxt-2, 5, 8-trimetil -2H-l-benzo-piran-2-il }-etil-N,N,N-trimetjlamonio

Seguindo-se o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando-se como composto inicial 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2H-1-benzopiran-2-etanol (CAS 93600-69-2] obteve-se o composto em titulo,

EXEMPLO 14 brometo de 2-C3,4-di-h.idro-6-fi.fdroxi-2,5,7-trimetil-2H-l-benzo-piran-2-il)-etjl-N,N,N-trimetilamonio

Segutndo-se o processo descrito no exemplo 10, mas utilizando-se como composto inicial 3,4-di-fiidro-6-Mdroxi-2,5,7-trimetil-2H-l-benzopiran-2-etanol (CAS 93600-68-1), obteve-se o composto em titulo.

EXEMPLO 15 brometo de 2-2~3_>4-di-hidro-2_>5,7,8-tetrametil-6-(l,l-dimetil-etilcarboniloxi1-2H-1-5enzopiran-2-il7-etil-N,N,N-trimetil amónio

Seguindo-se o processo descrito no exemplo 11, mas subs tituindo-se o anidrido acético poruma quantidade equimolecular de cloreto de pivalollo oBteve-se cx-dimetil-propionato de

3,4-di-hidro-2-(2-bromoetil J-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiranil, que em seguida se converteu no composto em título pelo prc) cesso descrito no exemplo 2 ou pelo processo descrito no ..exemplo 9,

EXEMPLO 16 brometo de 3-Ç3,4-di-bidro-6-hldroxl-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-ben zo-piran-2-il)-propil-Ν,Ν,Ν-trimetilamonio

Seguindo-se o processo descrito no exemplo 10, mas uti lizando-se como composto inicial 3,4-di-h.idro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetran -2H-1 -benzopiran-2-propanol (CAS 104568-57-2), obteve-se o compos^ to em titulo,

EXEMPLO 17 cloreto de N-butiliN-f2-(3,4-di -hidro-2,5,7,8-tetrametil -6-meti 1 carboniloxi-2H-l-benzopiran-2-jl)-etil7-N,N-dimetilamôni o

Obteve-se o composto em título aplicando-se o processo descrito no exemplo 10, mas substituindo o p-tolueno-sulfonato de metilo por sulfonato de 1-clorobutano.

EXEMPLO 18 p-tol ueno-sul fonato de 2-(3,4-di-fiidro-2,5,7,8-tetrametil-6-mettlcarbontloxj-2H-l-6enzoptran-2-il}-etil-N,N,N-trimetilamónio

Agitou-se a temperatura ambiente durante 4o horas uma mistura de 3,55 g (O,Q1 mole) de acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-bromoeti 1 )-2,5,7,8-tetrametil-2Ef-Benzopiran-6-il e 2,0 g de dimetilamina líquida em 50 ml de dimetil-formamida, Adicionou-se agua e extraTu-se o produto com acetato de etilo e éter die tílico. Lavou-se o extracto com agua, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se, Cristalizou-se o óleo resultante com uma mistura de éter dietílico e pentano obtendo-se 2,05 g de acetato de 3,4-di-ftidro-2-(2-dimeti1aminoetil)-2,

5,7,8-tetrametil-2H-benzopiran-6-ilo sob a forma de base livre.

Uma solução de 319 mg da base referida anteriormente e 204 mg (excesso de 10%) de p-tolueno-sulfonato de metilo em 10 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente e triturou-se o Óleo resultante com éter dietílico, 0 produto sólido obtido recristalizou com acetato de etilo fornecendo 302 mg do composto em título, P. F. 77°C,

Tendo-se descrito o âmbito dos compostos da presente i_n venção assim como métodos genéricos específicos para a sua prepa_ ração, a informação que segue descreve a aplicação e métodos dos compostos desta invenção.

Quando é bloqueado o fornecimento de sangue a partes· do musculo cardíaco, ocasiona um enfarte de miocãrdio (ataque cardíaco) e o tecido muscular privado morre em resultado de dano permanente do coração, Se o aporte sanguíneo se pode restabele cer dentro de algumas horas após o enfarte, o tecido muscular cardíaco permanece viSvel e o dano permanente pode reduzir-se .

-20Isto pode realizar-se por Intervenção cirúrgica ou por processos farmacológicos (trombo!ise), processos estes que são conhecidos por reperfusão.

