JP2697736B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ヨーロツパ特許出願公開第108565号明細書は、式： 〔式中、R¹は脂肪族C₈〜C₃₀−炭化水素基でありかつ
R²、R³及びR⁴は水素原子又は低級アルキル基であるか又
は基： は環式アンモニウム基を表し、かつｎ＝０又は１であ
る〕で示される化合物に関する。これらの化合物に関し
ては、腫瘍細胞の増殖を抑制しかつ腫瘍を有する温血動
物の寿命を延長すると記載されている。更に、抗真菌作
用も記載されている。 本発明は、特に腫瘍を治療するために適当である医薬
に関する。 請求の範囲第１項記載の本発明による医薬は、例えば
ヨーロツパ特許出願公開第108585号明細書から公知であ
る薬剤に対して改良された作用効果を有する。 腫瘍、特に悪性腫瘍を治療するためにあらゆる点で満
足すべき医薬は未だ存在しないことは公知である。従つ
て、例えば転移性腫瘍を有する患者において皮膚転移を
局所的に治療するためには最近では専ら５−フルオロウ
ラシルが有効である。その他の静細胞因子の開発は、こ
の種の適用形式のためには未だ臨床的に使用する域まで
至つていない。他面、臨床的見地から、このようなコン
セプトは臨床医学的見地から姑息的治療開始において特
に所望される、それというもの選択的治療コンセプト例
えば外科手術的手段、放射線治療法及び全身的化学療法
は比較的攻撃的治療法であるからである。更に、かなり
多数の患者がこのような局所的治療のための潜在的治療
受験者として存在する。従つて、例えば皮膚失患を有す
る乳癌患者の割合は約25〜35％である。 使用される有効物質の側の局所的治療のための前提条
件は、皮膚に対する相容性、腫瘍細胞に対する細胞毒性
作用及び十分な深部浸透力である。 従つて、本発明の目的は、第一に腫瘍の局所的治療の
ために適当である医薬を提供することである。更に、本
発明のもう１つの目的は、一般にまた腫瘍に対する良好
な作用効果を低い毒性と結び付け、従つて一般に腫瘍治
療で使用可能ある別の適用形でも使用可能な医薬を提供
することである。 これらの課題は本発明により、有効物質として一般式
Ｉ又はＩ′： の化合物又はその生理学的に認容される塩の少なくとも
１種を場合により常用の薬理学的添加剤及び希釈剤と一
緒に含有することを特徴とする医薬により解決される。
有利には有効物質としては、ヘキサデシルホスホコリ
ン、オレイルホスホコリン、ヘキサデシル燐酸−（N,
N）−ビス−（２−クロルエチル）−アミドが該当す
る。 式Ｉ及びＩ′は可能なエナンチオマー及びジアステレ
オマーをも包含する。該化合物がラセミ体である場合に
は、これらの化合物は自体公知方法で例えば光学的活性
酸を用いて、光学的活性異性体に分割することができ
る。しかしながら、最初からエナンチオマー又は場合に
よりジアステレオマーの出発物質を使用するのが有利で
ある。この際には最終生成物として相応する純粋な光学
活性もしくはジアステレオマーの化合物が得られる。 前記一般式Ｉ又はＩ′中、Ｒはグリコール基の酸素と
末端位の炭素原子もしくはまたアルキル鎖内の炭素原子
を介して（例えば炭素原子２又は炭素原子３又は別の中
間の炭素原子を介して）結合された前記鎖長のアルキル
基である。上記アルキル鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であ
つてよい。該アルキル鎖Ｒは１、２又は３個の炭素二重
結合又は三重結合（これらは混合されていてもよい）を
含有しかつ／又はハロゲン置換基を有することができ
る。ハロゲン原子としては、弗素、塩素又は臭素が該当
する。鎖Ｒ内には、このようなハロゲン原子の１〜３個
が存在することができ、この場合にはこれらは基Ｒの１
つの又は異なつた炭素原子に存在することができる。 飽和した直鎖状アルキル基の他に分子中に１個又は２
個の炭素二重結合を有するものが有利である。14〜20、
有利には15〜20、特に16〜20個の炭素原子を有するアル
キル基又は14〜20、有利には15〜20、特に16〜20個の炭
素原子を有する相応するアルケニル基を含有する置換基
Ｒが特に有利である。 ハロゲン置換された基Ｒの例は、クロルヘキサデシ
ル、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキサデシル、9,10
−ジブロムオクタデシル、2,3−ジブロムオクタデシ
ル、15,16−ジブロムヘキサデシル、ブロムテトラデシ
ルである。 不飽和基Ｒの例は、９−オクタデセニル基（オレイル
アルコール基、特に式ＩもしくはＩ′におけるＲは、こ
の９−オクタデセニル基を表わす）、15−ヘキサデセニ
ル基、9,12−オクタデカジエニル基（リノレイル基）で
ある。 １つより多くの二重結合又は三重結合が存在する場合
には、これらは共役している。飽和及び不飽和基Ｒの例
は、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基
である。 R₁もしくはR₂が置換されていないアルキル基を表す場
合には、該基は例えば１〜６、有利には１〜４個の炭素
原子から成る。R₁もしくはR₂が不飽和アルキル基を表す
場合には、これは特に３〜６個の炭素原子から成り、こ
の場合このような不飽和アルキル基の不飽和官能基とＸ
との間には少なくとも１つの単Ｃ−Ｃ結合が存在すべき
である。特にC₃〜C₆−アルケニル基が該当する。このた
めの例は、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル
である。 R₁もしくはR₂が置換されている場合には、特に直鎖状
アルキル基又はアルケニル基が該当し、この場合R₁は有
利には２〜６個の炭素原子から成り、しかも前記置換基
は有利にはアルキル基もしくはアルケニル基R₁もしくは
R₂のω位内に存在する。例えばω位（すなわちエチルの
場合は２位及びプロピルの場合は３位）に前記置換基の
１つを有するエチル基又は直鎖状プロピル基が該当す
る。R₁が２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル
基又は２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル基である
場合には、有利にはＤ形又はＬ形が該当する。 R₁の置換基に関しては、Ｘが酸素原子である場合に
は、トリアルキルアンモニウムエチル基が有利であり、
この場合にはトリアルキル基は有利には夫々１、２又は
３個の炭素原子から成り、有利にはメチル基が該当す
る。従つて、トリメチルアンモニウム−エチル基が特に
有利である。この特に有利な実施形では式Ｉの化合物と
してはホスフエ−チジルクロリン誘導体が該当する。 C₃〜C₈−シクロアルキル置換基の場合には、該置換基
は３〜６個の炭素原子（例えばシクロプロピル〜シクロ
ヘキシル）から成る。2,3−ジヒドロキシ−プロピル−
（１）基の場合には、特にsn−1,2−ジヒドロキシ−プ
ロピルアミノ−（３）構造又はsn−2,3−ジヒドロキシ
−プロピルアミノ−（１）構造が該当する。 前記一般式Ｉ又はＩ′で示される化合物の一部は新規
化合物であり、該新規化合物のうちで重要なものとして
は以下のものが該当する： オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プロパ
ノ−ルアミン、 オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−ブタノ
ールアミン、 オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−ペンタ
ノールアミン、 オレイルホスホセリン、 オレイル−ホスホエタノールアミン、 オレイル−ホスホプロパノールアミン、 オレイル−ホスホブタノールアミン、 オレイル−ホスホグリセリン、 ヘキサデシル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プ
ロパノールアミン。 塩としては内部塩（例えばR₁がトリメチルアンモニオ
−アルキル基を表す場合）又は生理学的に認容される陽
イオンとの塩が該当する。本発明による医薬もしくは化
合物は、例えばR₁がアミノ基を含有する場合には、その
内部塩として存在することができる。内部塩が存在しな
いかもしくは基R₁が塩基性基を含有しない場合には、燐
酸基の負の電荷は生理学的に認容される陽イオンによつ
て飽和される。このような生理学的に認容される陽イオ
ンとしては、例えばアルカリ金属陽イオン（Na,K）、ア
ルカリ土類金属陽イオン（Mg,Ca）又は有機アミンの陽
イオン、例えばグアニジニウム−、モルホニウム−、シ
クロヘキシルアンモニウム陽イオン、エチレンジアンモ
ニウム陽イオン、ピペラゾニウム陽イオン（後方の両者
の場合には、１又は２塩基性）、又は式：NR_aR_bR_c（式
中、基R_a〜R_cは同じか又は異なつておりかつ水素原子、
C₁〜C₂−アルキル基又はオキシエチル基を表す）のアミ
ンから誘導される陽イオンが該当する。式：NR_aR_bR_cの
アミンから誘導される陽イオンとしては、有利にはアン
モニウム陽イオン又は１〜３個のC₁〜C₂−アルキル基で
置換されたアンモニウム陽イオン又は１〜３個の２−ヒ
ドロキシエチル基で置換されたアンモニウム陽子イオン
が該当する。 一般式ＩもしくはＩ′による有効物質は、自体公知方
法で製造することができる。基礎骨格は、容易に式:ROH
の化合物又はその官能性誘導体をオキシ塩化燐及びトリ
エチルアミンと反応させ、該生成物を式：HXR₁の化合物
と反応させかつ酸分解させることにより得ることができ
る。なお、上記式中Ｒ、R₁及びＸは前記のものを表す。 式Ｉ及びＩ′の化合物のための製造方法は、以下の反
応式で例として図式化して説明する（この場合、相応す
る一般式中の基OCH₃は、基OZの代表的なものである）。 前記一般式Ｉ又はＩ′で示される化合物の製造方法に
関する詳細な説明： 式IIIの出発物質において、基R¹又はまた基R²（Ｘが
基NR²で場合）内に存在する既存のヒドロキシ基、カル
ボキシ基、アミノ基又はC₁〜C₆−アルキルアミノ基は通
常の保護基によつて保護されていてもよい。隣接したヒ
ドロキシ基は脂肪族飽和C₃〜C₆−ケトでのケタール化に
より保護されていてもよい。 この場合には、加水分解又は水添分解により容易に分
解可能でありかつ反応中又は反応後に分解される基が該
当する。このような保護基が反応過程で分解されない場
合には、その際には分解は反応後に行う。しばしば出発
化合物はその製造に基づき既に上述のような保護基を含
有する。 これら保護基としては、例えば容易に加溶媒分解的に
分解可能なアシル基又は水素添加的に分解可能な基が該
当する。加溶媒分解的に分解可能な保護基は、例えば希
釈した酸（例えば酢酸、過塩素酸、塩酸、硫酸、蟻酸、
トリフルオル酢酸）又は塩基性物質（苛性カリ、ソー
ダ、アルカリ水溶液、アルコール性アルカリ溶液、N
H₃）を用いて−50〜150℃、特に０〜100℃の温度でケン
化することにより分離される。水素添加的に分解可能な
基例えばアリールアルキル基（ベンジル基）又はヒドロ
キシカルボニル基（カルボベンゾキソ基）は、有利には
常用の水素化触媒（貴金属触媒）、特にパラジウム触媒
もしくはまた白金触媒（白金酸化物）、ラネーニツケル
の存在下に、溶剤又は懸濁液中で、場合により加圧（例
えば１〜50バール）下に、20〜150℃、特に30〜100℃、
有利には40〜80℃の温度で分解することができる。 このような保護基を分解するための溶剤もしくは懸濁
剤としては、例えば水、低級脂肪族アルコール、環式エ
ーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、脂肪
族エーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミ
ド及びその他並びにこれらの剤の混合物が該当する。水
添分解によつて分解可能である保護基としては、例えば
以下のものが該当する：ベンジル基、α−フエニルエチ
ル基、ベンゼン核内で置換されたベンジル基（ｐ−ブロ
ム−又はｐ−ニトロベンジル基）、カルボベンゾキシ
基、カルボベンズチオ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基。加水分解的に分解可能な基の例は、トリフルオルア
セチル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチル
基、ジメチルメチレン基及び同種のもの並びに低級アル
カノイル基例えばアセチル基、ホルミル基、ｔ−ブチル
カルボキシ基及び同種のものである。 特に、ペプチド合成の際に常用の保護基及びこの場合
常用の分解法が該当する。就中、このためにはJesse P.
Greenstein及びMilton Winitz著“Chemistry of Amino
Acids",New York 1961,John Wiley and Sons Inc.第２
巻、例えば883頁以降に記載されている。カルボアルコ
キシ基（例えば低分子量）も該当する。 基OZ（これはOCH₃であるのが有利である）の分解は、
例えばアルカリ金属臭化物又はアルカリ金属沃化物、低
級アルキルマグネシウムハロゲン化物又は第一級、第二
級もしくは第三級アミン、特に相応する低級アルキルア
ミン、例えば第三級C₁〜C₆−アルキルアミン（トリメチ
ルアミン）を用いて行う。アルカリ金属臭素化物もしく
はアルカリ金属沃素化物としては、例えば臭化リチウ
ム、臭化ナトリウム、沃化リチウム、沃化ナトリウムが
該当する。低級アルキルマグネシウムハロゲン化物とし
ては、例えば沃化メチルマグネシウム、臭化メチルマグ
ネシウム（この場合の溶剤は低級脂肪族エーテル、例え
ばジエチルエーテル）である。 式IIIの化合物からの基OZの分解は、10〜150℃、有利
には10〜80℃、特に50〜80℃の温度で行う、この場合に
はその時点まで得られた反応生成物を溶剤の除去後に不
活性溶剤中に溶解させる。このような不活性溶剤として
は、飽和脂肪族C₃〜C₈−ケトン（エチルメチルケトン、
ジエチルケトン、アセトン）、環式エーテル、非環式低
級脂肪族エーテル（例えばジエチルエーテル）が該当す
る。使用化合物III1モルに対して、一般に前記分解剤1.
5〜３モル、有利には２モルを使用する。 得られた生成物（例えばR¹及び／又はR²がハロゲンア
ルキルを表す化合物）とアンモニア又は式：NR³R⁴R⁵の
アミンとの反応は、10〜200、有利には20〜150℃、特に
40〜80℃の温度で溶剤を用いるか又は用いないで実施す
る。溶剤又は沈殿防止剤を使用する場合には、このため
には以下のものが該当する。：芳香族炭化水素、例えば
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、メシチレ
ン、トルエン、キシレン；低級脂肪族ケトン例えばアセ
トン、メチルエチルケトン；ハロゲン化炭化水素、例え
ばクロロホルム、トリクロルエチレン、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン、塩化メチレン；環式エーテル例えばテト
ラヒドロフラン及びジオキサン；低級脂肪族非環式エー
テル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）；
低級脂肪族アルコール（１〜６個の炭素原子）、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミルア
ルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール；アミド及び脂
肪族C₁〜C₄−カルボン酸のＮ−アルキル置換アミド（ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；C₁〜C₆
−ジアルキルスルホン（ジメチルスルホン、テトラメチ
ルスルホン）；C₁〜C₆−ジアルキルスルホキシド（ジメ
チルスルホキシド）並びにその他の中性溶剤例えばＮ−
メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル。前記溶剤の個々のアル
キル基は、例えば１〜６、特に１〜４個の炭素原子を含
有する。これらの剤の混合物並びに水との混合物も反応
媒体として該当する。この反応は０〜200℃、有利には2
0〜150℃もしくはまた50〜120℃の温度で実施する。溶
剤もしくは分散剤を使用する場合には、しばしば該剤の
還流温度で操作する。 このアミン化反応は塩基性物質の存在下に実施するの
が有利である。塩基性物質としては、例えばアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、第三級アミンが該当
する。 基R¹及び／又はR²中の遊離アミノ基のアルキル化は、
０〜200、有利には20〜150、特に20〜80℃の温度で行
う。このアルキル化は、例えば式:R′Hal、ArSO₂OR′及
びSO₂（OR′₃）₂〔これらの式中、Halはハロゲン原子
（特に塩素、臭素又は沃素）でありかつArは芳香族基
（例えば場合により１個以上の低級アルキル基によつて
置換されたフエニル基又はナフチル基）でありかつＲ′
はC₁〜C₆−アルキル基である〕の化合物と反応させるこ
とにより行う。例えばｐ−トルエンスルホン酸−C₁〜C₆
−アルキルエステル、C₁〜C₆−ジアルキルスルフエー
ト、C₁〜C₆−アルキルハロゲン化物である。アルキル化
反応は、場合により常用の酸結合剤、例えばアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水
素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、
第三級アミン（例えばトリアルキルアミン例えばトリエ
チルアミン）、ピリジンもしくはまたアルカリ金属水素
化物を添加して不活性溶剤又は懸濁剤中で実施する。溶
剤又は分散剤としては、例えば以下のものが該当する：
芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン；
脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン；ハ
ロゲン化炭化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素、ク
ロルベンゼン、塩化メチレン；脂肪族エーテル例えばブ
チルエーテル；環式エーテル例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン；スルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド；第三級酸アミド例えばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド；脂
肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アミルアルコール、ｔ−ブタノール、脂環
式炭化水素例えばシクロヘキサン及び同種のもの。前記
溶剤の水性混合物を使用することもできる。しばしば使
用溶剤もしくは分散剤の還流温度で操作する。しばしば
アルキル化反応成分は過剰で使用する。アルキル化はま
たアルカリ金属水酸化物と組合せたテトラアルキルアン
モニウム塩（特にハロゲン化物）の存在下で０〜100
℃、有利には20〜80℃の温度で中性溶剤もしくはまたク
ロロホルム又は塩化メチレン中で実施することもでき
る。中性溶剤としては、特に第三級アミド（ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐
酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ジメトキシエタン、アセトン、テトラヒドロフラン
が該当する。 前記一般式Ｉ又はＩ′で示される化合物は一部新規で
ある。これらの化合物は優れた細胞毒性作用効果を有
し、該作用効果は生体内でラツトの、化学的に誘発され
た乳癌で並びにまた試験管内で細胞培養における白血病
細胞で確認された。更に、乳癌皮膚転移を有する婦人患
者における臨床的パイロツト研究で局所的適用で完全に
治癒した。 以下の化合物及びその生理学的に容認される塩は新規
である： 一般式： 〔式中、Ｒは12〜24個の炭素原子を有する飽和もしくは
不飽和炭化水素基を表し、該基はハロゲン置換されてい
てもよく、Ｘは酸素原子、HN又はNR₂及びＹは酸素原子
又はNHであり、基R₁は ａ）C₁〜C₈−アルキル基、不飽和C₃〜C₈−アルキル基、
又はハロゲン、アミノ、C₁〜C₆−アルキルアミノ、ジ−
C₁〜C₆−アルキルアミノ、トリ−C₁〜C₆−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C₃〜C₈−シクロアルキル
又はフエニルによつて置換された、場合により不飽和C₃
〜C₈−アルキル基を表すか又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C₃〜C₈−シク
ロアルキル又はフエニルによつて置換されたC₂−アルキ
ル基を表すか又は ｃ）ジ−C₁〜C₆−アルキルアミノ、トリ−C₁〜C₆−アル
キルアミノ、カルボキシ、C₃〜C₈−シクロアルキル又は
フエニルによつて置換された不飽和C₂−アルキル基を表
すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、NH又はNR₂及びＹが基NHを表すか又
はＸが基NH又はNR₂及びＹが酸素原子を表しかつＲが前
記のものを表す場合には、アミノ、C₁〜C₆−アルキルア
ミノ、ジ−C₁〜C₆−アルキルアミノ又はトリ−C₁〜C₆−
アルキルアミノによつて置換されたC₂−アルキル基を表
すか又は ｅ）Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを表
す場合には、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエ
チル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、2,3−
イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、2,3−
ジベンジルオキシプロピル−（１）、1,3,−ジベンジル
オキシ−プロピル−（２）又はＮ−C₁〜C₆−アルキルア
ミノ−C₂〜C₆−アルキルを表すことができ又は ｆ）ＸがNH基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場
合には、2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）を表すこ
とができ、 かつR₂は2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）基、C₁〜C
₈−アルキル基、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミ
ノ、C₁〜C₆−アルキルアミノ、ジ−C₁〜C₆−アルキルア
ミノ、トリ−C₁〜C₆−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、C₃〜C₈−シクロアルキル又はフエニルによつ
て置換されたC₂〜C₈−アルキル基を表す〕で示される化
合物、但しこの場合、式Ｉ′中Ｘ及びＹの両者が酸素原
子であり、R₁がヒドロキシ、アミノ、C₁〜C₆−アルキル
アミノ、ジ−C₁〜C₆−アルキルアミノ又はトリ−C₁〜C₆
−アルキルアミノによつて置換されていてもよい、飽和
もしくは不飽和C₁〜C₈−アルキルアミノ基でありかつＲ
が飽和もしくは不飽和C₁₂〜C₂₄−アルキル基である化合
物は除く。 特に局所的適用、但しまた別の適用形式のための医薬
としての製剤のためには、一般式ＩもしくはＩ′の化合
物を、グリセリンの第一級又は第二級OH基の１つにエー
テル基の形で結合されて存在することができるアルキル
基中に３〜12個の炭素原子を有するアルキルグリセリン
の少なくとも１種と一緒に使用するのが特に有利である
ことが判明した。この種のアルキルグリセリンは、一般
式ＩもしくはＩ′の化合物の作用を相乗的に上昇もしく
は改善する。この場合には３〜９個の炭素原子を有する
アルキルグリセリンを単独で又は混合して使用するのが
有利である。 従つて、特に好ましい作用効果は、 ａ）一般式： 〔式Ｉ中、Ｒは12〜24個の炭素原子を有する飽和もしく
は不飽和炭化水素を表し、該基はハロゲン置換されてい
てもよく、Ｘは酸素原子、HN又はNR₂及びＹは酸素原子
又はNHであり、R₁はC₁〜C₈−アルキル基であり、又は式
中R₁はC₂〜C₈−アルキル基であり、該基は不飽和及び／
又はハロゲン、アミノ、C₁〜C₆−アルキルアミノ、ジ−
C₁〜C₆−アルキルアミノ、トリ−C₁〜C₆−アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C₃〜C₈−シクロアルキル
又はフエニルによつて置換されており、かつ式中R₁は更
にまた、Ｘが酸素原子である場合には、２−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルエチル、2,3−イソプロピリデンジオキシ−
プロピル−（１）、2,3−ジベンジルオキシ−プロピル
−（１）、1,3−ジベンジルオキシ−プロピル−（２）
又はＮ−C₁〜C₆−アルキルアミノ−C₂〜C₆−アルキルを
表すことができ、かつ式中R₁は更にまた、ＸがNH基であ
る場合には、2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）を表
すことができ、かつR₂は2,3−ジヒドロキシプロピル−
（１）基、C₁〜C₈−アルキル基、又は不飽和及び／又は
ハロゲン、アミノ、C₁〜C₆−アルキルアミノ、ジ−C₁〜
C₆−アルキルアミノ、トリ−C₁〜C₆−アルキルアミノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、C₃〜C₈−シクロアルキル又は
フエニルによつて置換されたC₂〜C₈−アルキル基を表
す〕で示される化合物又はその製薬学的に認容される塩
の少なくとも１種、及び ｂ）一般式II: 〔式中、基R₃及びR₄の一方は３〜12個の炭素原子を有す
るアルキル基を表しかつ他方の基は水素原子を表す〕で
示されるアルキルグリセリン 並びに場合によりその他の常用の製薬学的に認容される
添加剤及び希釈剤を含有する相乗作用する医薬が有す
る。 このような混合物を以下にはまたカスケードと称す
る。 一般式ＩもしくはＩ′の化合物の、mg/カスケード1ml
における含量は、後方に付した指数により示す、すなわ
ち例えば式ＩもしくはＩ′の化合物5mg/mlを含有するカ
スケード混合物はカスケード₅と、カスケード1ml当り式
ＩもしくはＩ′の化合物200mgを有する混合物はカスケ
ード₂₀₀で示す。 アルキルグリセリンの製造は、例えば西独国特許出願
公開第3343530.8号明細書から公知である。例えばノニ
ルグリセリン、オクチルグリセリン、ヘキシルグリセリ
ン、ペンチルグリセリン、プロピルグリセリン及びエチ
ルグリセリンを含有するアルキルグリセリン−水混合物
が有利である。有利には、このような水性混合物は前記
グリセリンの３種、詳言すれば低級（エチル、プロピ
ル）、中級（ペンチル、ヘキシル）及び高級（ノニル、
オクチル）を含有し、この場合低級エーテルの全重量は
その他の両者のグリセリンエーテルの重量の和とほぼ同
じである。水量は低級グリセリンエーテルの量とほぼ同
じであり、かつ例えば存在するグリセリンエーテルの全
量の半分である。このようなグリセリン−水混合物の例
を以下に記載する： 本発明による医薬は、局所適用のために特に適当であ
る。この医薬を用いて皮膚腫瘍もしくは皮膚転移を治療
するためには、当該皮膚領域にカスケード₅〜カスケー
ド₂₀₀を１日当り２〜３回塗り付ける。有害な副作用
は、３ケ月の時間帯にわたつて治療した患者においても
観察することができなかつた。皮膚転移の軽快は、組織
切片によつて明らかに確認することができるような皮膚
正常化を伴う。このようにして、皮膚転移を有する多数
の患者を治療し、その際乳癌皮膚転移の完全な消滅が観
察された。 製剤カスケード₅〜カスケード₂₀₀における本発明によ
る有利な医薬を用いた局所的治療は、皮膚の広い面積に
擦り込むことにより内部腫瘍もしくは転移の治療のため
にも使用することができる。この場合には、皮膚を通し
た呼吸を介して治療的に有効な血中濃度が達成される。
この適用形式の利点は、カスケード₅〜カスケード₂₀₀の
製剤が皮膚によつて問題無く許容されることにある。 このカスケード₅〜カスケード₂₀₀の溶液の形の本発明
による医薬の有利な製剤形式は、直腸導入のための坐薬
を製造するためにも適当である。この場合も、内部腫瘍
もしくは内部転移を良好に治療することができる。 本発明による医薬のもう１つの適用形は、前成形した
体腔内に移植することにある。この適用形式は特に胸膜
癌、悪性腹水症、悪性心膜滲出症及び膀胱癌のために特
に適当である。この場合には、一般式Ｉの本発明による
抗腫瘍剤は単独で又は常用の賦形剤及び希釈剤と、特に
またカスケードと組合せて使用する。 全身的適用のためには、経口又は静脈内投が該当す
る。 経口投与のためには、一般式Ｉの化合物を有利には飲
用溶液の形で適用する。賦形剤としては、例えば牛乳、
カカオ、果汁又は飲料水が適当である。このような飲料
溶液は、例えば請求の範囲第１項記載の一般式Ｉ記載の
化合物の濃縮したアルコール性溶液を水又は別の前記剤
の１つで希釈することにより製造することができる。ラ
ツトの場合には、ヘキサデシルホスホコリン及びオレイ
ルホスホコリンを使用した場合、体重1kg当り20,40及び
60mgの１日当り用量で化合的に誘発した乳癌が完全に軽
快した。この場合、これらの化合物は１−オクタデシル
−２−メチル−ラク−グリセロ−３−ホスホクロリンよ
りも一層有効かつ相容性であることが判明した。この実
験のために使用した腫瘍モデルはいわゆるハードモデル
である。このことは、このモデルで得られる所見がヒト
の症状にも転用可能であることを意味する。 前記動物実験は以下のようにして実施した。 動物及び癌発生 生後40±１日の処女のスプラージェ・ドーレイ（Spra
gue Dawley）ラットを通常の制御条件下で温度22±２℃
及び相対湿度55±10％で飼育した。アルトルミンペレッ
ト及び水道水を任意に与えた。 乳癌は、オリジナルモデル（Berger et al,“Noncarc
inogenic chemotheapy with a combination of vineris
itine,methotrexate and 5−furuorouracil（VMF） in
rats.Int.J.Cancer,32,231−236（1983））を僅かに変
更して、それぞれ生後52,71及び92日目に尻尾静脈に結
晶質メチルニトロソ尿素（MNU）を３回静脈内注射する
ことにより発生させた。MNUの最初の注射の６週間後、
ラットの体重を計り、腫瘍発現を記録するために全実験
期間にわたり１週に２回触診した。個々の腫瘍体積は、
バーニアー・キャリパースによって測定して２つの垂直
軸（ａ×b²）の積/2（ａ＞ｂ）として推定した。0.8cm³
よりも大きい全腫瘍体積を有するラットを制限したラン
ダム化により実験グループに分配し、その直後に治療を
開始した。 治療及び投薬量判定 被検物質を蒸留水に溶かしかつ５週間にわたり１週に
５回経口投与した。対数間隔投与量（上昇係数２）及び
投与計画は、乳癌を持つラットにおけるキャリヤ研究を
参照して選択した。投与量は7.5μmol/kg〜120μmol/kg
の範囲内であった。 静脈内注射治療を介する静脈内投与のためには、式Ｉ
もしくはＩ′の化合物は生理学的食塩溶液で使用するの
が有利である。この場合には、別の注射溶液を使用する
ことができる。このような溶液に関するヒトの用量は、
例えば体重1kg当り１〜10mgである。 最後に、本発明による医薬の複数の適用形式を組合せ
ることができる、この場合特殊な局所的相容性により、
一面では皮膚への擦り込みを別の適用形の１つと組合せ
て適用することができる。 特に有利であることが立証された式ＩもしくはＩ′の
化合物にのためのもう１つの賦形剤混合物は、水約４重
量部、プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリセ
リンとノニルグリセリン各２重量部の混合物から成る。 数ケ月の時間帯にわたる特に有利な製剤形のカスケー
ド₅〜カスケード₂₀₀における本発明よる医薬の局所的適
用は、局所的毒性がアセチルサリシル酸の局所的適用に
おけると同様に、皮膚の強化された落屑に制限されるこ
とを示した。 従つて、本発明は腫瘍を治療するための新規の医薬を
提供しかつこの場合概してもう１つの抗腫瘍剤を提供す
るだけでなく、臨床実験における局所的適用においても
確認された有効物質を初めて提供する。このことにより
腫瘍患者の治療のために新たな可能性が開かれる。 相応する薬剤を製造するためには、式ＩもしくはＩ′
の化合物の少なくとも１種を常用の製薬学的賦形剤及び
／又は希釈剤もしくはその他の助剤と共に製薬学的製剤
に加工するかないしは治療で適用可能な形にする。この
操作は例えば、式中の個々の基及び符号が前記のものを
表す、式ＩもしくはＩ′の化合物、もしくはその生理学
的に認容される塩を常用の賦形剤及び／又は希釈剤もし
くは助剤と一緒に20〜120℃、有利には30〜100℃の温度
で混合もしくは均質化し、そうして得られた混合物を、
投与単位中に式ＩもしくはＩ′の有効物質５〜2000mg、
有利には10〜500mg、特に30〜400mgを含有する製剤を製
造するために、相応する大きさの中空セル中に充填する
か又は相応する大きさのカプセル中に充填するか又は造
粒しかつ次いで場合によりその他の常用の助剤を使用し
て錠剤にプレスすることより成る。 例えば、式ＩもしくはＩ′の化合物を以下の物質：澱
粉、セルロース、ラクトース、ホルマリンカゼイン、変
性澱粉、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウ
ム、高分散性珪酸、滑石、フエノキシエタノールの１種
以上と混合し、得られた混合物を、場合により成分とし
て少なくともゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、
ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び／又
はポリオキシエチルソルビタンモノオレエートを含有す
る水溶液を用いて造粒し、該顆粒を場合により前記助剤
の１種以上と均質化し、かつこの混合物を錠剤にプレス
するか又はカプセルに充填し、その際このような錠剤又
はカプセルが投与単位内に式ＩもしくはＩ′の有効物質
それぞれ５〜2000mgを含有するようにする；又は式Ｉ化
合物又はその塩をダイズレシチン並びに場合によりフエ
ノキシエタノール0.1〜0.5重量％（化合物Ｉもしくは
Ｉ′の重量部に対して）を添加した後に、33〜37℃の温
度で溶融した硬質脂肪中に懸濁させかつ均質化しかつ引
き続き該混合物を中空セル中に注入する、その際投量単
位は有効物質５〜2000mg並びに場合によりフエノキシエ
タノール0.1〜0.5重量部（化合物Ｉ又はＩ′の重量部に
対して）を含有する；又は式ＩもしくはＩ′の化合物又
はその塩を50〜120℃、有利には50〜100℃の温度で、場
合により１種以上の乳化剤及び／又はフエノキシエタノ
ール0.1〜0.5重量％（化合物ＩもしくはＩ′の重量部に
対して）の存在下に、以下の物質：パラフイン、ワセリ
ン、12〜25個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、15
〜20個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、モノ
パルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオー
ル脂肪酸エステルの少なくとも１種と混合し、かつ得ら
れた混合物を50〜120℃の水で、場合により多価の低級
アルコール及び／又はフエノキシエタノールを添加して
乳化させ；又は式ＩもしくはＩ′の化合物又はその塩を
水又はパラフイン油中に、場合によりフエノキシエタノ
ール0.1〜0.5重量部（化合物ＩもしくはＩ′の重量部に
対して）の存在下に並びに場合により乳化剤の存在下
に、30〜100℃の温度で溶解させ、かつ場合によりそう
して得られた溶液を、最終溶液が式ＩもしくはＩ′の有
効物質0.05〜10重量％、有利には0.1〜５重量％を含有
する程度の水又はパラフインで満たすことより成る。 乳化剤としては、例えば非イオン性乳化剤並びにイオ
ン性乳化剤が該当する。非イオン性乳化剤としては、例
えばC₈、C₁₀及びC₁₂を有する飽和植物性脂肪酸のトリグ
リセリド混合物又はエチレンオキシドの重付加生成物を
ベースとする乳化剤、例えばエチレンオキシドのアルキ
ル−及びアシル置換された重付加生成物、ポリエチレン
グリコール脂肪酸エステル、エチレンオキシドとヒマシ
油の反応生成物、水素化ヒマシ油脂肪酸とオキシエチル
化グリセリンとのエステルが該当する。更に、脂肪酸ア
ミド又は親水性基を有する脂肪酸縮合生成物をベースと
する乳化剤が該当する。イオン性乳化剤としては、例え
ばグリセリン又はその他の多価のアルコールの脂肪酸モ
ノエステルをベースとする乳化剤（Lunacera alba）が
該当する。 前記医薬の製造の際に、式ＩもしくはＩ′の単数又は
複数の有効物質を式IIのグリセリンエーテル又はそのよ
うな式IIのグリセリンエーテルの混合物の存在下に使用
すると、抗腫瘍作用の相乗効果が観察される。 このためには、式ＩもしくはＩ′の有効物質を式IIの
グリセリンエーテルの少なくとも１種又はそのようなグ
リセリンエーテルの混合物１〜30重量％、有利には２〜
20重量％（それぞれ化合物Ｉ又はＩ′の重量部に対す
る）並びに場合により水0.5〜30、有利には１〜20重量
部（同様に化合物ＩもしくはＩ′の重量部に対する）を
使用する。このグリセリンエーテルとの混合は、相応す
る医薬の製造の際に開始時に、しかし場合によりまた後
での製造工程で実施することができる。 式Ｉ及びＩ′の本発明による化合物は、例えばラツト
の、7,12−ジメチルベンゾアントラセンで誘発される胸
腺癌、同様にラツトの、メチル−ニトロソ尿素で誘発さ
れる乳癌に対して良好な作用を示す。 例えば、前記実験方法においてラツトの体重1kg当り1
0mgの用量で腫瘍の成長停止、更に高い用量ではまた腫
瘍の完全な消滅が達成される。 前記動物実験における、最低の既に有効な用量は、例
えば 経口 5mg/kg 静脈内 5mg/kg である。作用（前記動物実験）のための一般的用量範囲
としては、例えば 経口 ５〜50mg/kg、特に15〜32mg/kg 静脈内５〜50mg/kg、特に15〜32mg/kg が該当する。 本発明による化合物の作用方向は、公知の医薬有効物
質TAMOXIFENの作用に匹敵するが、しかしながらそれに
対して以下の相異点を有する：該作用はTAMOXIFENのそ
れよりも強力でありかつ長い有効時間を有する。 本発明による化合物を適用することができる適応症
は、胸腺癌及びその他のヒトの癌種である。 製薬学的製剤は、本発明による活性成分を一般に５〜
2000mg、例えば10〜400mgを含有する。 投与は、例えば錠剤、カプセル、ピル、ドウラジエ、
坐薬、軟膏、ゲル、クリーム、パウダー、微粉末、エー
ロゾル又は液状形で行うことができる。液状適用形式と
しては、例えば油又はアルコールもしくは水性溶液並び
に懸濁液及びエマルジヨンが該当する。有利な適用形
は、活性物質40〜400mgを含有する錠剤又は活性物質0.1
〜５％を含有する溶液である。 本発明による活性成分の単位用量は、例えば ａ）経口医薬形で５〜100mg/体重1kg、有利には15〜50m
g/体重1kg、 ｂ）腸管外適用形（例えば静脈内、筋内）で５〜100mg/
体重1kg、 ｃ）皮膚及び粘膜へ局所的に適用するための医薬形（例
えば溶液、エマルジヨン、ローシヨン、軟膏及びその
他）で50〜2000mg、有利には80〜1500mg である。（用量はそれぞれ遊離塩基を基準としてい
る。） 例えば有効物質40〜400mgを含有する錠剤１錠を１日
３回又は例えば静脈内注射で有効物質50〜250mgを有す
る容量１〜5mlのアンプルを１日１〜５回を投与するの
が推奨される。経口投与では、１日当りの最低用量は12
0mgであり；経口投与では１日当り最高用量は100mg/体
重1kgを越えるべきでない。 本発明による化合物のマウスに対する急性毒性（LD50
mg/kgにより表される;Miller及びTainter著:Proc.Soc.E
xper.Biol.a.Med.57（1944）261に記載の方法に基づ
く）は、例えば経口適用で200〜450mg/体重1kgである。 該医薬は医薬、獣医並びに農業において単独で又は別
の薬理学的活性物質との混合物で使用することができ
る。 以下に実施例により本発明を説明する。 例１ ヘキサデシルホスホエタノールアミン （ホスホリル化、閉環及び開環） ヘキサデカノール（１モル、243g）及びトリエチルア
ミン（1.8モル、180g）をTHF（テトラヒドロフラン）1.
5l中に溶かしかつ滴加式に激しく攪拌した、THF120ml中
のオキシ塩化燐（1.2モル、184g）の溶液に、反応容器
（３つ首、5l、滴下ロート、温度計及び攪拌機を装備）
中の温度が10℃を越えないように加える。反応工程を促
進するために、反応容器を氷−食塩混合物で冷却する。
滴加直後に、反応は停止する（TLCを介して確認:Rf値＝
出発物質に関して0.8、水での加水分解後の反応生成物
に関して0.0）。氷浴を取り除きかつ反応混合物中に激
しく攪拌しながらジオキサン１中のエタノールアミン
（1.5モル、92g）及びトリエチルアミン1.8モル、180
g）の溶液を、反応容器内の温度が65〜70℃に上昇する
ように滴加する。その際、環形成が終了する（エーテル
中のTLCより確認:Rf値＝0.2）。析出したトリエチルア
ミン塩酸塩を尚熱いうちに濾別しかつ該濾液に40〜50℃
で2N蟻酸1.5lを加える。15分間後に、開環が終了する
（エーテル中のTLCにより確認:Rf値＝0.0、クロロホル
ム／メタノール／酢酸／水100:60:20:5/容量中でのTLC:
Rf値＝0.8）．−20℃に冷却しかつ沈澱物を濾別する、
該沈澱物は十分に純粋なヘキサデシルホスホエタノール
アミンから成る。僅かな不純物の場合には、引き続きク
ロマトグラフィー精製を行う（例２参照）。 微量分析（MG分子量356.50）： 計算値（％）： C59.15 H11.03 N3.83 P8.48 実測値（％）： 59.01 10.95 3.79 8.31 例２ ヘキサデシルホスホコリン＋1H₂O （１のメチル化） 例１により得られた結晶を更に精製することなく２−
プロパノール1.2l及びシクロルメタン0.4l中に回収す
る。該結晶の懸濁液に激しく攪拌しながら水１中の炭
酸カルシウム（４モル、560g）を加える。２相反混合物
に硫酸ジメチル（４モル、500g）を滴加式にかつ攪拌し
ながら、温度が40℃を越えないように加える。該反応は
滴加の60分後に終了する（クロロホルム／メタノール/2
5％のアンモニア50:50:5/容量中でのTLCにより確認;Rf
値＝0.3）。20℃での相分離後に、上方の相は生成物を
含有する。回転蒸発器で真空下に溶剤を除去しかつ粘性
の残留物をシリカゲル（メルク・アート7733、シリカゲ
ル60、粒度0.2〜0.5mm）でクロマトグラフィー処理す
る。 クロマトグラフィー シリカゲル2kgにクロロホルム／メタノール/25％のア
ンモニア（200/15/1/容量）を加えかつクロマトグラフ
ィーカラムに充填する。粘性の油状物を前記溶剤混合物
800ml中に溶かしかつ粗製生成物をカラムに載せる（不
溶性成分は予め濾別する）。不純物が洗い流されるま
で、上昇する極性を有する溶離剤で溶離させる。最後
に、生成物をクロロホルム／メタノール/25％のアンモ
ニア（50/50/5/容量）で溶離させる。合した溶離物を回
転蒸発させかつトルエンで残留水を除去する。該残留物
をジクロルメタン600ml中に回収しかつアセトン4lを加
える。−20℃で析出した結晶を冷たいアセトンで洗浄
し、次いでペンタンでかつ真空中で乾燥する。純粋なヘ
キサデシルホスホコリンの収率は250g（ヘキサデシルグ
リセリンに対して約70％）である。 微量分析（MG407.58）： 計算値（％）： C59.27 H11.37 N3.29 P7.28 実測値（％）： 58.98 11.31 3.21 7.11 相応するホスホエタノールアミン及びホスホコリンは
テトラデカノール、オクタデカノール、エイコサノー
ル、オレイルアルコール、シス−11−ヘキサデウン−１
−オール及びドデカノールで製造された。 例３ ２−ヘキサデシルホスホエタノールアミン （ホスホリル化、閉環、開環） バッチは例１に記載と同様に、但し0.1モルに関して
行う。良好な収率を達成するためには、ホスホリル化条
件を幾分か変更しなければならない。即ちホスホリル化
工程の温度を25℃に高める。その他は記載と同様に操作
しかつ後処理する。 微量分析（MG365.50） 計算値（％）： C59.15 H11.03 N3.83 P8.48 実測値（％）： 58.96 10.91 3.69 8.37 例４ ２−ヘキサデシルホスホコリン＋1H₂O （３のメチル化） 仕様２に記載と同様に実施し、後処理しかつ精製する
ことができる。 微量分析（MG407.58）： 計算値（％）： C59.27 H11.37 N3.29 P7.28 実測値（％）： 59.14 11.11 3.14 7.09 例５ オレイルホスホメチルエステル・ナトリウム塩＋1H₂O （ホスホリル化、加メタノール分解及びLiBr分解） ホスホリル化工程は例１と同様に実施する。加メタノ
ール分解のためには、反応混合物にメタノール（10モ
ル、320g）及びトリメタノールアミン（1.8モル、180
g）を20℃で加える。加メタノール分解は30分後に終了
する。ヘキサン1.5l及び水1.5lを加え、十分に振盪しか
つヘキサン相から溶剤を除去する。油状残留物をLiBr
（２モル、174g）と一緒にエチルメチルケトン1.5l中で
還流下に煮沸させる。１時間後に、反応は完了する。溶
剤を除去し、メタノール／水／クロロホルムそれぞれ１
から成る混合物中に回収し、十分に振盪しかつ生成物
を含有する下方のクロロホルム相を単離する。ナトリウ
ム塩に転化するために、クロロホルム相を飽和 NaCl溶
剤１で処理する。クロロホルム相を単離しかつ回転蒸
発させる。該生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（例２参照）により精製する。 微量分析（MG402.50） 計算値（％）： C56.70 H10.02 P7.70 実測値（％）： 56.65 9.98 7.45 相応して、アリルエステルを製造した。更に、記載方
法に基づき以下のアルコール：テトラデカノール、ヘキ
サデカノール、オクタデカノール及びエイコサノールの
メチル−及びアリル燐酸エステルを製造した。 例６ ヘキサデシルホスホヘキシルエステル・ナトリウム塩＋
1H₂O （オキシ塩化燐を用したホスホリル化、ヘキサデシル燐
酸二塩化物を用いたホスホリル化、加メタノール分解、
LiBrでの分解） ヘキサデカノールのホスホリル化は例１に記載と同様
に実施する。該反応混合物を直接的にTHF1.5l中のヘキ
サノール（1.5モル、303g）及びトリエチルアミン（1.8
モル、180g）を滴加しながら反応させる。今や、反応温
度を30℃に高める。２時間後に、反応は終了する。加メ
タノール分解並びにLiBr分解は例５に記載と同様に実施
する。 微量分析（MG446.59） 計算値（％）： C59.17 H10.83 P6.94 実測値（％）： 59.08 10.74 6.71 この方法に基づき、以下のアルキルエステルを製造し
た：ヘキサデシルホスホブチル−，−オクチル−，−デ
シル−及び−ドデシルエステル。 例７ ヘキサデシルホスホグリコールエステル・ナトリウム塩
＋1H₂O （ホスホリル化、グリコールでの閉環、開環） ホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応
混合物を直接的にTHF1.5l中のエチレングリコール（1.5
モル、93g）及びトリエタノールアミン（1.8モル、180
g）を滴加しながら更に反応させる。この際、環形成を
完全にするために温度を60℃に高める。この温度で２時
間後に、反応は終了する。析出したトリエチルアミン塩
酸塩を磁器フリットを介して濾別しかつ濾液に20℃激し
く攪拌しながら水1.5lを加える。２時間後に、加水分解
は終了する。真空中での回転蒸発により上方のTHF相か
ら溶剤を除去する。該残留物にクロロホルム／メタノー
ル／半飽和NaCl溶液を加え、振盪しかつ相分離を待つ。
下方のクロロホルム相は生成物を含有する。溶剤を除去
しかつ生成物をクロマトグラフィーにより精製する（例
２）。 微量分析（MG406.48） 計算値（％）： C59.19 H9.92 P7.62 実測値（％）： 53.07 9.73 7.53 同様にして、以下のグリコールを製造した：テトラデ
シルホスホグリコールエステル、オクタデシルホスホグ
リコールエステル、オレイルホスホグリコールエステ
ル。 例８ ヘキサデシルホスホ−ヒドロキシエチルアミド・ナトリ
ウム塩＋1H_O2 （ホスホリル化、エタノールアミンでの閉環、水中の炭
酸カルシウムでの開環） ホスホリル化並びに閉環は例１に記載と同様に実施す
る。トリエチルアミン塩酸塩を除去した後に、濾液に激
しく攪拌しながら1M炭酸カリウム水溶液１を加える。
１時間後に、開環は終了する。上方のTHF相中の溶剤を
除去し、それぞれ１のクロロホルム／メタノール／半
飽和NaCl溶液から成る混合物中に回収し、十分に振盪し
かつクロロホルム相を分離する。溶剤の除去後に、生成
物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理しかつ精製す
る。 微量分析（MG405.50） 計算値（％）： C53.32 H10.19 N3.46 P7.64 実測値（％）： 53.26 10.07 3.21 7.59 同様にして、以下の化合物を製造した：テトラデシル
−、オクタデシル−、オレイルホスホ−ヒドロキシエチ
ルアミド。 例９ ヘキサデシルホスホグリセリン・ナトリウム塩＋1H₂O （オキシ塩化燐を用いたホスホリル化、それから形成さ
れた燐酸二塩化物を用いたホスホリル化、加メタノール
分解、LiBrでの分解、70％の酢酸中での加水分解） ホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応
混合物を直接的にTHF1.5l中の1,2−イソプロピリデン−
グリセリン（1.5モル、198g）及びトリエチルアミン
（1.8モル、180g）を滴加しながら反応させる。反応温
度を滴加後に30℃に高める。２時間後に、反応は終了す
る。加メタノール分解並びにLiBr分解は例５に記載と同
様に実施する。反応生成物のナトリウム塩を70％の酢酸
2l中に回収しかつ60℃に加熱する。生成するアセトンを
低真空（水噴射真空）中で除去する。反応は２時間後に
終了する。水2lを加えかつクロロホルム2lで抽出する。
クロロホルム相を0.5M炭酸ナトリウム溶液で処理しかつ
相分離後に分離する。溶剤を除去しかつシリカゲルでク
ロマトグラフィー処理する。 微量分析（MG436.51） 計算値（％）： C52.28 H9.70 P7.10 実測値（％）： 52.13 9.59 6.91 同様にして、以下のグリセリンエステルを製造した：
テトラデシル−，オクタデシル−、オレイルホスホグリ
セリン。 例10 ヘキサデシル燐酸−（N,N）＝ビス−（クロルエチル）
−アミド・ナトリウム塩＋1H₂O （オキシ塩化燐でのホスホリル化、ビス−（クロルエチ
ル）−アミンでのアミド形成、加水分解） ホスホリル化工程は例１に相当する。該反応混合物を
直接的にTHF1.0l中のビス−（クロルエチル）−アミン
を滴加式で添加しながら更に反応させる。次いで、THF
0.5l中のトリエチルアミン（0.4モル、40g）を加える。
20℃で３時間後に、反応は終了する。析出したトリエチ
ルエミン塩酸塩を磁器フリットを介して分離しかつ濾液
に激しく攪拌しながら1M酢酸で加水分解する。４時間後
に、上方のTHF相を分離し、溶剤を除去し、それぞれ１
のクロロホルム／メタノール/0.5M炭酸ナトリウム中
に回収する。クロロホルム相を取り出し、溶剤を除去し
かつ生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
精製する。 微量分析（MG486.452） 計算値（％):C49.39 H8.91 Cl14.58 N2.88 P6.37 実測値（％): 49.21 8.75 14.11 2.76 6.31 同様にして、以下の化合物を製造した：テトラデシル
−、オクタデシル−、オレイル燐酸−（N,N）−ビス−
（クロルエチル）−アミド。 製薬学的製剤の実施例 溶液の例： １−ｎ−プロピルオキシ−2,3−プロパンジオール25
g、１−ｎ−ヘキシルオキシ−2,3−プロパンジオール1
2.5g、１−ｎ−ノニルオキシ−2,3−プロパンジオール1
2.5g、水44g及びフェノキシエタノール5gを混合しかつ
この混合物中にヘキサデシルホスホコリン5gを溶かす。
該溶液を適当なフィルタを介して濾過することにより可
視粒子を除去する。該溶液1gはヘキサデシルホスホコリ
ン50mgを含有する。 軟膏の例： 有効物質のヘキサデシルホスホグリセリン5gを濃密液
状パラフィン35g中に懸濁させ、乳化するセチルステア
リルアルコール30g及び白色ワセリン30gを加えかつ溶融
させる。この溶融物を冷えるまで攪拌する。均質な有効
物質分布は冷えた溶融物を適当なホモジナイザー（例え
ば３本ロール台）を用いることにより達成される。 該親水性軟膏1gは、ヘキサデシルホスホグリセリン50
mgを含有する。 エマルジョンの例： １−ｎ−プロピルオキシ−2,3−プロパンジオール11.
83g、１−ｎ−ヘキシルオキシ−2,3−プロパンジオール
5.91、１−ｎ−ノニルオキシ−2,3−プロパンジオール
5.91g、水20.35g及びフェノキシエタノール1.0gを混合
しかつこの混合物中にヘキサデシルホスホコリン5gを溶
かす。水浴上で、白色ワセリン30g、セチルアルコール1
5g及びモノパルミチン酸ソルビタン5gを溶融させ、70℃
に加熱しかつ同様に70℃に加熱した有効物質溶液を高速
分散機を用いて脂肪相中に乳化させる。引き続き、攪拌
しながら該クリームを30℃に冷却する。 油状クリーム中の水1gはヘキサデシルホスホコリン50
mgを含有する。 カプセルの例： ヘキサデシルホスホグリセリン1.25gをクロロホルム5
kg中に溶かしかつこの溶液中にエーロシル1.25kgを懸濁
させる。引き続き、溶剤を真空中で除去する。乾燥物質
を1mmのふるいを通過させ、かつ最後の溶剤残渣を除去
するために、尚１回真空中で30℃で乾燥する。この顆粒
を公知方法で適当なカプセル機械で大きさ00のゼラチン
硬質カプセルに500mgまで充填する。 １個のカプセルは、ヘキサデシルホスホグリセリン25
0mgを含有する。 凍結乾燥物の例 注射目的用水3l中に、窒素雰囲気下にマンニット500g
を溶かし、ヘキサデシルホスホグリセリン50gを高速ホ
モジナイザー装置を用いて分散させかつ注射目的用水で
4lに満たす。この牛乳状分散液を超音波処理により又は
スリットホモジナイザーを用いて僅かに乳光色のコロイ
ド分散系に転化する。 次いで、無菌条件下に、孔幅0.22μｍの膜フィルタを
介して無菌濾過しかつ窒素雰囲気下で100mlの注射びん
中に40mlまで充填する。このびんは凍結乾燥栓を備えて
おりかつ適当な装置で凍結乾燥する。乾燥後に、無菌の
乾燥した窒素を導入しかつびんを装置内で密閉する。栓
をつば付きキャップで確保する。 静脈内適用のためには、凍結乾燥物を注射目的用の水
100ml中で再生する。 １個のびんはヘキサデシルホスホグリセリン500mgを
含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 欧州公開108565（ＥＰ，Ａ１) ＫＬＩＭ．ＷＯＣＨＥＮＳＣＨＲ．63 （12） ＰＰ．565−571 （1985) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ｖｏｌ．76，1972，135917ｕ

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．ａ）ヘキサデシルホスホコリン及びオレイルホスホ
   コリンの少なくとも１種の化合物又はその生理学的に認
   容される塩及び ｂ）一般式II: ［式中、基R₃及びR₄の一方は３〜12個の炭素原子を有す
   るアルキル基を表しかつ他方の基は水素原子を表す］で
   示されるアルキルグリセリンを含有し、かつその他の常
   用の製薬学的に認容される添加剤及び希釈剤を含有して
   いてもよい、抗腫瘍剤。 ２．皮膚腫瘍の局所的治療のために、アルキルグリセリ
   ン1ml当りヘキサデシルホスホコリン及びオレイルホス
   ホコリンの少なくとも１種の化合物５〜200mgを含有す
   る、請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３．ノニル−又はオクチルグリセリン、ヘキシル−又は
   ペンチルグリセリン及びプロピル−又はエチルグリセリ
   ンから成るアルキルグリセリン混合物並びに水を含有す
   る、請求の範囲第１項又は第２項記載の抗腫瘍剤。 ４．腫瘍の経口治療のために、５〜100mg/体重1kgの１
   日当り用量を有する飲用溶液として製剤されている、請
   求の範囲第１項又は第３項記載の抗腫瘍剤。 ５．腫瘍の静脈内治療のために、ヘキサデシルホスホコ
   リン及びオレイルホスホコリンの少なくとも１種の化合
   物を生理学的食塩水溶液中に５〜100mg/体重1kgの量で
   含有する、請求の範囲第１項又は第３項記載の抗腫瘍
   剤。