KR100283783B1

KR100283783B1 - 레이슈마니아증을 치료하는데 경구 또는 국소 투여시키기위한 약리학적 시약을 생산하는 방법

Info

Publication number: KR100283783B1
Application number: KR1020000015670A
Authority: KR
Inventors: 한스외르크아이블; 클레멘스웅거; 위르겐엥엘
Original assignee: 하인리히 쿤; 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우.; 패르난대즈 마르케스, 아인팰드; 아스타 메디카 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1991-09-27
Filing date: 2000-03-28
Publication date: 2001-02-15
Also published as: JPH06263643A; ATE177950T1; DE59209663D1; EP0534445A1; KR930005622A; SG49692A1; ES2132101T3; JP2004315540A; GR3030016T3; MX9205466A; KR100270255B1; DE4132344A1; JP3587862B2; DK0534445T3; HK1004472A1; US5980915A; EP0534445B1; BR9203768A

Abstract

본 발명은 원생동물질병 특히 레이슈마니아증을 치료하는데 경구 또는 국소 투여시키기 위한 신규한 약리학적 제제에 관한 것이며, 다음 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나내지 여러개의 화합물을 활성물질로서 함유한다.

[식중, R¹은 C₁₂내지 C₂₀을 갖는 포화되거나 포화되지 않은 모노

또는 폴리 하이드로카본 잔기이며; R², R³및 R⁴는 서로 독립적으로 C₁- C₅하이드록시 알킬그룹으로 R², R³및 R⁴잔기중 2 개가 함께 C₂- C₅알킬렌 그룹을 형성하며, 필요하다면 - O -, - S - 또는 NR⁵그룹으로 치환될 수 있고, R⁵는 H, C₁- C₅알킬그룹, C₃- C₆사이클로알킬그룹 또는 C₁- C₅하이드록시알킬그룹일뿐 아니라, 필요에 따라 유용한 약리학적 보조제, 희석제, 담체 및/또는 충진물질임.]

Description

레이슈마니아증을 치료하는데 경구 또는 국소 투여시키기 위한 약리학적 시약을 생산하는 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A PHARMACEUTICAL AGENT FOR ORAL OR TOPICAL ADMINISTRATION IN THE TREATMENT OF LEISHMANIASIS}

본 발명은 원생동물질병 특히 레이슈마니아증을 치료하는데 경구 또는 국소 투여시키기 위한 약리학적 시약을 생산하는 방법에 관한 것이다.

레이슈마니아증은 여러가지 열대성 질병에 대한 이름으로, 레이슈마니아속의 편모충에 의해 발생하며 다양한 흡혈곤충에 의해서 감염된다. 레이슈마니아증의 발현은 내장 레이슈마니아증 ( 칼라아자르 ), 아메리카레이슈마니아증 또는 피부레이슈마니아증 ( Aleppo boil 또는 diffuse cutaneous 레이슈마니아증 ) 이다. 잠복기간은 몇주내지 몇달이다. 치료되지 않은 경우, 특히 칼라아자르 및 아메리카레이슈마니아증에서 매우 높은 치사율이 관찰되었다.

레이슈마니아증을 치료하기 위해 오늘날 사용되는 치료제는 5 가의 안티몬 화합물 ( 예를들어 소디움 스티보글루코네이트 ) 및 방향족 디아미딘이다. 그러나 이들 시약의 단점은 높은 독성으로 인하여 메스꺼움 및 구토와 같은 심각한 부작용을 일으키는 단점이 있다. 더우기 이미 안티몬에 내성이 있는 레이슈마니아 균주가 있다.

Croft 등 ( Biochem. Pharmacol. 36 (1987), P. 2633 - 2636 ) 은 도노반레이슈마니아에 대한 알킬 포스포콜린의 효력을 관찰한 실험을 기재했다. 알킬 포스포콜린의 효력을 피하투여시 표준적인 치료제, 소디움 스티보글루코네이트 ( Pentostam ) 의 효력과 비교하여 실험했다. 상기 방법에서 알킬 포스포콜린, 특히 C₂₂알킬 포스포콜린이 레이슈마니아에 대한 활성인 것으로 발견되었다. 그러나 또한 알킬 포스포콜린, 특히 헥사데실포스포콜린이 치료학적으로 유효한 양의 복용시 실험용 동물 특히 대식 세포에 대한 높은 독성이 있어서 실제로 공지된 소디움 스티보글루코네이트를 피하투여하는 치료법에 대한 대안책이 되지않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 원생동물질병 특히 레이슈마니아증에 대한 약리학적 제제를 제공하는 것이며, 상기 기술상의 단점, 특히 심각한 부작용을 최소한 부분적으로 제거한다.

