CN1058706C - 前列腺素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的前列腺素E1酯衍生物和其环糊精笼形物：
其中R是
(i)-CH2CH2O-CO-R1，或
(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2和
R1和R2分别是C10-20烷基；
含有它们的脂质体制剂，制备它们的方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。
式(I)化合物具有增加血液流动的作用，可以用于预防和/或治疗外周末稍循环疾病，褥疮，或皮肤溃疡，或用于保护血液流动。

Description

前列腺素衍生物
本发明涉及前列腺素E1(下文中缩写为PGE1)酯衍生物或其环糊精笼形物，含有它们的脂质体制剂，它们的制备方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。
PGE1用下列结构式表示：
Figure C9611328000041
其具有各种生理特性。尤其是PGE1具有降血压、血管扩张、在血管中增加血液流动和抗血小板作用。
由于PGE1具有各种生理特性，其在药物中已经被使用。PGE1已经被用于治疗外周末稍动脉闭塞疾病，血栓形成anginetie obliterence等，用于在修复血管外科术后保持血液流动，在外科手术时保持低水平的血压，用作麻醉剂等。
但是，使用PGE1治疗外周末稍循环疾病，存在着如下两个问题：
(1)PGE1具有许多生理特性。因此，如果PGE1的一种生理活性被用于治疗，其他作用就会变成副作用。
(2)在体内PGE1被其代谢酶迅速灭活。
外周末稍循环疾病伴随着各种局部缺血症状如疼痛，感冷等等，其中阻塞由外周末稍血管中的血栓形成引起，接着形成溃疡。为了治疗这种疾病，需要在外周末稍循环中通过增加血液流动改善血液循环。
但是，如果将大量PGE1一次性注入血管，其不仅在外周末稍循环中起作用，也在主动脉中起作用，因此存在着严重降低血压的担心。为了避免该问题，PGE1应该按控制剂量注入以便其在外周末稍循环中起作用，但对主动脉的作用程度更小。
另一方面，已知PGE1被迅速代谢。因此，为了保持作用，需要将PGE1在体内连续地给药。结合考虑这些作用的结果，需要准备在体内给药之后被转化成PGE1的化合物，而且，其转化速率适当的慢以使该作用维持。
本发明人已经研究发现了在体内给药之后逐渐转化成PGE1的化合物。结果，本发明人已经发现该结果可以用其中在PGE1的1位上的羧酸基被特定的醇酯化的化合物实现。
而且，本发明人还发现，该效果可以通过将本发明的化合物用含有被称为脂质体的磷脂双层的密封囊包裹得到改善。
在日本专利公开说明书59-206349中描述了下式(A)化合物：其中R1a是烷基，R2a是氢或低级烷基，Xa是：或
Figure C9611328000053
该化合物具有降血压作用，抗血小板作用等，可用作降血压剂和血栓形成治疗剂，尤其是转化成脂肪乳剂的化合物是优选的。
在式(A)中，亚甲基链(-CH2-)或被烷基取代的亚甲基链：存在于PGE1的羧基和用Xa(-COO-或-OCO-)表示的酯键之间。
另一方面，在下述本发明式(I)的相应部分中，当R为(i)-CH2-CH2-O-CO-R1时，其通过亚乙基链(-CH2CH2-)键连，因此，在这点上它们两者是不同的。
当R为(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2时，其通过亚乙基键连，并且，其通过醚键(-CH2-O-)与R2键连，因此，在这点上它们两者是不同的。
本发明化合物具有良好的选择性和有效作用的持续性。
并且，本发明化合物的脂质体制剂具有良好的活性剂维持和释放。
因此本发明提供了式(I)的前列腺素E1酯衍生物或其环糊精笼形物：
Figure C9611328000062
其中R是(i)-CH2CH2-O-CO-R1或(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2，和R1和R2分别是C10-20烷基。
本发明还提供了含有作为活性组分的式(I)化合物或其环糊精笼形物的脂质体制剂；还提供了制备式(I)化合物或其环糊精笼形物；和提供了含有式(I)化合物或其环糊精笼形物作为活性组分的药物组合物。
通过阅读说明书本领域的技术人员还该理解，本发明包括所有异构体。例如，烷基包括支链和支链烷基。
在式(I)中，用R1或R2表示的C10-20烷基指癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基和它们的异构体。
优选R1是C10-20烷基，优选R2是C11-17烷基和它们的异构体。尤其是，优选的R1是十一烷基，优选R2是十二烷基或十六烷基。
式(I)的PGE1衍生物的环糊精笼状物可以通过美国专利说明书US 3816393或US 4054736中描述的方法，使用α-，β-或γ-环糊精或其混合物制备。
转化成其环糊精笼状物有利于增加式(I)的PGE1衍生物在水中的稳定性和溶解性，由于其作为药品容易给药，因此这是有用的。
本发明的式(I)化合物可以通过式(II)化合物的R3基团的消除来制备：其中R3是在酸性条件下可以被消除的羟基保护基，例如四氢吡喃-2-基，甲氧基甲基或2-乙氧基乙基，和R如上文定义。R3基团的消除反应可以在有机酸(例如：乙酸或对甲苯磺酸)或无机酸(例如，盐酸或硫酸)的水溶液中，在水溶性有机溶剂(例如：低级烷醇(如甲醇或乙醇)或醚(如二氧杂环己烷或四氢呋喃))存在下，在室温至75℃温度下进行。上述反应优选可以在含有乙酸，水和四氢呋喃的混合溶剂中在40℃至50℃的温度下进行。
