DD259405A5 - Verfahren zur herstellung von verbindungen mit cytotoxischer wirkung - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I RYPO 2XR1Ioder ein physiologisch vertraegliches Salz hiervon hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R einen gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2, Y ein Sauerstoffatom oder NH, R1 eine C1-C8-Alkylgruppe ist, oder worin R1 eine C2-C8-Alkylgruppe darstellt, die ungesaettigt und/oder mit Halogen, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Tri-C1-C6-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist u. a.

Description

R-O-PO(OH)-O-CH₂-CH₂-OH

hergestellt werden,

worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, indem man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt, dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.

6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

R-O-PO(OH)-NHCH₂-CH₂-Oh

hergestellt werden,

worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, dadurch gekennzeichnet, indem man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt, dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Kaliumcarbonat behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit cytotoxischer Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Tumoren.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Europa-Anmeldung 108565 betrifft Verbindungen der Formel

It

worin R¹ ein aliphatischer C₈-C₃₀-KOhlenwasserstoffrest ist und R², R³ und R⁴ Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind oder die Gruppe

R²

N R³

R⁴

einer) cyclischen Ammoniumrest bedeutet, und η = O oder 1 ist. Für diese Verbindungen wird angegeben, daß sie die Vermehrung von Tumorzellen hemmen und die Lebenszeit von warmblütigen Tieren, welche Tumore haben, verlängern; außerdem wird eine antifungide Wirkung erwähnt.

Es ist bekannt, daß bisher kein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von bösartigen Tumoren, zur Verfugung steht. So ist beispielsweise zur topischen Behandlung von Hautmetastasen bei. Patienten mit metastasierenden Tumoren"derzeit lediglich 5-Fluorouracil verfügbar. Weiterentwicklungen anderer Cytostatika sind für diese Applikationsart bisher nicht bis zur Klinikreife verfolgt worden. Andererseits ist aus klinischer Sicht ein solches Konzept im palliativen Therapieansatz besonders erwünscht, da alternative Behandlungskonzepte wie chirurgische Maßnahmen, Strahlentherapie und systemische Chemotherapie, vergleichsweise aggressive Therapiemodalitäten darstellen. Außerdem liegt eine beträchtliche Zahl von Patienten als potentielle Behandlungskandidaten für eine solche topische Behandlung vor. So beträgt z. B. der Anteil der Mamma-Karzinom-Patienten, die einen Hautbefall aufweisen, etwa 25 bis 35%. Die Voraussetzung zur topischeh Behandlung seitens des'einzusetzenden Wirkstoffes sind Verträglichkeit auf der Haut, cytotoxische Wirksamkeit gegen Tumorzellen und ausreichende Tiefenpenetration.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches zur topischen Behandlung von Tumoren geeignet ist. Ein weiteres Ziei der Erfindung ist die Bereitstellung eines generell auch in anderen Applikationsformen anwendbaren Arzneimittels, welches eine gute Wirksamkeit gegen Tumoren mit geringer Toxizität verbindet und daher allgemein in der Tumortherapie einsetzbar ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden, die starke Antitumorwirkung bei geringer Toxizität aufweisen und zur Behandlung von Tumoren geeignet sind. Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, beziehungsweise Γ hergestellt.

oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon, die als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren geeignet

Das Arzneimittel enthält übliche pharmakologische Zusatz- und Verdünnungsmittel. Vorzugsweise kommen als Wirkstoffe in Frage: Hexadecylphosphochelin, Oleylphosphocholin, Hexadecylphosphorsäure-(N,N)-bis-(2-chlorethyl)-amid.

Die Formeln I und Γ umfassen auch die möglichen Enantiomere und Diasteromere. Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Bevorzugt werden jedoch von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls diastereomere Ausgangsstoffe eingesetzt, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.

Im Rahmen der Erfindung ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe der angegebenen Kettenlänge, die mit dem Sauerstoff des • Glykolrestes über ein endständiges C-Atom oder auch über ein C-Atom innerhalb der Alkylkette verknüpft ist (zum Beispiel über das C-Atom 2 oder C-Atom 3 oder ein anderes mittleres C-Atom). Diese Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein. Die Aikylkette R kann eine, zwei oder drei Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Dreifachbindungen, die auch gemischt vorliegen können, enthalten und/oder Halogensubstituenten aufweisen. Als Halogenatome kommen in Frage: Fluor, Chlor oder Brom. In der Kette R können ein bis drei solcher Halogenatome vorliegen, wobei diese sich an einem oder an verschiedenen C-Atomen des Restes R befinden können.

Bevorzugt werden neben den gesättigten geradkettigen Alkylresten solche mit ein oder zwei Kohlenstoffdoppelbihdungen im Molekül. Besonders bevorzugt werden solche Substituenten R, welche einen Alkylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis 20 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkenylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere bis 20 C-Atomen enthalten.

Beispiele für halogensubstituierte Reste R sind: Chlorhexadecyl, Bromhexadecyl, FluorhexadecyUiiJO-Dibromoctadecyl, 2,3-Dibromoctadecyl, 15,16-Dibromhexadecyl, Bromtetradecyl.

Beispiele für ungesättigte Reste R sind: 9-Octadecenylrest (Oleylalkoholrest, insbesondere bedeutet in der Formel I beziehungsweise I'R diesen 9-Octadecenylrest), 15-Hexadecenylrest, 9,12-Octadecadienylrest (Linoleylrest).

. Falls mehr als eine Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt, sind diese konjungiert. Beispiele für gesättigte und unsubstituierte Reste R sind: Tetradecylrest, Hexadecylrest, Octadecylrest. Falls Ri beziehungsweise R₂ eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten, besteht diese zum Beispiel aus 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen. Falls Ri beziehungsweise R₂ eine ungesättigte Alkylgruppe bedeutet, besteht sie insbesondere aus 3 bis 6 C-Atomen, wobei zwischen der ungesättigten Funktion einer solchen ungesättigten Alkylgruppe und X mindestens eine einfache C-C-Bindung vorliegen muß. Insbesondere handelt es sich um Cr-Ce-Alkenylgruppen. Beispiele hierfür sind: Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Falls Ri beziehungsweise R₂ substituiert sind, handelt es sich insbesondere um geradkettige Alkyl-oder Alkenylreste, vorzugsweise besteht Ri in diesem Fall aus 2-6 C-Atomen, wobei die angegebenen Substituenten vorzugsweise in der ω-Stellung der Alkyl- beziehungsweise Alkengruppe Ri beziehungsweise R₂ stehen; beispielsweise handelt es sich um den Ethyl-oder geraden Propylenrest mit einem der angegebenen Substituenten in ω-Stellung (das heißt in 2Stellung bei Ethyl und 3Stellung bei Propyl). Falls R₁ ein 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl-Rest oder ein 2-tert.-Butyloxycarbonylethyl-Rest ist, handelt es sich vorzugsweise um die D-oder L-Form.