본 발명에 따른 목적은 활성물질인 일반식 Ⅰ의 화합물 및 임의로 약제학적 보조제, 희석제, 담체 및/또는 충전물질을 함유하는, 원생동물질병, 특히 레이슈마니아증의 경구 또는 국소치료용 약제학적 제제를 생산하는 방법에 이루어진다.

R¹은 포화되거나 모노불포화 또는 폴리불포화된 C₁₂내지 C₂₀을 갖는 폴리 하이드로카본 잔기이며; R², R³및 R⁴는 서로 독립적으로 수소, C₁- C₅시클로알킬 그룹 또는 C₁- C₅히드록시알킬 그룹이고, R², R³및 R⁴잔기중 2 개가 함께 - O -, - S - 또는 NR⁵그룹으로 치환될 수 있는 C₂- C₅알킬렌 그룹을 형성하고, R⁵는 H, C₁- C₅사이클로알킬그룹 또는 C₁- C₅하이드록시알킬그룹임.]

일반식 Ⅰ 에서, R¹은 분지쇄이거나 직쇄일 수 있다. R¹은 C₁₆- C₂₀, 특히 헥사데실, 옥타데실, 올레일, 엘라이딜, 에이코실 또는 에이코세닐 - 시스 - ( ω - 9 ) 잔기를 갖는 직쇄의 탄화수소인 것이 바람직하다. R¹은 특히 바람직하게 헥사데실 또는 옥타데실 잔기이다.

일반식 Ⅰ 에서, 적당한 잔기 R², R³및 R⁴의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸잔기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실잔기, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 하이드록시프로필 잔기가 있다. 잔기 R², R³및 R⁴중 두개는 예를들면 피롤리딘, 피페리딘 또는 모폴린그룹이다. 잔기 R², R³및 R⁴중 최소한 한개는 바람직하게 수소가 아니며, 3 개의 잔기 모두가 수소가 아닌 것이 특히 바람직하다.

바람직한 잔기 R², R³및 R⁴의 예로는 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 C₃- C₆사이클로알킬 잔기가 있다. R², R³및 R⁴중 한개가 사이클로알킬 잔기라면, 나머지 두개 잔기는 메틸잔기인 것이 바람직하다. 잔기 R², R³및 R⁴가 독립적으로 서로 메틸 또는 에틸잔기인 것이 특히 바람직하다. R², R³및 R⁴가 메틸잔기일때 원생동물질병, 특히 레이슈마니아증에 대한 시약을 생산하는데 특히 적당한 바람직한 종류의 화합물로 알킬포스포콜린이 가장 바람직하다.

일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물이 경구 또는 국소투여되었을때 중요한 부작용을 보이지 않으며, 소디움 스티보글루코네이트보다 매우 높은 활성을 보이는 것이 놀랍게도 발견되었다. 어떤 경우에 본 발명에 따른 치료제는 레이슈마니아증에 대한 경구치료의 제 1 형태로 구성되며, Pentostam 보다 상당히 효율적이며, 표준적인 치료제제가 간에서 폭넓게 사용되며, 특히 비장에서 또한 사용된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서 경구 또는 국소치료제제는 부가적으로 다음 일반식 Ⅱ 를 갖는 하나이상의 알킬 글리세롤을 함유한다.

[식중, 잔기 R⁶및 R⁷중 하나는 C₂- C₁₂인 알킬그룹이며 ; 나머지 잔기는 수소원자임.]

노닐 또는 옥틸 글리세롤, 헥실 또는 펜틸 글리세롤 및 프로필 또는 에틸 글리세롤 이외에도 필요에 따라 물을 함유하는 알킬 글리세롤 혼합물이 바람직하게 사용된다.

본 발명에 따른 약리학적 제제는 1 회 복용단위로 상기 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 내지 여러개의 화합물을 바람직하게 5 내지 2000 mg 을 함유하며, 특히 10 내지 500 mg 을 함유한다. 국소투여에 사용하기 위해서, 본 발명에 따른 약리학적 제제는 바람직하게 일반식 Ⅱ 를 갖는 알킬 글리세롤 또는 당해 알킬 글리세롤 혼합물 ml 당 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 내지 여러개의 화합물 5 내지 200 mg 을 함유한다.