式(II)化合物可以通过式(II)化合物相应的游离羧酸与式(III)化合物或式(IV)化合物的反应制备：
                 HO-CH2CH2-O-CO-R1              (III)
                 HO-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2       (IV)其中各种符号如上文定义，该制备方法在惰性有机溶剂(例如：醚(如四氢呋喃或二氧杂环己烷))中在三苯基膦或二乙基氧杂二羧基化物(下文缩写为DEAD)存在下、在0℃至室温的温度下进行。
用作起始物料的相应于式(II)化合物的游离羧酸，例如，(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-双(四氢吡喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸，是在J.Am.Chem.Soc. 92，2586(1970)中描述的已知化合物。
其他相应于式(II)化合物的游离羧酸，和式(III)和(IV)化合物本身是已知的，或容易用已知的化合物通过本身已知的方法制备。
例如，式(III)和(IV)化合物可以通过下列合成路线(A)和合成路线(B)中描述的方法制备。路线A
Figure C9611328000091
路线B
Figure C9611328000092
在上述合成路线中，各种所用的缩写具有下列所述的含义和R1和R2如上文定义。
Ry：吡啶，
DMF：二甲基甲酰胺
tBu：叔丁基，
DME：二甲氧基乙烷，
iPr：异丙基，
Et：乙基，
THF：四氢呋喃，
Ph：苯基，
EtOH：乙醇。
尽管式(I)的PGE1酯衍生物和其环糊精笼形物具有有效的和可保持的增加血液流动的效果，但其仅有弱的降血压效果，因此，其可以用作预防和/或治疗外周末稍循环疾病(例如：外周末稍动脉闭塞疾病或血栓形成angineticobliterence)，褥疮，皮肤溃疡(例如，由烧伤引起的溃疡，糖尿病溃疡，骨动脉狭窄和操作紧张)的药剂，和用作修复血管外科手术后保持血液流动的药剂。
本发明化合物的增加血液流动的效果和降血压效果，通过例如下列实验来证明。
将体重为200-350g的雄性鼠用脲酯(25％脲酯，6ml/kg，S.C.)麻醉。将颈动脉和颈静脉插入聚乙烯管分别用于测量血压和注射药物。血压用可处理的压力换能器仪器(Spectramed，Ltd)得到并用整流编码器(型号：RJG-4128，Nihon Kohden，Ltd)计录。血流作为背足皮肤的血流使用配备型激光—Doppler流量计(型号ALF 21，Advance，Ltd)监测。测量一直进行直止计录的值达到注射药物之前所观察到的水平。注射时间约为10秒钟。降压效果和增加血流效果分别以最大的降压活性(mmHg)和药物注射后的曲线下的面积(AUC)来计算。
结果用获得血流有效增加(主作用)所需要的剂量表示，和用在相同剂量时的降压效果(副作用)表示。
将本发明化合物以脂质体制剂(在实施例4中制备)的形式给药。作为对比化合物，在日本专利公开说明书59-206349中的实施例10中描述的PGE1 1-癸酰氧基乙酯，以类脂乳化剂(在本发明说明书的参考实施例8中制得)的形式给药。增加血流的作用用下列方法测定。这就是说，已知PGE1类脂乳化剂(市售)以5μg/kg静脉内注射在鼠疾病模型中显示功效[在Drug Exp.Clin，Res.，12，917(1986)中描述)]。在上述对本发明化合物的实验评价系统中，PGE1类脂乳化剂(5ug/kg，静脉内注射)的AUC对血流增加作用是771，因此，我们使用该值作为血流增加的有效值。表1
                增加血流效果                低血压效果
                     达到AUC＝
                     771所需剂         最大低       在剂量(A)的
    剂量             量(A)             血压         最大低血压实施例  (μg/kg)  总AUC  (μg/kg)         (mmHg)        (mmHg)
        1      175                      31         3      1914    1.47             7             4.3
        10     3528                     13
        3      329                      32         10     807     8.14             7             6.1
        30     3248                     20
        1      227                      23         3      4028    1.14             9             2.8
