DD259405A5 - PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS WITH CYTOTOXIC EFFECT - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I RYPO 2XR1Ioder ein physiologisch vertraegliches Salz hiervon hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R einen gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2, Y ein Sauerstoffatom oder NH, R1 eine C1-C8-Alkylgruppe ist, oder worin R1 eine C2-C8-Alkylgruppe darstellt, die ungesaettigt und/oder mit Halogen, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Tri-C1-C6-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist u. a.According to the invention, compounds of the formula I RYPO 2 XR 1 I or a physiologically acceptable salt thereof are prepared in which, for example: R is a saturated or unsubstituted hydrocarbon radical having 12 to 24 carbon atoms, which may also be halogen-substituted, X is an oxygen atom, NH or NR 2, Y is an oxygen atom or NH, R1 is a C1-C8 alkyl group, or wherein R1 represents a C2-C8 alkyl group unsupported and / or containing halogen, amino, C1-C6 alkylamino, di-C1-C6 alkylamino, tri-C1 C6-alkylamino, hydroxy, carboxy, C3-C8-cycloalkyl or phenyl is substituted u. a.
Description
R-O-PO(OH)-O-CH2-CH2-OHRO-PO (OH) -O-CH 2 -CH 2 -OH
hergestellt werden,getting produced,
worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, indem man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt, dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.wherein R is hexadecyl, tetradecyl, octadecyl or oleyl by reacting phosphorus oxychloride first with hexadecanol, tetradecanol, octadecanol or octadecene (9c) -ol, then reacting the reaction mixture with ethylene glycol, treating the reaction product with water and optionally the compounds obtained in the Salts transferred.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel6. Process according to claims 1 to 3, characterized in that compounds of the formula
R-O-PO(OH)-NHCH2-CH2-OhRO-PO (OH) -NHCH 2 -CH 2 -Oh
hergestellt werden,getting produced,
worin R Hexadecyl, Tetradecyl, Octadecyl oder Oleyl ist, dadurch gekennzeichnet, indem man Phosphoroxychlorid zuerst mit Hexadecanol, Tetradecanol, Octadecanol oder Octadecen-(9c)-ol umsetzt, dann die Reaktionsmischung mit Ethylenglykol umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Kaliumcarbonat behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Salze überführt.wherein R is hexadecyl, tetradecyl, octadecyl or oleyl, characterized by reacting phosphorus oxychloride first with hexadecanol, tetradecanol, octadecanol or octadecene (9c) -ol, then reacting the reaction mixture with ethylene glycol and treating the reaction product with potassium carbonate and optionally the resulting Compounds converted into the salts.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit cytotoxischer Wirksamkeit.The invention relates to a process for the preparation of compounds having cytotoxic activity.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Tumoren.The compounds according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment of tumors.
Die Europa-Anmeldung 108565 betrifft Verbindungen der FormelEuropean application 108565 relates to compounds of the formula
ItIt
worin R1 ein aliphatischer C8-C30-KOhlenwasserstoffrest ist und R2, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind oder die Gruppewherein R 1 is an aliphatic C 8 -C 30 hydrocarbon radical and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen or lower alkyl radicals or the group
R2 R 2
N R3 NR 3
R4 R 4
einer) cyclischen Ammoniumrest bedeutet, und η = O oder 1 ist. Für diese Verbindungen wird angegeben, daß sie die Vermehrung von Tumorzellen hemmen und die Lebenszeit von warmblütigen Tieren, welche Tumore haben, verlängern; außerdem wird eine antifungide Wirkung erwähnt.a) cyclic ammonium radical, and η = O or 1. These compounds are said to inhibit the proliferation of tumor cells and prolong the lifetime of warm-blooded animals having tumors; In addition, an antifungal effect is mentioned.