경구투여시키기 위해 사용한 본 발명에 따른 약리학적 제제는 바람직하게 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나내지 여러개의 화합물을 1 내지 10 mg/kg 매일 복용하는 음료용액으로서 제제화된다. 다른 한편으로 본 발명에 따른 약리학적 경구 제제의 생산은 또한 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나내지 여러개의 화합물을 혼합하거나 균질화시키므로써 실시되며, 20 내지 120℃ 사이 온도에서 일반적으로 생리학적으로 허용 가능한 충진제, 담체, 희석제 및/또는 보조물질을 함유하며, 필요에 따라 1 회 복용단위로 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 10 내지 800 mg 을 함유하는 제제를 제조하기 위해서, 얻어진 혼합물을 적당한 크기의 공동셀 ( hollow - cell ) 에 붓거나 적당한 크기의 캡슐에 채우거나 과립화한후 압력을 가해 타블렛으로 만들며, 필요에 따라 또다른 일반적인 보조물질을 부가한다. 활성물질은 예를들어 다음과 같은 보조물질, 전분, 셀룰로오즈, 락토오스, 포르말린 - 카제인, 개조한 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 하이드록진포스페이트, 고분산된 규산, 활석 및 페녹시에탄올을 하나내지 여러개를 혼합한다. 얻어진 혼합물은 필요에 따라 구성성분으로서 예를들어 젤라틴, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 - 비닐 아세테이트 코폴리머리제이트 및/또는 폴리옥시에틸렌 소비탄모노올레이트를 함유하는 수용액으로 과립화하고, 과립화한 것을 필요에 따라 앞서 언급한 보조물질 하나내지 여러개로 균질화시킨다. 계속해서 상기 혼합물에 압력을 가해서 타브렛화 시키거나 캡슐에 채우는데, 타블렛 또는 캡슐 각각은 1 회 복용단위에 활성물질 10 내지 800 mg 을 함유한다.

특히 바람직한 구체예에서 활성물질은 콩 레시틴으로 현탁될뿐 아니라, 필요에 따라 33 내지 37℃ 온도에서 용융된 수지 지방안에 페녹시에탄올 0.1 내지 0.5 중량부 ( 활성물질 1 중량부를 기준으로 함 ) 로 현탁되어지며, 균질화되고, 계속해서 상기 혼합물을 공극셀에 붓는데, 1 회 복용단위로 활성물질을 10 내지 800 mg 을 함유한다.

더우기 활성물질은 50 내지 120℃ 온도에서 균질화될 수 있으며, 필요에 따라 하나내지 여러개의 유화제 및/또는 페녹시에탄올 0.1 - 0.5 중량부 ( 활성물질 1 중량부를 기준으로 함 ) 존재내에서 다음 물질 : 파라핀, 바셀린 C₁₂- C₂₅인 지방족 알코올, 소비탄모노팔미테이트, C₁₅- C₂₀인 지방족 모노카복실산, 폴리옥시에틴렌폴리올 지방산 에스테르중 최소한 한개를 갖는다. 필요에 따라, 얻어진 혼합물을 다가 ( 바람직하게 C₂- C₃) 의 저급 지방족 알코올 ( 예를들어 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 특히 글리세롤 ) 을 부가하여 유화시킬 수 있다.

한편 필요에 따라 활성물질을 페녹시에탄올 0.1 - 0.5 중량부 ( 활성물질 1 중량부를 기준으로함 ) 존재내에서 30 내지 100℃ 온도에서 용해시킬 수 있을뿐 아니라, 필요에 따라 유화제 존재내에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 이렇게 얻어진 상기 용액을 물 또는 식물성 기름으로 충분히 채우므로써 궁극적으로 용액이 활성물질 0.1 내지 5 중량 % 를 함유한다.

활성물질은 또한 일반식 Ⅱ 를 갖는 알킬 글리세롤 또는 이러한 알킬 글리세롤의 혼합물과 함께 혼합될 수 있을뿐 아니라, 필요에 따라 일반식 Ⅱ 를 갖는 알킬 글리세롤 또는 당해 알킬 혼합물 1 내지 30 중량부 및 필요에 따라 물 1 내지 30 중량부가 사용된다.

본 발명은 또한 원생동물질병, 특히 레이슈마니아증을 치료하기 위한 경구 또는 국소제제용 활성물질로서 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나내지 여러개의 화합물의 사용에 관한 것이다. 이것과 연관하여 상기 제제는 특히 국소 투여를 위해서 일반식 Ⅱ 를 갖는 하나내지 여러개의 알킬 글리세롤을 부가적으로 함유할 수 있다.