- 4 - 4.OV «*uo

Unter den Substituenten von R₁ werden die Trialkylammoniumethylreste bevorzugt, wenn X ein Sauerstoffatom ist, wobei die Trialkylreste vorzugsweise jeweils aus einem, zwei oder drei C-Atomen bestehen, vorzugsweise handelt es sich um Methylgruppen. Besonders bevorzugt ist daher der Trimethylammonium-ethylrest.

In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um Phosphatidylcholinderivate.

Im Falle des Cr-C₈-Cycloalkyl-Substituenten besteht dieser insbesondere aus 3-6 C-Atomen (zum Beispiel Cyclopropyl bis Cyclohexyl). Bei der 2,3-Dihydroxy-propyl-(1 )-gruppe handelt es sich insbesondere um die sn-1,2-dihydroxy-propylamino-(3)-Struktur oder um die sn-2,3-dihydroxy-propylamino-(1 )-Struktur.Die Wirkstoffe gemäß dem Stoffanspruch 8 sind neue Verbindungen. Von diesen neuen Verbindungen kommen als Wirkstoffe gemäß der Erfindung vorzugsweise die folgenden in Frage:

Oleyl-phospho-(N,N,N-trirnethyl)-propanolamin,

Oleyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-bUtanolarnin,

Oleyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-pentanolarnin,

Oleylphosphoserin, Oleyl-phosphoethanolamin,

Oleyl-phosphopropanolamin, Oleyl-phosphobutanolamin,

Oleyl-phosphoglycerin,

Hexadecyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-propanolamin.

Als Salze kommen innere Salze in Frage (zum Beispiel, wenn R₁ eineTrimethylammonio-Alkylgruppe bedeutet) oder Salze mit physiologisch verträglichen Kationen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel beziehungsweise Verbindungen können als innere Salze vorliegen, zum Beispiel, wenn R₁ eine Aminogruppe enthält. Falls keine inneren Salze vorliegen, beziehungsweise der Rest R₁ keine basische Gruppe enthält, wird die negative Ladung der Phosphorsäuregruppe durch ein physiologisch verträgliches Kation abgesättigt. Als solche physiologisch verträglichen Kationen kommen zum Beispiel in Frage: Alkalikationen (Na, K), Erdalkalikationen (Mg, Ca) oder die Kationen von organischen Aminen, wie zum Beispiel Guanidinium-, Morpholinium, Cyclohexylammoniumkation, Ethylendiamoniumkation, Piperazoniumkation (in beiden letzteren Fällen ein-oder zweibasisch) oder das Kation, welches sich von einem Am in der Formel NR_aRbR_c ableitet, worin die Reste R_a bis R₀ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, CT-C₂-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten. Falls es sich um Kationen handelt, welche sich von einem Amin der Formel R_aRbRc ableiten, handelt es sich vorzugsweise um das Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei C₁-C₂-Alkylgruppen substituiertes Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei 2-Hydroxyethylgruppen substituiertes Ammoniumkation.

Die Herstellung der Wirkstoffe gemäß der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Das Grundgerüst läßt sich leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel ROH oder einem funktionelleh Derivat davon mit Phosphoroxychlorid und Triethylamin, Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung HXR-i und saure Spaltung, wobei R, R₁ und X die obige Bedeutung besitzen, erhalten.

Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I und I' ist in den folgenden Reaktionsgleichungen beispielhaft schematisch erläutert: (Die Gruppe OCH₃ in den entsprechenden Formeln steht dabei stellvertretend für die Gruppe OZ.)

Il

1) RO-P-O-(CH₀)

LiBr

RO-P-O-(CH ) -CH₀

OLi Alkylphosphoalky!ester

(x = 1-7)

II

2) RO-P-O-(CH-) -Br

y

'3

a) LiBr

b) N (CH₃)

-^RO-P-O-(CH-) -Br ι * Y

OLi

Alkylphosphobronoalkylester

(y = 2 - 12)

0 U

-> RO-P-O- (CH₂J-N (CH₃)

Alkylphospho-(N.N) dimethylaikanolamin

O RO-P-O-(CH₀J₁-N(Ql₀)H.

a₃)

Il

Alk\'lphospho-N-Methyl-Alkanolarain

-^ Alkylphosphc-Alkanolairdn

f RO-P₁O- (CH₅)* -N (CH₀)

O ^y Phosphatidylcholin

3) RO-P-O-(CH₂) HD-Tr

OCH-

a) LiBr

a.) saure Hydrolyse;

Na H CO A EO-P-O-(CH-) -OH

2'y

Alkylphospho-Hycroxyalkylester (y = 2 - 20) ; Tr = Trityl

4) RO-P-O-(CH₉) -C CCH₃

(CH

₃J₃

a) LiBr

a..) saure Hydrolyse; Na H CO*

RO-P-O-(CH.)„-C ONa

^SGH

AlkylphosphoHZarboxyalkyiester (Z = 1 - 20)

5) RO-P-O-CH₉-CH OCH₃

NH-BOC NH.

a) LiBr

a..) saure Hydrolyse; Na H CO₃ . O

If

-> RO-P-O-CH₀-CH ' 2

ONa

Alkylphospho-Serin (BOC = tert.-Butcxycartonyl)

6) RO-P-0-CH--CH - CH_ Ö 2 ²

ÖCH

CH.

.0

'CH.

a) LiBr

a..) saure Hydrolyse; Na H CO₃

RO-P-0-CH--CH-CH-

I ²II²

ONa OH OH Alkylphospho-Glycerin

7) RO-P-O-(CH₀) -NH-BOC

^2y

OCH,

a) LiBr;

a.) Saiore Hydrolyse

RO-P-O-(CH-) -NH-ι ζ y j

Alkvlphospho-Etiianolaitiin (y = 2 - 20); BOC = Butoxycarbonyl

Il

RO-P-O-(CH-) -N-BCC

OCH.

CH.

a) LiBr;

a.) saure Hydrolyse Alkylphospho-N-Methylethanoiamin (y = 2 - 20) BCC = Butoxycarbonyl

9) RO-P-NH-(CH₀)--Br

OCH.

a) LiBr

RD-P-NH-(CH-)_-Br , Z L

OLi

Alkylphosphc-Bronalkylamide

0 (Z = 2 - 12)

aj

-> RO-P-NH- (CH₂) _Z-N (CH₃)

Alky lphcspho-N, N-dime thy 1-aminoalkylan-iid

a₂) H(CH₃)H₂ ^ RO-P-NH-(CH₂J₂-N(CH₃)H

Alkylphospho-N-methyl- aminoalkyloinid

a₃) NH₃

-^ RO-P-I-JH-(CH-) -NH-.