        10     5391                     9对比化      1      92                       1合物        3      222     16.70            9             30.2
        10     498                      18
上述表1表明下列事实：(1)本发明化合物的血流增加效果(主作用)比对比化合物的好约2至15倍。(2)另一方面，本发明化合物在有效剂量时的低血压作用(副作用)是对比化合物的十分之一至五分之一。
如果它们被用作预防和/或治疗外周末稍循环疾病，褥疮，皮肤溃疡，或修复血管外科术后保持血流的药剂的话，据认为本发明的化合物明显好于对比化合物。
本发明化合物的毒性很低，因此本发明的化合物可以适合药用。
为了上述目的，本发明的式(I)化合物和其环糊精笼形物一般可以全身、局部给药，通常经非肠边给药。
给药的剂量根据，例如：年龄，体重，症状，所需治疗效果，给药途径，和治疗持续时间确定。对于成年人，通过非肠边给药(优选静脉内给药)每人的剂量一般是0.1μg至500μg，每天可高达数次，或每天从静脉连续给药1至24小时。
如上所述，使用的剂量取决于各种条件。因此，存在着使用剂量低于或高于上面说明的范围的情况。
本发明的化合物可以以，例如，非肠道给药的注射，搽剂或栓剂形式给药。
非肠道给药注射液包括消毒的水溶液或非水溶液，悬浮液和乳化液。水溶液和悬浮液可以包括注射用蒸馏水或生理盐水溶液。非水溶液和悬浮液可以包括，例如，丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，醇如乙醇或多乙氧基醚POLYSORBATE 80(注册商标)。
注射液可以含有除惰性稀释剂之外的其他组分；例如，防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，和助剂如助溶剂(例如谷氨酸或天冬氨酸)。
它们可以被消毒，例如通过保留细菌的滤器过滤，在组合物中掺入消毒剂或通过照射消毒。它们也可以以消毒固体组合物形式生产，该组合物在使用之前可以迅速被溶于用于注射的消毒水或某些其他消毒稀释剂。
其他非肠道给药组合物包括外用的液体剂，和皮肤擦剂，软膏剂，直肠给药的栓剂和阴边给药的阴道栓剂，这些剂型含有一种或多种活性化合物，可以通过本身是已知的方法制备。
另外，本发明包括含有式(I)的PGE1酯衍生物或其环糊精笼形物作为活性组分的脂质体制剂。
脂质体制剂是含有卵磷脂(例如，由蛋黄或大豆衍生的天然磷脂，和人造膦脂如二肉豆蔻酰基卵磷脂，二硬脂酰基卵磷脂和二棕榈酰基卵磷脂)作为膜材料的单或多片层细球囊。药物密封于脂质体中使得药物可以输送至靶器官，并且延长药物的释放。
除了活性组分之外的添加剂，例如，糖(例如乳糖或甘露糖醇)，中性磷脂(例如胆固醇或甘油三酯)或带电类脂(例如磷脂酸或硬脂酰胺)也可以混入脂质体制剂中。
脂质体制剂可以通过本身已知的方法制备。例如，适当的方法详细地描述在由Gregoriadis.，G(1993年出版)的Liposome Technology Vol.1，2和3中。式(I)的PGE1酯衍生物或其环糊精笼形物和脂质体膜材料的重量比率一般是1∶1至1∶400。优选比率是1∶10至1∶200(重量)。尤其优选的比率是1∶10至1∶50(重量)。
下面的参考实施例和实施例用于说明本发明，但不是用于限制本发明。
在括号中的溶剂表示色谱分离中的展开剂或洗脱剂和使用的溶剂的体积比。
在NMR中的括号中的溶剂表示用于测量的溶剂。参考实施例1月桂酸2-羟乙基酯
Figure C9611328000141
在用冰冷却下，将乙二醇(434mg)溶于丙酮(20ml)中，向其中加入吡啶(632mg)然后再向其中滴加月桂酰氯(1532mg)。将溶液温度升至室温，搅拌2小时。将混合物浓缩。向残余物中加入水，溶液用乙酸乙酯提取。有机层用水洗(三次)，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物(1.63g)。
TLC：Rf：0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)参考实施例2(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-双(四氢吡喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸2-(十二酰氧基)乙酯
Figure C9611328000151
在用冰冷却下，将(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-双(四氢呋喃-2-基氧基)前列腺-13-烯酸(365.4mg)溶于四氢呋喃(下文中缩写为THF)(5ml)中并向其中加入三苯膦(366.5mg)和醇衍生物(在参考实施例1中制备(341.6mg)。在向反应溶液中滴加入二乙基氮杂二羧基化物(下文缩写为DEAD)(243.6mg)在THF(1ml)中的溶液之后，将反应溶液的温度升至室温并搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯提取(二次)。有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物(466mg)。
TLC：Rf 0.42(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)参考实施例3十六烷氧基乙酸叔丁酯