궁극적으로 본 발명은 또한 원생동물 질병, 특히 레이슈마니아증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 발명에 따라 생산된 약리학적 제제를 국소 내지 경구투여시키는 것을 특징으로 한다.

일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 헥사데실포스포콜린의 생산을 실시예에서 상세하게 기재했다. 더우기 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 생산방법이 예를들어 DE - A 27 52 125, DE - A 36 41 379, DE - A 36 41 491, DE - A 40 13 632, DE - A 36 41 377 호에 기재되었으며, 이들 문헌은 동일 출원인의 특허명세서 또는 이전 특허출원에 인용되었다. 본 특허 출원은 상기 문헌을 참고문헌으로 인용하였다.

본 발명에 따른 약리학적 제제는 바람직하게 레이슈마니아증을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명에 따른 제제로서 치료할 수 있는 기타 원생동물질병으로는 말라리아, 트리파노소마병, 톡소플라스마병, 바베시아증, 아메바 이질 및 람블편모충증이 있다. 본 발명에 따른 제제는 특히 이들 질병에 적당하며, 상기 병원체는 간장, 비장 또는 신장과 같은 기관에 존재한다.

다음 실시예에서 또한 본 발명을 명료하게 설명한다.

실 시 예 1

헥사데실포스포콜린 H₂O 의 생산

a) 헥사데실포스포에탄올아민

( 인산화반응 및 고리개폐반응 )

헥사데칸올 ( 1 몰, 243 g ) 및 트리에틸아민 ( 1.8 몰, 180 g ) 을 1.5 l THF ( 테트라하이드로퓨란 ) 에 용해시키고, 120 ml THF 내의 포스포록시클로라이드 용액 ( 1.2 몰, 184 g ) 에 적가하여 격렬하게 교반시키고, 반응용기 ( 적가용 깔대기, 온도계 및 교반기가 달린 3 가지달린 5 l 용기 ) 안의 온도는 10℃ 를 초과하지 않는다. 반응을 가속화하기 위해서, 반응용기를 얼음 - 소금 혼합물로 냉각시킨다. 반응은 적가한 직후에 완결된다 ( 에테르내의 TLC 로 감지함 ; 초기 생성물의 Rf 값 0.8, 물로 가수분해한후 반응 생성물의 Rf 값 0.0 ).

얼음배스를 제거하고, 1 l 디옥산내의 에탄올아민 ( 1.5 몰, 92 g ) 및 트리에틸아민 ( 1.8 몰, 180 g ) 용액을 부가하며, 반응용기내의 온도를 65 내지 70℃ 로 증가시킨다. 그후 고리 형성물이 완결된다 ( 에테르내의 TLC 로 감지 : Rf 값 0.2 ). 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여전히 따뜻하게 한체로 여과하여 제거하고, 2 N 포름산 1.5 l 를 40 내지 50℃ 에서 여과액에 부가했다. 15 분후 고리 열림반응이 완결되었다 ( 에테르에서 TLC 로 감지함 : Rf 값 0.0 ; 클로로포름/메탄올/아세트산/물 100 : 60 : 20 : 5 부피에서 TLC 로 감지함 : Rf 값 0.8 ). 이것을 -20℃ 로 냉각시켰더니, 침전물은 주로 순수한 헥사데실포스포에탄올아민으로 구성되었으며, 이를 여과하여 빼냈다. 약간의 불순물이 존재한다면 계속해서 클로마토그래피정제를 실시한다.

미량분석 ( MW 365.50 ) :

이론치 (%) C 59.15 H 11.03 N 3.83 P 8.48

실험치 (%) 59.01 10.95 3.79 8.31헥사데실포스포에탄올아민의 메틸화

실시예 1 에서 얻어진 결정을 다시 정제하지 않고서 2 - 프로판올 1.2 l 및 디클로메탄 0.4 l 안에서 취한다. 탄산칼륨 ( 4 몰, 560 g ) 을 물 1 l 안의 결정 현탁액에 부가하고 격렬하게 교반시킨다. 디메틸 황산 ( 4 몰, 500 g ) 을 두가지상의 반응혼합물에 적가하고, 온도를 40℃를 초과시키지 않으면서 교반시킨다. 반응은 적가한지 60 분후 완료되었다 ( 클로로포름/메탄올/25 % 암모니아 50 : 50 : 5 부피에서 TLC 로 감지함 : Rf 값 0.3 임 ). 20℃ 에서 상을 분리한후, 윗쪽상이 생성물을 함유했다. 용매를 감압하에 회전 증발기내에서 제거했으며, 점성있는 잔류물은 실리카겔위에서 크로마토그래피했다 ( Merck 생성물 7733 번, 실리카겔 60, 미립자크기 0.2 내지 0.5 mm ).

