JPS63501874A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬 ヨーロッパ特許出願公開第１０８５６５号明細書は、式： 〔式中、Ｒ１は脂肪族０８〜０３０−炭化水素基でありかつＲ２、Ｒ３及びＲ４ は水素原子又は低級アルキル基であるか又は基： は環式アンモニウム基金表し、かつｎｍＱ又は１である〕で示される化合物に関 する。これらの化合物に関しては、腫瘍細胞の増ｉｔ−抑制しかつ帷瘍を有する 温血動物の寿命を延長すると記載されている。更に、抗真菌作用も記載されてい る。

本発明は、特に腫瘍を治療する友めに適当である医薬に関する。

請求の範囲第１項記載の本発明による医薬は、例えばヨーロッパ特許出願公開第 １０８５８５号明細書から公知である薬剤に対して改良された作用効果を有する 。

腫瘍、特に悪性腫瘍を治療するためＫあらゆる点で満足すべき医薬は未だ存在し ないことは公知である。

従って、例えば転移性腫瘍を有する患者において皮膚転移を局所的に治療するた めには最近では専ら５−フルオロウラシルが有効である。その他の静細胞因子の 開発は、この種の適用形式のためＫは未だ臨床的に使用する城まで至っていない 。他面、臨床的見地から、このようなコンセプトは臨床医学的見地から姑息的治 療開始において特に所望される、それというのも選択的治療コンセプト例えば外 科手術的手段、放射線治療治療のための潜在的治療受験者として存在する。従っ て、例えば皮膚失意を有する乳癌患者の割合は約２５〜３５％である。

使用される有効物質の側の局所的治療のための前提のために適当である医薬を提 供することである。更に、本発明のも５１つの目的は、一般にまたｍｍｖ対する 良好な作用効果を低い毒性と結び付け、従って一般に稚瘍治療で使用可能ある別 の適用形でも使用可能な医薬を提供することである。

これらの課題は本発明により、有効物質として請求の範囲第１項及び第８項記載 の一般式■又は■′二の化合物又はその生理学的に認容される塩の少なくとも１ 種を場合により常用の薬理学的添加剤及び希釈剤と一緒に含有することを特徴と する医薬により解決される。有利には有効物質としては、ヘキサデシルホスホコ リン、オレイルホスホコリン、ヘキサデシル燐酸−（ＮＩＮ）−ビス−（２−ク ロルエチル）−アミドが該当する。

式Ｉ及び■′は可能なエナンチオマー及びジアステレオマーをも包含する。該化 合物がラセミ体である場合には、これらの化合物は自体公知方法で例えば光学的 活性酸ヲ用いて、光学的活性異性体く分割することができる。しかしながら、最 初からエナンチオマー又は場合によりシアステレオマ−の出発物質を使用するの が有利である、この際には最終生成物として相応する純粋な光学活性もしくはジ アステレオマーの化合物が得られる。

本発明の範囲内では、Ｒはグリコール基の酸素と末端位の炭素原子もしくはまた アルキル領内の炭素原子を介して（例えば炭素原子２又は炭素原子３又は別の中 間の炭素原子を介して）結合された前記鎖長のアルキル基である。上記アルキル 鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であってよい。該アルキル鎖Ｒは１．２又は３個の炭 素二重結合又は三重結合（これらは混合されていてもよい）を含有しかつ／又は ハロゲン置換基を有することができる。ハロゲン原子としては、弗素、塩素又は 臭素が該当する。鎖Ｒ内には、このようなハロゲン原子の１〜３個が存在するこ とができ、この場合にはこれらは基Ｒの１つの又は異なった炭素原子に存在する ことができる。

飽和した直鎖状アルキル基の他に分子中に１個又は２個の炭素二重結合を有する ものが有利である。１４〜２０、有利には１５〜２０、特に１６〜２０個の炭素 原子を有するアルキル基又は１４〜２０、有利には１５〜２０、特に１６〜２０ 個の炭素原子を有する相応するアルケニル基を含有する置換基Ｒが特に有利でル 、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキサデシル、９．１０−ジブロムオクタデシ ル、２．３−ジブロムオクタデシル、１５．１６−ジブロムヘキサデシル、ブロ ムテトラデシルである。

不飽和基Ｒの例は、９−オクタデセニル基（オレイルアルコール基、特に式Ｉも しくはＩ′におけるＲは、この９−オクタデセニル基金表わｆ）、１　ｓ−ヘ− ｖ−＋デセニルｆｉ、９．１２−オクタデカジェニル基（リルイル基）である。

１つより多くの二重結合又は三重結合が存在する場合には、これらは共役してい る。飽和及び不飽和基Ｒの例は、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシ ル基である。

ＲｏもしくはＲ２が置換されていな・いアルキル基を表す場合には、該基は例え ば１〜６、有利には１〜４個の炭素原子から成る。Ｒ１もしくはＲ２が不飽和ア ルキル基を表す場合には、これは特に３〜６個の炭素原子　。

から成９、この場合このような不飽和アルキル基の不飽和官能基とＸとの間には 少なくとも１つの単Ｃ−Ｃ結合が存在すべきである。特にＣ３〜Ｃ６−アルケニ ル基が該当する。このための例は、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル である。

Ｒ工もしくはＲ２が置換されている場合には、特に直鎖状アルキル基又はアルケ ニル基が該当し、この場合Ｒ１は有利には２〜６個の炭素原子から成り、しかも 前記置換基娘有利にはアルキル基もしくはアルケニル基Ｒ１もしくはＲ２の０位 円に存在する。例えばω位（すなわちエチルの場合は２位及びプロピルの場合は ３位）に前記置換基の１つを有するエチル基又は直鎖状プロピル基が該当する。

Ｒ１が２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基又は２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルエチル基である場合には、有利にはＤ形又はＬ形が該当する。

Ｒ１の置換基に関しては、Ｘが酸素原子である場合には、トリアルキルアンモニ ウムエチル基が有利でちり、この場合にはトリアルキル基は有利には夫々１．２ 又は３個の炭素原子から成り、有利にはメチル基が式■の化合物としてはホスフ エーチジルクロリン誘導体が該当する。

Ｃ８〜Ｃ８−シクロアルキル置換基の場合には、該置換基は３〜６個の炭素原子 （例えばシクロゾロピル−シクロヘキシル）から成る。２．３−ジヒドロキシ− プロピル−（１）基の場合には、特にｓｎ　−１、２−ゾヒドロキシーデロピル アミノー（３）構造文ｔｉｓｒ１−２゜３−ジヒＦＯ＊７−デロピルアミノー（ １）構造が該当する。

物質請求の範囲第８項記載の有効物質は新規化合物である。これらの新規化合物 のうちでは、本発明による有利な有効物質としては以下のものが該当するニオレ イル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル）−ゾロパノールアミン、 オレイル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル）−シタノールアミン、 オレイル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル）−ペンタノールアミン、 オレイルホスホセリン、 オレイル−ホスホエタノールアミン、 オレイル−ホスホプロパツールアミン、オレイル−ホスホブタノールアミン、 オンイル−ホスホグリセリン、 ヘキサデシル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル）−ゾロパノールアミン。

塩としては内部塩（例えばＲ１がトリノチルアンモニオーアルキル基を表す場合 ）又は生理学的に認容される陽イオンとの塩が該当する。本発明による医薬もし くは化合物は、例えばＲ１がアミノ基を含有する場合には、その内部塩として存 在することができる。内部塩が存在しないかもしくは基Ｒ１が塩基性基を含有し ない場合には、燐酸基の負の電荷は生理学的に認容される陽イオンによって飽和 される。このような生理学的に認容される陽イオンとしては、例えばアルカリ金 属陽イオン（Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属陽イオン（Ｍｇ、Ｃａ　）又は有機 アミンの陽イオン、例えばグアニジニウム−、モルホニウム−、シクロヘキシル アンモニウム陽イオン、エチレンジアンモニウム陽イオン、ピペラジニウム陽イ オン（後方の両者の場合には、１又は２塩基性）、又は式：　ＮＲａＲｂＲｏ（ 式中、基Ｒａ−Ｒ８は同じか又は異なっておりかつ水素原子、０１〜Ｃ２−アル キル基又はオキシエチル基を表す）のアミンから誘導される陽イオンが該当する 。式’　ＮＲａＲｔ）ＲＣノ７ミンから誘導さする陽イオンとしては、有利には アンモニウム陽イオン又は１〜３個の０１〜Ｃ２−アルキル基で置換されたアン モニウム陽イオン又は１〜６個の２−ヒドロキシエチル基で置換されたアンモニ ウム陽イオンが該当する。