Figure C9611328000161
将氢化钠(532.5mg)悬浮于DMF(15ml)中并向其中滴加十六烷醇(4.0g)在DMF(10ml)中的溶液，向其中加入碘化钠(15mg)。在80℃搅拌1小时之后，得到高粘滞乳状溶液。将溶液温度降至室温，向其中加入α-溴乙酸叔丁酯(2.6g)。将反应溶液搅拌1小时后，向其中加入水停止反应。混合物用混合溶剂提取(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)(三次)。有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得到标题化合物和十六烷氧基乙酸十六烷基酯(副产物)的混合物(2.53g)。
TLC：Rf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)
NMR(CDCl3)：δ4.12(t，J＝5.8Hz)，4.06(s)，
3.52(t，J＝4.8Hz)，1.62(m)，1.26(m)，0.88(t，J＝7.0Hz)参考实施例4十六烷氧基乙酸
                              HOOCCH2O-C16H33
将叔丁基酯衍生物和十六烷基酯衍生物的混合物(在参考实施例3中制备(1.45g))溶于二甲氧基乙烷(5ml)并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)并且回流。该混合物用乙醚提取以除去杂质。水层通过加入1N盐酸酸化，用混合溶剂提取(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)(三次)，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物(698mg)。
TLC：Rf 0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR：(CDCl3)：δ4.10(2H，s)，3.5(2H，t，J＝6.2Hz)
1.75-1.50(2H，m)，1.36(26H，m)，0.85(3H，t，J＝6.8Hz)。参考实施例5十六烷氧基乙酸2-(苄氧基)乙酯
Figure C9611328000171
向羧酸衍生物(在参考实施例4中制备(698mg))和2-(苄氧基)乙醇(710mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中依次加入二异丙基乙基胺(2.2ml)，和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，将反应溶液搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，溶液用二氯甲烷提取(二次)。有机层用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物(425mg)。
TLC：Rf 0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)
NMR(CDCl3)：δ7.30(5H，m)，4.57(2H，s)，4.34(2H，t，J＝4.8Hz)，
4.10(2H，s)，3.70(2H，t，J＝4.8Hz)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，
1.57(4H，m)，1.27(24H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz)。参考实施例6十六烷氧基乙酸2-羟乙基酯
在将10％钯-碳(110mg)悬浮于乙酸乙酯之后，充入氢气。向反应溶液中加入苄基衍生物(在参考实施例5中制备(365mg))在乙酸乙酯(5ml)中的溶液，在氢气气压下搅拌溶液1小时。在TLC上证实原料斑点消失之后，除去氢气，用硅藻土(注册商标)除去钯-碳。蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物。
TLC：Rf 0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，
NMR(CDCl3)：δ4.30(2H，d，J＝4.8Hz)，4.12(2H，s)，3.85(2H，m)，
3.52(2H，t，J＝6.2Hz)，1.70-1.50(2H，m)，1.26(26H，m)，0.86(3H，
t，J＝6.8Hz)。参考实施例7(13E)-(11α，15S)-9-氧代-11，15-双(四氢呋喃-2-基)前列腺-13-烯酸2-(十六烷氧基乙氧基)乙酯
Figure C9611328000182
根据相同于参考实施例2中的方法(使用在参考实施例6中制备的醇衍生物(258mg)代替月桂酸2-羟乙基酯)，得到具有下列物理常数的标题化合物(268mg)。
TLC：Rf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)实施例1PGE1(十二烷酰氧基)乙酯
向双(四氢吡喃-2-基氧基)衍生物(在参考实施例2中制备(460mg)在THF(2m1)中的溶液中加入65％乙酸(20ml)，在45℃搅拌反应溶液1小时。将反应溶液的温度降至室温，向反应溶液中加入水，溶液用乙酸乙酯提取(三次)。有机层依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱提纯(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到具有下列物理常数的标题化合物(178mg)。
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)：δ5.77-5.48(2H，m)，4.26(4H，s)，4.20-3.97(2H，m)，
3.10-2.90(1H，m)，2.83-2.67(1H，m)，2.45-2.13(7H，m)，2.07-1
.93(1H，m)，0.95-0.83(6H，m)实施例2PGE1  2-(十六烷氧基乙酰氧基)乙酯
Figure C9611328000201
根据相同于实施例1中的方法(使用在参考实施例7中制备的双(四氢吡喃-2-基氧基)衍生物(260mg)代替在实施例1中使用的双(四氢吡喃-2-基氧基)衍生物)，得到具有下列物理常数的标题化合物(145.5mg)。
TLC：Rf 0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，
NMR(CDCl3)：δ5.78-5.50(2H，m)，4.24-4.20(4H，m)，4.20-3.98(4H，
m)，3.55(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08-2.95(1H，bs)，2.72(1H，dd J＝12，7
.5Hz)，2.42-2.15(5H，m)，2.15-1.90(2H，m)，1.90-1.48(10H，m)，1
.48-1.18(34H，m)，1.00-0.90(6H，m)。实施例3PGE1  2-(十二烷氧基乙酰氧基)乙酯
Figure C9611328000202
根据相同于参考实施例3、参考实施例4、参考实施例5、参考实施例6、参考实施例7和实施例2中的方法，(由十四烷醇代替十六烷醇开始)得到具有下列物理常数的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ5.78-5.48(2H，m)，4.24-4.20(4H，m)，4.20-3.98(4H，
m)，3.55(2H，t，J＝70Hz)，3.40-3.10(1H，bs)，2.72(1H，dd，J＝12，7
.5Hz)，2.52-2.10(5H，m)，2.15-1.90(1H，m)，1.90-1.48(8H，m)，1
.48-1.18(28H，m)，1.00-0.90(6H，m)。实施例4：脂质体制剂的制备
将二肉豆蔻卵磷脂(下文缩写为DMPC，6mg)和各种本发明的PGE1酯衍生物(3-90μg)溶于氯仿，通过除去氯仿和在减压下放置1小时制备它们的干燥的类脂膜。
将干燥的类脂膜通过使用涡旋混合器(型号：S-100，Taiyokagaku Inc.)分散在10％的麦芽糖溶液(3ml)中得到含水悬浮液(药物浓度：1，3，10，30μg/ml)。小的单片层脂质体由上面的多片层脂质体溶液通过下列方法制备。(1)声波方法
将通过上述方法制备的多片层脂质体溶液(3ml)转移至塑料管中并用探针声波器(型号：SONIFIER细胞破裂器200，Branson)在50％脉冲操作条件下用声波振动15分钟。得到的溶液通过细毛孔直径为0.2μm的膜滤器以除去钛颗粒，并且形成平均直径为40-70nm的脂质体制剂。(2)挤压方法
在挤压装置(THE EXTRUDER，LipexBiomembranes Inc.)中，将两个细毛孔直径为0.1μm的聚碳酸盐膜滤器叠加在一起，加入用上面的方法制备的多片层脂质体溶液(3ml)。将挤压装置放入保持在40-50℃的水浴中。在将多片层脂质体溶液通过两个叠加的膜滤器三次之后，将得到的小单片层脂质体通过细毛孔直径由0.05μm变为0.1μm的聚碳酸盐膜滤器三次。最后得的脂质体制剂的平均直径是50-60μm。实施例5：脂质体制剂的制备
根据相同于实施例4的方法(使用鸡旦卵磷脂(6mg)代替二肉豆蔻酰基卵磷脂，本发明的PGE1酯衍生物(30μg-600μg))，形成脂质体制剂。制剂实施例1
将PGE1癸酰氧基乙酯的脂质体制剂(在实施例4中制备)等分入1ml小玻璃瓶中并且冻干为用于注射的产品。参考实施例8：PGE1 1-癸酰氧基乙酯的类脂乳化剂
将纯化的蛋黄卵膦脂(48mg)，PGE1 1-癸酰氧基乙酯(15μg-450μg)，油酸钠(1mg)和磷脂酸(1mg)加入纯化的大豆油(200mg)中并在40-70℃溶解。加入蒸馏水(2ml)，用高速均质器将混合物粗略乳化30分钟。并且，向得到的乳化液中依次加入甘油(10mg)和注射用蒸馏水(800μl，20-40℃)。使用探针声波器将它们乳化30分钟形成均匀的精制的类脂乳化液(平均直径：200-400nm)。

Claims (13)

1.一种式(I)的前列素E1酯衍生物或其环糊精笼形物：
Figure C9611328000021
其中R是
(i)-CH2CH2O-CO-R1，或
(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2；
R1是C10-12烷基；和
R2是C11-17烷基。
2，根据权利要求1的化合物，其中R是
(i)-CH2CH2-O-CO-R1，和
R1是C10-12烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R是
(ii)-CH2CH2-O-CO-CH2-O-R2，和
R2是C11-17烷基。
4.根据权利要求2的化合物，其是PGE1 2-(十二烷酰氧基)乙酯。
5.根据权利要求3的化合物，其中PGE1 2-(十二烷氧基乙酰氧基)乙酯，或
PGE1 2-(十六烷氧基乙酰氧基)乙酯。
6.一种脂质体制剂，其含有在权利要求1至5之一中定义的式(I)前列腺素E1衍生物或其环糊精笼形物作为活性组分。
7.根据权利要求6的脂质体制剂，其中脂质体膜材料含有二肉豆蔻酰基卵磷脂。
8.根据权利要求6的脂质体制剂，其中脂质体膜材料含有蛋卵磷脂。
9.根据权利要求6至8之一的脂质体制剂，其可通过冻干得到。
10.一种制备式(I)化合物或其环糊精笼形物的方法：
Figure C9611328000031
其中R如权利要求1中所定义，该方法包括消除式(II)化合物的R3基团：
Figure C9611328000032
其中R如上文定义和R3是可以在酸性条件下被除去的羟基保护基，如果需要的话，将由此得到的式(I)化合物转化成其环糊精笼形物。
11.一种药物组合物，其含有如权利要求1至5之一中所定义的式(I)前列腺素E1衍生物或其环糊精笼形物，或根据权利要求6至9之一的脂质体制剂作为活性组分，和可药用载体。
12.如权利要求1至5之一中所定义的式(I)前列腺素E1衍生物或其环糊精笼形物在生产用于预防和/或治疗外周末稍循环疾病，褥疮，皮肤溃疡的药品的用途。
13.如权利要求1至5之一所定义的式(I)的前列腺素E1衍生物或其环糊精笼形物在生产修复血管外科术后用于保护血液流动的药品的用途。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
CN1813679A (zh) * 2005-11-30 2006-08-09 上海医药(集团)有限公司 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法
US8916206B2 (en) * 2005-12-26 2014-12-23 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug
WO2007091697A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 R-Tech Ueno, Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
CN101678113B (zh) * 2007-05-14 2012-05-30 日本株式会社Ltt生物医药 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子
ITCA20080017A1 (it) * 2008-07-31 2010-02-01 Giuseppe Brotzu Farmaco a base di liposomi di fosfatidilcolina trasportanti una prostaglandina e1 legata alla alfa-ciclodestrina per il trattamento delle microngiopatie diabetiche e altre patologie vascolari.
EP2361918A1 (en) * 2008-11-18 2011-08-31 LTT Bio-Pharma Co., Ltd. Novel prostaglandin e1 derivative, and nanoparticle having same encapsulated therein
NZ596555A (en) * 2009-05-27 2014-01-31 Univ Osaka Pharmaceutical composition comprising prostaglandin derivatives for use in modulating claudin mediated functions and in the treatment of dermatological disorders
US8569279B2 (en) 2009-05-27 2013-10-29 Sucampo Ag Method for modulating claudin mediated functions
CN102028696B (zh) * 2009-09-24 2013-02-13 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类化合物的用途
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
JPS59206349A (ja) * 1983-05-10 1984-11-22 Green Cross Corp:The プロスタグランジンｅ↓１誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
JPS59206349A (ja) * 1983-05-10 1984-11-22 Green Cross Corp:The プロスタグランジンｅ↓１誘導体

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