크로마토그래피

클로로포름/메탄올/25 % 암모니아 ( 부피 200/15/1 ) 를 실리카겔 2 kg 에 부가했고, 크로마토그래피 컬럼에 채웠다. 점성있는 오일을 상기 용매 혼합물 800 ml 에 용해시켰고, 본래 생성물을 컬럼에 사용했다 ( 불용성분은 미리 여과하여 제거했다 ). 불순물이 씻겨나갈때까지 이동상 용매의 극성을 증가시키면서 용리시켰다. 마침내 생성물이 클로로포름/메탄올/25 % 암모니아 ( 부피비 50/50/5 ) 로 용리되었다. 결합된 용리액은 회전증발되었으며, 남아있는 물은 톨루엔으로 제거했다. 잔류물을 600 ml 디클로로메탄으로 빼내어, 아세톤 4 l 를 부가했다. -20℃ 에서 분리한 결정을 차가운 아세톤으로 그후 펜탄으로 세척한후, 감압하에 건조시켰다. 순수한 헥사데실포스포콜린의 수율은 250 g ( 헥사데실글리세롤을 기준으로 ca. 70 % ) 이었다.

미량분석 ( MW. 407.58 ) :

이론치 (%) C 59.27 H 11.37 N 3.29 P 7.28

실험치 (%) 58.98 11.31 3.21 7.11

약제학적 제제의 생산

용액의 예 :

1 - n - 프로필옥시 - 2,3 - 프로판디올 25 g, 1 - n - 헥실옥시 - 2,3 - 프로판디올 12.5 g, 1 - n - 노닐옥시 - 2,3 - 프로판디올 12.5 g, 물 44 g 및 페녹시에탄올 1 g 을 혼합하고, 헥사데실포스포콜린 5 g 을 이 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액은 적당한 필터기로 여과하여 볼 수 있는 미립자의 공급물이 되었다. 용액 1 g 이 헥사데실포스포콜린 50 mg 을 함유했다.

연고의 예 :

헥사데실포스포콜린 5 g 을 점성있는 파라핀 35 g 에 현탁시켰고, 유화된 세틸스테아릴 알코올 30 g 및 흰 바셀린 30 g 을 부가하고, 용융시켰다. 이 용융물을 먼저 교반시켜, 냉각시켰다. 활성물질이 균일하게 분배되도록 냉각된 용융물질을 적당한 균일화기 ( 예를들어 3 - 롤 밀 ) 를 써서 진행시켰다. 친수성 연고 1 g 은 헥사데실포스포콜린 50 mg 을 함유한다.

유제의 예 :

1 - n - 프로필옥시 - 2,3 - 프로판디올 11.83 g, 1 - n - 헥살옥시 - 2,3 - 프로판디올 5.91 g, 1 - n - 노닐옥시 - 2,3 - 프로판디올 5.91 g, 물 20.35 g 및 페녹시에탄올 1.0 g 을 혼합하고, 헥사데실포스포콜린 5 g 을 이 혼합물에 용해시켰다. 흰 바셀린 30 g, 세틸알코올 15 g 및 소비탄 모노팔미테이트 5 g 을 워터배스위에서 용융시키고, 70℃ 로 가열시켰으며, 70℃ 로 또한 가열된 활성물질용액을 고속의 분산장치로 지방산에서 유화시켰다. 상기 크림을 교반시키면서, 계속해서 30℃ 로 냉각시켰다. 물 - 오일 크림 1 g 은 헥사데실포스포콜린 50 mg 을 함유한다.

캡슐의 예 :

헥사데실포스포콜린 1.25 kg 을 클로로포름 5 kg 에 용해시켰으며, 에어로질 1.25 kg 을 이 용액내에 현탁시켰다. 상기 용매를 감압하에 계속적으로 제거했다. 상기 건조된 덩어리를 1 mm 체를 통과하여 지나가게 하고, 다시한번 감압하에 30℃ 에서 건조시켜 최종적으로 남아있는 용매를 제거했다. 공지된 방법으로 00 크기의 적당한 캡슐장치로 젤라틴 하드캡슐에 상기 과립 500 mg 을 채웠다. 한개의 캡슐은 헥사데실포스포콜린 250 mg 을 함유한다.