A reperfusão tem sido aplicada em larga escala, com sucesso, e pode-se afirmar que as consequências fatais provenientes de enfarte de miocãrdio se podem reduzir em cerca de 20 a 30% . Contudo, a reperfusão também póe problemas, 0 tecido privado de oxigénio (isquemico) encontrasse, ele próprio num estado anormal e é vulnerável quando subitamente exposto a sangue rico em oxige nio. Este facto e designado por paradoxo oxigênico e conduz a dano por reperfusão sob a forma de morte celular, Estabéleceu-se que este dano ê proveniente de radicais derivados de oxigénio vre è, em particular, ao radical superÓxido 0^. Obteve-se uma pr£ va desta hipótese em experiências animais, B, R. Lucchesi e cola boradores demonstraram que a enzima superóxido dtsmutase assim como a N-(mercaptopropiontl)-gltcína, deslocam radiais livres e reduzem o dano de reperfusão miocãrdica no cão (Cir. Res., 54, 227-285, 1984; J. Cardiovasc, Pharmacol,, 8, 978-88, 1986; Fed, Proc., 46, 241 3-21 , 19.87).,

A vitamina E, isto ê, o 0<-tocoferol, ê um composto muito conhecido e que apresenta a fórmula seguinte

é um antioxidante natural que reage com oxigénio existente sob a forma de radicais'1ivres assim como com o peróxido de hidrogénio. Demonstrou-se que esta intercalado nas membranas 1ΐρ1das e que a sua função biológica é protecção das biomembranas contra o ataque oxidativo, 0 radical antioxidante 3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-2-benzopiran-6-ol -do cx-tocoferol é regenerado constantemente por sistemas redox cito sôlicos ubíquos e,na pratica, constitui um elemento permanente da membrana que e regenerada constantemente.

Os compostos da presente invenção possuem um grupo relacionado ou similar, 3,4-di-htdroxi-2,5,7,8-tetraalquil-2H-l-benzopiran-2-il, mas o grupo lipofílico na posição 2 da molécula de ©Otocoferol, que se julga ser responsável por essa in corporação ubíqua nas biomembranas, é substituido por um grupo hidrofílico para conferir uma afinidade superior para o tecido cardíaco. Assim, os compostos da presente invenção também são uteis como agentes anti-oxidantes farmacológicos e removedores de radicais livres e, em particular, como removedores do radical anião superÓxido 0~₂. Podem ser utilizados para terapeuti_ ca quando o dano de reperfusão proveniente de radicais livres derivados de oxigénio e de peróxido de hidrogénio causam a mor te das células nos tecidos. Esta situação surge quando se eli mina o bloqueio total ou parcial do aporte de sangue aos tecidos quer espontâneo Cisquemia transitória) quer por intervenção farmacológica ou cirúrgica (trombÓlise, angioplastia, by-pass, transplante de órgão, etc,). Os tecidos submetidos a isquemia ou reperfusão transitórias em diversos estados de doen ça, ou por tratamento médico destes, são os tecidos do coração,

22- ζ pulmão, rim, pâncreas e cérebro. Em particular, o presente aui mento rápido da pratica da trombolise farmacológica também conhecida como reperfusão, apos enfarte e ataque coronários beneficiará por administração antes ou concomitante de um agente re^ movedor de radicais livres tais como os compostos desta invenção. Identicamente, as intervenções cirúrgicas, tais como a angioplastia coronária transluminal percutanea, em que se apH ca um balão dilatador para aumentar o diâmetro do lumen em vasos ateroscleróticos obstruídos de um modo grave, operação por , Γ by-pass coronário e cirurgia de transplante de órgão criam coji dições em queo o dano por reperfusão proveniente dos radicais derivados do oxigénio ocorre e pode reduzir-se oelos removedores. A isquemia'transitória e um dos factares causati vos condutores ã an gina de peito e portanto os compostos da presente invenção tam bem são aplicáveis como agentes antianginosos.

processo de inflamação também envolve a libertação de radicais superóxido dos fagÕcitos que causam alguns dos sintomas da artrite reumatóide e um agente removedor de radicais li. vres, tal como os compostos da presente invenção, ê também útil para o tratamento desta doença. Os compostos também se podem aplicar no tratamento de cancros é do envelhecimento desde que os radicais livres derivados de oxigénio tenham sido identificados entre os factores causativos. Para revisão consultar B. Halliwell e C, Gutteridge, Biochem. J 219, 1 -14, 1 984; TINS,

22-6, 1985,

Pode demonstrar-se a actividade ~in vivo e in vitro dos compostos da presente invenção mediante aplicação de ensaios

*23^ convencionais que evidenciam a propriedade removedora de radicais livres, a afinidade para o tecido cardíaco e as proprieda des cardioprotectoras.