ÄDcylphospho-öminoalkylainid

b) K(Gi

-> RO-P-NH- (CHJ -N (CHJ ^

Alkylphospho-N,N,N-trimethy1-aminoalkylamid

-9- 253 405

Il

11) KO-P-NH-(CJ₀J₁₇-OTdLtVl

OCH-

RO-P-NH- (CH_n) „ -OH

a) LiBr ONa

a^) saure Hydrolyse; Alkylphospho-hydroxyai-ryl-

amid

Il

12) RO-P-NH-(CK-), OCH_n

a) LiBr

a_n) saure Hydro-

lyse;

NaKCO^

Il

.0

-> RO-P-NH-(CH-) „-C¹

£. Li

^N0Na

ONa

Alkylphospho-carlx)xyalk\'lamid

Il

13) RO-P-NK-CH_n-CH

^z I

OCH₃. O_n CH_n"

- CH_n 2

CH.

a) LiBr

a..) saure Hydrolyse; NaIiCO₃ "

Il

RO-P-NH-CH-CK-CH_nι ^ ι ι

ONa OH OH Alkylphospho-dihydroxvprcpylamid

Weitere Angaben zu dem erfindungsgemäßen Verfahren:

In den Ausgangsstoffen der Formel III können vorhandene Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen oder C₁-C₆-Alkylaminogruppen, die in dem Rest R¹ oder auch in dem Rest R² (falls X die Gruppe NR² ist) vorkommen, durch übliche Schutzgruppen geschützt sein. Benachbarte Hydroxygruppen können durch Ketalisierung mit einem aliphatischen gesättigten Cy-C₆-Keton geschützt sein.

Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und während oder nach der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren (zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure) oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH₃) bei Temperaturen zwischen -50 und 150⁰C, insbesondere zwischen 0und.100°C, abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren), insbesondere Palladium-Katalysatoren oder auch Platinkatalysatoren (Platinoxyd), Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, (zum Beispiel 1-50bar) bei Temperaturen zwischen 20-150⁰C, insbesondere 30-100⁰C, vorzugsweise 40-80X abgespalten.

Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für die Abspaltung solcher Schutzgruppen kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Halogenkohlenwasserstoffe, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel. Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, a-Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butyloxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluqracetylrest, Phthalylrest,Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest, tert.-Butyloxycarbonylrest, tert.-Butylrest, Dimethylmethylenrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert-Buty!carboxyrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P.Greenstein und Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Die Abspaltung der Gruppe OZ (vorzugsweise ist diese OCH₃) erfolgt beispielsweise mit Alkalibromiden oder Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, insbesondere den entsprechenden niederen Alkylaminen, wie zum Beispiel tertiären Ci-C₆-Alkylaminen (Trimethylamine Als Alkalibromide beziehungsweise Alkalijodide kommen zum Beispiel in Frage: Lithiumbromid, Natriumbromid, Lithiumiodid, Natriumjodid. Als niedere Alkylmagnesiumhalogenide kommen zum Beispiel in Frage: Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid (Lösungsmittel in diesem Fall niedere aliphatische Ether, wie Diethylether).

Die Abspaltung der Gruppe OZ aus einer Verbindung der Formel III erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 150⁰C, vorzugsweise 10 und 8O⁰C, insbesondere 50 und 80°C, wobei man das bis dahin erhaltene Reaktionsprodukt nach Entfernung der Lösungsmittel in einem inerten Mittel auflöst. Als solche inerten Mittel kommen in Frage: Gesättigte aliphatische C₃-C₈-Ketone (Ethylmethylketon, Diethylketon, Aceton), cyclische Ether, nichtcyclische niedere aliphatische Ether (zum Beispiel Diethylether).

Pro 1 Mol der eingesetzten Verbindung III werden im allgemeinen 1,5 bis 3 Mol der zuvor genannten Abspaltungsmittel, vorzugsweise 2 Mol verwendet.

Die Umsetzung von erhaltenen Produkten (beispielsweise Verbindungen, bei welchen R¹ und/oder R² Halogenalkyl bedeuten) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR³R⁴R⁶ erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 200, vorzugsweise 20 und 15O⁰C, insbesondere 40 und 80°C mit oder ohne Lösungsmittel. Falls ein Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet wird, kommen hierfür in Frage:

Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; niedere aliphatische nicht-cyclische Ether (Diethylether, Diisopropylether); niedere aliphatische Alkohole (1-6 C-Atome), wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol,tert.-Butanol; Amide und N-alkyl-substituierte Amide von aliphatischen Ci-C^Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid); Ci-Ce-Dialkylsulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylsulfon); Ci-Ce-Dialkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid) sowie weitere aprotische Mittel wie N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril. Die einzelnen Alkylreste der oben angegebenen Lösungsmittel enthalten beispielsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. Auch Gemische dieser Mittel sowie Mischungen mit Wasser kommen als Reaktionsmedium in Frage. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise 20 bis 15O⁰C oder auch 50 bis 12O⁰C durchgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels.

Diese Aminisierungsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart basischer Stoffe durchgeführt. Als basische Stoffe kommen beispielsweise in Frage: Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, tertiäre Amine.

Die Alkylierung von freien Aminogruppen in den Resten R¹ und/oder R² erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200, vorzugsweise zwischen 20 und 150, insbesondere 20 und 8O⁰C. Diese Alkylierung erfoJgt beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R'Hal, ArSO₂OR' und SO₂(OR^)₂, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest (zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehreren niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und R' eine C^Ce-Alkylgruppe ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-C^Ce-alkylester, C₁-C₆-Dialkylsulfate, ^-Ce-Alkylhalogenide. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln, wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonate^ Alkalihydrogencarbonaten, Erdalkalicarbonaten, Alkaliacetaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylamin wie Triethylamin), Pyridin oder auch Alkalihydriden in inerten Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische

Kohlenwasserstoffe₍wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wäßrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- beziehungsweise Dispergiermittel. Häufig werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß einges iizt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0-100⁰C, vorzugsweise 20-80⁰C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-Pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceto η, Tetra hy d rof u ra η.

Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen als Wirkstoffe der allgemeinen Formel I beziehungsweise I' sind teilweise neu und insoweit ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung. Sie besitzen eine ausgeprägte cytotoxische Wirksamkeit, die sowohl in vivo am chemisch induzierten Mamma-Karzinom der Ratte, als auch in vitro an Leukämiezellen in der Zellkultur nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Pilotstudie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom Hautmetastasen zur vollständigen Abheilung bei topischer Anwendung gebracht

Die folgenden Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze sind neu: Verbindungen der allgemeinen Formel