또 다른 활성물질의 예

실 시 예 2

옥타데실포스포콜린

C₂₃H₅₀NO₄P MW 435.130

실 시 예 3

올레일포스포콜린

C₂₃H₄₈NO₄P MW 4335.614

실 시 예 4

엘라이딜포스포콜린

C₂₃H₄₈NO₄P MW 433.614

실 시 예 5

헥사데실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) 에탄올아민

MW 421.603

실 시 예 6

옥타데실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) 에탄올아민

MW 449.657

실 시 예 7

올레일포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) 에탄올아민

MW 447.641

실 시 예 8

엘라이딜포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) 에탄올아민

MW 447.641

실 시 예 9

헥사데실포스포 - ( N - 사이클로프로필 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₃H₄₈NO₄P MW 443.614

실 시 예 10

헥사데실포스포 - ( N - 사이클로부틸 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₄H₅₀NO₄P MW 447.641

실 시 예 11

헥사데실포스포 - ( N - 사이클로펜틸 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₂NO₄P MW 461.668

실 시 예 12

헥사데실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₂H₄₈NO₅P MW 437.602

실 시 예 13

헥사데실포스포 - ( N - 메틸 ) - 피롤리디노 - 에틸에스테르

C₂₃H₄₈NO₄P MW 443.614

실 시 예 14

옥타데실포스포 - ( N.N - 디에틸 - N - 메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₄NO₄P MW 463.684

실 시 예 15

옥타데실포스포 - ( N - 사이클로프로필 N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₂NO₄P MW 461.668

실 시 예 16

옥타데실포스포 - ( N - 사이클로부틸 N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₆H₅₄NO₄P MW 475.695

실 시 예 17

옥타데실포스포 - ( N - 사이클로펜틸 N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₆NO₄P MW 489.722

실 시 예 18

옥타데실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₄H₅₂NO₄P MW 465.656

실 시 예 19

옥타데실포스포 - ( N - 메틸 ) - 피롤리디노 - 에틸에스테르

C₂₅H₅₂NO₄P MW 461.668

실 시 예 20

올레일포스포 - ( N.N - 디에틸 - N - 메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₂NO₄P MW 461.668

실 시 예 21

올레일포스포 - ( N - 사이클로프로필 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₀NO₄P MW 459.652

실 시 예 22

올레일포스포 - ( N - 사이클로펜틸 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₄NO₄P MW 487.706

실 시 예 23

올레일포스포 - ( n.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₄H₅₀NO₅P MW 463.640

실 시 예 24

올레일포스포 - ( N - 메틸 ) - 피롤리디노 - 에틸 에스테르

C₂₅H₅₀NO₄P MW 459.652

실 시 예 25

엘라이딜포스포 - ( N - 사이클로프로필 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₅H₅₀NO₄P MW 459.652

실 시 예 26

엘라이딜포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₄H₅₀NO₅P MW 463.640

실 시 예 27

엘라이딜포스포 - ( N - 메틸 ) - 피롤리디노 - 에틸에스테르

C₂₅H₅₀NO₄P MW 459.652

실 시 예 28

아이코실포스포콜린

C₂₅H₅₄NO₄P MW 463.684

실 시 예 29

아이코실포스포 - ( N - 에틸 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₆H₅₆NO₄P MW 477.711

실 시 예 30

아이코실포스포 - ( N.N - 디에틸 - N - 메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₄NO₄P MW 491.738

실 시 예 31

아이코실포스포 - ( N - 사이클로프로필 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₆NO₄P MW 489.722

실 시 예 32

아이코실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₆H₅₆NO₅P MW 493.710

실 시 예 33

아이코실포스포 - ( N.N - 다하이드록시에틸 - N - 메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₈NO₆P MW 523.736

실 시 예 34

아이코실포스포 - ( N - 메틸 ) - 피롤리디노 - 에틸에스테르

C₂₇H₅₆NO₄P MW 489.722

실 시 예 35

아이코세닐 - 시스 ( ω - 9 ) - 포스포콜린

C₂₅H₅₂NO₄P MW 461.668

실 시 예 36

아이코세닐 - 시스 ( ω - 9 ) - 포스포 - ( N - 에틸 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₆H₅₄NO₄P MW 475.695

실 시 예 37

아이코세닐 - 시스 ( ω - 9 ) - 포스포 - ( N - 사이클로프로필 - N.N - 디메틸 ) - 에탄올아민

C₂₇H₅₄NO₄P MW 487.706

실 시 예 38

아이코세닐 - 시스 ( ω - 9 ) - 포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 하이드록시에틸 ) - 에탄올아민