一般式■もしくは１′による有効物質は、自体公知方法で製造することができる 。基礎骨格は、容易に式：ＲＯＨの化合物又はその官能性誘導体をオキシ塩化燐 及びトリエチルアミンと反応させ、該生成物を式：ＨＸＲ１の化合物と反応させ かつ酸分解させることにより得ることができる。なお上記式中Ｒ，Ｒ１及びＸは 前記のものを表す。

式■及びＩ′の化合物のための製造方法は、以下の反応式で例として図式化して 説明する（この場合、相応する一般式中の基ＯＣＨ３は、基ＯＺの代表的なもの である）。

アルキルホスホアルキルエステル （ｘ−１−７） ホスフエーチゾルコリン ａｌ）　ＬｆｊＲ性加水分解；アルキルホスホ−ヒドロキシアル番ル掬ＦＩＣＯ ，，エステル（ｙ−２−２０）：Ｔｒ　−）リチル ａＸ）耐性加水分解；　ア、−ヤ、オユオーカヤヤヤツＮａ　ＨＣＯ３７Ａ／キ ＃Ｚステル（Ｚ−１−２０）ＦＣＣ−ブトキシ力ルビニル アルキルホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルーアミノアルキルアミド ａ　ｚ　）　Ｒ性加水分解：　アルキルホスホ−ヒドロキシアルキルＮａＨＣＯ ３アミド ａｌ）酸性加水分解； Ｎａ１（［刀、　アルキルホスホ−ジヒドロキシゾロぎルアミド 本発明による方法に関する詳細な説明：式■の出発物質において、基Ｒ１又はま た基Ｒ２（Ｘが基ＮＲ２である場合）内に存在する既存のヒドロキシ基、カルボ キシ基、アミノ基又Ｆｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基は通常の保護基によっ て採掘されていてもよい。隣接したヒドロキシ基は脂肪族飽和Ｃ３〜Ｃ６−ケト でのケタール化に↓９保護されていてもよい。

この場合には、加水分解又は水添分解により容易に分解可能でありかつ反応中又 は反応後に分解される基が該当する。このような保額基が反応過程で分解されな い場合には、その際には分解は反応後に行う。しばしば出発化合物はその製造に 基づき既に上述のような保護基を含有する。

これら保護基としては、例えば容易に加溶媒分解的に分解可能なアシル基又は水 素添加的に分解可能な基が該当する。加溶媒分解的に分解可能な保護基は、例え ば希釈した酸（例えば酢酸、過塩素酸、塩酸、硫酸、蟻酸、トリフルオル酢酸） 又は塩基性物質（苛性カリ、ソーダ、アルカリ水醇液、アルコール性アルカリ溶 液、ＮＨ３）を用いて一５０〜１５０℃、特に０〜１００８Ｃの温度でケン化す ることにより分離される。水素添加的に分解可能な基例えばアリールアルキル基 （ベンジル基）又はヒドロキシカルボニル基（カルポベンゾキソ基）は、有利に は常用の水素化触媒（貴金属触媒）、特にパラジウム触媒もしくはまた白金触媒 （白金酸化物）、ラネーニッケルの存在下に、浴剤又は懸濁液中で、場合により 加圧（例えば１〜５０バール）下に、２０〜１５０℃、特に３０〜１００℃、有 利には４０〜８０℃の＠度で分解することができる。

このような保護基を分解するための溶剤もしくは懸濁剤としては、例えば水、低 級脂肪族アルコール、環式エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、 脂肪族エーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド及びその他並びに これらの剤の混合物が該当する。水添分解によって分解可能である保護基として は、例えば以下のものが該当する：ペンシル基、α−フェニルエチル基、ベンゼ ン核内で置換されたペンシル基（ｐ−ブロム−又はｐ−ニトロペンシル基）、カ ルゼペンデキシ基、カルボベンズチオ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基。加水 分解的に分解可能な基の例は、トリフルオルアセチル基、フタリル基、トリチル 基、ｐ−トルエンスルホニル基％ｔ−１”チルオキシカルボニル基、ｔ−ジチル 基、ジメチルメチレン基及び同種のもの並びに低級アルカノイル基例えばアセチ ル基、ホルミル基、ｔ−ブチルカルボキシ基及び同種のものである。

ｆ＃に、ペゾチド合成の際に常用の保護基及びこの場合常用の分解法が該当する 。就中、このためにはＪｑｓｓｅ　ｐ、　Ｃ）ｒｅｓｎｓｔｅｉｎ及びＭｉｌｔ ｏｎ　Ｗｉｎｉｔｚ著＠Ｃｈｅｍ１ｓｔｒｙｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ”、 　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６１　ｒ　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ　 ＩｎＣ，Ｉｆ、　２巻、例えば８８３頁以降に記載されている。カルボアルコキ シ基（例えば低分子量）も該当する。

基Ｏ２（こ几はＯＣＨ３であるのが有利である）の分解は、例えばアルカリ金属 臭化物又はアルカリ土属沃化物、低級アルキルマグネシウムハロダン化物又は第 一級、第二級もしくは第三級アミン、特に相応する低級アルキルアミン、例えば 第三級Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミン（トリメチルアミン）を用いて行う。アルカ リ金属臭素化物もしくはアルカリ金属沃素化−とじては、例えば臭化リチウム、 臭化ナトリウム、沃化リチウム、沃化ナトリウムが該当する。低級アルキルマグ ネシウムハロゲン化物としては、例えば沃化メチルマグ木シウム、臭化メチルマ グネシウム（この場合の溶剤は低級脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル） である。

弐■の化合物からの基０２の分解は、１０〜１５０°α有利には１０〜８０°Ｃ １特に５０〜８０℃の温度で行う、この場合にはその時点まで得られた反応生成 物を浴剤の除去後に不活性溶剤中に浴解させる。このような不活性溶剤としては 、飽和脂肪ｐ％　０３〜ＣＢ−ケトン（エチルメチルケトン、ジエチルケトン、 アセトン）、環式エーテル、非環式低級脂肪族エーテル（例えばジエチルエーテ ル）が該当する。使用化合物■１モルに対して、一般に前記分解剤１．５〜３モ ル、有利には２モルを使用する。

得られた生成物（例えばＲ１及び／又はＲ２が／％Ｏデンアルキルを表す化合物 ）とアンモニア又は式：ＮＲ’　Ｒ’　Ｒ５のアミンとの反応は、１０〜２００ 、有利には２０〜１５０℃、特に４０〜８０℃の温度で溶剤を用いるか又は用い ないで実施する。溶剤又は懸濁液を使用する場合には、このためＫは以下のもの が該当する：芳香族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン 、メシチレン、トルエン、キシレン；低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチル エチルケトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、トリクロルエチレン 、四塩化炭素、クロルベンゼン、塩化メチレン：環式エーテル例えばテトラヒド ロフラン及びジオキサン；低級脂肪族非環式エーテル（ジエチルエーテル、ジイ ソゾロビルエーテル）；低級脂肪族アルコール−（１〜６個の炭素原子）、例え ばメタノール、エタノール、インゾロパノール、アミルアルコール、フタノール 、ｔ−ブタノール；アミド及び脂肪族０１〜Ｃ４−カルボン酸のＮ−アルキル置 換アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）　；　Ｃ１〜Ｃ６− ７フルキルスルホン（ジメチルスルホン、テトラメチルスルホン）　；　Ｃ１〜 ＣＧ−ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシド）並びにその池の中性溶 剤例えばＮ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミ ド、アセトニトリル。前記浴剤の個々のアルキル基は、例えば１〜６、特［１〜 ４個の炭素原子を含有する。これらの剤の混合物並びに水との混合物も反応媒体 として該当する。この反応は０〜２００℃、有利には２０〜１５０℃もしくはま た５０〜１２０℃の温度で実施する。解削もしくは分散剤を使用する場合には、 しばしば該剤の還流温度で操作する。

このアミン化反応は塩基性物質の存在下に実施するのが有利である。塩基性物質 としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、第三級アミンが 該当する。