R-Y-POf-X-R₁ , I'

worin R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR₂ und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, der Rest Ri

a) eine Ci-C₈-Alkylgruppe, eine ungesättigte C3-C₈-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls ungesättigte C₃-C_s-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, C^Ce-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, Qr-Cs-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt oder

b) eine C₂-Alkylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oder

c) eine ungesättigte C₂-Alkylgruppe, die durch Di-Ci-C6-alkylamino, Tri-d-Ce-alkylamino, Carboxy, C₃-C₈-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oder

d) eine C₂-Alkylgruppe, die durch Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Di-Ci-Ce-alkylamino oder Tri-Ci-Ce-alkylamino substituiert ist, darstellt, falls X Sauerstoff, NH oder NR₂und Y die Gruppe NH bedeutet oder falls X die Gruppe NH oder NR₂ und Y Sauerstoff bedeutet und R die angegebenen Bedeutungen hat, oder

e) 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert-Butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxypropyl-d), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2)oder N-C^Cg-Alkylamino-C^Ce-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben,

f) 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben,

und R₂ eine 2,3-Dihydroxypropyl-(1 )-gruppe, eine Ci-C₈-Alkylgruppe oder eine C^Ce-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C^Ce-Alkylamino, Di-Ci-C₆-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, wo in der Formel Γ X und Y beide Sauerstoff sind, Ri ein gesättigter oder ungesättigter C₁-C₈-Alkylrest ist, der auch durch Hydroxy, Amino, C-i-Ce-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino oderTri-^-Ce-alkylamino substituiert sein kann und R einen gesättigten oder ungesättigten Ci₂-C₂₄-Aikylrest darstellt.

Insbesondere für.die topische Applikation, aber auch für die Zubereitung als Arzneimittel für andere Applikationsarten hat es sich als besonders günstig herausgestellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ zusammen mit wenigstens einem Alkylglycerin mit 3 bis ^Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der in Form einer Ethergruppe an eine der primären oder sekundären OH-Gruppen des Glycerins gebunden vorliegen kann, einzusetzen. Derartige Alkylglycerine steigern beziehungsweise verbessern die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ synergistisch. Bevorzugt werden hierbei Alkylglycerine mit 3 bis 9C-Atomen allein oder in Mischung verwendet. Besonders günstige Wirkungen besitzt daher ein synergistisch wirkendes Arzneimittel, welches a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-Y-POf-X-R₁ - I

oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält, wobei in der Formel I Reinen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 12 bis 24C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR₂ und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, Ri eine ^-Ca-Alkylgruppe ist, oder worin R₁ eine C₂-C₈-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Di-Ci-C₆-alkylamino, Tri-C^Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy,.Cj-Ce-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin R-i außerdem auch 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder N-Ci-C_e-Alkylamino-C₂-C₆-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin R₁ außerdem auch 2,3-Dihydroxyphenyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist, und R₂eine2,3-Dihydroxypropyl-(1)-gruppe, eine Ci-Ca-Alkylgruppe oder eine C^Ca-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C₁-I-C₆-Alkylamino, Di-C-i-Ce-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C₃-C₈-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, und

b) ein Alkylgiycerin der allgemeinen Formel Il

H₂C - O - R₃

HC - O- R₄ H₂C - OH

in der einer der Reste R₃ und R₄eineAlkylgruppe mit 3 bis 12C-Atomen und der andere Rest ein Η-Atom bedeutet, enthält, sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmakologische Zusatz- und Verdünnungsmittel. Eine derartige Mischung wird im folgenden auch als Kaskade bezeichnet.

Der Gehalt an Verbindung der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ in mg/ml Kaskade wird durch einen nachgesetzten Index bezeichnet, derart, daß zum Beispiel ein Kaskadengemisch, welches 5 mg/ml Verbindung von Formel I beziehungsweise Γ enthält, als Kaskade₅, ein Gemisch mit 200 mg Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ pro ml Kaskade als Kaskade₂oo bezeichnet wird. Die Herstellung der Alkylglycerine ist bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 3343530.8. Beispielsweise werden Alkylglycerin-Wasser-Mischungen, welche zum Beispiel Nonylglycerin, Octylglycerin, Hexylglycerin, Pentylglycerin, Propylglycerin und Ethylglycerin enthalten, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten solche wäßrigen Mischungen 3 der genannten Glycerinether und zwar einen niederen (Ethyl, Propyl), einen mittleren (Pentyl, Hexyl) und einen höheren (Nonyl, Octyl), wobei die Gewichtsmenge an dem niederen Ether etwa so groß ist wie die Summe der Gewichtsmengen an den beiden anderen Glycerinethern. Die Wassermenge ist etwa gleich der Menge an dem niederen Glycerinether, und beträgt beispielsweise die Hälfte der Gesamtmenge an den vorliegenden Glycerinethern. Beispiele für solche Glycerinether-Wasser-Mischungen sind im folgenden angeführt:

	Wasser	Glycerin-Pro- pylether	Glycerin-He- xylether	Glycerin-Nonyl- ether
Gewichtsteile	2 :	CSl	1 . :	1
Gewichtsteile	Wasser 2 :	Glycerin-Ethyl- ether 2 :	Glycerin-Pen- tylether 1 :	Glycerin-Octyl- ether 1

Zurtopischen Applikation sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel in besonderem Maße geeignet. Um Hauttumoren beziehungsweise Hautmetastasen mit diesem Arzneimittel zu behandeln, werden die betroffenen Hautbezirke beispielsweise mit Kaskade₅ bis Kaskade_2oozwei- bis dreimal täglich eingerieben. Schädliche Nebenwirkungen konnten bisher nicht beobachtet werden, auch nicht bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt wurden. Die Remission der Hautmetästasen · ist begleitet von einer Normalisierung der Haut, wie durch Gewebeschnitte eindeutig nachgewiesen werden konnte. Mehrere Patientinnen mit Hautmetastasen wurden auf diese Weise behandelt und hierbei ein vollständiges Verschwinden der Mamma-Karzinom-Hautmetastasen beobachtet.

Die topische Behandlung mit dem erfindungsgemäß bevorzugten Mittel in der Formulierung Kaskade₅ bis Kaskade₂oq läßt sich

auch für die Behandlung von inneren Tumoren bzw. Metastasen durch großflächiges Einreiben der Haut anwenden. Über die Resorption durch die Haut werden hierbei therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht. Ein Vorteil dieser Applikationsart liegt darin, daß die Zubereitungen Kaskade_B bis Kaskade_2Oo von der Haut problemlos toleriert werden.

Diese bevorzugte Zubereitungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form der Lösungen Kaskade₅ bis Kaskade₂oo eignet sich auch gut für die Herstellung von Suppositorien für die rektale Einführung. Auch hiermit lassen sich innere Tumoren bzw. innere Metastasen gut behandeln.

Eine andere Anwendungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels besteht in der Installation in präformierte Körperhöhlen.

Diese Anwendungsart eignet sich besonders für Pleurakarzinosen, malignen Aszites, maligne Perikardergüsse und Blasenkarzinome. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Antitumormittel der allgemeinen Formel I entweder alleine oder in Verbindung mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, insbesondere auch mit Kaskade eingesetzt werden.

Zur systematischen Applikation kommt orale oder intravenöse Verabreichung in Betracht.

Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zweckmäßig in Form einer Trinklösung angewendet. Als Träger eignen sich beispielsweise Milch, Kakao, Fruchtsaft oder Trinkwasser. Die Herstellung einer solchen Trinklösung kann zum Beispiel durch Verdünnen einer konzentrierten alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2 mit Wasser oder einem anderen der zuvor genannten Mittel erfolgen.

Bei Ratten führten Tagesdosen von 20,40 und 60mg/kg Körpergewicht bei Verwendung von Hexadexylphosphocholin und Oleylphosphocholinzu einer vollständigen Remission von chemisch induzierten Mamma-Karzinomen. Hierbei erwiesen sich diese Verbindungen als besser wirksam und besser verträglich als i-Octadecyl^-methyl-rac-glycero-S-phosphochlolin. Bei dem für diese Versuche verwendeten Tumormodell handelt es sich um ein sogenanntes hartes Modell. Dieses bedeutet, daß die an diesem Modell erstellten Befunde auch auf die humane Situation übertragbar sind.

Für die intravenösen Verabreichung über die intravenöse Infusionstherapie werden die Verbindungen der Formel I beziehungsweise I' zweckmäßig in physiologischer Kochsalzlösung angewendet. Auch andere Infusionslösungen können hierbei angewendet werden. Dosis am Menschen fürsolche Lösungen ist beispielsweise 1-10mg/kg Körpergewicht.

Schließlich können mehrere Applikationsarten des erfindungsgemäßen Arzneimittels kombiniert angewendet werden, wobei die besondere topische Verträglichkeit dazu führt, daß einerseits ein Einreiben der Haut mit einer der anderen Applikationsformen kombiniert angewendet wird.

Eine weitere Trägermischung für die Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, die sich besonders bewährt "hat, besteht aus einer Mischung von etwa 4 Gewichtsteilen Wasser, 4 Gewichtsteilen Propylglycerin und je 2 Gewichtsteilen Hexylglycerin und Nonylglycerin.

Die topische Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in der besonders bevorzugten Zubereitungsform Kaskade₅ bis Kaskade₂oo über einen Zeitraum von mehreren Monaten zeigte, daß die lokale Toxizität sich auf ein verstärktes Abschuppen der Haut, ähnlich wie bei der lokalen Verwendung von Acetylsalicylsäure, beschränkt.

Die Erfindung stellt somit ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren zur Verfügung und liefert hierbei nicht nur überhaupt ein weiteres Antitumormittel, sondern bringt erstmals ein auch bei topischer Anwendung im klinischen Versuch nachgewiesenermaßen wirksames Mittel. Hierdurch werden für die Behandlung von Tumorpatienten neue Möglichkeiten eröffnet.

Zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln wird mindestens eine Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ode_; Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht. Dies erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, worin die einzelnen Reste und Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Salze zusammen nriit üblichen Trägerund/oderVerdünnungs-beziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise 30-100⁰C vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 5 bis 2000mg, vorzugsweise 10 bis 500mg, insbesondere 30 bis 400 mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt. Zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin, Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Phenoxyethanol vermischt, die erhaltene Mischung, gegebenenfalls mit einer wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat, Copolymerisat und/oder Polyoxyethylsorbitanmonooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der obengenannten Hilfsstoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt, wobei solche Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 5 bis 2000mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise !'enthalten; oder daß man Verbindungen der Formel I oder deren Salze nach Zusatz von Sojalecithin sowie gegebenenfalls 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I beziehungsweise Γ) bei Temperaturen zwischen 33-37⁰C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei die Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg Wirkstoff sowie gegebenenfalls 0,1-0,5 Gewichtsteile Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) enthält; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ oder deren Salze bei einer Temperatur zwischen 50 bis 12O⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert: Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, und die erhaltene Mischung zwischen 50 und 12O⁰C mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mehrwertigen niederen aliphatischen Alkohols und/oder Phenoxyethanol emulgiert; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ oder deren Salze in Wasser oder Pflanzenöl, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgators, bei Temperaturen zwischen 30-100⁰C auflöst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wasser oder Pflanzenöl auffüllt, daß die Endlösung 0,05 bis 10Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5Gew.-% an Wirkstoff der Formel I beziehungsweise I' enthält. Als Emulgatoren kommen zum Beispiel in Frage: nichtionogene Emulgatoren sowie ionogene Emulgatoren. Bei den nichtionogenen Emulgatoren handelt es sich beispielsweise um Triglyceridgemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit C₈, C₁₀ und C₁₂ oder um Emulgatoren auf der Basis von Polyadditionsprodukten des Ethylenoxids, wie zum Beispiel alkyl- oder acylsubstituieite Polyadditionsprodukte des Ethylenoxids, Polyethylenglykol-fettsäureester, Umsetzungsprodukte von Ethylenoxid mit Ricinusöl beziehungsweise hydriertem Ricinusöl, Ester von hydrierten Ricinusölfettsäuren mit oxyethyliertem Glycerin. Weiterhin kann es sich um Emulgatoren auf Basis von Fettsäureamiden oder Fettsäurekondensationsprodukten mit hydrophilen Gruppen handeln. Als ionogene Emulgatoren kommen zum Beispiel Emulgatoren auf Basis von Fettsäuremonoestern des Glycerins oder anderer mehrwertiger Alkohole (Lunaceraalba) in Frage.

Falls bei der wie oben angegebenen Herstellung der Arzneimittel der oder die Wirkstoffe der Formel I beziehungsweise Γ in Gegenwart von einem Glycerinether der Formel Il oder einer Mischung von solchen Glycerinethern der Formel Il verwendet werden, wird eine synergistische Wirkungssteigerung der Antitumorwirkung beobachtet.

Hierzu werden die Wirkstoffe der Formel I beziehungsweise Γ mit 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsteilen (bezogen jeweils auf einen Gewichtsteil an Verbindung I oder Γ) von mindestens einem Glycerinether der Formel I! oder einem Gemisch solcher Glycerinether sowie gegebenenfalls 0,5-30, vorzugsweise 1-20 Gewichtsteilen Wasser (ebenfalls bezogen auf einen Gewichtsteil an Verbindung I beziehungsweise Γ) verwendet. Diese Vermischung mit den Glycerinethern kann bei der Herstellung der entsprechenden Arzneimittel am Anfang erfolgen, aber gegebenenfalls auch in einem späteren Herstellungsstadium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und !'zeigen beispielsweise eine gute Wirkung am 7,12-Dimethylbenzanthracen induzierten Brustdrüsenkrebs der Ratte; ebenso am Methyl-nitrosoharnstoff-induzierten Mammacarcinom der Ratte.

Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 10mg/kg Körpergewicht Ratte ein Wachstumsstillstand der Tumore, bei höheren Dosen auch ein völliges Verschwinden der Geschwülste erzielt. Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise

5 mg/kg oral ^;

5 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:

5-50mg/kg oral, insbesondere 15-32 mg/kg

5-50mg/kg intravenös, insbesondere 15-32mg/kg.

Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittelwirkstoffs TAMOXIFEN vergleichbar, jedoch bestehen hierzu insbesondere folgende Unterschiede: Die Wirkung ist stärker und von längerer Dauer als die von TAMOXIFEN.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Brustdrüsenkrebs und andere menschliche Krebsarten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5-2000mg, beispielsweise 10-400mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gf 3es, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 40 und 400 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 % bis 5% an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5-1000mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 15-50mg/kg Körpergewicht,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 5-100mg/kg Körpergewicht,

c) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 50-2000mg, vorzugsweise 80-1 500mg.

— (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) —

Beispielsweise können 3mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 40-400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1—5mal täglich einem Ampulle von 1—5ml Inhalt mit 50—250mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 120 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 100mg/kg Körpergewicht liegen.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 200 und 450mg/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich besonders zur Behandlung von Tumoren.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel besitzen zum Beispiel gegenüber den Mitteln, die aus der Europa-Anmeldung 108585 bekannt sind, eine verbesserte Wirkung.

Sie können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaftallein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß und Ringöffnung)

Hexadecanol (1 Mol, 243g) und Triethylamin (1,8MoI, 180g) werden in 1,51 THF (Tetrahydrofuran) gelöst und tropfenweise zu einer stark geführten Lösung von Phosphoroxychlorid (1,2 Mol, 184g) in 120 ml THF so zugegeben, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß (Dreihals, 5I, mit Tropftrichter, Thermometer und Rührer) 10⁰C nicht übersteigt. Zur Beschleunigung des Vorgangs wird das Reaktionsgefäß mit einer Eis-Kochsalzmischung gekühlt. Unmittelbar nach dem Eintropfen ist die Reaktion abgeschlossen (Nachweis über DSC in Ether: Rf-Werte von 0,8für das Ausgangsprodukt, von 0,0 für das Reaktionsprodukt nach Hydrolyse mit Wasser).

Man entfernt das Eisbad und tropft in das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren eine Lösung von Ethanolamin (1,5 Mol, 92g) und Triethylamin (1,8MoI, 180g) in 11 Dioxan so ein, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß auf 65 bis 70⁰C steigt. Dann ist die Ringbildung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert von 0,2). Man filtriert von ausgefallenem Triethylaminhydrochlorid noch warm ab und versetzt das Filtrat bei 40 bis50°C mit 1,512N Ameisensäure. Nach 15 Minuten ist die Ringöffnung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert 0,0; DSC in Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 100:60:20:5 per Vol.: Rf-Wert 0,8). Man kühlt auf -2O⁰C und filtriert vom Niederschlag ab, der aus weitgehend reinem Hexadecylphosphoethanolamin besteht. Bei leichten Verunreinigungen wird eine chromatographische Reinigung angeschlossen (siehe Beispiel 2)

Mikroanalyse (MG 365,50):

ber.(%): C 59,15 H 11,03 N 3,83 P 8,48 gef.(%): C 59,01 H 10,95 N 3,79 P 8,31

Beispiel 2

Hexadecylphosphocholin * 1 H₂O (Methylierung von 1)

Die nach Beispiel 1 erhaltenen Kristalle werden ohne weitere Reinigung in 1,21 2-Propanol und 0,41 Dichlormethan aufgenommen. Man versetzt die Suspension der Kristalle unter starkem Rühren mit Kaliumkarbonat (4 Mol, 560g) in 11 Wasser. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird mit Dimethylsulfat (4 Mol, 500g) tropfenweise und unter Rühren so versetzt, daß die Temperatur 4Q°C nicht übersteigt. Die Reaktion ist 60 Minuten nach dem Eintropfen beendet (Nachweis durch DSC in Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak 50:50:5 per Vol.: Rf-Wert 0,3). Nach Phasenseparation bei 20⁰C enthält die obere Phase das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum und chromatographiert den viskosen Rückstand an Kieselgel (Merck Art. 7733, Kieselgel 60, Korngröße 0,2 bis 0,5mm).

Chromatographie

Kieselgel, 2 kg, Werden mit Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (200/15/1 per Vol.) versetzt und in eine Chromatographiesäule gefüllt. Man löst das viskose Öl in 800ml des obigen Lösungsmittelgemischesund gibt das Rohprodukt auf die Säule (unlösliche Anteile werden vorher abfiltriert). Man eluiert mit Fließmitteln steigender Polarität bis die Verunreinigungen ausgewaschen sind. Das Produkt wird schließlich mit Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (50/50/5 per Vol.) eluiert. Die vereinigten Eluate werden einrotiert und mit Toluol das restliche Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 600ml Dichlormethan aufgenommen und mit 41 Aceton versetzt. Die bei —20⁰C abgeschiedenen Kristalle werden mit kaltem Aceton gewaschen, dann mit Pentan und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an reinem Hexadecylphosphocholin beträgt 250 g (ca. 70% bezogen auf Hexadecylglycerin).

Mikroanalyse (MG 407,58):

ber.(%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef.(%): C58,98 H 11,31 N 3,21 P7,11

Entsprechende Phosphoethanolamine und Phosphocholine wurden mit Tetradecanol, Octadecanol, Eicosanol, Oleylalkohol, cis-11-Hexandeun-i-ol und Dodecanol herstellt.

Beispiel 3

2-Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß, Ringöffnung) Der Ansatz erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, jedoch für 0,1 Mol. Um gute Ausbeuten zu erreichen, müssen die Phosphorylierungsbedingungen etwas modifiziert werden, d. h. die Temperatur im Phosphorylierungsschritt wird auf 25°C gesteigert. Sonst wird wie beschrieben verfahren und aufgearbeitet.

Mikroanalyse (MG 365,50):

ber.(%): C59.15 H11,03 N3,83 P8,48gef.(%): C 58,96 H 10,91 N 3,69 P 8,39

Beispiel 4

2-Hexadecylphosphocholin * 1 H₂O (Methylierung von 3)

Es kann, wie in Vorschrift 2 angegeben vorgegangen, aufgearbeitet und gereinigt werden.

Mikroanalyse (MG 407,58):

ber.(%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef.(%): C59,14 H 11,11 N3,14 P7,09

Beispiel 5

Oleylphosphomethylester, Natriumsalz * 1 H₂O '

(Phosphorylierung, Methanolyse und LiBr-Spaltung) Der Phosphorylierungsschritt erfolgt wie in Beispiel 1. Zur Methanolyse wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 Mol; 320g) und Triethanolamin (1,8 Mol; 180g) bei 20⁰C versetzt. Die Methanolyse ist nach 30 Minuten abgeschlossen. Man versetzt mit 1,51 Hexan und 1,51 Wasser, schüttelt gut durch und entfernt das Lösungsmittel von der Hexanphase. Der ölige Rückstand wird mit LiBr (2 Mol; 174g) in 1,51 Ethylmethylketon unter Rückfluß gekocht. Nach einer Stunde ist die Reaktion vollständig. Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 11 Methanol/Wasser/Chloroform auf, schüttelt gut durch und ^N isoliert die untere Chloroformphase, die das Produkt enthält. Zur Umwandlung in das Natriumsalz behandelt man die Chloroformphase mit 11 gesättigter NaCI-Lösung. Die Chloroformphase wird isoliert und einrotiert. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (siehe Beispiel 2).

