HU211877A9 - Cardioprotective tocopherol analogs - Google Patents
Cardioprotective tocopherol analogs Download PDFInfo
- Publication number
- HU211877A9 HU211877A9 HU95P/P00237P HU9500237P HU211877A9 HU 211877 A9 HU211877 A9 HU 211877A9 HU 9500237 P HU9500237 P HU 9500237P HU 211877 A9 HU211877 A9 HU 211877A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- benzopyran
- dihydro
- formula
- Prior art date
Links
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 title claims description 5
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 abstract description 9
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- ODWFNKAXBDDVMD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCBr)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C ODWFNKAXBDDVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- RUYZTDOMKYWHFC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCO)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C RUYZTDOMKYWHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- RNKIPVYVFKGZEG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].O1C(C)(CC[N+](C)(C)C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C RNKIPVYVFKGZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GJBUJQVUDIPYFS-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-ol Chemical compound C1CC(C)(O)OC2=C(C)C(C)=CC(C)=C21 GJBUJQVUDIPYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFODZFMPLDRYFK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-2,5,7-trimethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCO)CCC2=C1C=C(C)C(O)=C2C RFODZFMPLDRYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJNZYICKKQLIC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-2,5,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(CCO)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C OKJNZYICKKQLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHLDZBNADHMCS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-2,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCO)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2 ATHLDZBNADHMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBDMZFNPKFKLCD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(CCCO)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GBDMZFNPKFKLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOIVCWDOASUQCZ-UHFFFAOYSA-M 2-(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].O1C(C)(CC[N+](C)(C)C)CCC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C21 MOIVCWDOASUQCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUVUREVUGMARII-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCN(C)C)(C)CCC2=C1C QUVUREVUGMARII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXMLCAVRCWKVJZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromoethyl)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound O1C(C)(CCBr)CCC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C21 VXMLCAVRCWKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNRCGFUTOSMVEM-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCN(C)C)(C)CCC2=C1C DNRCGFUTOSMVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAWQSVOOHTLEY-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCC(Cl)S(O)(=O)=O NQAWQSVOOHTLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHYNTJDPCLJFW-UHFFFAOYSA-M 2-(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-butyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CC[N+](C)(C)CCCC)(C)CCC2=C1C VNHYNTJDPCLJFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUJGAVIVUXDQII-UHFFFAOYSA-N 2-(6-acetyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium Chemical compound O1C(C)(CC[N+](C)(C)C)CCC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C21 PUJGAVIVUXDQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWCFMPLIVWKCJH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,5,7-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].O1C(C)(CC[N+](C)(C)C)CCC2=C1C=C(C)C(O)=C2C PWCFMPLIVWKCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVMNXYTZNUFRI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,5,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CC(C)(CC[N+](C)(C)C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C IPVMNXYTZNUFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYKITIFGZARLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-2,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)ethyl-trimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CC(C)(CC[N+](C)(C)C)OC2=C(C)C(C)=C(O)C=C21 PFYKITIFGZARLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZRBFJFSNLQAI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,5,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC(C)=C2OC(CCN(C)C)(C)CCC2=C1C NKZRBFJFSNLQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NAHHIXKSGGSPOL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-6-ol Chemical compound O1CC=CC2=CC(O)=CC=C21 NAHHIXKSGGSPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JMEHNOZNAWODKF-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCN(C)C)(C)CCC2=C1C JMEHNOZNAWODKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya 2H-1-benzopirán-származékok, intermedierjeik, az előállításukra szolgáló eljárás, gyökfogó és sejtvédő tulajdonságaik, valamint terápiás szerként történő felhasználásuk.
A találmány tárgyát közelebbről (I) általános képletű alkil-amino-alkilén-származékok - ahol a képletben Q jelentése N®R|R2R3.R® általános képletű csoport; X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkil-csoport;
Rb R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 és 6 közötti egész szám (R) és (S) enantiomerjeik és azok racém keverékei, valamint az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.
A leírásban az (I) általános képletű vegyületek (CH2)n csoportja, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent, ezek közül előnyös a metilén-, etilén-, propilén-, terc-butilén-, η-butilén-, n-hexilénés izopropiléncsoport. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb hat szénatomos csoportot jelent, amely lehet metil-, etil-, propil-. η-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A -C(O)R általános képletű csoportok olyan acilcsoportok, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport, beleértve a formilcsoportot és az egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb tíz szénatomos alkil-karbonil-csoportokat, amelyek közül előnyös a metil-karbonil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, tercbutil-karbonil-, és n-hexil-karbonil-csoport. A leírásban az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy alkilezett fenilcsoport, az aralkil-csoport pedig előnyösen benzilvagy fenetilcsoport.
A Q csoport olyan tercier és kvaterner ammóniumszármazékokat jelent, ahol NR,R2 általános képletű csoport egy, az alkiléncsoporthoz kapcsolódó dialkil-amincsoport, az N®R,R2R3.X® általános képletű csoport pedig egy kvaterner ammónium-származék. Mindegyik esetben az Rb R2 és R3 csoportok 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Bár előnyös, ha az Rb R2 és R3 alkilcsoportok azonosak, a találmány tárgykörébe tartoznak azok az aminok is, amelyekben az alkilcsoportok különbözők. E csoportok jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. Természetesen azokban az esetekben, amikor Q kvaterner amincsoportot jelent, az ilyen vegyületeket nem alkalmazzuk savaddíciós sókként, míg a tercier aminokat előnyösen savaddíciós sóik, előnyösen hidrokloridjaik vagy hidrobromidjaik formájában alkalmazzuk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” meghatározása azokat a sókat foglalja magában, amelyek szerves vagy szervetlen savaknak valamely gyógyszerészeti alap vegyülettel végbemenő kölcsönhatásával keletkeznek, és azáltal nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható tulajdonságú vegyületek jönnek létre. Megfelelő sókat képező szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, továbbá a savanyú fémsók, úgymint a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő sókat képező szerves savak például a monodi- és trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzolsav, hidroxi-benzolsav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzolsav és a szulfonsavak, úgymint a metán-szulfonsav és a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Mind mono-, mind disav sókat képezhetünk, és ezek a sók mind hidratált, mind lényegében vízmentes formában is előfordulhatnak. Általában a vegyületek sói kristályos anyagok, amelyek oldódnak vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában az ismert kémiai eljárásokkal és módszerekkel analóg módon állítjuk elő. A gyakorlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagokként 3,4-dihidro-2.5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2olokat használunk, amelyek többségükben ismert vegyületek. Azokban az esetekben, ha valamely specifikus kiindulási vegyület nem ismert, könnyen előállíthatjuk azt az ismert eljárásokkal analóg módon, valamint olyan lépések alkalmazásával, amelyek ésszerűen a kívánt kiindulási anyag előállítására vezetnek.
A 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán2-olok előállítását és azoknak az (I) általános képletű végtermékekké való konverzióját az A és B reakcióvázlat mutatja be. Az A reakcióvázlat az intermedierek előállítását, a B reakcióvázlat pedig a végtermékek előállítását mutatja be. A reakcióvázlatokban n, Rb R2, R3, R5, R$, R7, R8 és X jelentése az előbbiekben megadott és R^ jelentése -C(O)R általános képletű csoport, melyben R jelentése az előbbiekben megadott.
Az intermediereket úgy állítjuk elő, hogy először a (2) általános képletű hidrokinonokat 3-butén-2-onnal kondenzáltatjuk sav, előnyösen kénsav jelenlétében, a kondenzációt metanolban és trimetil-ortoformiátban végezzük. Az így előállított (3) általános képletű dihidrobenzopiránokat ezután egymás után acilezzük és hidrolizáljuk standard eljárásokkal és így a (4) általános képletű hemikelátokat nyeljük. A (4) általános képletű vegyületek 2-helyzetébe a hidroxi-alkil-csoportot Wittig vagy Horner típusú reakcióval vihetjük be, előnyösen úgy, hogy a (4) általános képletű vegyületeket egy trimetil-foszfono-észterrel (pl. trimetil-foszfono-acetáttal) reagáltatjuk, így az (5) általános képletű észtereket kapjuk, amelyeket hidrolizálunk, majd redukálunk (előnyösen lítium-alumínium-hidriddel), így a (6) általános képletű alkoholokat nyerjük. Ezeket az alkoholokat közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy a (2) általá2
HU 211 877 A9 nos képletű hidrokinonokat kondenzáltatjuk a megfelelő (10) vagy (11) általános képletű vinil-diollal, ahol a kondenzációt sav katalizátor jelenlétében végezzük. A (10) és (11) általános képletű vegyületekben n jelentése az előbbiekben megadott.
Az aminálást megelőzően a (6) általános képletű alkoholokat először aktiváljuk úgy, hogy a 2-helyzetű hidroxi-alkil-csoportot vagy halogeniddé vagy toziláttá alakítjuk (vagyis X jelentése halogénatom vagy valamely -OS(O)2R4 általános képletű p-toluol-szulfonilcsoport, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Az aktivitást standard körülmények között végezzük, úgymint például az alkoholokat reagáltatjuk bróm-trifenil-foszfónium-bromiddal (O3PBr+B~), amelyet trifenil-foszfinnak brómmal diklór-metánban végzett reakciójával nyerünk, vagy az alkoholokat a megfelelő szulfonil-halogenidekkel (pl. p-toluol-szulfonil-kloriddal) reagáltatjuk bázis jelenlétében, jól ismert standard eljárások szerint. Az így keletkezett (7) általános képletű aktivált halogenideket (vagy tozilátokat) átalakíthatjuk a kívánt dialkil-amino vagy kvatemer ammónium származékokká akár 6-helyzetű OH-csoport acilezése előtt, akár azt követően. A kívánt (I) általános képletű tercier vagy kvatemer aminok előállítására standard aminálási eljárásokat használhatunk.
Azokban az esetekben, amikor tercier aminokat kívánunk előállítani, a (7) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő dialkil-aminokkal reagáltatjuk, például úgy, hogy kb. 30-90 °C közötti hőmérsékleten, keveréssel, inért oldószerben előnyösen dimetil-formamidban ekvimoláris mennyiségeket reagáltatunk, és ezt az aminálást előnyösen a 6-helyzetű OH-csoportot tartalmazó vegyületek (-ol vegyületek) acilezése után végezzük. Hasonlóképpen, jól ismert, standard eljárásokat alkalmazhatunk az (I) általános képletű kvatemer ammónium származékok előállítására. Hatékonyan járhatunk el például úgy, hogy a (7) általános képletű aktivált vegyületeket ekvimoláris mennyiségű megfelelő trialkil-aminnal reagáltatjuk, nyomás alatt, körülbelül 90 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, előnyösen butanonban. Alternatív módon, a kvatemer ammónium származékokat előállíthatjuk a szabad bázis alakú tercier aminokból úgy, hogy a tercier amint reagáltatjuk a megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfonáttal [vagyis R3X általános képletű vegyületekkel, ahol X jelentése halogénatom vagy -OS(O)2R4 csoport] standard eljárások szerint, vagyis úgy, hogy a reaktánsokat hevítjük, előnyösen forrási hőmérsékleten, bázisos oldószerben, előnyösen acetonitrilben. Ebben az esetben is előnyös, ha az aminálás előtt acilezzük. Amint kifejtettük, előnyös, ha a 6-helyzetű csoportot az aminálást megelőzően acilezzük, és így a reakcióvázlatok ennek megfelelően mutatják be az előnyös szintézisutat. Kívánt esetben az aminálást elvégezhetjük az acilezést megelőzően is, ez azonban kevésbé előnyös szintézisút.
Mivel a vegyületek 2-helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a vegyületek R- vagy S-enantiomerekként vagy ezek elegyeként fordulhatnak elő. Az egyes enantiomer formákat úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű savakat rezolváljuk standard és szokásos módszerekkel, úgymint például optikailag aktív aminokkal képzett diasztereomer sókon keresztül, vagy alternatív módon úgy, hogy a (7) általános képletű alkoholokat optikailag aktív savakkal, pl. L-2,4MeClC6H3CHMeCOOH-val (ahol Me metilcsoportot jelent) képzett észterekként rezováljuk.
A következő példák a fentiekben ismertetett módszereket és eljárásokat illusztrálják.
1. Példa
3,4 dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H1 -benzopirán-6-ol
200 ml diklór-metánban lévő 11,0 g (0,042 mól) trifenil-foszfinhoz cseppenként adagolunk 6,71 g (0,042 mól) brómot 50 ml diklór-metánban oldva. Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 10,0 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-etanolt (CAS 79907-48-5) adunk hozzá. A keletkezett oldatot 4 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, egy éjjelen át hűlni hagyjuk, mossuk olyan oldattal, mely 15 g nátrium-karbonátot tartalmaz 200 ml vízben oldva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett olajat metanolból kristályosítjuk, és így
9,22 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-6-olt kapunk.
Az optikailag aktív enantiomereket úgy kapjuk, hogy racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil2H-l-benzopirán-2-etanolt R-(CAS 94425-68-0) vagy S-(CAS 94425-67-9) enantiomerrel helyettesítjük és ezen példa eljárásait követjük minden egyes izomerre vonatkozóan.
2. Példa
3.4- dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H1 -benzopirán-6-il-acetát
9,22 g (0,029 mól) 3,4 dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-olt 60 ml lutidinban oldunk, az oldathoz 30 ml ecetsav-anhidridet adunk. A képződött oldatot egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. 30 ml vizet és kevés jeget adunk hozzá, hogy a hőmérsékletet 30 °C körüli értéken tartsuk, az elegyet 30 percig keverjük, vizet és jeget adunk még hozzá, a képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson és 10 g port kapunk. Etil-éter és pentán elegyből átkristályosítva 9,41 g 3,4-dihidro-2-(2-brómetil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il-acetátot nyerünk; o.p.; 102-103 °C.
3. Példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol-hidroklorid
12,53 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol és folyékony dimetil-amin elegyét 50 ml dimetil-formamidban 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá és a terméket etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük
HU 211 877 A9 és bepároljuk. Hozzáadunk 1 ekvivalens sósavat izopropanolban és a keletkezett csapadékot kétszer átkristályosítjuk izopropanol/víz elegyből, így a címben adott vegyület 9,44 g-ját kapjuk. O.p.: >300 °C.
4. Példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil )-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát-hidmklorid
3,55 g (0,01 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát és 2,0 g folyékony dimetil-amin elegyét 50 ml dimetil-formamidban 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük Is bepároljuk. A kapott olaj etil-éter és pentán elegyéből kristályosodik és 2,05 g 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát képződik szabad bázis alakjában.
5. Példa
3.4- dihidm-2-(2-dimetil-aimno-etil )-2,7,8-trimetil2H-1 -benzopirán-6-ol
Az 1-3. példákban leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagént 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil2H-l-benzopirán-2-etanolt (CAS 93 600-70-5) használunk, a címben adott vegyületet nyerjük.
6. Példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,8-trimetil2H-1 -benzopirán-6-ol
A 3. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3.4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2H-lbenzopirán-2-etanolt (CAS 93 600-69-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
7. Példa
3.4- dihidrO-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7-trimetil2H-]-benzopirán-6-ol
Az 1. és 3. példákban leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2H-l-benzopirán-2-etanolt (CAS 93-600-68-1) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
8. Példa
3.4- dihidro-2-(2-dimetil-amino-etanol)-2,5,7,8-tetrametil-6-( 1,1 -ditnetil-etil-karbonil-oxi)-2H-1 -benzopirán
A 2. példában leírt eljárást követjük, de az ecetsavanhidridet ekvimoláris mennyiségű pivaloil-kloriddal helyettesítjük, 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il-a, a-dimetil-propionátot kapunk, amelyet ezután a 4. példában leírt eljárással a címben leírt vegyületté alakítunk át.
9. Példa
3.4- dihidro-3-(3-dimetil-amino-propil)-2,5,7,8-tetranietil-2H-l -benzopirán-6-ol
Az 1. és 3. példákban leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-propanolt (CAS 10456857-2) használunk, a címben adott vegyületet kapjuk.
10. Példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-lbenzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammóniumbromid
A lépés:
11,0 g (0,042 mól) trifenil-foszfinhoz 200 ml diklór-metánban cseppenként adagolunk 50 ml diklórmetánban oldott 6,71 g (0,042 mól) brómot. Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 10,0 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-2-etano!t (CAS 79907-485). A képződött oldatot 4 órán keresztül melegítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, egy éjjelen át hagyjuk hűlni, mossuk olyan oldattal, mely 15 g nátrium-karbonátot tartalmaz 200 ml vízben, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett olajat metanolból kristályosítjuk és 9,22 g 3,4-dihidro2-(2-bróm-etil )-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6olt kapunk.
B lépés:
2,90 g fenti bromidot 80 ml butanonban egy rozsdamentes bombába helyezünk, hozzáadunk 6 g hideg (20 °C) folyékony trimetil-amint: a bombát lezárjuk és 60 órán keresztül melegítjük 120-125 °C-on belső keverés mellett. A bombát lehűtjük, kinyitjuk és tartalmát egy oldószerrel egy lombikba visszük át. Az oldószert bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk; 1,99 g címben adott vegyületet kapunk. O.p.: 225 °C.
Az optikailag aktív enantiomereket megkapjuk, ha a racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-2-etanolt R-(CAS 94-425-68-0) vagy S-(CAS 94425-67-9) enantiomerTel helyettesítjük és mindegyik izomer esetén az A és B lépés eljárásait követjük.
11. Példa
2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-nietil-karbonil0XÍ-2H-1 -benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammóniuni-bromid
A lépés:
9,22 g (0,029 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol 60 ml lutidinnal készült oldatához 30 ml ecetsav-anhidridet adunk. A keletkezett oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Vizet (30 ml) adunk hozzá és kevés jeget, hogy a hőmérsékletet 30 °C körül tartunk, az elegyet 30 percig keverjük, adunk még hozzá vizet és jeget, a képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxidon szárítjuk csökkentett nyomáson, így 10,0 g port kapunk. Etil-éter és pentán elegyből átkristályosítva 9,41 g 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2.5.7.8- tetrametil-2H-l-benzopirán-6-il acetát keletkezett. O.p.: 102-103 °C.
B lépés:
6,71 g (0,019 mól) fenti acetáthoz 80 ml butanon4
HU 211 877 A9 bán kb. 10 g hideg (-20 °C) folyékony trimetil-amint adunk. Az elegyet keverjük és 100-105 °C-on melegítjük és lezárt rozsdamentes acél edényben 6 órán keresztül, az oldószert elpároljuk és a képződött szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk etanolból, így 5,18 g címben adott vegyületet kapunk, o.p: 285 °C.
72. Példa
2-( 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid
A 10. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,7,8-trimetil-2H-1 benzopirán-2-etanolt (CAS 93600-70-5) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
13. Példa
2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2H-1-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid
A 10. példában leírt eljárást követjük, de kiinduló anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,8-trimetil-2H-lbenzopirán-2-etanolt (CAS 93600-69-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
14. Példa
2-(3.4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2H-l-benZopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid
A 10. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2H-l benzopirán-2-etanolt (CAS 93600-68-1) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
75. Példa
2- [3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-( 1,1-dimetiletil-karbonil-oxi)-2H-}-benzopirán-2-il]-etilΝ,Ν,Ν-trimetil-ammónium-bromid
All. példában leírt eljárást követjük, de az ecetsav-anhidridet ekvimoláris mennyiségű pivaloil-kloriddal helyettesítjük, így 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiranil-a,a-dimetil-propionátot kapunk, melyet azután a címben adott vegyületté alakítunk át a 11. vagy a 18. példában leírt eljárás szerint.
16. Példa
3- ( 3,4-dihidm-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l benzopirán-2-il)-propil-N,N,N-trimetil-ammóniumbromid
A 10. példában leírt ejárást követjük, de kiindulási anyagként 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2Hl-benzopirán-2-propanolt (CAS 104568-57-2) használunk, így megkapjuk a címben adott vegyületet.
77. Példa
2-( 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karboniloxi-2H-l-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimelil-ammónium-para-toluol-szulfondt
3,55 g (0,01 mól) 3,4-dihidro-2-(2-bróm-etil)2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetát és 2,0 g folyékony dimetil-amin elegyét 50 ml dimetil formamidban szobahőmérsékleten keverjük 40 órán keresztül. Vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal és etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett olajat etil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,05 g 3,4-dihidro-2-(dimetilamino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-ace tát keletkezik szabad bázis alakjában.
A fenti bázis 319 mg-jának és 204 mg (10% felesleg) metil-para-toluol-szulfonáttal 10 ml acetonitrillel készített oldatát 3 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószert elpároljuk és a keletkezett olajat etil-éterei trituláljuk. A keletkezett szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, 302 mg címben adott vegyületet nyerünk, o.p.: 77 °C.
18. Példa
N-butil-N-[2-(3,4-dihidm-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbonil-oxi-2H-l-benzopirán-2-il)-etil]-N,Ndimetil-ammónium-klorid
A 17. példában leírt eljárást követjük, de a metil-para-szulfonátot 1-klór-bután-szulfonáttal helyettesítjük, így a címben adott vegyületet kapjuk.
A találmány tárgykörének, a találmány szerinti vegyületek általános és specifikus előállítási módszereinek ismertetése után a következőkben bemutatjuk a vegyületek felhasználását és ennek módszereit.
Ha a szívizom részeinek vérellátása blokkol ódik, miokardiális infarktus (szívroham) következik be és a vérellátásból megfosztott izomszövet elhal, a szív maradandó károsodását eredményezve. Ha a vérellátást az infarktus után órákon belül vissza lehet állítani, a szívizom-szövet életképes marad és a maradandó károsodást csökkenteni lehet. Ezt sebész, valamint farmakológiai (trombolízises) eljárásokkal lehet megvalósítani, és ezeket az eljárásokat reperfúzióként ismerjük.
A reperfúziót már széles körben és sikeresen alkalmazzák és a közlések szerint a miokardiális infarktus okozta halálozás 20-30%-kal csökkenthető. A reperfúzió azonban problémákkal jár. Az oxigénhiányos (ischémiás) szövet abnormális állapotban van és sebezhető, amikor hirtelen oxigénben gazdag vérnek van kitéve. Ezt „oxigén-paradoxonnak” hívják, és reperfüziós károsodásra vezet sejt elhalás formájában. Feltételezik, hogy ezt a károsodást az oxigénből származó szabad gyökök okozzák, és különösen az O2 szuperoxid gyök. A hipotézisre állatkísérleti eredmények szolgálnak bizonyítékul. B. R. Lucchesi és munkatársai kimutatták, hogy a szuperoxid diszmutáz enzim, valamint az N-(merkapto-propionil)-glicin - amely szabadgyök-fogó csökkenti kutyáknál a miokardiális reperfüziós sérülést. (Cir. Rés., 1984,54, 277-285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 978-88; Fed. Proc., 1987. 46, 2413-21).
Az E-vitamin, vagyis α-tokoferol, amelynek (12) képlete jól ismert, olyan természetes antioxidáns, amely reagál az oxigénből származó szabad gyökökkel, valamint a hidrogén-peroxiddal. Kimutatták, hogy be van épülve a lipidmembránokba és az a biológiai
HU 211 877 A9 funkciója, hogy védi a biomembránokat oxidatív támadásokkal szemben. Az α-tokoferol 3,4-dihidro-2,5,7,8tetrametil-2H-2-benzopirán-6-ol részét állandóan regenerálják a mindenütt megtalálható citoszol redox rendszerek, és gyakorlatilag egy állandó membránalkotó, amely állandóan regenerálódik.
A találmány szerinti vegyületeknek szintén van egy rokon vagy hasonló 3,4-dihidroxi-2,5,7,8-tetraalkil2H-l-benzopirán-2-il csoportja, de az α-tokoferol molekula 2-helyzetű lipofil része, amely feltételezhetően felelős a biomembránokba való, mindenütt megtörténő inkorporációért, egy hidrofil résszel van helyettesítve, hogy az a szívizomszövet iránt nagyobb affinitást biztosítson. így a találmány szerinti vegyületek szintén hasznos farmakológiai antioxidánsok és szabadgyökfogók, és különösen hasznosak mint az O2~ szuperoxid aniongyök gyökfogói. Terápiásán használhatók ott, ahol az oxigénből származó szabadgyökök és a hidrogén-peroxid által előidézett reperfúziós károsodás a sejtek elhalását okozza a szövetekben. Ez a helyzet akkor áll elő. ha a szövetek vérellátásának teljes vagy részleges blokádja megszűnik akár spontán módon (tranziens ischémia), akár farmakológiai vagy sebészi beavatkozás útján (trombolízis, angioplasztica, bypass, szerv átültetés és hasonlók). A tranziens ischémiának vagy reperfúziónak kitett szövetek a különféle megbetegedésekben vagy azok orvosi kezelése folyamán a szív. a tüdő, a vese, a pankreász és az agy szövetei. Különösen a farmakológiai trombolízis - más néven reperfúzió - manapság gyorsan növekvő gyakorlatában a coronariás infarktus és roham után, hasznos, ha előbb vagy együttesen egy szabad gyökfogót adagolunk, úgymint a találmány szerinti vegyületeket. Hasonlóan a sebészi beavatkozások, úgymint a percutan transhuminális coroaria angioplastics, ahol tágító ballent használnak, hogy megnöveljék a luminális átmérőt a súlyosan elzáródott atheroszklerózisos erekben, a coroaria by-pass műtétek és a szervátültetési műtétek olyan körülményeket hoznak létre, amelyek között reperfúziós károsodás lép fel oxigénből származó gyökök miatt, ezek a veszélyek csökkenthetők gyökfogók alkalmazásával. A tranziens ischémia az egyik olyan tényező, amely angina pectorisra vezet, így a találmány szerinti vegyületek antianginális szerekként is alkalmazhatók.
A gyulladásos folyamatokról szintén ismert, hogy együttjámak szuperoxid gyökök kibocsátásával. A szuperoxid gyökök olyan fagocita sejtekből származnak, amelyek a reumatoid arthritis néhány szimptómáját okozzák, és egy szabadgyök-fogó, úgymint a találmány szerinti vegyületek valamelyike, szintén hasznos e betegség kezelésében. A vegyületek úgyszintén hasznosak lehetnek rákos megbetegedések és öregedés kezelésében, mivel oxigéneredetű szabad gyököket azonosítottak a kiváltó tényezők között. Ezek áttekintésére ld. B. Halliwell és C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985,22-6.
A találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő aktivitását olyan standard vizsgálati eljárásokkal mutathatjuk be, amelyek a szabadgyök-fogó tulajdonságot, a szívizom szövettel szembeni affinitást és a kardioprotektív hatást demonstrálják.
Szabadgyök-fogó tulajdonság
Az 1. példában ismertetett 2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-2-il)-etil-N,N ,Ntrimetil-ammónium-bromid szuperoxid gyököket redukáló képességét egy olyan vizsgálatban értékeltük, amelyet Η. P. Misra és J. Fridovich, 1972. J. Bioi. Chem. 247, 3170-5 helyen megjelent cikke ismertet. Ebben a vizsgálatban 1-epinefrin (lxlO^M) autoxidációjának a sebességét követjük EDTA (lx ÍO^M) jelenlétében 30 °C-on spektrofotometriásán úgy, hogy 480 nm-nél követjük az abszerbancia növekedését. Az autoxidációs sebesség 50%-os inhibícióját (ID^) a tesztvegyület esetén 138 ± 14 μΜ-nál kaptuk.
Összehasonlításul a 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav (CAS 53 188-07-1) ID50 = 108 ± 8 μΜ és a d,I-penicillamin (CAS 52-67-5) ID50 = 73 μΜ értéket adott parallel kísérletekben. Misra és Fridorovich beszámol arról, hogy a marha sziperoxid diszmutáz 46 mg/ml értéknél mutat 50%-os inhibíciót.
Szívizomszövettel szembeni affinitás
A 17. példában leírt eljárást követjük, de ,4C-metilp-toluol-szulfonátot használunk „hideg anyag” helyett, így 14C-jelzett 2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbonil-oxi-2H-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-tri-l4Cmetil-ammónium-p-touol-szulfánátot szintetizálunk. A készítményt „hideg anyaggal” hígítjuk 11,74 pCi/mg bázis értékre.
patkánynak adunk be 0,91 mg bázis/kg anyagot intravénás úton (kanüllel a juguláris vénába). Az állatokat hármas csoportokba osztva leöljük az I. táblázatban megadott időkben. Közvetlenül a leölés előtt 0,5 ml vérmintát veszünk a nyaki verőeri (carotid) artériában lévő katéterből. A szövetmintákat és a vért szolubilizáljuk Luma Solve-val (amely egy kvaterner ammóniumhidroxid preparátum), és a readioaktivitást szcintillációs számlálóban megmérjük. Az eredményeket az I. táblázat mutatja be.
/. táblázat
A szívizomszövettel szembeni affinitás vizsgálata
| A beadás utáni idő | ng ekviv/g szív | ng ekviv/ml vér | Arány szív/vér |
| 5 min | 1,5910,22 | 0,43410,351 | 3,0511,46 |
| 15 min | 1,72810,422 | 0,590+0,295 | 6,9018,34 |
| 30 min | 1,90510,278 | 0,12410,032 | 17,33+5,42 |
| 1 óra | 2,09210,406 | 0,09610,008 | 20,0912,54 |
| 2 óra | 1,395+0,042 | 0,08610,041 | 21,90+3,56 |
| 4 óra | 1,253+0,248 | 0,054+0,013 | 27,15+4,30 |
| 6 óra | 0,86310,067 | 0,04810,007 | 18,6212,77 |
| 8 óra | 0,65210,116 | 0,048+0,012 | 15,1212,69 |
Látható, hogy a tesztvegyület feltűnő affinitást mutat a szív szövete iránt. A szív szövetének 1 grammjára számított radioaktivitás aránya a vér 1 ml-ére számított
HU 211 877 A9 radioaktivitáshoz az idővel nőtt, és 4 óránál 27,15 értéket ért el. Még 8 óra után is nagyobb marad a gyógyszer koncentrációja a szív szövetben (0,65 pg ekviv/g).
Kardioprotektív hatások
2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karboniloxi-2H-1-benzopirán-2-il)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid hatását vizsgáljuk lekötéssel indukált infarktust és reperfüziót szenvedett patkányokon a következők szerint. A patkányok két csoportja közül az egyiknek intravénás infúziót adunk a tesztvegyület sóoldattal készített oldatával 2,3 ml/h (10 mg/kg/h) sebességgel. A kontrollcsoportnak sóoldat infúziót adunk ugyanilyen sebességgel. A gyógyszerinfúziót követően 10 perc múlva a szívkoszorú-verőeret műtétileg lekötjük 60 percre, a lekötést meglazítjuk, és 30 percen át tesszük lehetővé a reperfüziót. A lekötést ismét megszorítjuk és egy festéket (Evans Blue) injektálunk. Az állatokat leöljük és a szívkamrákat eltávolítjuk, majd leméijük. Azt a szövetet, amely nem festődön meg, kivágjuk és lemérjük; ezt képviselő a „veszélyeztetett területet” (area at risk), vagyis azt a területet, amely nem kapott vérellátást a lekötés következtében. Az infarktusos terület meghatározására a szövetet 2,3,5trifenil-tetrazólium-kloriddal inkubáljuk. Az infarktusos terület világos színűvé válik, kivágható és lemérhető. így minden olyan patkánynál, amelyik túlélte az elkötést, megmérjük a „veszélyeztetett területet” és az „infarktusos területet” és kiszámítjuk ezek arányát. Az eredményeket a II. és III. táblázatban ismertetjük.
II. táblázat Kontrollcsoport
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szövet mg | Infarktus szövet mg | Arány% |
| 1 | 1,445 | 196 | 51 | 25,7 |
| 2 | 1,362 | 383 | 200 | 52,3 |
| 3 | 1,428 | 277 | 152 | 54,6 |
| 4 | 1,470 | 244 | 232 | 95,2 |
| 5 | 1,359 | 272 | 323 | 119 |
| 6 | 1,530 | 452 | 432 | 95,6 |
| 7 | 1,220 | 303 | 339 | 112 |
| 8 | 1,520 | 189 | 173 | 93,5 |
| 9 | 1,133 | 78 | 80 | 102,6 |
átlag 83,31 standard deviáció 31,72
III. táblázat
Kezelt csoport (10 mg/kg/h)
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szöveg mg | Infarktus szövet | Arány% |
| 1 | 1,381 | 307 | 299 | 97,5 |
| 2 | 1,237 | 255 | 39 | 15,5 |
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szöveg mg | Infarktus szövet | Arány% |
| 3 | 1,336 | 176 | 33 | 18,9 |
| 4 | 1,197 | 381 | 247 | 64,8 |
| 5 | 1,321 | 310 | 193 | 62,1 |
| 6 | 1,203 | 207 | 134 | 64,5 |
| 7 | 1,619 | 395 | 123 | 31,2 |
| 8 | 0,979 | 229 | 157 | 68,4 |
| 9 | 1,194 | 50 | 23 | 45,2 |
| 10 | 1,342 | 285 | 27 | 9,4 |
átlag 47,75 standard deviáció 28,48
Látható, hogy a kezeletlen csoportnál az arány 83,3% és a kezelt csoportnál 47,8%, vagyis a kezelés az infarktus 42,7%-os csökkentését eredményezte. Az eredmény statisztikusan szignifikáns (ANOVA)p = 0,02 értéknél.
Kardioprotektív hatások
3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il-acetát hidroklorid hatását vizsgáljuk lekötéssel indukált infarktust és reperfüziót szenvedett patkányokban a következők szerint. A patkányok két csoportja közül az egyiknek intravénás infúziót adunk a tesztvegyület sóoldattal készített oldatával 2,3 ml/h (10 mg/kg/h) sebességgel. A kontrollcsoportnak sóoldat infúziót adunk ugyanilyen sebességgel. A gyógyszerinfúziót követően 10 perc múlva a szívkoszorú-verőeret műtétileg lekötjük 60 percre, a lekötést meglazítjuk és 30 percen át tesszük lehetővé a reperfuziót. A lekötést ismét megszorítjuk és egy festéket (Evans Blue) injektálunk. Az állatokat leöljük, a szívkamrákat eltávolítjuk és lemérjük. Azt a szövetet, amely nem festődött meg, kivágjuk és lemérjük; ez képviseli a „veszélyeztetett területet” vagyis azt a területet, amely nem kapott vérellátást a lekötés következtében. Az infarktusos terület meghatározására a szövetet 2,3,5-trifenil-tetrazólium-kloriddal inkubáljuk. Az infarktusos terület világos színűvé válik, ezt a területet kivágjuk és lemérjük. így minden olyan patkánynál, amelyik túlélte az elkötést, megmérjük a „veszélyeztetett területet” és az „infarktusos területet” és kiszámítjuk ezek arányát. Az eredményeket a IV. és V. táblázatban ismertetjük.
IV. táblázat Kontrollcsoport
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szövet mg | Infarktus szövet mg | Arány% |
| 1 | 1,203 | 410 | 403 | 98,3 |
| 2 | 1,521 | 459 | 401 | 87,4 |
| 3 | 1,090 | 249 | 245 | 98,4 |
| 4 | 1,142 | 180 | 154 | 85 |
HU 211 877 A9
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szövet mg | Infarktus szövet mg | Arány% |
| 5 | 1,973 | 327 | 78 | 24 |
| 6 | 1,054 | 125 | 113 | 90 |
| 7 | 1,784 | 465 | 321 | 89 |
átlag 78,9 standard deviáció 26,2
V. táblázat Kezelt csoport
| Patkány száma | Teljes szívkamra súly g | Veszélyeztetett szövet mg | Infarktus szövet mg | Arány% |
| 1 | 1,192 | 478 | 337 | 70,1 |
| 2 | 1,046 | 200 | 80 | 40,3 |
| 3 | 1,383 | 513 | 51 | 10 |
| 4 | 1,078 | 416 | 346 | 83,2 |
| 5 | 1,0 | 457 | 18 | 4 |
| 6 | 1,95 | 411 | 294 | 71,6 |
| 7 | 0.830 | 292 | 51 | 17,5 |
| 8 | 0,895 | 487 | 34 | 7,0 |
átlag 38,0 standard deviáció 32,9
Láthatjuk, hogy a nem kezelt csoport 78,9%-os arányt mutat és a kezelt csoport 38,0%-osat, vagyis a kezelés 48,2%-ban csökkenti az infarktust. Az eredmény statisztikusan szignifikáns (ANOVA)p 0,02 értéknél.
Legelőnyösebb ha a vegyületeket intravénásán adagoljuk, különösen krízis esetekben, ahol lényeges, hogy a terápiás hatóanyag a lehető leggyorsabban jusson el a hatás helyére, mint olyan válságos körülmények között, mint amilyet a szívinfarktus, roham és műtéti beavatkozások okoznak, olyan körülmények esetén, amelyek súlyos reperfúziós veszélyt okozhatnak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen adagoljuk intravénásán, mikoris Q egy dialkil-amino-rész, és orálisan olyan esetekben, ha Q egy kvatemer ammónium-só.
A találmány szerinti vegyületeket mind profilaktikusan, mind terápiásán használhatjuk. Terápiás kezelésnél a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, és olyan faktoroktól függ, mint a kezelendő emlős fajtája, kora, egészsége, neme, súlya, természete és a kezelendő állapot súlyossága. Általában az adagolandó hatóanyag terápiásán hatékony mennyisége naponta kb. 0,1 mg/testtömegkg és 50 mg/testtömegkg között változik. Profilaktikus adagolásra megfelelően kisebb dózisokat használhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan is adagolhatjuk, előnyösen több hatóanyagot használva naponta, mintha parenterálisan adagolnák, előnyös ha a dózisokat naponta 3-4-szeresre elosztjuk. Előnyösen enterális adagolást alkalmazunk „krízis” utáni szituációkban, különösen a kórházi körülmények elhagyása után. A vegyületeket standard egység formákban használhatjuk, úgymint tablettákat, kapszulákat, drazsékat, cukorkákat, elixíreket, emulziókat, szuszpenziókat készíthetünk és olyan esetekben, ahol helyi kezelés előnyös, kúpokat vagy nyelv alatti adagolást alkalmazhatunk. A tablettákat és kapszulákat 100-400 mg hatóanyag tartalom mellett alkalmazzuk előnyösen enterális adagolás esetén. Természetesen gyulladás kezelésénél az adagolás előnyös módja az, ha közvetlenül helyileg adunk depót injekciót a gyulladásos területre és utána alkalmazzuk az enterális kezelési módszert.
Szilárd dózis formák készítésénél, amilyenek a tabletták, hatóanyagot általában keverjük a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, amilyen a zselatin, a különböző keményítők, laktóz, kalcium-foszfát, vagy elporított cukor. A gyógyszerészeti hordozóanyag kifejezés, melyet itt használunk, síkosító anyagot is magában foglal, mely megjavítja a tabletta granulálás folyamatást és amely megakadályozza a tabletta anyagának a tablettaprések és formázók felületéhez való adhézióját. Alkalmas síkosítók például a talkum-sztearinsav, kalciumsztearát, magnézium-sztearát és a cink-sztearát. Gyógyszerészeti hordozóanyag definíciójába foglaltaknak itt még a szétesést elősegítő adalékok, melyek elősegítik a tabletták széttörését és oldódását az adagolás után, valamint a színező és/vagy ízesítő anyagok, melyek fokozzák a tabletták esztétikai minőségét és elfogadhatóbbá teszik azokat a paciensek számára.
Alkalmas folyékony segédanyagok folyékony adagolási formák készítésére a víz és alkoholok, mint amilyen az etanol, benzil-alkohol és a polietilén-glikolok felületaktív anyag hozzáadásával vagy anélkül. Általában az előnyösen használt folyékony segédanyagok közé tartoznak, különösen injekciós készítmények céljára a víz, fiziológiai és só-oldatok, dextróz és glikol-oldatok, amilyen a vizes propilén-glikol vagy polietilén-glikol oldatok. Abból a célból, hogy minimálisra csökkentsük, vagy elimináljuk az injekció helyén fellépő irritációt, az ilyen kompozíciók tartalmazhatnak olyan nem-ionos felületaktív anyagot, melyek hidrofil-liofil aránya (HLB) 12 és 17 között van. Ilyen készítményekben a felületaktív anyag mennyisége 5 és 15% között változik. A felületaktív anyag egyetlen komponens lehet, melynek a fent említett HLB-je van, vagy két vagy több komponens elegye, mely a kívánt HLB-vel rendelkezik. Parenterális készítményekben használatos felületaktív anyagok például a polietoxi-etilén-szerbitán zsírsav-észterek, mint pl. a szorbitán monooleát és az etilén-oxidnak hidrofób bázissal képzett nagy molekulasúlyú adduktumai, amely bázis a polipropilén-oxidnak polietilénglikollal való koncenzációjával képződik. Bizonyos helyi és parenterális készítményekben különböző olajokat használhatunk hordozóként vagy excipiensként. Ilyen olajok lehetnek az ásványolajok, gliceridolajok, mint a disznózsírolaj, a tőkehalmáj, olaj, a földimogyoróolaj, a szezámolaj, a kukoricacsíraolaj és a szójaolaj. Nem-oldódó vegyületek esetén szuszpendáló anyagokat adagolhatunk, valamint olyan anyagokat, amelyek a viszkozitást szabályozzák, mint pl. a magnézium-alumínium-szilikátot vagy a karboxi-me8
HU 211 877 A9 til-cellulózt. Ezenkívül kötőanyagokat, puffereket, tartósítószereket és emulgeáló anyagokat is adagolhatunk.
Természetesen, amint az igaz a legtöbb esetben, amikor úgy találjuk, hogy bizonyos kémiai vegyületek csoportjai jóhatású terápiás alkalmazásra használatosak, előnyben részesülnek bizonyos származék-csoportok és bizonyos specifikus vegyületek. Ez esetben az (I) általános képletű vegyületek között kedvezőek azok, amelyekben R5, R7 és Rg jelentése metilcsoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, formilcsoport, metil-karbonil-csoport, terc-butil-karbonil-csoport, etil-karbonil-csoport, propil-karbonil-csoport, pentilkarbonil-csoport, amelyekben n jelentése 2 (egy etiléncsoportot reprezentálva) és a nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek metil-csoportok. Előnyös specifikus vegyületek azok, amelyek az előbbi kedvező csoportokba tartoznak, főképpen a 2-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrameül-2H-1 -benzopirán-2-il)-etil-N,N,Ntrimetil-ammónium-bromid, 2-(3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-metil-karbonil-oxi-2H-l-benzopirán-2-il)etil-N,N,N-trimetil-ammónium-bromid, 3,4-dihidro-2(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-teterametil-2H-l-benzopirán-6-ol-hidroklorid, 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-2H-benzopirán-6-il-acetáthidroklorid, 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-ami no-etil )-2,5,7trimetil-2H-l-benzopirán-6-ol és a 3,4-dihidro-2-(2-dimetil-amino-etil)-2,5,7,8-tetrametil-6-)l,l-dimetil-etilkarbonil-oxi)-2H-l-benzopirán.
Claims (15)
1. Egy (I) általános képletű vegyület - ahol
Q jelentése N®R]R2R3.R9 általános képletű csoport;
X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, amelyben K, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkil-csoport;
Rj, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1 -9 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 és 6 között egész szám -, (R) és (S) enantiomerjeik és azok racém keverékei, valamint a vegyület gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R5, R7 és Rg jelentése metilcsoport.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rb R2 és R3 jelentése metilcsoport.
4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése klóratom, brómatom vagy p-toluol-szulfonil-csoport.
5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R6 jelentése hidrogénatom.
6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R6 jelentése RC(O)- általános képletű csoport.
7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 2.
8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R,, R2, R3, Rj, R7 és Rg jelentése metilcsoport.
9. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R* jelentése hidrogén atom.
10. Egy 9. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése klóratom, brómatom vagy p-toluol-szulfonil-csoport.
11. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése RC(O)- általános képletű csoport.
12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése klóratom, brómatom vagy p-toluol-szulfonil-csoport.
13. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
Q jelentése N®R)R2R3 R® általános képletű csoport; R5, R7 és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R), R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkil-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 és 6 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy (1) egy (8) általános képletű vegyületet egy R3X általános képletű vegyülettel aminálunk, (2) egy (7’) általános képletű vegyületet egy HNR,R2 általános képletű dialkil-aminnal vagy egy NR,R2R3 általános képletű trialkil-aminnal aminálunk.
14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása farmakológiailag hatásos vegyületként.
15. (I) általános képletű vegyületek - ahol
Q jelentése N+R,R2R3 R általános képletű csoport;
X jelentése halogénatom vagy OS(O)2R4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkil-csoport;
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 1 és 6 között egész szám -, (R) és (S) enantiomerjeik, racém keverékeik és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználása kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88402854A EP0369083A1 (en) | 1988-11-14 | 1988-11-14 | Cardioprotective tocopherol analogs |
| EP88402853A EP0369082A1 (en) | 1988-11-14 | 1988-11-14 | Cardioprotective tocopherol analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211877A9 true HU211877A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=26118102
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895879A HU204807B (en) | 1988-11-14 | 1989-11-13 | Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00237P HU211877A9 (en) | 1988-11-14 | 1995-06-16 | Cardioprotective tocopherol analogs |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895879A HU204807B (en) | 1988-11-14 | 1989-11-13 | Process for producing tocopherol analogs having cardioprotective activity and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0369874B1 (hu) |
| JP (1) | JP3066901B2 (hu) |
| KR (1) | KR0160112B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033972C (hu) |
| AR (1) | AR246962A1 (hu) |
| AT (1) | ATE118771T1 (hu) |
| AU (1) | AU620660B2 (hu) |
| CA (1) | CA2002649C (hu) |
| DE (1) | DE68921298T2 (hu) |
| DK (1) | DK568189A (hu) |
| ES (1) | ES2071674T3 (hu) |
| FI (1) | FI91404C (hu) |
| HU (2) | HU204807B (hu) |
| IE (1) | IE65584B1 (hu) |
| IL (1) | IL92291A (hu) |
| NO (1) | NO173334C (hu) |
| NZ (1) | NZ231367A (hu) |
| PT (1) | PT92299B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676056B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-07-16 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5135945A (en) * | 1991-06-05 | 1992-08-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cholesterol-lowering tocopherol analogs |
| EP0535283A1 (en) * | 1991-10-02 | 1993-04-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective tocopherol analogs |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| CA2082004A1 (en) * | 1991-11-20 | 1993-05-21 | David Laffan | Substituted pentaalkylchromans |
| EP0550292A1 (en) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| NZ251131A (en) * | 1992-04-06 | 1996-01-26 | Merrell Dow Pharma | 2-carboxy-(or 2-carboxymethyl)-3,4-dihydroxybenzo[b]pyran derivatives; gamma- and delta-lactones thereof; pharmaceutical compositions and preparatory methods |
| US5721233A (en) * | 1992-04-06 | 1998-02-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| US5545660A (en) * | 1992-04-07 | 1996-08-13 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| IT1256264B (it) * | 1992-12-31 | 1995-11-29 | Lifegroup Spa | N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| CN100334080C (zh) * | 2005-06-01 | 2007-08-29 | 华东理工大学 | 苯并二氢吡喃碳糖苷衍生物 |
| CN111269208A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-06-12 | 通化师范学院 | 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4321270A (en) * | 1981-01-29 | 1982-03-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted chromans |
-
1989
- 1989-11-09 CA CA002002649A patent/CA2002649C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AR AR89315417A patent/AR246962A1/es active
- 1989-11-13 KR KR1019890016464A patent/KR0160112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 HU HU895879A patent/HU204807B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 IE IE364089A patent/IE65584B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 IL IL9229189A patent/IL92291A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 NZ NZ231367A patent/NZ231367A/xx unknown
- 1989-11-13 DK DK568189A patent/DK568189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 NO NO894521A patent/NO173334C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 FI FI895393A patent/FI91404C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 PT PT92299A patent/PT92299B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 JP JP1294094A patent/JP3066901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 ES ES89403125T patent/ES2071674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 AU AU44682/89A patent/AU620660B2/en not_active Ceased
- 1989-11-14 AT AT89403125T patent/ATE118771T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 CN CN89109257A patent/CN1033972C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-14 DE DE68921298T patent/DE68921298T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 EP EP89403125A patent/EP0369874B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00237P patent/HU211877A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211877A9 (en) | Cardioprotective tocopherol analogs | |
| JP3230699B2 (ja) | 心臓保護トコフェロ−ル類似体 | |
| JP3072912B2 (ja) | コレステロール低下トコフェロール類似体 | |
| HU215961B (hu) | Eljárás tokoferolszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0369083A1 (en) | Cardioprotective tocopherol analogs | |
| EP0447325B1 (en) | Novel ascorbic acid derivatives | |
| US5270336A (en) | Ascorbic acid derivatives | |
| US5500444A (en) | Cardioprotective tocopherol analogs | |
| EP0369082A1 (en) | Cardioprotective tocopherol analogs | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. |