基Ｒ１及び／又はＲ２中の遊離アミノ基のアルキル化は、０〜２００、有利には ２０〜１５０、特に２０〜８０℃の温度で行う。このアルキル化は、例えば式： Ｒ’Ｈ＆ｔ％Ａｒ５０２０Ｒ’及び８０２（ＯＲ’３）２　（これらの式中、Ｈ ａｔはハロダン原子（特に塩素、臭素又は沃素）でありかつＡｒは芳香族基（例 えば場合によｔ）１個以上の低級アルキル基によって置換されたフェニル基又は ナフチル基）でありかつＲ′は０１〜Ｃ６−アルキル基である〕の化合物と反応 させることにより行う。例えばｐ−トルエンスルホン酸−ＣＩ　Ｓ−Ｃ，−フル キルエステル、０１〜Ｃ６−ジアルキルスルフェート、０１〜Ｃ６−フルキルハ ロゲン化物である。プルキル化反応は、場合により常用の酸結合剤、例えばアル カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土 類金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、第三級アミン（例えばトリアルキルアミン 例えばトリエチルアミン）、ピリジンもしくはまたアルカリ金属水素化物を添加 して不活性溶剤又は懸濁剤中で実施する。浴剤又は分散剤としては、例えば以下 のものが該当する：芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン：脂肪 族ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン：ハロゲン化炭化水素例えばクロ ロホルム、四塩化炭素、クロルベンゼン、塩化メチレン：ｌｌ１ｆ肪族エーテル 例えばブチルエーテル電環式エーテル例えばテトラヒドロフラン、ゾオヤサン： スルホキシ「例えばジメチルスルホキシド：第三級酸アミド例えばジメチルホル ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド；脂肪族アルコ ール例えばメタノール、エタノール、インゾロパノール、アミルアルコール、ｔ −シタノール、脂環式炭化水素例えばシクロヘキサン及び同種のもの。前記溶剤 の水性混合物を使用することもできる。しばしば使用酸剤もしくは分散剤の還流 温度で操作する。しばしばアルキル化反応成分は過剰カリ で使用する。アルキル化はまたアルへ鴬金属水酸化物と組合せたテトラアルキル アンモニウム塩（特に）ＳＩｌｌｆｒン化物）の存在下で０〜１００℃、有利に は２０〜８０℃の温度で中性溶剤もしくはまたクロロホルム又は塩化メチレン中 で実施することもでミる。中性宕剤としては、特に第三級アミド（ジメチルホル ムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメチル スルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テトラヒドロフ ランが該当する。

本発明による医薬中に有効物質として含有される、一般式Ｉもしくは■′の化合 物は一部分新規でありかつその限りにおいて同様に本発明の１つの対象である。

これらの化合物は優れた細胞毒性作用効果を有し、該作用効果は生体内でラット の、化学的に誘発された乳癌で並びにまた試験管内で細胞培養における白血病細 胞で確認された。更に、乳癌皮膚転移を有する婦人慰者における臨床的パイロッ ト研究で局所的適用で完全に治癒した。

以下の化合物及びその生理学的（（紹容される塩は新規であるニ 一般式： 〔式中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基を 表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２及 びＹは酸素原子又はＮＨであり、基Ｒ１はａ）’　（４〜Ｃ８−アルキル基、不 飽和０３〜ＣＢ−アルキル基、又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア ミノ、ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、 ヒドロキシ、カルボキシ、０３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置 換された、場合により不飽和０３〜ＣＢ−アルキル基を表すか又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、０３〜ＣＢ−シクロアルキル又はフェ ニルによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は Ｃ）シー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、カ ルどキシ、０３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された不飽和 ｃ２−アルキル基金表すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、ＮＨ又はＮＲ２及びＹが基ＨＥ　ｔ″表すか又はＸが基ＮＨ 又はＮＲ２及びＹが酸素原子を表しかつＲが前記のものを表す場合には、アミノ 、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリー０ ０〜Ｃ６−アルキルアミノによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｅ）　Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ’−ブチルオキシカルボニルエチ ル、２．３−ジベンゾルオ牛シゾロビル−（１）、１．３−ジベンジルオキシ− プロビル−（２）又はＮ　−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−０２〜Ｃ６−アルキ ルを表すことができ又は ｆ）　ＸがＮＨ基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２．３−ジ ヒドロキシゾロビル−（１）ｔ−表すことができ、 かりＲ２は２．３−ジヒドロキシゾロビル−（１）基、０１〜ＣＢ−アルキル基 、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジー ０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリー〇１％Ｃ，−アルキルアミノ、ヒドロキシ 、カル７１？午シ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換され た０２〜Ｃ８−アルキル基を表す〕で示される化合物、但しこの場合、式■′中 Ｘ及びＹの両者が酸素原子であり、Ｒ１がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ア ルキルアミノ、ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリーＣｌＳ−０６−アル キルアミノによって置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和０１〜Ｃ日−ア ルキルアミノ基でありかつＲが飽和もしくは不飽和０１２〜Ｃ２４−アルキル基 である化合物は除く。

特に局所的適用、但しまた別の適用形式のための医薬としての製剤のためには、 一般式Ｉ％１しくけ１′の化合物を、グリセリンの第−級又は第二級ＯＨ基の１ つにエーテル基の形で結合されて存在することができるアルキル基中に３〜１２ 個の炭素原子を有するアルキルグリセリンの少なくとも１種と一緒に使用するの が特に有利であることが判明した。この種のアルキルグリセリンは、一般式Ｉも しくは１′の化合物の作用を相乗的に上昇もしくは改善する。この場合には３〜 ９個の炭素原子を有するアルキルグリセリンを単独で又は混合して使用するのが 有利である。

従って、特に好ましい作用効果は、 〔式Ｉ中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基 を表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２ 及びＹは酸素原子又はＮＨであり、Ｒ１はＣ１〜ＣＢ−アルキル基であり、又は 式中Ｒ１は０２〜Ｃ８−アルキル基であり、該基は不飽和及び／又はＩ・口ｒン 、アミノ、０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ト リーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シク ロアルキル又はフェニルによって置換されており、かつ式中Ｒ１は更にまた、Ｘ が酸素原子である場合には、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２ −ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、２，３−インゾロピリデンジオキシ−ゾ ロピル−（１）、２．３−ジベンジルオキシ−プロビル−（１）、１．３−ジベ ンジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ　−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−０２ 〜Ｃ６−アルキルを表すことができ、かつ式中Ｒ１は更にまた、ＸがＮＨ基であ る場合には、２．３−ジヒドロキシゾロビル−（１）ヲ表すことができ、かつＲ ２は２゜３−ジヒドロキシゾロビル−（１）基、０１〜Ｃ８−アルキル基、又は 不飽和及び／又はＩ・口ｒン、アミノ°、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、シー０ １〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、 カルボキシ、０３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された０２ 〜Ｃ８−アルキル基を表す〕で示される化合物又はその製薬学的に認容される塩 の少なくとも１ｆｌ、及び ｂ）一般式ｒＩ： Ｆ１２Ｃ−ＯＨ 〔式中、基Ｒ３及びＲ２の一方は３〜１２個の炭素原子を有するアルキル基金表 しかつ他方の基は水素原子を表す〕で示されるアルキルグリセリン 並びに場合によりその他の常用の！Ｊ１薬学的に認容される添加剤及び希釈剤を 含有する相乗作用する医薬が有する。

このような混合物を以下にはまたカスケードと称する。

一般式■もしくは■′の化合物の、り／カスケード１ｍＫおける含ｉは、後方に 付し之指数により示す、すなわち例えば式ＩもしくはＩ′の化合物５９　／　ｔ ｒｒｌを含有するカスケード混合物はカスケード、と、カスケーげ１ａ当り式■ もしくμＩ′の化合物２００ダを存する混合物はカスケード２００で示す。

アルキルグリセリンの製造は、例えば西独国特許出願公開第３３４３５３０．８ 号明細書から公知である。

例えばノニルグリセリン、オクチルグリセリン、ヘキシルグリセリン、ペンチル グリセリン、グロビルグリセリン及びエチルグリセリンを含有するアルキルグリ セリン−水混合物が有利である。有利には、このような水性混合物は前記グリセ リンの３棟、詳言すれば低級（エチル、プロピル）、中Ｆ＆（ペンチル、ヘキシ ル）及び高級（ノニル、オクチル）を含有し、この場合低級エーテルの全重分は その他の両者のグリセリンエーテルの重量の和とほぼ同じである。水量は低級グ リセリンエーテルの量とほぼ同じであり、かつ例えば存在するグリセリンエーテ ルの全量の半分である。このようなグリセリン−水混合物の例を以下に記載する 二本発明による医薬は、局所的適用のために特に適当である。この医薬を用いて 皮膚腫瘍もしく扛皮膚転移を治療するためには、当該皮膚領域にカスケード５〜 カスケード２ｏｏを１日当ｖ２〜３回塗り付ける。有害な副作用は、３ケ月の時 間帯にわたって治療した患者においても観察することができなかった。Ｆｔ１１ １転移の軽快は、組織切片によって明らかに確認することができるような皮膚正 常化を伴う。このようにして、皮膚転移を有する多数の患者を治療し、その際乳 癌皮膚転移の完全な消！１ｉｆ：が観察された。

製剤カスケード５〜カスケード２ｏｏＫおける本発明による有利な医薬を用いた 局所的治療は、皮膚の広い面積九擦り込むことにより内部腫瘍もしくは転移の治 療のためにも使用することができる。この場合には、皮膚を通した吸収を介して 治療的に有効な血中濃度が達成される。この適用形式の利点は、カスケード５〜 カスケード２ＱＱの製剤が皮膚によって問題無く許容されることにある。

このカスケード、〜カスケード。。０の溶液の形の本発明による医薬の有利な製 剤形式は、ＴＫ猾導入のための生薬を製造するためにも適当である。この場合も 、内部腫瘍もしくは内部転移を良好に治療することができる。

本発明による医薬のもう１つの適用形は、前成形した体腔内に移植することにあ る。この適用形式は特に胸膜癌、悪性腹水症、悪性心願１参出症及び膀胱癌のた めに特に適当である。この場合には、一般式■の本発明による抗腫瘍剤は単独で 又は常用の賦形剤及び希釈剤と、特にまたカスケードと組合せて使用する。

全身的適用のためには、経口又は静脈同役が該当する。

経口投与のためには、一般式Ｉの化合物を有利には飲料溶液の形で適用する。賦 形剤としては、例えば牛乳、カカオ、果汁又岐飲料水が適当である。このような 飲料溶液は、例えば請求の範囲第１項及び／又は第２項記載の式■もしくは１′ の化合物の濃縮したアルコール性溶液を水又は別の前記剤の１つで希釈すること により製造することができる。ラットの場合には、ヘキサデシルホスホコリン及 びオレイルホスホコリンヲ使用した場合、体、７＆［ｌ当り２０．４０及び６０ ダの１日当り用量で化合的に誘発した乳癌が完全に軽快した。

この場合、これらの化合物は１−オクタデシル−２−ために使用した陣瘍モデル はいわゆるハードモデルである。このことは、このモデルで得られる所見がヒト の症状にも転用可能であることを意味する。

静脈内注射治療を介する静脈内投与のためには、式■もしくは■′の化合物は生 理学的食塩溶液で使用するのが有利である。この場合には、別の注射溶液を使用 することができる。このような酢液に関するヒトの用量は、例えば体重１−当り １〜１０■である。

最後に、本発明による医薬の複数の適用形式分明合せることができる、この場合 特殊な局所的相客性により、−面でｌ’ｊ：皮膚への擦り込みを別の適用形の１ つと組合せて適用することができる。

特に有利であることが立証された式ＩもしくはＩ′の化合物にのためのもう１つ の賦形剤混合物は、水約４重量部、プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグ リセリンとノニルグリセ０７６２重量部の混合物から成る。

数ケ月の時間帯にわたる特に有利な製剤形のカスケード５〜カスケード２００に おける本発明よる医薬の局所的適用は、局所的毒性がアセチルサリシル酸の局所 的適用におけると同様に、皮膚の強化された落屑に制限されることを示した。

従って、本発明は腫瘍を治療するための新規の医薬を提供しかつこの場合概して もう１つの抗陳瘍剤を提供するだけでなく、臨床実験における局所的適用におい ても確認された有効物質を初めて提供する。このことにより咋瘍患者の治療のた めに新たな可能性が開かれる。

相応する薬剤勿製造するためには、式■もしくは■′の化合物の少なくとも１種 を常用の製薬学的賦形剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と共に製薬学的 製剤に加工するかないしは治療で適用可能な形にする。

この操作は例えば、式中の個々の基及び符号が前記のものを表す、式１％しくは ■′の化合物、もしくはその生理学的に認容される塩を常用の賦形剤及び／又は 希釈剤もしくは助剤と一緒に２０〜１２０℃、有利には３０〜１００℃の温度で 混合もしくは均質化し、そうして得られた混合物を、投与単位中に式Ｉもしくは Ｉ′の有効物質５〜２０００Ｉｖ、有利には１０〜５００Ｉｎ９、特に３０〜４ ００〜を含有する製剤を製造するために、相応する大きさの中空セル中圧充填す るか又は相応する大きさのカプセル中に充填するか又は造粒しかつ次いで場合に よりその他の常用の助剤を使用して錠剤にプレスすることより成る。

例えば、式■もしくはＩ′の化合物を以下の物質：澱粉、セルロース、ラクトー ス、ホルマリンカゼイン、変性澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ｓｑ水素カル シウム、高分散性珪酸、滑石、フェノキシエタノールの１種以上と混合し、得ら れた混合物を、場合により成分として少なくともゼラチン、澱粉、ポリビニルピ ロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び／又はポリオキシ エチルソルビタンモノオレエートを含有する水溶液を用いて造粒し、該顆粒を場 合により前記助剤の１１以上と均質化し、かっこの混合物を錠剤にプレスするか 又はカプセルに充填し、その際このような錠剤又はカプセルが投与単位内に式１ もしくは■′の有効物質それぞれ５〜２０００ダを含有するようにする；又は式 ■化合物又はその塩をダイズレシチン並びに場合によりフェノキシエタノール０ ．１〜０．５Ｎ量％（化合物ＩもしくはＩ′の重量部に対して）を添加した後に 、６３〜３７℃の温夏で饅融した硬質脂肪中にＭ濁させかつ均質化しかつ引き続 き該混合物を中空セル中に注入する、その際投置単位は有効物質５〜’２０００ ｍ９ｔｔびに場合によりフェノキシエタノール０．１〜０．５重量部（化合物■ 又呟■′の重量部に対して）を含有する：又は式Ｉもしくは■′の化合物又はそ の塩を５０〜１２０℃、有利にＦｉ５０〜１００℃の温度で、場合により１１以 上の乳化剤及び／又はフェノキシエタノール０．１〜０．５重量％（化合物Ｉも しくは■′の重量部に対して）の存在下に、以下の物質：パラフィン、ワセリン 、１２〜２５個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、１５〜２０個の炭素原子 を有する脂肪族モノカルボン酸、モノパルミチン酸ソルビタン、メリオキシエチ レンボリオール脂肪酸エステルの少なくとも１填と混合し、かつ得られた混合物 ｔ−５０〜１２０℃の水で、場合により多価の低級アルコール及び／又はフェノ キシエタノール分添加して乳化させ；又は式■もしくは１′の化合物又はその塩 を水又はパラフィン油中に、場合によりフェノキシエタノール０．１〜０．５重 量部（化合物■もしくはＩ′の重量部に対して）の存在下に並びに場合により乳 化剤の存在下に、３０〜１００℃の温度で紐解させ、かつ場合、によりそうして 得られた溶液を、最終溶液が式！もしくは■′の有効物質０．０５〜１０重量％ 、有利には０．１〜５重景置型含有する程度の水又はパラフィンで満たすことよ り成る。

乳化剤としては、例えば非イオン性乳化剤並びにイオン性乳化剤が該当する。非 イオン性乳化剤としては、例えばＣ８、Ｃ１゜及びＣ１２を有する飽和植物性脂 肪酸のトリグリセリド混合物又はエチレンオキシドの重付加生成物をベースとす る乳化剤、例えばエチレンオキシドのアルキル−及びアシル置換された重付加生 成物、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エチレンオキシドとヒマシ油も しくは水素化ヒマシ油の反応生成物、水素化とマシ油脂肪酸とオキシエチル化グ リセリンとのエステルが該当する。更に、脂肪酸アミｒ又は親水性基を有する脂 肪ρ縮合生成物をベースとする乳化剤が該当する。イオン性乳化剤としては、例 えばグリセリン又はその他の多価のアルコールの脂肪酸モノエステルをベースと する乳化剤（Ｌｕｎａｃｓｒａ　ａｌｂａ　）が該当する。

前記医薬の製造の際に、式Ｉもしくは■′の単数又は複数の有効物質を式「のグ リセリンエーテル又ｕそのような式■のグリセリンエーテルの混合物の存在下に 使用すると、抗綿瘍作用の相乗効果が観察される。

このためには、式ＩもしくはＩ′の有効物質を式■のグリセリンエーテルの少な くとも１棟又はそのようなグリセリンエーテルの混合物１〜３０重景％置型利に は２〜２０重量％（それぞれ化合物■又は■′のＮ置部に対する）並びに場合Ｖ こより水０．５〜３０、有利には１〜２（Ｉｎ重量部同様に化合物■もしく　ｌ −１，Ｉ’のＭＲ部に対する）を使用する。このグリセリンエーテルとの混合は 、相応する医薬の製造の際に開始時に、しかし場合によＶまた後での製造工程で 実施することができ式！及び■′の本発明による化合物は、例えばラットの、７ ．１２−ジメチルベンゾアントラセンで誘発される胸腺癌、同様にラットの、メ チル−ニトロソ尿素で誘発される乳癌に対して良好な作用を示す。

例えば、前記実験方法においてラットの体重１１ｇ当？）１０ダの用量で１１瘍 の仄長停止、更に高め用量ではまた穣瘍の完全な消滅が達成される。

前記動物実験における、最低の既に有効な用１ｆ−ｊ。

例えば 経口　５５９／ｋ１９ 静脈内　５殻／ゆ でちる。作用（前記動物実験）のための一般的用量範囲としては、例えば 経口　５〜５０ｍ９７に９、特に１５〜３２ｍｙ／’ｑ静脈内５〜５ＣＪｍ９／ ｋＥ！、特に１５〜３２＃＋９／ｋｙが該当する。

本発明による化合物の作用方向は、公用の医薬有効物質ＴＡＭＯＸＩＦＥＮの作 用に匹敵するが、しかしながらそれに対して以下の相異点を有する：該作用珪Ｔ ＡＭＯＸＩＦＥＮのそれよりも強力でありかつ長い有効時間を有する。

本発明による化合物を適用することができる適応症は、胸腺癌及びその他のヒト の痛棒である。

製楽学的製剤は、本発明による活性成分を一般に５〜２０００ダ、例えば１０〜 ４０Ｑｍｐｉ含有する。

投与は、例えば錠剤、カプセル、ビル、ｒウラジエ、上薬、軟膏、ｒル、クリー ム、パウダー、微粉末、エーロゾル又は液状形で行うことができる。液状適用形 式としては、例えば油又はアルコールもしくは水性溶液並びに懸濁液及びエマル ジョンが該当する。有利な適用形は、活性物質４０〜４００■を含有する錠剤又 は活性物ｔｏ、１〜５％を含有する溶液でちる。

本発明による活性成分の単位用量は、例えばａ）経口医薬形で５〜１００η／体 Ｍ１ｋｇ、有利には１５〜５０ｑ／体重１に９、 ｂ）腸管外適用形（例えば静脈内、筋向）で５〜１００ダ／体重１に！ｌｉ＋１ Ｃ）皮膚及び粘膜へ局所的に適用するための医薬形（例えば浴液、エマルション 、ローション、軟Ｗ及びその他）で５０〜２０００■、有利には８０〜１５００ η である。（用量はそ几ぞれ遊離塩基を基準としていも）例えば有効物質４０〜４ ００■を含有する錠剤１錠を１日６回又は例えば静脈内注射で有効物質５０〜２ ５０〜９を有する容量１〜５鱈のアングルを１日１〜５回を投与するのが推奨さ れる。経口投与では、１日当りの最低用量は１２０ダであり：経口投与で１日当 い。

本発明による化合物のマウスに対する急性毒性（ＬＤ５０ｘｖ／Ｉｃｙにより表 される；　Ｍｆｌｌｅｒ及びＴａ１ｎｔｅｒ著；Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｅｒ 、Ｂｉｏｌ、ａ、Ｍｅｄ、５７　（１９４４）２６１に記載の方法に基づく）は 、例えば経口適用で２００〜４５０　ｘ９／体重１　ｋｇである。

該医薬は医療、獣医並びに農業において単独で又は別の薬理学的活性物質との混 合物で使用することができる。

以下に実施例により本発明を説明する。

例１ ヘキサデシルホスホエタノールアミ、ン（ホスホリル化、閉環及び開環） ヘキサデカノール（１モル、２４３９）及びトリエチルアミン（１，８モル、１ ８０ｇ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１．５σ中に溶かしかつ温石式に激し く攪拌した、ＴＨＦ１２０ｉ１２中のオキシ塩化燐（１，２モル、１８４９）の 溶液に、反応容器（３つ首、５Ｑ、滴下ロート、温度計及び攪拌機を装備）中の 温度が１０℃を越えないように加える。反応工程を促進するために、反応容器を 水−食塩混合物で冷却する。温石直後に、反応は停止する（　ＴＬＣを介して確 認＝Ｒｒ値＝出発物質に関して０．８　、水での加水分解後の反応生成物に関し て０．０　）。水浴を取り除きかつ反応混合物中に激しく攪拌しながらジオキサ ン１１２中のエタノールアミン（１，５モル、９２ｇ）及びトリエチルアミン１ ．８モル、１８０ｇ）の溶液を、反応容器内の温度が６５〜７０℃に上昇するよ うに温石する。その際、環形成が終了する（エーテル中のＴＬＣより確認：Ｒｆ 値＝０．２　）。析出したトリエチルアミン塩酸塩を内熱いうちに濾別しかつ該 濾液に４０〜５０℃で２Ｎ蟻酸１．５９を加える。１５分間後に、開環が終了す る（：Ｌ−テに中のＴＬＣにより確認＝Ｒｒ値＝０．０、クロロホルム／メタノ ール／酢酸／水１００：　６０：２０：５／容量中でのＴＬＣ：　Ｒｆ値＝０． ８）、−２０℃に冷却しかつ沈澱物を濾別する、該沈澱物は十分に純粋なヘキサ デシルホスホエタノールアミンから成る。僅かな不純物の場合には、引き続きク ロマトグラフィー精製を行う（例２参照）。

微量分析（ＭＧ３５６．５０）： 計算値（％）：Ｃ５９，１５Ｈｌｌ、０３　Ｎ３．８３　Ｆ８．４８実測値（％ ）：　５９．０１　１０．９５　３．７９　８．３１例２ ヘキサデシルホシホコリン＋ＩＨ２０ （１のメチル化） 例１により得られた結晶を更に精製することなく２−プロパツール１．１！及び ジクロルメタン０．４１中に回収する。該結晶の懸濁液に激しく攪拌しながら水 ｌＱ中の炭酸カルシウム（４モル、５６０１７）を加える。

２相反応混合物に硫酸ジメチル（４モル、５００ｙ　）を温石式にかつ攪拌しな がら、温度が４０℃を越えないように加える。該反応は温石の６０分後に終了す る（クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア５０：　５０：　５／容量 中でのＴＬＣにより確認；Ｒｆ値＝０．３　）。２０℃での相分離後に、上方の 相は生成物を含有する。回転蒸発器で真空下に溶剤を除去しかつ粘性の残留物を シリカゲル（メルク・アート７７３３、シリカゲル６０、粒度０．２〜０　、５ 　ｌ１ｌ）でクロマトグラフィー処理する。

クロマトグラフィー シリカゲル２に９にクロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア（２００／ １５／１／容量）を加えかつクロマトグラフィーカラムに充填する。粘性の油状 物を前記溶剤混合物８００１中に溶かしかつ粗製生成物をカラムに載せる（不溶 性成分は予め濾別する）。

不純物が洗い流されるまで、上昇する極性を有する流動剤で溶離させる。最後に 、生成物をクロロホルム／メタノール７２５％のアンモニア（５０１５０１５／ 容量）で溶離させる。合した溶離物を回転蒸発させかつトルエンで残留水を除去 する。該残留物をジクロルメタン６００１１２中に回収しかつアセトン４ｅを加 える。−２０℃で析出した結晶を冷たいアセトンで洗浄し、次いでペンタンでか つ真空中で乾燥する。純粋なヘキサデシルホスホコリンの収率は２５０？（ヘキ サデシルグリセリンに対して約７０％）である。

微量分析（ＭＧ４０７．５８）： 計算値（％）：Ｃ５９，２７Ｈｌｌ、３７　Ｎ３．２９　Ｆ７．２８実測値（％ ）：　５８．９８　１１．３１　３．２１　７．１１相応するホスホエタノール アミン及びホスホコリンはテトラデカノール、オクタデカノール、エイコサノー ル、オレイルアルコール、ンスーＩｆ−へキサブラン−１−オール及びドデカノ ールで製造された。

例３ ２−ヘキサデシルホスホエタノールアミン（ホスホリル化、閉環、開環） 仕込みは例１に記載と同様に、但し０．１モルに関して行う。良好な収率を達成 するためには、ホスホリル化条件を幾分か変更しなければならない、即ちホスホ リル化工程の温度を２５℃に高める。その他は記載と同様に操作しかつ後処理す る。

微量分析（ＭＧ３６５．５０） 計算値（％）：Ｃ５９，１５Ｈ１１，０３Ｎ　３．８３　Ｐ　８．４８実測値（ ％）：　５８．９６　１０．９１　３．６９　８．３７例４ ２−ヘキサデシルホスホコリン＋ＩＨ２０（３のメチル化） 仕様２に記載と同様に実施し、後処理しかつ精製することができる。

微量分析（ＭＧ４０７．５８）： 計算値（％）：Ｃ５９，２７Ｈｌｌ、３７　Ｎ３．２９　Ｆ７．２８実測値（％ ）：　５９．１４　１１．１１　３．１４　７．０９例５ オレイルホスホメチルエステル・ナトリウム塩＋Ｈ２０ （ホスホリル化、加メタノール分解及びＬｉＢｒ分解）ホスホリル化工程は例１ と同様に実施する。加メタノール分解のためには、反応混合物にメタノール（１ ０モル、３２０ｇ）及びトリエタノールアミン（１，８モル、１８０９）を２０ ℃で加える。加メタノール分解は３０分後に終了する。ヘキサン１．５Ｑ及び水 １．５ｇを加え、十分に振盪しかつヘキサン相から溶剤を除去する。油状残留物 をＬｉ　Ｂｒ　（２モル、１７４ｇ）と−緒にエチルメチルケトン１．５１２中 で還流下に煮沸させる。１時間後に、反応は完了する。溶剤を除去し、メタノー ル／水／クロロホルムそれぞれｌＱから成る混合物中に回収し、十分に振盪しか つ生成物を含有する下方のクロロホルム相を単離する。ナトリウム塩に転化する ために、クロロホルム相を飽和　ＮａＣ（！溶液ＩＱで処理する。クロロホルム 相を単離しかつ回転蒸発させる。該生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー （例２参照）により精製する。

微量分析（ＭＧ４０２．５０） 計算値（％）：Ｃ５６，７０ＨＬｏ、０２　Ｐ７．７０実測値（％）：　５６． ６５　９，９８　７．４５相応して、アリルエステルを製造した。更に、記載方 法に基づき以下のアルコール：テトラゾカッノール、ヘキサデカノール、オクタ デカノール及びエイコサノールのメチル−及びアリル燐酸エステルを製造した。

例６ ヘキサデシルホスホヘキシルエステル・ナトリウム塩＋ｌ８２０ （オキシ塩化燐を用いたホスホリル化、ヘキサデシル燐酸二塩化物を用いたホス ホリル化、加メタノール分解、ＬｉＢｒでの分解） ヘキサデカノールのホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応混合物 を直接的にＴＨＦｌ、５１２中のヘキサノール（１，５モル、３０３９）及びト リエチルアミン（１，８モル、１８０ｇ）を温石しながら反応させる。今や、反 応温度を３０℃に高める。２時間後に、反応は終了する。加メタノール分解並び にＬｉＢｒ分解は例５に記載と同様に実施する。

微量分析（ＭＧ４４６．５９） 計算値（％）ｌｃ５９．１７　Ｈｌｌｌ、８３　Ｆ６．９４実測値（％）：　５ ９．０８．　１０．７４．　６．７１この方法に基づき、以下のアルキルエステ ルを製造した：ヘキサデシルホスホブチルー、−オクチル−１−デシル−及び− ドデシルエステル。

例７ ヘキサデシルホスホグリコールエステル・ナトリウム塩＋ＩＨ２０ （ホスホリル化、グリコールでの閉環、開環）ホスホリル化は例１に記載と同様 に実施する。該反応混合物を直接的にＴＨＦｌ、５ｆｆ中のエチレングリコール （１，５モル、９３ｇ）及びトリエタノールアミン（１，８モル、１８０ｇ）を 滴加しながら更に反応させる。この際、環形成を完全にするために温度を６０℃ に高める。この温度で２時間後に、反応は終了する。

析出したトリエチルアミン塩酸塩を磁器フリットを介して濾別しかつ濾液に２０ ℃激しく攪拌しながら水１．５Ｉ２を加える。２時間後に、加水分解は終了する 。真空中での回転蒸発により上方のＴＨＦ相から溶剤を除去する。該残留物にク ロロホルム／メタノール／半飽゛和ＮａＣＱ溶液を加え、振盪しかつ相分離を待 つ。下方のクロロホルム相は生成物を含有する。溶剤を除去しか−り生成物をク ロマトグラフィーにより精製する（例２）。

微量分析（ＭＧ４０６．４８） 計算値（％）：Ｃ５９，１９Ｈ９，９２Ｐ　７．６２実測値（％）：　５３．０ ？　９．７３　７．５３同様にして、以下のグリコールを製造した：テトラデシ ルホスホグリコールエステル、オクタデシルホスホグリコールエステル、オレイ ルホスホグリコールエステル。

例８ ヘキサデシルホスホ−ヒドロキシエチルアミド・ナトリウム塩＋ＩＨ２０ （ホスホリル化、エタノールアミンでの閉環、水中の炭酸カルシウムでの開環） ホスホリル化並びに閉環は例１に記載と同様に実施する。トリエチルアミン塩酸 塩を除去した後に、濾液に激しく攪拌しながら１Ｍ炭酸カリウム水溶液１１２を 加える。１時間後に、開環は終了する。上方のＴＨＦ相中の溶剤を除去し、それ ぞれＩＱのクロロホルム／メタノール／半飽和ＮａＣ１２溶液から成る混合物中 に回収し、十分に振盪しかつクロロホルム相を分離する。

溶剤の除去後に、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理しかつ精製する 。

微量分析（ＭＧ４０５．５０） 計算値（％）：Ｃ５３Ｊ２　Ｈｌｏ、１９　Ｎ３．４６　Ｐ７．６４実測値（％ ）：　５３．２６　１０．０７　３．２１　７．５９同様にして、以下の化合物 を製造した：テトラデシルー、オクタデシル−、オレイルホスホ−ヒドロキシエ チルアミド。

例９ ヘキサデシルホスホグリセリン・ナトリウム塩＋Ｈ２０ （オキシ塩化燐を用いたホスホリル化、それから形成された燐酸二塩化物を用い たホスホリル化、加メタノール分解、ＬｉＢｒでの分解、７０％の酢酸中での加 水分解） ホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応混合物を直接的にＴＨＦ　 １．５Ｑ中の１．２−イソプロピリデン−グリセリン（１，５モル、１９８ｇ） 及びトリエチルアミン（１，８モル、１８０ｇ）を滴加しながら反応させる。反 応温度を温石後に３０℃に高める。２時間後に、反応は終了する。加メタノール 分解並びにＬｉＢｒ分解は例５に記載と同様に実施する。反応生成物のナトリウ ム塩を７０％の酢酸２Ｑ中に回収しかつ６０℃に加熱する。生成するアセトンを 低真空（水噴射真空）中で除去する。反応は２時間後に終了する。水２Ｑを加え かつクロロホルム２ｇで抽出する。クロロホルム相を０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶 液で処理しかつ相分離後に分離する。溶剤を除去しかつシリカゲルでクロマトグ ラフィー処理する。

微量分析（ＭＧ４３６．５１） 計算値（％）：Ｃ５２，２８Ｈ９，７０Ｐ　７．１０実測値（％）：　５２．１ ３　９．５９　６．９１同様にして、以下のグリセリンエステルを製造した：テ トラデシルー、オクタデシル−、オレイルホスホグリセリン。

例！０ ヘキサデシル燐酸−（Ｎ、Ｎ）＝ビスー（クロルエチル）−アミド・ナトリウム 塩＋１Ｈ２０（オキシ塩化燐でのホスホリル化、ビス−（クロルエチル）−アミ ンでのアミド形成、加水分解）ホスホリル化工程は例１に相当する。該反応混合 物を直接的にＴＨＦ　１　、ＯＱ中のビス−（クロルエチル）−アミンを温石式 で添加しながら更に反応させる。次いで、ＴＨＦｏ、５１２中のトリエチルアミ ン（０，４モル、４０ｇ）を加える。２０℃で３時間後に、反応は終了する。析 出したトリエチルアミン塩酸塩を磁器フリットを介して分離しかつ濾液に激しく 攪拌しながら１Ｍ酢酸で加水分解する。４時間後に、上方のＴＨＦ相を分離し、 溶剤を除去し、それぞれＩＱのクロロホルム／メタノール１０．５Ｍ炭酸ナトリ ウム中に回収する。クロロホルム相を取り出し、溶剤を除去しかつ生成物をシリ カゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。

微量分析（ＭＧ４８６．４５２） 計算値（％）：　Ｃ４９，３９Ｈ８，９Ｉ　Ｃｌ２１４．５８　Ｎ２．８８　Ｐ ６．３７実測値（％）：　４９．２１　８．７５　１４．１１　２．７６　６． ３１同様にして、以下の化合物を製造した：テトラデシルー、オクタデシル−、 オレイル燐酸−（Ｎ、Ｎ）−ビス−（クロルエチル）−アミド。

製薬学的製剤の実施例 溶液の例： １−ｎ−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオール２５ｇ、１−ｎ−へキシル オキシ−２，３−プロパンジオール１２．５９．１−ｎ−ノニルオキシ−２，３ −プロパンジオール１２．５９．水４４ｇ及びフェノキシエタノール５ｇを混合 しかつこの混合物中にヘキサデシルホスホコリン５ｇを溶かす。該溶液を適当な フイルタを介して濾過することにより可視粒子を除去する。該溶液１ｇはヘキサ デシルホスホコリン５０ｘｇを含有する。

軟膏の例： 有効物質のヘキサデシルホスホグリセリン５ｇを濃密液状パラフィン３５１Ｆ中 に歇濁させ、乳化するセチルステアリルアルコール３０ｇ及び白色ワセリン３０ ９を加えかつ溶融させる。この溶融物を冷えるまで攪拌する。均質な有効物質分 布は冷えた溶融物を適当なホモジナイザー（例えば３本ロール台）を用いること により達成される。

該親水性軟膏１９は、ヘキサデシルホスホグリセリン５０Ｍｇを含有する。

エマルジョンの例： １−ｎ−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオールｔｔ、ｓ３ｇ、１−ｎ　− ヘキシルオキシ−２，３−プロパンジオール５．９１，１−ｎ−ノニルオキシ− ２゜３−プロパンジオール５．９１ｇ、水２０．３５９及びフェノキシエタノー ルｔ、ｏｇを混合しかっこの混合物中にヘキサデシルホスホコリン５ｇを溶かす 。水浴上で、白色ワセリン３０ｇ、セチルアルコール１５ｇ及びモノパルミチン 酸ソルビタン５ｇを溶融させ、７０℃に加熱しかつ同様に７０℃に加熱した有効 物質溶液を高速分散機を用いて脂肪相中に乳化、させる。引き続き、攪拌しなが ら該クリームを３０℃に冷却する。

油状クリーム中の水１ｇはヘキサデシルホスホコリン５０１ｇを含有する。

カプセルの例： ヘキサデシルホスホグリセリン１．２５ｇをクロロホルム５に９中に溶かしかっ この溶液中にエーロシル１．２５に９を懸濁させる。引き続き、溶剤を真空中で 除去する。乾燥物質をｌＲＲのふるいを通過させ、かつ最後の溶剤残渣を除去す るために、尚１回真空中で３０℃で乾燥する。この顆粒を公知方法で適当なカプ セル機械で大きさ００のゼラチン硬質カプセルに５００肩９まで充填する。

１個のカプセルは、ヘキサデシルホスホグリセリン２５０ｍｇを含有する。

凍結乾燥物の例 注射目的用水３ａ中に、窒素雰囲気下にマンニット５００ｇを溶かし、ヘキサデ シルホスホグリセリン５０ｇを高速ホモジナイザー装置を用いて分散させかつ注 射目的用水で４Ｑに満たす。この牛乳状分散液を超音波処理により又はスリット ホモジナイザーを用いて僅かに乳光色のコロイド分散系に転化する。

次いで、無菌条件下に、孔幅０．２２μｍの膜フィルタを介して無菌濾過もかつ 窒素雰囲気下で１００１７！の注射びん中に４０ｘＱまで充填する。このびんは 凍結乾燥栓を備えておりかつ適当な装置で凍結乾燥する。