Mikroanalyse (MG 402,50):

ber.(%): C 56,70 H 10,02 P 7,70 gef.(%): C56,65 H 9,98 P7,45

Entsprechend wurde der Allylester hergestellt. Weiterhin wurden nach dem beschriebenen Verfahren Methyl- und Allylphosphorsäureester von folgenden Alkoholen dargestellt: Tetradecanol, Hexadecanol, Octadecanol und Eicosanol.

Beispiel 6

Hexadecylphosphohexylester, Natriumsalz χ 1 H₂O (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorylierung mit Hexadecylphosphorsäuredichlorid, Methanolyse, Spaltung mit LiBr)

Die Phosphorylierung von Hexadecanol erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Hexanol (1,5 Mol, 303g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180g) in 1,51 THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird jetzt auf 3O⁰C erhöht. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Methanolyse erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, ebenso LiBr-Spaltung.

Mikroanalyse (MG 446,59):

ber.(%): C59,17 H 10,83 P6,94 gef.(%): C59,08 H 10,74 P6,71

Nach diesem Verfahren wurden folgende Alkylester dargestellt: Hexadecylphosphobutyl-, -octyl-, -decyl- und -dodecylester.

Beispiel 7

ttexadecylphosphoglykolester, Natriumsalz χ 1 H₂O (Phosphorylierung, Ringschluß mitGlykol, Ringöffnung) Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Ethylenglykol (1,5 Mol, 93 g) und Triethanolamin (1,8 Mol, 180 g) in 1,51THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird dabei zur Vervollständigung der Ringbildung auf 60 ⁰C erhöht Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Man filtriert das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über eine Prozellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren bei 20°Cmit 1,51 Wasser. Nach 2 Stunden ist die Hydrolyse beendet. Man entfernt das Lösungsmittel von der oberen THF-Phase durch Einrotieren im Vakuum. Der Rückstand wird mit einen Gemisch Chlöroform/Methanol/halbgesättigte NaCI-Lösung versetzt, geschüttelt und Phasenseparation abgewartet. Die untere Chloroformphase enthält das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Chromatographie (Beispiel 2).

Mikroanalyse (MG406,48):

ber.(%): C 53,19 H 9,92 P 7,62

gef.(%): C 53,07 H 9,73 P 7,53

Analog wurden folgende Glykolester hergestellt: Tetradecylphosphoglykolester, Octadecylphosphoglykolester, Oleylphosphoglykolester.

Beispiel 8

Hexadecylphospho-hydroxymethylamid, Natriumsalz + 1 H₂O (Phosphorylierung, Ringschluß mit Ethanolamin, Öffnung mit Kaliumcarbonat in Wasser)

Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, ebenso der Ringschluß. Nach Entfernen des Triethylaminhydrochlorids wird das Filtrat unter starkem Rühren mit 111 M Kaliumcarbonatlösung in Wasser versetzt. Nach 1 Stunde ist die Ringöffnung abgeschlossen. Man entfernt in der oberen THF-Phase das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 11 Chloroform/Methanol/halbgesättigte NaCI-Lösung auf, schüttelt gut durch und trennt die Chloroformphase ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt an Kieselgel Chromatographien und gereinigt.

Mikroanalyse (MG405,50)

ber.(%): C 53,32 H 10,19 N 3,46 P 7,64

gef.(%): C 53,26 H 10,07 N 3,21 P 7,59

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: Tetradecyl-, Optadecyl-, Oleylphospho-hydroxyethylamid.

Beispiel 9

Hexadecylphosphoglycerin, Natriumsalz + H₂O

(Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorylierung mit dem daraus gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Hydrolyse in 70%iger Essigsäure)

Die Phosphorylierung entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von 1,2-Isopropyliden-glycerin (1,5 Mol, 198g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180g) in 1,51 THF weiter umgesetzt.

Die Temperatur wird nach dem Eintropfen auf 30°C erhöht. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet. Methanolyse erfolgt nach Beispiel 5, ebenso die LiBr-Spaltung. Das Reaktionsprodukt, Natriumsalz, wird in 2170%iger Essigsäure aufgenommen und auf 6O⁰C erwärmt. Das entstehende Aceton wird in leichtem Vakuum (Wasserstrahlvakuum) entfernt. Die Reaktion ist nach 2 Stunden abgeschlossen. Man versetzt mit 21 Wasser und extrahiert mit 21 Chloroform. Die Chloroformphase wird mit 210,5 M Natriumcarbonat-Lösung behandelt und nach Phasenseparation abgetrennt. Man entfernt das Lösungsmittel und chromatographiert an Kieselgel.

Mikroanalyse (MG436,51):

ber.(%) C 52,28 H 9,70 P 7,10 .

gef.(%) C 52,13 H 9,59 P 6,91

Analog wurden folgende Glycerinester hergestellt: Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphosphoglycerin.

Beispiel 10 '

Hexadecylphosphorsäure-f^NJ-bis-ichlorethyO-amid, Na-SaIz + H₂O (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Amidbildung mit Bis-(chlorethyl)-amin, Hydrolyse)

Der Phosphorylierungsschritt entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Bis-(chlorethyl)-aminin 1,01THF weiter umgesetzt. Danach wird Triethylamin (0,4 Mol, 40g) in 0,51THF zugegeben. Nach 3 Stunden bei 20⁰C ist die Reaktion beendet. Man trennt das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über einer Porzellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren mit 111 M.Essigsäure zur Hydrolyse. Nach 4 Stunden wird die obere THF-Phase abgetrennt, vom Lösungsmittel befreit und in jeweils 11 an Chloroform/Methanol/0,5M Natriumcarbonat aufgenommen. Die Chloroformphase wird abgenommen, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.

Mikroanalyse (MG486,452):

ber.(%): C49,38 H 8,91 Cl 14,58 N 2,88 P6,37

gef.(%): C49,21 H 8,75 Cl 14,11 N 2,76 P6,31

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphosphorsäure-(N,N)-bis-(chlorethyl)-amid.

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel für eine Lösung: <

25g i-n-Propyloxy^^-Propandiol, 12,5g i-n-Hexyloxy^-proandiol, 12,5g i-n-Nonyloxy^.S-propandiol, 44g Wasser und 1 g Phenoxyethanol werden gemischt und 5g Hexadecylphosphocholin in dieser Mischung gelöst. Die Lösung wird durch Filtration über geeignete Filter von sichtbaren Partikeln befreit.

1 g Lösung enthält 50mg Hexadecylphosphocholin.