C₂₆H₅₄NO₅P MW 491.694

실 시 예 39

L.donovani 에 감염된 실험용 동물 (쥐) 의 간장내의 병원체에 대한 여러가지 레이슈마니아증 약품의 효과

본 발명에 따른 포스포리피드 ( 헥사데실포스포콜린 옥타데실포스포콜린 및 옥타데실포스포 - ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) - 에탄올아민 ) 의 효과를 세계적으로 사용되는 표준적인 치료제제 Pentostam 및 에테르 지질 Et₁₈OCH₃(l - 옥타데실 - 2 - 메틸 - rac - 글리세롤 - 3 - 포스포콜린 ) 과 비교했다.

본 발명에 따른 화합물 및 Et₁₈OCH₃를 경구 투여했으며, Pentostam 을 정맥내로 투여했다. C₁₈및 C₁₆사슬을 갖는 알킬 포스포콜린은 표준적인 치료제제 Pentostam 보다 32 배나 효율적이었으며, 올레일 - 포스포 ( N.N - 디메틸 - N - 에틸 ) 에탄올아민은 Pentostam 과 비등한 효과를 가졌다.

이 실험의 결과를 표 1 에 나타냈다. 간장에 대한 병원체수를 현미경분석으로 결정했다.

표 Ⅰ

어떤 부가적인 실험에서는, 헥사데실포스포콜린 200 mg 을 1 번 구강 복용한후 간장 및 비장에서 더이상 기생동물을 현미경으로 관찰할 수 없었다.

실 시 예 40

비장내에 병원체가 존재할때 서로 다른 레이슈마니아증 약품의 효과

실험방법은 실시예 39 에서 기재한 바와같다. 실험결과를 표 2 에 나타냈다.

표 Ⅱ

비장내의 Pentostam 의 효과가 약하다는 것은 놀라웠다. 알킬포스포콜린의 경우 표준적인 치료보다 > 600 - 배이상의 효과를 보였다.

여러가지 부가적인 실험에서, 헥사데실포스포콜린 200 mg 을 1 회 구강복용한후 기생동물이 더이상 현미경으로 관찰되지 않았다.

표 Ⅲ 은 5 일동안 50 μmol/day 만큼 구강투여한후, 2 일간쉬고, 다시 4 일동안 50 μmol/day 만큼 구강투여한후 쥐의 기관내에서 헥사데실포스포콜린 ( C₁₆- O - PC ), 옥타데실포스포콜린 ( C₁₈- O - PC ) 및 1 - 옥타데실 - 2 - 메틸 - rac - 글리세로 - 3 - 포스포콜린 ( Et₁₈OCH₃) 의 농도를 나타냈다.

표 Ⅲ

기 관 물질의 양 ( nmol/g 처음 조직 )

C₁₆- O - PC C₁₈- O - PC Et₁₈OCH₃

혈 장 130 47 5

간 장 272 298 36

비 장 410 424 43

신 장 853 406 57

헥사데실포스포콜린 및 옥타데실포스포콜린이 비장내에 얼마나 잘 축적되는가가 놀라웠다. 특히 비장내에서 표준적인 치료제제 Pentostam 이 몹시 낮은 효율성을 나타냈다. Et₁₈OCH₂₃의 경우에는 비장 및 간장내에 단지 몹시 낮은 농도로 존재했다.

Claims

활성물질인 일반식 Ⅰ 의 화합물 및 통상의 약제학적 보조제, 희석제, 담체 및/또는 충전물질을 함유하는, 원생동물 질병, 특히 레이슈마니아증의 경구치료용 약제학적 제제를 생산하는 방법.

[식중,

R¹은 포화되거나 모노불포화 또는 폴리불포화된 C₁₂내지 C₂₀을 갖는 탄화수소 잔기이고; R², R³및 R⁴는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₅알킬그룹, C₃-C₆시클로알킬 그룹 또는 C₁-C₅히드록시알킬 그룹이고, R², R³및 R⁴잔기중 2 개는 함께 - O -,- S - 또는 NR⁵그룹으로 치환될 수 있는 C₂- C₅알킬렌 그룹을 형성하고; R⁵는 H, C₁- C₅알킬그룹, C₃- C₆사이클로알킬그룹 또는 C₁- C₅하이드록시알킬그룹임.]
제 1 항에 있어서, 잔기 R², R³및 R⁴가 독립적으로 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 C₃- C₆사이클로알킬잔기인 방법.
제 2 항에 있어서, R², R³및 R⁴가 메틸잔기인 방법.
제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 일반식 Ⅱ 를 갖는 하나 이상의 알킬 글리세롤을 부가적으로 함유하는 방법.

[식중, 잔기 R⁶및 R⁷중 하나는 C₂- C₁₂인 알킬그룹을 나타내며 ; 나머지 잔기는 수소원자를 나타냄.]
제 4 항에 있어서, 약제학적 제제가 노닐 또는 옥틸 글리세롤, 헥실 또는 펜틸 글리세롤 및 프로필 또는 에틸 글리세롤의 알킬 글리세롤 혼합물 및 물을 함유하는 방법.
제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 1 회 복용단위 내에 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을 5 내지 2000 mg 함유하는 방법.
제 1항에 있어서, 약제학적 제제가 일반식 (II)를 갖는 알킬 글리세롤 또는 알킬 글리세롤 혼합물 ml 당 일반식 Ⅰ 의 화합물을 5- 200mg 함유하는 방법.
제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물 1 내지 10 mg/kg 의 일일 복용량을 가지는 음료용액으로서 제제화되는 방법.
제 1 항에 있어서, 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을, 일반적인 생리학적으로 허용되는 충전제, 담체, 희석제 및/또는 보조물질과 20 내지 120℃ 온도에서 혼합하거나 균질화시키고, 1 회 복용단위 내에 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 10 내지 800 mg 을 함유하는 제제를 제조하기 위해서, 얻어진 혼합물을 적당한 크기의 빈 셀에 붓거나, 적당한 크기의 캡슐에 충전시키거나 과립화하고, 이후 또다른 일반적인 보조물질을 부가시켜 정제로 타정하는 방법.
제 9 항에 있어서, 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을, 다음의 보조물질: 전분, 셀룰로오즈, 락토오스, 포르말린 - 카제인, 변형된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 하이드로겐포스페이트, 고분산된 규산, 활석 및 페녹시에탄올 중 하나 이상과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 젤라틴, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 - 비닐 아세테이트 코폴리머 및/또는 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올리에이트를 함유하는 수용액으로 과립화하고, 과립물을 앞서 언급한 보조물질 중 하나 이상과 함께 균질화하고, 이 혼합물을 정제로 타정하거나 캡슐에 충전함으로써, 정제 또는 캡슐 각각이 1 회 복용단위 내에 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 10 내지 800 mg 을 함유하는 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을 콩 레시틴 및 페녹시에탄올 0.1 내지 0.5 중량부 ( 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 1 중량부를 기준으로 함 )과 함께, 용융된 수지지방내에서 33 - 37℃ 온도에서 현탁화 및 균질화하고, 계속해서 상기 혼합물을 빈 셀에 부어서 1회 복용단위가 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 10 내지 800 mg 을 함유하는 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을, 다음의 물질: 파라핀, 바셀린, C₁₂- C₂₅지방족 알코올, 소비탄 모노팔미테이트, C₁₅- C₂₀지방족 모노 카복실산, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르 중 최소한 하나와 함께, 하나 이상의 유화제 및/또는 0.1 - 0.5 중량부 ( 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 1 중량부를 기준으로 함 )의 페녹시에탄올 존재하에서 50 내지 120℃ 온도에서 균질화시키고, 상기 균질화된 혼합물을 다가의 저급지방족 알코올을 부가하여 유화시키는 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 일반식 Ⅰ 을 갖는 하나 이상의 화합물을, 하나이상의 유화제 및/또는 0.1 - 0.5 중량부 ( 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 1 중량부를 기준으로함 )의 페녹시에탄올 존재하에서 30 - 100℃ 온도에서 용해시키고, 얻어진 용액을 충분한 물 또는 식물성 기름으로 채워서, 최종적으로 용액이 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 0.1 - 5 중량 % 를 함유하는 방법.
제 4 항에 있어서, 일반식 Ⅱ 를 갖는 알킬 글리세롤

[식중, 잔기 R⁶및 R⁷중 하나는 C₂- C₁₂를 갖는 알킬그룹을 나타내 며; 나머지 잔기는 수소원자임.]

또는 이들의 혼합물이 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 1 중량부를 기준으로 하여 1-30 중량부만큼 사용되고, 물이 일반식 Ⅰ 을 갖는 화합물 1 중량부를 기준으로 하여 1-30 중량부만큼 사용되는 방법.