乾燥後に、無菌の乾燥した窒素を導入しかつびんを装置内で密閉する。栓をつば 付きキャップで確保する。

静脈内適用のためには、凍結乾燥物を注射目的用の水１００ｘ１中で再生する。

１個のびんはヘキサデシルホスホグリセリン５００ＪＩ９を含有する。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸＴｏＴＨＥＤｒコニＥＲＮＡＴｒＯｔ二ＡＬＳＥＡＲＣＨＲＥ：’Ｏ ＲＴＯＮ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式Ｉ中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基 を表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２ 及びＹは酸素原子又はＮＨであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８−アルキル基であり、又は 式中Ｒ１はＣ２〜の８−アルキル基であり、該基は不飽和及び／又はハロゲン、 アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、トリ −Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜の８−シクロ アルキル又はフェニルによって置換されており、かつ式中Ｒ１は更にまた、Ｘが 酸素原子である場合には、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２− ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロ ピル−（１）、２，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（１）、１，３−ジベン ジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ ６−アルキルを表すことができ、かつ式中Ｒ１は更にまた、ＸがＮＨ−基である 場合には、２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）を表すことができ、かつＲ２ は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、又は不 飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜の６−アルキルアミノ、ジ−Ｃｌ〜Ｃ ６−アルキルアミノ、トリ−の１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボ キシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ２〜Ｃ８ −アルキル基限表す］で示される化合物又はその製薬学的に認容される塩の少な くとも１種、及びｂ）一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、基Ｒ３及びＲ４の一方は３〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を表 しかつ他方の基は水素原子を表す］で示されるアルキルグリセリン並びに場合に よりその他の常用の製薬学的に認容される添加剤及び希釈剤を含有することを特 徴とする医薬。
2. ２．一般式： Ｒ−Ｙ−ＰＯ２■−Ｘ−Ｒ１　Ｉ′ ［式Ｉ′中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素 基を表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ ２及びＹは酸素原子又はＮＨであり、基Ｒ１はａ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、不 飽和Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基、又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア ミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置 換された、場合により不飽和Ｃ３〜の８−アルキル基を表すか又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェ ニルによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｃ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、カ ルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された不飽和 Ｃ２−アルキル基を表すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、ＮＨ又はＮＲ２及びＹが基ＮＨを表すか又はＸが基ＮＨ又は ＮＲ２及びＹが酸素原子を表しかつＲが前記のものを表す場合には、アミノ、Ｃ １〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ１〜 Ｃ６−アルキルアミノによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｅ）Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、 ２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、２，３−ジベンジルオ キシ−プロピル−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ −Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルを表すことができ又はｆ ）ＸがＮＨ基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２，３−ジヒド ロキシプロピル−（１）を表すことができ、 かつＲ２は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基 、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ− Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ 、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ ２〜Ｃ８−アルキル基を表す］で示される化合物の少なくとも１種を、場合によ り付加的な常用の製薬学的に認容される添加剤及び希釈剤と一緒に含有するごと を特徴とする医薬。
3. ３．Ｒが１４〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、Ｘが酸素原子及びＲ１＝ それぞれのアルキル基が１〜３個の炭素原子を有するトリアリキルアンモニウム エチルであることを特徴とする、請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬。
4. ４．皮膚腫瘍の局所的治療のために、アルキルグリセリン１ｍｌ当り式Ｉ又はＩ ′による化合物２〜２００ｍｇを含有することを特徴とする、前記請求の範囲の １つ以上に記載の薬剤。
5. ５．ノニル−又はオクチルグリセリン、ヘキシル−又はペンチルグリセリン及び プロピル−又はエチルグリセリン並びに水から成るアルキルグリセリン混合物を 含有することを特徴とする、前記請求の範囲の１つ以上に記載の薬剤。
6. ６．腫瘍の経口治療のために、５〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの１日当り用量を有 する飲料溶液として製剤されていることを特徴とする、前記請求の範囲の１つ以 上に記載の薬剤。
7. ７．腫瘍の静脈内治療のために、一般式Ｉ又はＩ′で示される化合物を生理学的 食塩水溶液中に５〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの量で含有することを特徴とする、 前記請求の範囲の１つ以上に記載の薬剤。
8. ８．一般式： Ｒ−Ｙ−ＰＯ２■−Ｘ−Ｒ１　Ｉ′ ［式中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基を 表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２及 びＹは酸素原子又はＮＨであり、基Ｒ１はａ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、不飽和 Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基、又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ 、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒド ロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換さ れた、場合により不飽和Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基を表すか又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェ ニルによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｃ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、カ ルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された不飽和 Ｃ２−アルキル基を表すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、ＮＨ又はＮＲ２及びＹが基ＮＨを表すか又はＸが基ＮＨ又は ＮＲ２及びＹが酸素原子を表しかつＲが前記のものを表す場合には、アミノ、Ｃ １〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ１〜 Ｃ６−アルキルアミノによって置換されたの２−アルキル基を表すか又は ｅ）Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、 ２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、２，３−ジベンジルオ キシ−プロピル−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ −Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルを表すことができ又はｆ ）ＸがＮＨ基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２，３−ジヒド ロキシプロピル−（１）を表すことができ、 かつＲ２は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基 、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ− Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ 、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ ２〜Ｃ８−アルキル基を表す］で示される化合物、但しこの場合、式Ｉ′中Ｘ及 びＹの両者が酸素原子であり、Ｒ１がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ ルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア ミノによって置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８−アルキル アミノ基であり、かつＲが飽和もしくは不飽和Ｃ１２〜Ｃ２４−アルキル基であ る化合物は除く。
9. ９．一般式： Ｒ−Ｙ−ＰＯ２■−Ｘ−Ｒ１　Ｉ ［式中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基を 表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２及 びＹは酸素原子又はＮＨであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８−アルキル基であり、又は式 中Ｒ１はＣ２〜１Ｃ８−アルキル基であり、該基は不飽和及び／又はハロゲン、 アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ −Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ アルキル又はフェニルによって置換されており、かつ式中Ｒ１は更にまた、Ｘが 酸素原子である場合には、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２− ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロ ピル−（１）、２，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（１）、１，３−ジベン ジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ ６−アルキルを表すことができ、かつ式中Ｒ１は更にまた、ＸがＮＨ−基である 場合には、２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）を表すことができ、かつＲ２ は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、又は不 飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ ６−アルキルアミノ、トリ−の１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボ キシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ２〜Ｃ８ −アルキル基を表す］で示される化合物及びその生理学的に認容される塩を製造 する方法において、式：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中Ｒ、Ｒ １、Ｙ及びＸは前記のものを表しかつＺはベンジル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又 はＣ２〜Ｃ６−アルケニル基であり、既存のヒドロキシル基、カルボキシ基、ア ミノ基文はＣ１〜Ｃ６−アルギルアミノ基はまた通常の保護基を含有することが でき、もしくは２個の隣接したヒドロキシル基はまた脂肪族Ｃ３〜Ｃ６−ケトン によってアセタール化されていてもよい］で示される化合物を不活性剤中でアル カリ金属臭素化物、アルカリ金属ヨウ素化物、低級アルキルマグネシウムハロゲ ン化物又はアミンで処理し、場合により得られた化合物中に存在する保証基を分 解し、Ｒ１がハロゲン原子を含有する、場合により得られた反応生成物をアンモ ニア又は式：ＮＲ５Ｒ６Ｒ７（該式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じか又は異なっ ておりかつ水素原子又はＣ１〜の６−アルキル基を表す）で示されるアミンと反 応させ、かつ／又はアミノ基を有する得られた生成物において、これらのアミノ 基をＣ１〜Ｃ８−アルキル基でアルキル化し、かつ場合により得られた生成物を 塩に転化することを特徴とする、前記化合物の製法。
10. １０．式Ｉ′： Ｒ−Ｙ−ＰＯ２■−Ｘ−Ｒ１　Ｉ′ ［式中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素基を 表し、該基はハロゲン置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ２及 びＹは酸素原子又はＮＨであり、基Ｒ１はａ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、不飽和 Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基、又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ 、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−の１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒド ロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換さ れた、場合により不飽和Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基を表すか又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェ ニルによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｃ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、カ ルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された不飽和 Ｃ２−アルキル基を表すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、ＮＨ又はＮＲ２及びＹが基ＮＨを表すか又はＸが基ＮＨ又は ＮＲ２及びＹが酸素原子を表しかつＲが前記のものを表す場合には、アミノ、Ｃ １〜Ｃ８−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ１〜 Ｃ６−アルキルアミノによって置換されたＣ２−アルキル基を表すか又は ｅ）Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、 ２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、２，３−ジベンジルオ キシ−プロピル−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ −Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルを表すことができ又はｆ ）ＸがＮＨ基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す場合には、２，３−ジヒド ロキシプロピル−（１）を表すことができ、 かつＲ２は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基 、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ− Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ 、カルボキシ、Ｃ３〜の８−シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ ２〜Ｃ８−アルキル基を表す］で示される化合物、但しこの場合、式Ｉ′中Ｘ及 びＹの両者が酸素原子であり、Ｒ１がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ ルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア ミノによって置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和Ｃ１〜Ｃ８−アルキル アミノ基であり、かつＲが飽和もしくは不飽和Ｃ１２〜Ｃ２４−アルキル基であ る化合物は除く化合物の、前記方法請求の範囲に記載に基づく、前記化合物の製 法。
11. １１．Ｒが１２〜１４個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基であり、該基はま たハロゲン置換されていてもよく、かつＹ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表 し、かつこの場合Ｒはまた、Ｘが基ＮＨ又はＮＲ２を表しかつＹが酸素原子又は ＮＨである場合には、１２〜１４個の炭素原子を有する、場合によりハロゲン置 換された飽和炭化水素基であってもよいことを特徴とする、前記方法請求の範囲 の１つ以上に記載の式Ｉの化合物の製法。
12. １２．式Ｉ又はＩ′中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹが前記のものを表す化合物、 該化合物Ｉ及びＩ′はその生理学的に認容される塩の形で存在することもできる 、の少なくとも１種１重量部を、式ＩＩ中、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表すグ リセリンエーテルの少なくとも１種又はこのようなグリセリンエーテル１〜３０ 重量部並びに場合によりその他の常用の賦形剤及び／又は希釈剤もしくは助剤を ２０〜１２０℃の温度で混合するかもしくは均質化しかつ場合によりそうして得 られた混合物を、式ＩもしくはＩ′の有効物質５〜２０００ｍｇの単位用量で含 有する製剤を製造するために、適当な大きさの中空セル又は適当な大きさのカプ セル中に充填しかつ次いで場合により別の常用の助剤を添加して錠剤に圧縮加工 することを特徴とする、（抗腫瘍剤として有効な）相乗作用する医薬の製法。
13. １３．式Ｉ又はＩ′中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹが前記のものを表す化合物、 該化合物Ｉ及びＩ′はその生理学的に認容される塩の形で存在することもできる 、の少なくとも１種１重量部を、式ＩＩ中、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表すグ リセリンエーテルの少なくとも１種又はこのようなグリセリンエーテル１〜３０ 重量部並びに場合により水並びに以下の物質；澱粉、セルロース、ラクトース、 ホルマリン−カゼイン、変性澱粉、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシ ウム、高分散性珪酸、滑石、フェノキシエクノールのも１つ以上１〜３０重量部 と混合し、得られた混合物を場合により、成分として少なくともゼラチン、澱粉 、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体及び／ 又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する水溶液と共に造粒 し、該顆粒を場合により前記助剤の１つ以上と均質化し、かつこの混合物を錠剤 に圧縮加工するか又はカプセルに充填し、その際錠剤又はカプセルは単位用量中 にそれぞれ式Ｉの有効物質５〜２０００ｍｇを含有することを特徴とする、（抗 腫瘍剤として有効な）相乗作用する医薬の製法。
14. １４．式Ｉ又はＩ′中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹが前記のものを表す化合物、 該化合物Ｉ及びＩ′はその生理学的に認容される塩の形で存在することもできる 、の少なくとも１種１重量部を、式ＩＩ中、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表すグ リセリンエーテルの少なくとも１種又はこのようなグリセリンエーテル１〜３０ 重量部並びに場合によりダイズレシチンの添加後の水１〜３０重量部並びに場合 によりフェノキシエタノール０．１〜０．５重量部（化合物Ｉ又はＩ′１重量部 に対して）を３３〜３７℃の温度で溶融した硬質脂肪中に懸濁もしくは均質化し かつ引き続き該混合物を中空セル中に注入し、その際単位用量は式Ｉの有効物質 ５〜２０００ｍｇを含有することを特徴とする、（抗腫瘍剤として有効な）相乗 作用する医薬の製法。
15. １５．式Ｉ又はＩ′中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹが前記のものを表す化合物、 該化合物Ｉ及びＩ′はその生理学的に認容される塩の形で存在することもできる 、の少なくとも１種１重量部を、式ＩＩ中、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表すグ リセリンエーテルの少なくとも１種又はこのようなグリセリンエーテルの混合物 １〜３０重量部並びに場合により水１〜３０重量部を５０〜１２０℃の温度で、 場合により１種以上の乳化剤及びフェノキシエタノール０．１〜０．５重量部（ 化合物Ｉ又はＩ′１重量部に対して）を少なくとも１種の以下の物質：パラフィ ン、ワセリン、１２〜２５個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、ソルビタン モノパルミテート、１５〜２０個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、ポ リオキシエチレンポリオール脂肪酸エステルと均質化し、かつ場合により多価の 低級脂肪族アルコールを添加して乳化させることを特徴とする、（抗腫瘍剤とし て有効な）相乗作用する医薬（塩、クリーム、エマルジョン）の製法。
16. １６．式Ｉ又はＩ′中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹが前記のものを表す化合物、 該化合物Ｉ及びＩ′はその生理学的に認容される塩の形で存在することもできる 、の少なくとも１種１重量部を、式ＩＩ中、Ｒ３及Ｒ４が前記のものを表すグリ セリンエーテルの少なくとも１種又はこのようなグリセリンエーテルの混合物１ 〜３０重量部並びに場合により水１〜３０重量部を、場合によりフェノキシエタ ノール０．１〜０．５重量部（化合物Ｉ又はＩ′の重量部に対して）の存在下に 並びに場合により乳化剤の存在下に、３０〜１００の温度で溶解させ、かつそう して得られた溶液を場合により、最終溶液が式ＩもしくはＩ′の有効物質０．１ 〜５重量％を含有するような水又はパラフィン油で満たすことを特徴とする、（ 抗腫瘍剤として有効な）相乗作用する溶液の製法。