Beispiel für eine Salbe:

5g Substanz Hexadecylphosphoglycerin werden in 35g dickflüssigem Paraffin suspendiert, 30g emulgierender Cetylsteary !alkohol und 30 g weißes Vaselin werden zugesetzt und geschmolzen. Diese Schmelze wird h »zum Erkalten gerührt.

Eine homogene Wirkstoffverteilung wird durch Bearbeitung der erkalteten, Schmelze mittels eines geeigneten Homogenisierungsgerätes (zum Beispiel Dreiwalzenstuhl) erreicht.

1g des hydrophilen Salze enthält 50 mg Hexadecylphosphoglycerin.

Beispiel für eine Emulsion:

11,83g 1-n-Propyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g 1-n-Hexyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g 1-n-Nonyloxy-2,3-propandiol, 20,35g Wasser und 1,0g Phenoxyethanol werden gemischt und 5g Hexadecylphosphocholin in dieser Mischung gelöst. Auf einem Wasserbad werden 30g weißes Vaselin, 15g Cety!alkohol und 5g Sorbitanmonopalmitat geschmolzen, auf 70⁰C erwärmt und die ebenfalls auf 70°C erwärmte Wirkstoff lösung mit Hilfe eines hochtourigen Dispergiergerätes in der Fettphase emulgiert. Anschließend wird unter Rühren die Creme auf 30⁰C abgekühlt.

1 g Wasser-in-ÖI-Creme enthält 50 mg Hexadecylphosphocholin.

Beispiel für Kapseln:

1,25kg Hexadecylphosphoglycerin werden in 5kg Chloroform gelöst und in dieser Lösung 1,25kg Aerosil suspendiert.

Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die trockene Masse wird durch ein 1 mm-Sieb gegeben und noch einmal im Vakuum bei 30°C getrocknet, um letzte Lösungsmittelrückstände zu entfernen. Dieses Granulat wird in bekannter Weise auf einer geeigneten Kapselmaschine in Gelatine Hartkapseln der Größe 00 zu 500mg abgefüllt.

Eine Kapsel enthält 250mg Hexadecylphosphoglycerin.

Beispiel für ein Lyophilisat:

In 3 Liter Wasser für Injektionszwecke werden unter Stickstoffbegasung 500 g Mannit gelöst, 50g Hexadecylphosphoglycerin mit Hilfe eines hochtourigen Homogenisiergerätes dispergiert und mit Wasser für Injektionszwecke auf 4 Liter aufgefüllt. Diese milchige Dispersion wird durch Ultraschallbehandlung oder mit Hilfe eines Spalthomogenisators in ein leicht opaleszierendes kolloiddisperses System überführt.

Unter aseptischen Bedingungen wird nun über ein Membranfilter von 0,22 pm Porenweite sterilfiltriert und zu 40ml in 100ml-Injektionsflaschen unter Stickstoff begasung abgefüllt. Die Flaschen versieht man mit Gefriertrocknungsstopfen und lyophilisiert in einer geeigneten Anlage. Nach derTrocknung wird mit sterilem, getrockneten Stickstoff begast und die Flaschen in der Anlage

verschlossen. Die Stopfen werden mit einer Bördelkappe gesichert. - -

Für die intravenöse Anwendung wird das Lyophilisat in 100 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert.

1 Flasche enthält 500 mg Hexadecylphosphoglycerin.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R-Y-POf-X-R_{1 t} I

in der

R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR₂ und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, R₁ eine C^-Cs-Alkylgruppe ist oder worin R₁ eine C₂-C₈-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C^-Ce-Alkylamino, Di-C^-Ce-alkylamino, Tn-C₁-C₆-alkyiamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin R₁ außerdem auch 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder N-C₁-C6-Alkyiamino-C₂-C₆-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin R₁ außerdem auch 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist, und R₂ eine 2,3-Dihydroxypropyl-(1)-gruppe, eine C^Cs-Alkylgruppe oder eine C₂-C₈-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C^Ce-Alkylamino, Di-CH^-alkylamino, Tn-C₁-C₆-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-R-I-K)-XR₁

I (III)

OZ

worin R, R₁, Y und X die angegebene Bedeutung haben, Z Benzyl, Ci-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkenyl ist, vorhandene Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppe oder C₁-C₆ Alkylaminogruppen auch eine übliche Schutzgruppe enthalten können, beziehungsweise 2 benachbarte Hydroxygruppen auch durch ein aliphatisches C₃-C₆-KeIOn acetalisiert sein können, in einem inerten Mittel mit Alkalibromiden, Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder Aminen behandelt, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls erhaltene Reaktionsprodukte, bei denen Ri ein Halogenatom enthält, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR₅R₆R₇ umsetzt, wobei die Reste R₅, R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁-C₆-AIkYl bedeuten, und/oder in enthaltenden Produkten mit einer Aminogruppe diese Aminogruppe durch C₁-C₆-AIkYl bedeuten, und/oder in enthaltenden Produkten mit einer Aminogruppe diese Aminogruppe durch Ci-C₆-Alkylgruppen alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in die Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest R₁

a) eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine ungesättigte C₃-C₈-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls ungesättigte C₃-C₈-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, C^Ce-Älkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, Tri-^-Ce-Alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt oder

b) eine£₂-Alkylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, C₃-C₈-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oder

c) eine ungesättigte C₂-Alkylgruppe, die durch Di-C^Ce-alkylamino, Tri-C^Ce-Alkylamino, Carboxy, C₃-C₈-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oder

d) eine C₂-Alkylgruppe, die durch Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Di-C^Ce-alkylamino oder Tn-C₁-C₆-Alkylamino substituiert ist, darstellt, falls X Sauerstoff, NH oder NR₂ und Y die Gruppe NH bedeutet oder falls X die Gruppe NH oder NR₂ und Y Sauerstoff bedeutet und R die angegebenen Bedeutungen hat, oder

e) 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-Butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxypropyl-d), 2,3-Dibenzyloxypropyl-(1), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder N-Cr-Ce-Alkylamino-C^ C₆-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben,.

oder

f) 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorangegangenen Verfahrensansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 14 C-Atomen ist, der auch halogensubstituiert sein kann, und Y, X, R-i und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, und wobei R auch ein gesättigter, gegebenenfalls halogensubstituierter Ko hl en wasserst off rest mit 12 bis 14 C-Atomen sein kann, wenn X die Gruppe NH oder NR₂ bedeutet und Y Sauerstoff oder NH ist.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Hexadecyl-, Tetradecyl-, Octadecyl-, Eicosyl-, Dodecyl-, Oleyl- und cis-11-Hexadecenyl-phosphoethanolamin sowie der entsprechenden Choline hergestellt werden, indem man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol, Eicosanol, Dodecanol, Octadecen-(9c)-ol oder cis-11-Hexadecanol-(1) umsetzt, die Reaktionsmischung dann mit Ethanolamin umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Ameisensäure behandelt, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte zu den entsprechenden Cholinen methyliert.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel