CN1033972C - 制备2h-1-苯并吡喃化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些2H-1-苯并吡喃的烷氨基亚烷基衍生物、中间体以及它们的制备方法，涉及它们的自由基清除剂和细胞保护性质，并涉及它们作为治疗剂的最终应用。

Description

制备2H-1-苯并吡喃化合物的方法
本发明涉及某些2H-1-苯并吡喃的烷氨基亚烷基衍生物、中间体以及制备它们的方法，涉及它们的自由基清除剂和细胞保护性质，并涉及它们作为治疗剂的最终应用。
更确切地说本发明涉及下式的烷氨基亚烷基衍生物，
Figure C8910925700051
(R)和(S)对映体及其外消旋混合物，以及它们的药用盐，其中
Q是NR1R2或NR1R2R3·X，
X是卤化物或OS(O)2R4，R4是H、C1-6烷基、芳基或芳烷基，
R1、R2和R3各自是C1-6低级烷基，
R5是H或C1-6烷基，
R6是H或-C(O)R，R是氢或C1-9烷基，
R7是H或C1-6烷基，
R8是H或C1-6烷基以及n是1-6的数。
这里所用的术语中，其中n为1到6的式I的(CH2)n部分表示C1-6的直链或支链亚烷基，优选的包括如亚甲基，亚乙基、亚丙基、亚叔丁基、亚正丁基、亚正己基和亚异丙基。术语C1-6烷基包括最多有6个碳原子的直链或支链基团，有代表性的是甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、戊基和己基。术语-C(O)R包括其中R是H和C1-9烷基的酰基部分，包括甲酰基，以及最多有10个碳原子的直链或支链烷羰基部分，优选的代表有甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、叔丁基羰基、正己基羰基。所用的优选的芳基是苯基或烷基化的苯基。优选的烷芳基是苄基或苯乙基。
Q部分包括叔胺或季铵衍生物，其中NR1R2表示连接于亚烷基部分的二烷基胺，NR1R2R3·X表示季铵衍生物。在各种情况下，R1、R2和R3部分表示C1-6烷基基团。虽然优选的是具有相同的R1、R2和R3烷基，但本发明也包括烷基不相同的胺，这些基团中优选的是甲基或乙基。在Q为季胺的情况下，这些化合物不能以酸加成盐形式使用，但叔胺最好以它们的酸加成盐形式使用，优选的是氢氯化物或氢溴化物。
术语“药用酸加成盐”包括有机或无机酸与药用碱化合物相互作用产生的无毒药用实体所能形成的那些盐类，如式IV化合物所表示的盐。可列举的能形成适宜盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸以及酸式金属盐，如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。可列举的能生成适宜盐的有机酸包括一元、二元或三元羧酸，这种例子包括如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成一酸或二酸盐，这些盐可以水合或基本上无水的形式存在。一般来说，这些化合物的盐是结晶物质，它们可溶于水和各种亲水有机溶剂。
一般，可用现有技术中已知的一般化学方法和技术制备式I化合物。实际上，可用3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-醇类作为起始物质方便的制备式I化合物，通常，这些为已知化合物。在任何特定的起始物质是未知的情况下，这些化合物很容易用大体已知的一般方法制备，也可用合理地预计到能生成目的起始原料的方法制备。
下面的反应流程图描述了3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-醇的制备以及把它们转化为式I最终产物的路线。
中间体制备
Figure C8910925700071
最终化合物制备
Figure C8910925700082
其中n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和X如前文定义，以及R6′是-C(O)R，R如前文定义。
中间体的制备由氢醌(2)与3-丁烯-2-酮在酸，最好是硫酸的存在下进行缩合开始，缩合作用在甲醇和原甲酸三甲酯中进行。而后把如此制得的二氢苯并吡喃(3)按照一般方法依次进行酰化和水解反应得到式(4)的半酮，用维梯希(Wittig)或Horner类反应可在式(4)化合物的2-位上引入羟烷基部分，最好用式(4)化合物与三甲基膦酰酯(如三甲基膦酰基乙酸酯)反应生成式(5)的酯，将其水解，然后还原(最好用氧化铝锂)生成式(6)的醇。使氢醌(2)与适宜的式(10)和(11)的乙烯基二醇酸催化缩合也能直接生成这些醇，
Figure C8910925700091
n如上文定义。
在胺化前，首先把2-位上的羟烷基部分转化成卤化物或甲苯磺酸酯(即X是卤化物或式-OS(O)2R4的对甲苯磺酰基，其中R4如前文定义)，以使式(6)的醇活化，活化方法可按一般条件，如使醇与溴代三苯基鏻溴化物( 3PBr+Br-)反应，该溴化物由三苯膦与溴在二氯甲烷中反应得到；或使醇与适当的磺酰卤(如对甲苯磺酰氯)在碱存在下按现有技术中的一般方法进行反应。在6-OH部分酰化前或酰化后使所得到的活化卤化物(或甲苯磺酸酯)(7)转化成所需的二烷氨基或季铵衍生物。一般的胺化方法可用来制备所要求的式I的叔胺或季铵。在需要制备叔胺的情况下，优选的是使式(7)化合物与适当的二烷基胺反应，例如在30℃-90℃温度下，在惰性溶剂，最好是在二甲基甲酰胺中，一边搅拌，一边使等摩尔量的反应物接触。此胺化作用最好在6-位的醇化合物酰化后进行。同样，现有技术中已知的一般方法也可被用来制备式I的季铵衍生物。例如，可有效的利用在90℃-150℃，压力下，在惰性溶剂，最好是丁酮中，使活化的式(7)化合物与等摩尔量的适当的三烷基胺反应的方法。另外，使叔胺与适当的烷基卤化物或烷基磺酸酯(即R3X，其中X是卤化物或-OS(O)2R4)按一般方法反应，例如在碱性溶剂，最好在乙腈中加热反应物，最好在回流温度下加热，可由叔胺(为游离碱)制备季铵衍生物。再者，在胺化前最好进行酰化。如上所述，在胺化前酰化6-位部分是优选的。因此，此反应路线描述了优选的合成路线。如果需要，胺化也可以在酰化前进行，但这是不太理想的合成路线。
再者，由于在2-位上有一个不对称碳原子，该化合物可有R-或S-对映体，或者它们的混合物。用一般和常用的方法，
例如借助于与光活性的胺成非对映体盐拆分式(5)的酸，或者，另一方面，与光活性的酸，如L-2，4-MeClC6H3CHMeCOOH(Me表示甲基)成酯折分醇(7)可制备单一对映体形式。
下面的实施例说明了本发明所描述的技术和方法。
                实施例1
3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇
将6.71g(0.042mol)溴的50ml二氯甲烷溶液滴加到含有11.0g(0.042mol)三苯膦的200ml二氯甲烷中。在室温下将该溶液搅拌30分钟，然后加入10.0g(0.04mol)3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS79907-48-5)。将所得溶液回流4小时，使其冷却过夜，用在200ml水中有15g碳酸钠的溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，将油状产物用甲醇结晶给出9.22g  3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇。
用对映体R-(CAS94425-68-0)和S-(CAS94425-67-9)代替外消旋的3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-3-乙醇，并按照本实施例的方法得到光学活性对映体的各个单一异构体。
            实施例2
3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基乙酸酯
在9.22g(0.029mol)3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇于60ml二甲基吡啶的溶液中加入30ml乙酐，将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入30ml水并加一些冰以保持温度在30℃左右，将混合物搅拌30分钟，再加入一些水和冰，收集所得沉淀，用水洗涤并在减压下将沉淀在五氧化二磷上干燥得到10.0g粉末。用乙醚和戊烷混合物重结晶给出9.41g  3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃基乙酸酯，m.P.102-103℃。
                实施例3
3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇氢氯化物
在室温下把12.53g3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇和液态二甲胺在50ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌16小时。加水，用乙醚萃取产物。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。加入在异丙醇中的一当量盐酸，所得沉淀在异丙醇/水中重结晶二次得到9.44g标题化合物，m.P.＞300℃。
                实施例4
3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-6-基乙酸酯氢氯化物
把3.55g(0.01mol)3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-6-基乙酸酯和2.0g液态二甲胺在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌40小时。加水，用乙酸乙酯和乙醚萃取产物。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得的油用乙醚和戊烷结晶给出2.05g 3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-6-基乙酸酯，为游离碱。
                实施例5
3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，7，8-三甲基-2H-1-苯并呋喃-6-醇
按实施例1-3所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，7，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-70-5)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例6
3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇
按照实施例3所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-69-2)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例7
3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇
按照实施例1和3所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-68-1)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例8
3、4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-6-(1，1-二甲基-乙基羰氧基)-2H-1-苯并吡喃
按照实施例2所述方法，但用等量的叔戊酰氯代替乙酐，得到3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基α，α-二甲基丙酸酯，然后用实施例4所述方法将其转化成标题化合物。
                实施例9
3，4-二氢-3-(3-二甲氨基丙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇
按照实施例1和3所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-丙醇(CAS104568-57-2)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例10
2-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
步骤A：将6.71g(0.042m)溴在50ml二氯甲烷中的溶液滴加入11.0g(0.042m)三苯膦在200ml二氯甲烷的溶液中。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入10.0g(0.04m)3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS79907-48-5)。把得到的溶液回流4小时，使其冷却过夜，用15g碳酸钠的200ml水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将得到的油用甲醇结晶给出9.22g 3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇。
步骤B：在不锈钢高压贮罐中，把6g冷的(-20℃)液态三甲胺加入2.90g上述溴化物在80ml丁酮的溶液中，将该贮罐密封，并在内部搅拌下于120-125℃加热60小时。将贮罐冷却，开封，用溶剂将其内容物转移至烧瓶中，蒸去溶剂，残余物用乙醇重结晶给出1.99g标题化合物，m.P.225℃
用对映体R-(CAS94425-68-0)和S-(CAS-94425-67-9)代替外消旋的3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-3-乙醇，按照步骤A和B的方法反应，得到光学活性对映体的各种单一异构体。
                实施例11
2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
步骤A：在9.22g(0.029m)3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1H-苯并吡喃-6-醇在60ml二甲基吡啶的溶液中加入30ml乙酐，将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入30ml水，并加入一些冰以保持温度在30℃左右。把混合物搅拌30分钟，再加入一些水和冰。收集得到的沉淀，沉淀用水洗涤，并在减压下用五氧化二磷干燥给出10.0g粉末。用乙醚和戊烷混合物重结晶给出9.41g 3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基乙酸酯，m.p.102-103℃。
步骤B：在6.71g(0.019m)上述乙酸酯于80ml丁酮的溶液中加入大约10g冷(-20℃)液态三甲胺。在密封的不锈钢容器中将混合物搅拌并加热至100-105℃ 60小时。蒸发溶剂，把得到的固体用乙醇重结晶二次给出5.18g标题化合物，m.p.285℃。
                实施例12
2-(3，4-二氢-6-羟基-2，7，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
按照实施例10所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，7，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-70-5)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例13
2-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
按照实施例10所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-69-2)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例14
2-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
按照实施例10所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7-三甲基-2H-1-苯并吡喃-2-乙醇(CAS93600-68-1)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例15
2-〔3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-(1，1-二甲基乙基羰氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-基〕乙基-N，N，N-三甲基溴化铵
按照实施例11所述方法，但用等当量的叔戊酰氯代替乙酐，得到3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃基α，α-二甲基丙酸酯，然后，或用实施例2所述方法，或用实施例9所述方法将其转化成标题化合物。
                实施例16
3-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)丙基-N，N，N-三甲基溴化铵
按照实施例10所述方法，但用3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-丙醇(CAS104568-57-2)作为起始原料，得到标题化合物。
                实施例17
N-丁基-N-〔2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基〕-N，N-二甲基氯化铵
按照实施例10所述方法，但用1-氯代丁磺酸酯代替对甲苯磺酸甲酯，得到标题化合物。
                实施例18
2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基铵对甲苯磺酸盐
把3.55g(0.01m)3，4-二氢-2-(2-溴乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基乙酸酯和2.0g液态二甲胺在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌40小时。加水，产物用乙酸乙酯和乙醚萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸发，得到的油用乙醚和戊烷混合物重结晶，给出2.05g3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-6基乙酸酯，为游离碱。
把319mg上述碱和204mg(10％过量)对甲苯磺酸甲酯在10ml乙腈中的溶液回流3小时，蒸发溶剂，得到的油用乙醚研制，得到的固体用乙酸乙酯重结晶给出302mg标题化合物，m.p.77℃。
上面描述了本发明的化合物的范围以及制备这些化合物的一般和具体的方法，下面的内容叙述了本发明化合物的应用及其应用方法。
当对心脏肌肉部分的供血被阻断时，伴随着永久性的心脏损伤，发生了心肌梗塞(心脏病发作)，损坏的肌肉组织坏死。如果在梗塞发生后数小时之内能重新建立起血液供应，心脏肌肉组织就能保持活力，并能减少永久损伤。用外科以及药物(血栓溶解)的方法可达到这一目的，这些方法就是通常所说的再灌注法(reperfusion)。
现在，再灌注被成功地广泛应用，并且声称用此方法，由心肌梗塞引起的死亡数可减少20-30％。但是，再灌注也有问题。发现在非正常状况下缺氧(局部缺血的)的组织本身在突然暴露于富氧血液之中时容易被损伤。这就是所谓“氧誖论”(Oxygenparodox)，并且能以细胞坏死的形式导致再灌注损伤。人们假定这种损伤是由于氧衍生的自由基，特别是过氧化物基团O2 -引起的。在动物实验中已经得到这种假设的证据。B.R.Lucchesi和他的同事们指出过氧化物歧化酶以及自由基清除剂N-(巯基丙酰基)甘氨酸减小了狗心肌的再灌注损伤(Cir.Res.，198454 277-285；J.Cardiovasc.pharmacol.1986 8 978-88；Fed.Proc.，1987，462413-21)。
维生素E，即α-生育酚，一种已知的下式化合物，是天然的抗氧化剂，它与氧衍生的自由基以及过氧化氢反应。已经指出，将它添加在脂质膜中，它的生物功能是保护生物膜不受氧化损害。抗氧化剂α-生育酚的3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-2-苯并吡喃-6-醇部分可被处处存在的细胞溶质氧化还原体系不断再生，并且，对实用目的来说，它是能不断再生的膜组分。
本发明化合物也有相关的或类似的3，4-二羟基-2，5，7，8-四烷基-2H-1-苯并吡喃-2-基部分，为了对心脏组织有更大的亲合力，α-生育酚的2-位亲脂部分用亲水部分所代替，此亲脂部分被认为是造成随时与生物膜结合的原因。因此，本发明化合物也用作药学上的抗氧化剂和自由基清除剂，特别是用作过氧化物阴离子基团O2 -的清除剂。当由氧衍生的自由基和过氧化氢引起的再灌注损害造成组织中的细胞死亡时，可用它们治疗。当对组织供血的全部或部分阻断被排除时，就出现这种情况，这或者是自然发生的(暂时局部缺血)，或者是由于药物或外科手术(血栓溶解、血管成形术、旁路、器官移植等)造成的。经受了暂时局部缺血或在各种疾病状态下再灌注，或用药物治疗的组织是心脏、肺、肾、胰腺和脑组织。目前在实践中迅速增长的，在冠状动脉梗塞和中风以后，用药物使血栓溶解，也就是所谓再灌注，在此之前或与此同时给药自由基清除剂，如本发明化合物是有益的。类似地，外科手术，如经皮下透过管腔的冠状血管成形术，它用一膨胀的球增加个别堵塞的动脉粥样硬化的血管的管腔直径；冠状旁路手术，和器官移植外科中由于生成氧衍生的基团而造成再灌注损伤的条件，使用清除剂可减少损伤。暂时局部缺血是导致心绞痛的原因之一，因此，本发明化合物也用作抗心绞痛药剂。
已知发炎的过程包括由引起某些类风湿关节炎症状的吞噬细胞中放出过氧化物基团，自由基清除剂，如本发明化合物也用来治疗这种疾病。这些化合物也可用于治疗癌症和衰老，因为在其产生的因素之中已鉴定出氧衍生的自由基。有关综述参见B.Halliwell和C.Gutteridge，Biochem.J.，1984，219，1-14；TINS1985，22-6。
用标准试验可说明本发明化合物的离体和体内活性，这些试验可说明自由基清洗性能、对心脏组织的亲合性以及保护心脏的性能。
自由基清洗性能
在H.P.Misra和J.Fridovich，1972 J.Biol.Chem.247，3170-5所述的试验中评价了实施例1化合物2-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵减少过氧化物基团的能力。在此试验中，用分光光度法追踪在30℃，EDTA(1×10-4M)存在下，1-肾上腺素的自动氧化速率，随着在480mn时吸收值增加，得到自动氧化速率抑制50％时试验化合物为138±14μM(ID50)。
为了比较，在平行试验中3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(CAS53188-07-1)给出ID50＝105±8μM，d，l-青霉胺(CAS52-67-5)为ID50＝73μM。Misra和Fridovich报导说牛过氧化物歧化酶的50％抑制为每毫升46mg。
对心脏组织的亲合性
按照实施例1所述方法，但用14C标记的对甲苯磺酸14C-甲酯代替“冷材料”，合成14C标记的2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三-14C-甲基铵对甲苯磺酸盐。制剂用“冷材料”稀释至11.74μCi/mg碱。
通过静脉注射方法(通过把套管插进颈部静脉)给24只大鼠给药0.91mg碱/kg。按表1中指定的时间期限把每3只动物一组杀死。在临杀死前从插入颈部动脉的导管中取0.5ml血样，将心脏取出，吸干并称重，将组织样品和血液样品用Luma Solve(一种氢氧化季铵的制剂)溶解，用闪烁计数器测定放射性，结果列于表I。
                                    表I
给药后时间 ng equiv/g心脏  ng equiv/ml血     心脏/血 比值
  5分钟 1.591±0.22  0.434±0.351      3.05±1.46
 15分钟 1.728±0.422  0.590±0.295      6.90±8.34
 30分钟 1.905±0.278  0.124±0.032     17.33±5.42
  1小时 2.092±0.406  0.096±0.008     20.09±2.54
  2小时 1.395±0.042  0.086±0.041     21.90±3.56
  4小时 1.253±0.248  0.054±0.013     27.15±4.30
  6小时 0.863±0.067  0.048±0.007     18.62±2.77
  8小时 0.652±0.116  0.048±0.012     15.12±2.69
可以看出，试验化合物对心脏组织有显著的亲和性。每克心脏组织的放射性与每毫升血的放射性之比随时间增加，在4小时时达到最大值27.15，既使在8小时后，心脏组织中的药物浓度仍保持升高的值〔0.65μg equiv/g(微克当量/克)〕。
心脏保护作用
按下述方法用结扎诱发梗塞的和再灌注的大鼠对2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵进行评价。对两组大鼠中的一组以2.3ml/h(10mg/kg/h)的速率静脉输注试验化合物的盐水溶液，对照组以同样的速率输注盐水。药物输入10分钟后，手术结扎冠状动脉60分钟，放松结扎，再灌注30分钟。把结扎处重新扎好并注射一种染料(Evans兰)。将动物处死，取出心室并称重。解剖没有染色的组织并称重，它表示“危险区域”，即由于结扎失去供血的区域。测定梗塞区域，将该组织用氯化2，3，5-三苯基四唑鎓培养，梗塞的组织颜色变淡，解剖并称重。这样，对每只经过结扎的大鼠都得到其“危险区域”和“梗塞区域”的测量值，计算其比值，如表II和表III所给出的。
                          表II对照组
  大鼠编号 心室总重g 危险区域组织mg   梗塞组织mg    比值％
    1  1.445     196     51    25.7
    2  1.362     383     200    52.3
    3  1.428     277     152    54.6
    4  1.470     244     232    95.2
    5  1.359     272     323    119
    6  1.530     452     432    95.6
    7  1.220     303     339    112
    8  1.520     188     173    93.5
    9  1.133     78     80    102.6
平均值                                               83.31
标准偏差                                             31.72
                           表III处理组(10mg/kg/h)
大鼠编号   心室总重g 危险区域组织mg 梗塞组织mg  比值％
 1     1.381     307   299  97.5
 2     1.237     255   39  15.5
 3     1.336     176   33  18.9
 4     1.197     381   247  64.8
 5     1.321     310   193  62.1
 6     1.203     207   134  64.5
 7     1.619     395   123  31.2
 8     0.979     229   157  68.4
 9     1.194     50   23  45.2
 10     1.342     285   27  9.4
平均值                                                 47.75
标准偏差                                               28.48
可以看出未处理组给出的比值为83.3％，处理组为47.8％，这就是说，处置的结果为减少梗塞42.7％。这个结果在统计学上是大的(ANOVA)，P＝0.02。
心脏保护作用
用结扎诱发梗塞的和再灌注的大鼠对3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基乙酸酯氢氯化物评价如下。对两组大鼠中的一组以2.3ml/h(10mg/kg/h)的速率静脉输注试验化合物的盐水溶液，对照组以同样的速率输注盐水。药物输入10分钟后，手术结扎冠状动脉60分钟，放松结扎，再灌注30分钟。把结扎处重新扎好并注射一种染料(Evans兰)。将动物处死，取出心室并称重。解剖没有染色的组织并称重，它表示“危险区域”，即由于结扎失去供血的区域。测定梗塞区域，将该组织用氯化2，3，5-三苯基四唑鎓培养，梗塞的组织颜色变淡，解剖，称重。这样，对每只经过结扎的大鼠都得到其“危险区域”和“梗塞区域”的测量值，计算比值，如下表所示。
                    表I对照组
大鼠编号 心室总重g 危险区域组织mg  梗塞组织mg  比值％
 1  1.203     410     403  98.3
 2  1.521     459     401  87.4
 3  1.090     249     245  98.4
 4  1.142     180     154  85
 5  0.973     327     78  24
 6  1.054     125     113  90
 7  0.784     465     321  89
平均值                                                 78.9
标准偏差                                               26.2
                            表II处理组
大鼠编号 心室总重g 危险区域组织mg  梗塞组织mg  比值％
 1  1.193     478      337  70.1
 2  1.046     200      80  40.3
 3  1.383     513      51  10
 4  1.078     416      346  83.2
 5  1.0     457      18  4
 6  0.95     411      294  71.6
 7  0.830     292      51  17.5
 8  0.895     487      34  7.0
平均值                                                 38.0
标准偏差                                               32.9
可以看出，未处理组给出的比值为78.9％，处理组为38.0％，这就是说，处置的结果是减少梗塞48.2％。此结果在统计学上是大的(ANOVA)，P＜0.02。
最优选的是，将化合物静脉给药，特别是在危险情况下，这时重要的是尽可能快的在此作用点上给予治疗剂，如由冠状动脉梗塞、中风和外科手术引起的紧急情况，这些情况可能会引起严重的再灌注损伤。优选的是，静脉给药用Q为二烷氨基部分的本发明化合物，口服情况下用Q为季铵盐的本发明化合物。
本发明化合物既可用于预防，又可用于治疗。治疗用药时活性成分的量可根据下面的因素在宽范围内变化，被治疗的哺乳动物类别，年龄。健康状况、性别、体重、需治疗状况的性质和严重程度。需用药的活性成分治疗有效量范围由每天0.1mg/kg体重到50mg/kg体重。预防用药时，可使用相应来说较低的剂量。
本发明化合物也可口服给药，优选的是每天比经非肠道给药用更多的活性成分，最好每天服用3至4次。优选的是在“危险”状况之后经肠道给药，特别是在出院以后。本发明化合物可以标准剂量单位形式使用，如片剂、胶囊、糖衣丸、锭剂、酏剂、乳剂、悬浮剂。在许多情况下，局部应用是以栓剂和舌下服用最好。含100-400mg活性成分的片剂和胶囊是优选的经肠给药剂型。当然，在治疗炎症时，优选的用药方法是在经肠用药的同时以贮存注封(depotinjection)的方式直接用药于炎症部位。
在制备诸如片剂的固体剂型时，一般是把活性成分与常用的药用载体或赋形剂，如明胶、各种淀粉、乳糖、磷酸钙或粉状的糖混合。这里所用的术语药用载体也包括用来改进片剂、造粒的流动性，并防止片剂材料与片剂模具和冲子表面粘连的润滑剂。举例来说。适用的润滑剂包括滑石硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌。这里所用药用载体的定义之中也包括为服用后有助于片剂破碎和溶解而加入的崩解剂，以及为改善片剂的外观质量以使其更容易为病人所接受而加入的着色剂和矫味矫臭剂。
适用于液体剂量单位形式的液体赋形剂包括水和醇类，如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加或不加表面活性剂。一般来说，优选的液体赋形剂，特别是用于注射制剂的包括水、生理盐水溶液、葡萄糖和二醇溶液，如丙二醇水溶液或聚乙二醇溶液。为了减少或消除注射部位的刺激作用，这些组合物还可含有亲水亲油比率(HLB)为大约12到大约17的非离子表面活性剂。在这些制剂范围内表面活性剂的量大约为重量的5％到15％。表面活性剂可以是有上面定义的HLB的单一组分，或是有所需HLB的两种或多种组分的混合物。用于非经肠道制剂的表面活性剂的实例为一类聚氧乙烯山梨糖醇酐酯肪酸酯化合物，如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与一种疏水碱的高分子量加成物，它由环氧丙烷与丙二醇缩合而成。在一些局部和非经肠道制剂中，可以用各种油作为载体和赋形剂。这些油的实例是矿物物油、甘油酯油，如猪油、鱼肝油、花生油、芝麻油、玉米油和豆油。对不溶的化合物，可加入悬浮剂以及控制粘度的辅剂，如硅铝酸镁或羧甲基纤维素。除了这些赋形剂以外，还可加入缓冲剂、防腐剂、和乳化剂。
当然，确实已经发现在大多数实例中，某些类别的化合物具有有益的治疗应用，某些小类和某些特定的化合物是优选的。在这种情况下，优选的式I化合物是其中的R5、R7和R8是甲基；R6是H、甲酰基、甲基羰基、叔丁基羰基、乙基羰基、丙基羰基、戊基羰基；n是2(表示亚乙基部分)以及连结于氮上的取代基是甲基的化合物。优选的具体化合物是包含有前述优选基团的化合物，特别是2-(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵、2-(3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-6-甲基羰氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基-N，N，N-三甲基溴化铵、3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇氢氯化物、3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-2H-苯并吡喃-6-基乙酸酯氢氯化物、3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇和3，4-二氢-2-(2-二甲氨基乙基)-2，5，7，8-四甲基-6-(1，1-二甲基乙基羰氧基)-2H-1-苯并吡喃。
当然，很显然，2-位的甲基部分可以被去除或用其它低级烷基代替(例如，2-位的甲基可用H、乙基、丙基、丁基等代替)。这些所谓改变了的化合物对这里所提及的应用也包括在本发明的范围以内，并可用对本专业技术人员来说是显而易见的一般方法制备。

Claims (21)

1.一种制备下式的2H-1-苯并吡喃化合物的方法，式中Q是NR1R2或N+R1R2R3X-X为卤素或OS(O)2R4，R4为芳烷基，
R1、R2和R3各为C1-6低级烷基，
R5为H或C1-6烷基，
R6为H或-C(O)R其中R为H或C1-4烷基，
R7为H或C1-6烷基，
R8为H或C1-6烷基，
n为1-6的整数
该方法包括；
(1)将式R3X对甲苯磺酸甲酯与下式
Figure C8910925700031
的化合物进行反应，生成式I的胺化合物，其中Q为N+R1R2R3X-
(2)用HNR1R2或NR1R2R3的二烷基胺或三烷基胺与下式的化合物反应，生成式I的胺化合物。
2.权利要求1的方法，其中Q是N+R1R2R3X-。
3.权利要求2的方法，其中R5、R7和R8是甲基。
4.权利要求2的方法，其中R1、R2和R3是甲基。
5.权利要求2的方法，其中X是溴或对甲苯磺酰基。
6.权利要求2的方法，其中R6是H。
7.权利要求2的方法，其中R6是RC(O)-。
8.权利要求2的方法，其中n为2。
9.权利要求8的方法，其中R1、R2、R3、R5、R7和R8是甲基。
10.权利要求9的方法，其中R6是H。
11.权利要求10的方法，其中X是溴。
12.权利要求9的方法，其中R6是RC(O)-。
13.权利要求12的方法，其中X是溴或对甲苯磺酰基。
14.权利要求1的化合物，其中Q是NR1R2。
15.权利要求14的化合物，其中R5、R7和R8是甲基。
16.权利要求14的化合物，其中R1和R2是甲基。
17.权利要求14的化合物，其中R6是H。
18.权利要求14的化合物，其中R6是RC(O)-。
19.权利要求14的化合物，其中n是2。
20.权利要求19的化合物，其中R1、R2、R5、R7和R8是甲基以及R6是H。
21.权利要求19的化合物，其中R1、R2、R5、R7和R8是甲基以及R6是RC(O)-。
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