Propriedade removedora de radical livre

Avaliou-se a capacidade para reduzir os radicais super óxido, descrito no exemplo 1, do Brometo 2-(3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-Benzopiran-2-ilJ-etil-N ,N ,N-trimetilamõnio, de acordo com o ensaio descrito por Η, P, Misra e <3. Fridovich, 0, Biol. Chem. 247 , 3170-5, 1972, Neste ensaio -4 a taxa de autoxidaçao de 1-epinefrina (1x10 MJ na presença de EDTA (1x10 ^M) a temperatura de 30°C e determinada espectrofotometricamente de acordo com o aumento da absorvância a 480 mn. A taxa de inibição de 50% (DIggJ obteve-se, para o composto tes. tado, a 1380$ 14 ^M.

Para comparação o ãcido 3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametiT-2H-l-benzopiran-2-carboxIlico (CAS 53188-07-1) for neceu uma DIgQ=105+8 í^M e a d, 1-penicilâmina (CAS 52-67-5)

DI₅q = 73 jjM em experiências paralelas. Misra e Fridovich descrevem que a superóxido dismutase bovina fornece uma inibição de 50% a 46 mg por ml.

Afinidade para o tecido cardíaco

Seguindo o processo descrito no exemplo 1, mas utilizar^ 1 4 do p-tolueno-sulfonato de C-metilo em substituição de material frio, sintetizou-se 2-(3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-6/

-metilcarboni!oxi-2Η-1-henzopiran-2-ΐΊ)-etil-N,N,N-trt-¹⁴C-me- 14 tilamonio marcado com C, Diluiu-se a preparação com material inerte para 11,74 jjCi/mg base.

Administraram-se 24 ratos com 0,91 mg base/kg por via endovenosa (por meio de uma canula introduzida na véia jugular). Sacrificaram-se Ps animais em grupos de três em perTodos estabelecidos e indicados no quadro I. Imediatamente antes do sacrifício retirou-se uma amostra de 0,5 ml de sangue por meio de um cateter introduzido na artéria carotida, Removeram-se os c£ rações, coraram-se e pesaram-se. As amostras de tecidos de saii gue solubi1izaram-se com Luma Solve (uma preparação de hidróxido de amónio quaternário) e determinou-se a radioactividade num contador de cintilação, Os resultados apresentam-se no quadro I.

QUADRO I

Tempo após	ng equtv/	ng equiv/	Percentagem
Administração	g de coração	ml de sangue	coração/sangue
5 mi n.	1,591+0,22	0,434+0,351	3,05+1,46
15 min.	1 ,728+0,422	0,590+0,295	6,90+8,34
30 min.	1,905+0,278	0,124+0,032	17,33+5,42
1 hora	2,092+0,406	0,096+0,008	20,09+2,54
2 horas	1,395+0,042	0,086+0,041	21,90+3,56
4 horas	1,253+0,248	0,054+0,013	27,15+4,30
6 horas	0,863+0,067	0,048+0,007	18,62+2,77
8 horas	0,652+0,116	0,048+0,012	15,12+2,69

/

-2.5-

£.

Pode observar-se que o composto testado apresentava uma afinidade acentuada para tecido cardíaco. A percentagem de radioactividade por g. de tecido cardíaco para a radioactividade por ml de sangue aumentou de acordo com o tempo para alcançar o máximo de 27,15 às 4 horas. Mesmo apos 8 horas a concentração do fãrmaco no tecido cardíaco permanece elevada (0,65 jig equiv/g).

Efeitos cardioprotectores

Avaliou-se o brometo de 2-(3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetram£ ti 1-6-meti1carboni1oxi-2H-1-benzopiran-2-i1)-etil-N,N,N-trimetilamÕnio em ratos submetidos a reperfusão e com enfarte 'induzidos por ligação do modo seguinte. Um de dois grupos de ratos foi perfundido por via endovenosa com uma solução do composto em ensaio em solução de cloreto de sodio com uma velocidade de

2-,3 ml/h (.10 mg/kg/h). Perfundiu-se o grupo controlo com sol£ ção de cloreto de sodio com a mesma velocidade, Apôs 10 minutos de perfusão do fãrmaco, ligaram-se as artérias coronárias cirurgicamente durante 6Q minutos, deixou-se a ligação para permitir a reperfusão durante 30 minutos. Retirou-se a ligação e injectou-se um corante (azul de Evans). Sacrificaram-se os animais e removeram-se os ventrículos do coração que se pesaram. Dissecou-se o tecido não corado e pesou-se; este representa a área de risco, isto ê, a area que estava privada de aporte sanguíneo por ligação. Para determinar a area enfartada, incu bou-se o tecido com cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazolio. 0 te· eido enfartado tornou-se levemente corado e pôde ser dissecado e pesado . Assim, para cada rato que sobreviveu a ligação obteve-se a medida daarea de risco e da area enfartada e cal

-26 τ culou-se a percentagem como se apresenta nos quadros ΓΓ e ΓΓΙ,

QUADRO II Grupo-Controle

	Total Ventr.	Tecido de	Tecido enfar-	Percen-
Rat No.	peso, g	risco, mg	tado, mg	tagem
1	1,445	196	51	25,7
2	1 ,362	383	200	52,3
3	1 ,428	277	152	54,6
4	1 ,470	244	232	95,2
5	1,359	272	323	119
6	1,530	452	432	95,6
7	1,220	303	339	112
8	1,520	188	173	93,5
9	1,133	78	80	102,6

média desvio padrão

83,31 31 ,72

-2 7-

QUADRO III

Grupo-Tratamento (lQmg/kg/h)

	Total Ventr.	Tecido de	Tecido enfar-	Percen-
Rat No.	peso, g r-	risco, mg	tado, mg.	tagem
1	1 ,381	307	299	97,5
2	1 ,237	255	39	15,5
3	1 ,336	176	33	18,9
4	1,197	381	247	64,8
5	1 ,321	310	193	62,1
6	1 ,203	207	134	64,5
7	1,619	395	123	31,2
8	0,979	229	157	68,4
9	1,194	50	23	45,2
10	1,342	285	27	9,4

media 47,75 desvio padrão 28,48

Como se pode observar, a percentagem do grupo não trata_ do foi de 83,3 % e do grupo tratado de 47,8 %, isto é, o tratamento resultou numa redução de 42,7 % do enfarte. 0 resultado é estatisticamente significativo (ANOVA) a p= 0,02,

Efeitos cardioprotectores

Avaliou-se a acção do cloridrato do acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-dímetilaminoetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-Πο no enfarte e reperfusão induzida por ligação em ratos, como segue. Um de dois grupos de ratos foi perfundido por via endovenosa com uma solução do composto em ensaio em s£ lução de cloreto de sõdto com uma velocidade de 2,3 ml/h (10mg/ /kg/h). 0 grupo de controlo foi perfundido com solução de cl£ reto de sodio na mesma velocidade. Apõs 10 minutos de fãrmaco, ligaram-se por cirurgia as artérias coronárias durante 60 mini£ tos e deixou-se a ligação para permitir a repeffusao durante 30 minutos. Retirou-se a ligação e injectou-se um corante (azul de Evans). Os animais sacrificaram-se e removeram-se os ventrí culos do coração que se pesaram. Dissecou-se e pesou-se o tecido não corado; este representava a Srea de risco, isto,Õ a área que fora privada de aporte sanguíneo pela ligação. Para determinar a area enfartada, incubou-se o tecido com cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazÕlio, 0 tecido enfartado ficou levemente corado e dissecou-se e pesou-se. Assim, para cada rato que S£ breviveu ã ligação obteve-se a medida da ãrea de risco e da ãrea de enfarte e a percentagem calculou-se como se represeri ta nos quadros seguintes.

QUADRO I Grupo Controlo

Rat.	Total Ventr.	Tecido de	Tecido en-	Percenta-
No.	peso, g	risco, mg	fartado, mg	gem
1	1,203	410	403	98,3
2	1 ,521	459	401	87,4
3	1,090	249	245	98,4
4	1 ,142	180	154	85
5	Q,973	327	78	24
6	1,054	125	113	90
7	0,784	465	321	89

media 78,9

26,2

Desvio padrão

-,30-

QUADRO Π

Grupo Tratamento

}a t.	Total Ventr,	Tecido de	Tecido en-	Percenta-
io.	peso, g.	risco, - mg	fartado, mg	gem %
1	1,193	478	337	70,1
2	1,046	200	80	40,3
3	1 ,383	513	51	10
4	1 ,078	416	346	83,2
5	1,0	457	18	4
6	0,95	411	294	71,6
7	0,830	292	51	17,5
8	Q,895	487	34	7,θ

Media 38,0

Desvio padrão 32,9

Pode observar-se que o grupo não tratado obteve uma percentagem de 78,9 % e o grupo tratado uma percentagem de 38,Q isto é, o tratamento resultou numa redução de 48,2 % de enfarte, 0 resultado ê estatisticamente significativo CAN0VA1 a p<0,02,

A maior preferência ê que os compostos se administrem por via endovenosa, particularmente nas situações de crise em que e essencial que o agente terapêutico atinja o seu local de

-31 ->

acção tão rápido quanto possível, como acontece nas condições de emergência causadas pelo enfarte coronário, apoplexia e intervenções cirúrgicas, condições que podem provocar danos de reperfusão graves. De preferencia, os compostos desta invenção que são administrados por via endovenosa são aqueles em que Q representa um grupo dialqutlamino e os administrados por via oral são aqueles em que Q representa um sal de amonio quaterna rio.

Os compostos da presente invenção podem utilizar-se pro filãctica e terapeuticamente. A quantidade de ingrediente act£ vo para administração terapêutica pode variar numa grande escala e e dependente de factores tais como a espécie de mamífero a tratar, idade, saúde, sexo, peso, natureza e gravidade da doença. Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente activo a administrar devera variar entre cerca de 0,1 mg/kg e 50 mg/kg de massa corporal e por dia. Para adminis tração profi1ãctica, podem-se utilizar doses menores correspori dentes.

Os compostos desta invenção também se podem administrar por via oral, de preferência utilizando-se maior quantidade de ingrediente activo por dia do que a que se administra por via parenterica, de preferência repartida por 3 a 4 doses diárias. De preferência, a administração entérica destina-se a situações pos crise particularmente apõs o abandono da hospitalização. Os compostos podem-se utilizar sob a forma de doses unitárias convencionais tais como comprimidos, capsulas, drageias, pasti^ lhas, elixires, emulsões, suspensões e nos casos de aplicação

-ν tópica prefere-se a administração em supositSrios ou sublingual. Os comprimidos e capsulas contendo entre 100 e 400 mg de ingrediente activo são as formas preferidas de administração entérica. Evidentemente, que no tratamento da inflamação o método preferido de administração é por Injecção do deposito directamente no local inflamado com subsequente administração entéri ca.

Na preparação das formas de dose solida tais como comprimidos, o ingrediente activo e geralmente misturado com veículos farmacêuticos convencionais ou excipientes tais como a gelatina, amidos diversos, lactose, fosfato de cálcio ou açúcar em põ, A designação veiculo farmacêutico como aqui se ut£

1iza também inclui agentes 1uBrificantes utilizados para melhora rem o escoamento dos granulados para comprimidos e impedirem a adesão do material de compressão ã superfície dos punções. Ageji tes lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, o ãcido esteárico, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio e estearato de zinco. Também se incluem na definição de um velcij lo farmacêutico tal como aqui usada, os agentes de desagregação para auxiliarem a desagregação e dissolução dos comprimidos após administração assim como os agentes de coloração e/ou apa^ ladantes para reforçar as qualidades técnicas dos comprimidos e tornarem-nos mais aceitáveis para o doente.

Os excipientes líquidos apropriados para a preparação de formas unitárias de dose liquidas incluem ãgua e os álcoois tais como o etanol, ãlcool Benzílico e o polietileno glicol , eventualmente com a adição de um agente tensioactivo. Em ge-

ral, os excipientes líquidos preferidos, particularmente para preparações injectaveis, incluem a agua, soluções de cloreto de sodio e de cloreto de sodio fisiologico, soluções de dextrose e glicol tais como as soluções aquosas de propileno glicol ou polietileno glicol. Para minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente ten sóactivo nao ionico tendo um equilíbrio hidrÕfilo-lipófi1 o (HBL) entre cerca de 12 e cerca de 17, A quantidade de agentes tensóactivo. nestas composições varia entre cerca de 5 e 15% de peso. 0 agente tensoactivo pode ser constituído por um uni. co componente tendo um HBL como anteriormente identificado ou uma mistura de dois ou mais componentes apresentando o HBL apro priado. Representativos destes agentes -tensoactivos uteis para composições parentericas são a classe dos esteres de ãcidos gordos do polioxietileno sorbitano, por exemplo monooleato de sorbitano e condensados de peso molecular elevado de oxido de etileno com uma base hidrofÓbica, formados por condensação do Óxido de propileno com propileno glicol. Para certas preparações tópicas e parentericas, podem-se utilizar como veículos ou excipientes diversos Óleós, Representativos destes Óleos são os Óleos minerais, os óleos de glicéridos tal como o óleo de lanolina, Óleo de bacalhau, Óleo de amendoim, Óleo de sésamo , Óleo de milho e óleo de soja, Para compostos insoluvis, podem-se adicionar agentes de suspensão assim como agentes para coti trolo da viscosidade, como, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio ou carboximetiIcelulose, Além destes excipientes tam bém se podem adicionar agentes tampão, agentes conservantes e agentes emulsificantes,

-34Ζ

Evidentemente, que tal como acontece em muitas circuns tancias de certas classes de compostos químicos em quesedetec taram propriedades terapêuticas e aplicações praticas, certos subgrupos genéricos e certos compostos específicos são preferi dos. Deste modo os compostos preferidos de formula geral I são aqueles em que R₅, R? e R_g representam,cada um, um grupo metilo, em que R_g representa um atomo de hidrogénio, um grupo formilo, metil carbonilo, t-butilcarbonilo, etilcarbonilo, propil_ carbonilo, penti1carbonilo; em que n representa o numero 2 (r£ presentando um grupo etileno) e os substituintes ligados ao at<3 mo de azoto são grupos metilo. Os compostos específicos preferidos são aqueles compostos compreendidos nos grupos preferidos citados anteriormente, particularmente o brometo de 2-(3,4-di-hi dro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilO-2H-1-benzopiran-2-il)-etil-N,N,N-tr1metnamónio, brometo de 2-(3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetra_ metil-6-meti1carboniloxi-2H-1-benzopiran-2-il)-etil-N,N,N-trimetilamõnio, cloridrato de 3,4-di-hidro-2-(2-dimetilaminoetil)-2,5,7,8-tetra-metil-2H-l-benzopiran-6-ol, cloridrato do acetato de 3,4-di-hidro-2-(2-dimetilaminoetil)-2,5,7,8-tetra-metil-2H-benzopiran-6-ilo, 3,4,di*hidro-2-(2-dimetilaminoetil)-2,5,7-trimetil-2H-1-benzopiran-6-ol e 3,4-di-hidro-2-(2-dimeti1am1n£ etil)-2,5,7,8-tetrametil-6-(1,1 -dimeti 1 eti 1 carboni 1 oxi )-2H-l -beji zopirano.

Evidentemente, que ê obvio que os grupos metilo na posj_ ção 2 se possam· eliminar ou substituir por outros grupos alquil inferior (por exemplo o grupo metilo na posição 2 pode ser substituído por um atomo de hidrogénio, um grupo etilo, propilo, butilo, etc,), Os compostos modificados deste modo são também

abrangidos pelo âmbito da presente invenção para as aplicações aqui anteriormente citadas e podem preparar-se por processos convencionais óbvios para os peritos nesta matéria.

Ρ. I. Ν° 92.299 Μ

REF.: 389181

Claims

REIVINDICAÇÕES

PROCESSO PARA Α PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DO TOCOFEROL COM ACTIVIDADE CARDIOPROTECTORA

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

Q representa um grupo de fórmula geral N © -R1R2R3.X θ , na qual Rp R₂ e R3 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-g e

X representa um halogeneto ou um grupo de fórmula geral O-S(O₂)R4, na qual R4 re2 presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C|_g, arilo ou aralqui.lo;

R5, R7 e Rg representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R-C(O), na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C;l_c); e n representa um número inteiro de 1 a 6;

dos seus enantiomeros (R) e (S) e suas misturas racémicas e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

(1) de se aminar um composto de fórmula geral r₈ cii₃ mediante reacção com um composto de fórmula geral R3X, (2) de se aminar um composto de fórmula geral mediante reacção com uma dialquilami.na ou trialquilamina de fórmula geral· HNR4R2 ou ^NR1^R2^R3·
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R5, R7 e Rq representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rp R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tf na qual X representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo p-tolueno-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral RC(O)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R]_, R2, R3, R5, R7 e Rg representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9,- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula I na qual X representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo p-tolueno-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral RC(O)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo p-tolueno-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

Lisboa, 2 de Junho de 1995