Es ist bekannt, daß bisher kein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von bösartigen Tumoren, zur Verfugung steht. So ist beispielsweise zur topischen Behandlung von Hautmetastasen bei. Patienten mit metastasierenden Tumoren"derzeit lediglich 5-Fluorouracil verfügbar. Weiterentwicklungen anderer Cytostatika sind für diese Applikationsart bisher nicht bis zur Klinikreife verfolgt worden. Andererseits ist aus klinischer Sicht ein solches Konzept im palliativen Therapieansatz besonders erwünscht, da alternative Behandlungskonzepte wie chirurgische Maßnahmen, Strahlentherapie und systemische Chemotherapie, vergleichsweise aggressive Therapiemodalitäten darstellen. Außerdem liegt eine beträchtliche Zahl von Patienten als potentielle Behandlungskandidaten für eine solche topische Behandlung vor. So beträgt z. B. der Anteil der Mamma-Karzinom-Patienten, die einen Hautbefall aufweisen, etwa 25 bis 35%. Die Voraussetzung zur topischeh Behandlung seitens des'einzusetzenden Wirkstoffes sind Verträglichkeit auf der Haut, cytotoxische Wirksamkeit gegen Tumorzellen und ausreichende Tiefenpenetration.It is known that to date no satisfactory in all respects medicine for the treatment of tumors, especially of malignant tumors, is available. For example, the topical treatment of skin metastases at. Currently, only 5-fluorouracil is available for patients with metastatic tumors, although this type of treatment has not been clinically proven for this type of application, and, from a clinical point of view, such a concept is particularly desirable in the palliative treatment approach as alternative treatment approaches such as surgical intervention, radiation therapy, and In addition, a significant number of patients are potential candidates for treatment for such topical treatment, for example, the proportion of mammary carcinoma patients with skin involvement is approximately 25 to 35%. The prerequisite for topisch treatment on the part of the active substance to be used is compatibility on the skin, cytotoxic activity against tumor cells and adequate depth penetration.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches zur topischen Behandlung von Tumoren geeignet ist. Ein weiteres Ziei der Erfindung ist die Bereitstellung eines generell auch in anderen Applikationsformen anwendbaren Arzneimittels, welches eine gute Wirksamkeit gegen Tumoren mit geringer Toxizität verbindet und daher allgemein in der Tumortherapie einsetzbar ist.The aim of the invention is the provision of a medicament which is suitable for the topical treatment of tumors. A further Ziei of the invention is the provision of a generally applicable in other forms of application drug that combines good activity against tumors with low toxicity and therefore is generally used in tumor therapy.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden, die starke Antitumorwirkung bei geringer Toxizität aufweisen und zur Behandlung von Tumoren geeignet sind. Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, beziehungsweise Γ hergestellt.The invention has for its object to find new compounds and processes for their preparation, which have strong antitumor effect with low toxicity and are suitable for the treatment of tumors. According to the invention, novel compounds of the general formula I or Γ are prepared.
oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon, die als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren geeignetor a physiologically acceptable salt thereof, which is useful as an active ingredient in medicaments for the treatment of tumors
Das Arzneimittel enthält übliche pharmakologische Zusatz- und Verdünnungsmittel. Vorzugsweise kommen als Wirkstoffe in Frage: Hexadecylphosphochelin, Oleylphosphocholin, Hexadecylphosphorsäure-(N,N)-bis-(2-chlorethyl)-amid.The medicinal product contains common pharmacological additives and diluents. Preferred active substances are: hexadecylphosphochelin, oleylphosphocholine, hexadecylphosphoric acid (N, N) -bis (2-chloroethyl) -amide.
Die Formeln I und Γ umfassen auch die möglichen Enantiomere und Diasteromere. Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Bevorzugt werden jedoch von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls diastereomere Ausgangsstoffe eingesetzt, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.Formulas I and Γ also include the possible enantiomers and diastereomers. If the compounds are racemates, these can be cleaved into the optically active isomers in a manner known per se, for example by means of an optically active acid. However, enantiomeric or optionally diastereomeric starting materials are preferably used from the outset, in which case the end product obtained is a corresponding pure optically active or diastereomeric compound.
Im Rahmen der Erfindung ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe der angegebenen Kettenlänge, die mit dem Sauerstoff des • Glykolrestes über ein endständiges C-Atom oder auch über ein C-Atom innerhalb der Alkylkette verknüpft ist (zum Beispiel über das C-Atom 2 oder C-Atom 3 oder ein anderes mittleres C-Atom). Diese Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein. Die Aikylkette R kann eine, zwei oder drei Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Dreifachbindungen, die auch gemischt vorliegen können, enthalten und/oder Halogensubstituenten aufweisen. Als Halogenatome kommen in Frage: Fluor, Chlor oder Brom. In der Kette R können ein bis drei solcher Halogenatome vorliegen, wobei diese sich an einem oder an verschiedenen C-Atomen des Restes R befinden können.In the context of the invention, R is preferably an alkyl group of the specified chain length which is linked to the oxygen of the glycol radical via a terminal C atom or else via a C atom within the alkyl chain (for example via the C atom 2 or C). Atom 3 or another middle C-atom). This alkyl chain can be straight-chain or branched. The Aikylkette R can contain one, two or three carbon double bonds or triple bonds, which can also be present mixed, and / or having halogen substituents. Suitable halogen atoms are: fluorine, chlorine or bromine. In the chain R, one to three such halogen atoms may be present, which may be located at one or at different C atoms of the radical R.
Bevorzugt werden neben den gesättigten geradkettigen Alkylresten solche mit ein oder zwei Kohlenstoffdoppelbihdungen im Molekül. Besonders bevorzugt werden solche Substituenten R, welche einen Alkylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis 20 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkenylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere bis 20 C-Atomen enthalten.In addition to the saturated straight-chain alkyl radicals, preference is given to those having one or two carbon double bonds in the molecule. Particular preference is given to those substituents R which contain an alkyl radical having 14 to 20, preferably 15 to 20, in particular 16 to 20 C atoms or a corresponding alkenyl radical having 14 to 20, preferably 15 to 20, in particular up to 20 C atoms.
Beispiele für halogensubstituierte Reste R sind: Chlorhexadecyl, Bromhexadecyl, FluorhexadecyUiiJO-Dibromoctadecyl, 2,3-Dibromoctadecyl, 15,16-Dibromhexadecyl, Bromtetradecyl.Examples of halogen-substituted radicals R are: chlorohexadecyl, bromohexadecyl, fluorohexadecyUiiJO-dibromoctadecyl, 2,3-dibromoctadecyl, 15,16-dibromohexadecyl, bromotetradecyl.
Beispiele für ungesättigte Reste R sind: 9-Octadecenylrest (Oleylalkoholrest, insbesondere bedeutet in der Formel I beziehungsweise I'R diesen 9-Octadecenylrest), 15-Hexadecenylrest, 9,12-Octadecadienylrest (Linoleylrest).Examples of unsaturated radicals R are: 9-octadecenyl radical (oleyl alcohol radical, especially in formula I or I'R this 9-octadecenyl radical), 15-hexadecenyl radical, 9,12-octadecadienyl radical (linoleyl radical).
. Falls mehr als eine Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt, sind diese konjungiert. Beispiele für gesättigte und unsubstituierte Reste R sind: Tetradecylrest, Hexadecylrest, Octadecylrest. Falls Ri beziehungsweise R2 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten, besteht diese zum Beispiel aus 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen. Falls Ri beziehungsweise R2 eine ungesättigte Alkylgruppe bedeutet, besteht sie insbesondere aus 3 bis 6 C-Atomen, wobei zwischen der ungesättigten Funktion einer solchen ungesättigten Alkylgruppe und X mindestens eine einfache C-C-Bindung vorliegen muß. Insbesondere handelt es sich um Cr-Ce-Alkenylgruppen. Beispiele hierfür sind: Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl., If there is more than one double or triple bond, these are conjugated. Examples of saturated and unsubstituted radicals R are: tetradecyl radical, hexadecyl radical, octadecyl radical. If R 1 and R 2 denote an unsubstituted alkyl group, this consists for example of 1-6, preferably 1-4 C atoms. If R 1 or R 2 is an unsaturated alkyl group, it consists in particular of 3 to 6 C atoms, wherein between the unsaturated function of such an unsaturated alkyl group and X at least one simple CC bond must be present. In particular, they are Cr-Ce-alkenyl groups. Examples of these are: allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
Falls Ri beziehungsweise R2 substituiert sind, handelt es sich insbesondere um geradkettige Alkyl-oder Alkenylreste, vorzugsweise besteht Ri in diesem Fall aus 2-6 C-Atomen, wobei die angegebenen Substituenten vorzugsweise in der ω-Stellung der Alkyl- beziehungsweise Alkengruppe Ri beziehungsweise R2 stehen; beispielsweise handelt es sich um den Ethyl-oder geraden Propylenrest mit einem der angegebenen Substituenten in ω-Stellung (das heißt in 2Stellung bei Ethyl und 3Stellung bei Propyl). Falls R1 ein 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl-Rest oder ein 2-tert.-Butyloxycarbonylethyl-Rest ist, handelt es sich vorzugsweise um die D-oder L-Form.If R 1 or R 2 are substituted, these are, in particular, straight-chain alkyl or alkenyl radicals, in which case R 2 preferably consists of 2-6 C atoms, where the substituents indicated are preferably in the ω-position of the alkyl or alkene group R 1 or R 2 R 2 are; for example, it is the ethyl or straight propylene radical with one of the specified substituents in the ω-position (that is, 2 in the ethyl position and 3 in the propyl position). If R 1 is a 2-tert-butyloxycarbonylaminoethyl radical or a 2-tert-butyloxycarbonylethyl radical, it is preferably the D or L form.
- 4 - 4.OV «*uo- 4 - 4.OV «* uo
Unter den Substituenten von R1 werden die Trialkylammoniumethylreste bevorzugt, wenn X ein Sauerstoffatom ist, wobei die Trialkylreste vorzugsweise jeweils aus einem, zwei oder drei C-Atomen bestehen, vorzugsweise handelt es sich um Methylgruppen. Besonders bevorzugt ist daher der Trimethylammonium-ethylrest.Among the substituents of R 1 , the trialkylammoniumethyl radicals are preferred when X is an oxygen atom, the trialkyl radicals preferably each consisting of one, two or three carbon atoms, preferably methyl groups. Therefore, the trimethylammonium ethyl radical is particularly preferred.
In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um Phosphatidylcholinderivate.In this particularly preferred embodiment, the compounds of the formula I are phosphatidylcholine derivatives.
Im Falle des Cr-C8-Cycloalkyl-Substituenten besteht dieser insbesondere aus 3-6 C-Atomen (zum Beispiel Cyclopropyl bis Cyclohexyl). Bei der 2,3-Dihydroxy-propyl-(1 )-gruppe handelt es sich insbesondere um die sn-1,2-dihydroxy-propylamino-(3)-Struktur oder um die sn-2,3-dihydroxy-propylamino-(1 )-Struktur.Die Wirkstoffe gemäß dem Stoffanspruch 8 sind neue Verbindungen. Von diesen neuen Verbindungen kommen als Wirkstoffe gemäß der Erfindung vorzugsweise die folgenden in Frage:In the case of the Cr-C 8 -cycloalkyl substituent, this consists in particular of 3-6 C atoms (for example cyclopropyl to cyclohexyl). The 2,3-dihydroxy-propyl (1) group is in particular the sn-1,2-dihydroxy-propylamino (3) structure or the sn-2,3-dihydroxy-propylamino ( 1) -Struktur.Die agents according to claim 8 are new compounds. Of these new compounds, the active ingredients according to the invention are preferably the following:
Oleyl-phospho-(N,N,N-trirnethyl)-propanolamin,Oleyl-phospho- (N, N, N-trirnethyl) -propanolamine,
Oleyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-bUtanolarnin,Oleyl-phospho- (N, N, N-trimethyl) -bUtanolarnin,
Oleyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-pentanolarnin,Oleyl-phospho- (N, N, N-trimethyl) -pentanolarnin,
Oleylphosphoserin, Oleyl-phosphoethanolamin,Oleylphosphoserine, oleylphosphoethanolamine,
Oleyl-phosphopropanolamin, Oleyl-phosphobutanolamin,Oleyl phosphopropanolamine, oleyl phosphobutanolamine,
Oleyl-phosphoglycerin,Oleyl phosphoglycerol,
Hexadecyl-phospho-(N,N,N-trimethyl)-propanolamin.Hexadecyl-phospho- (N, N, N-trimethyl) -propanolamine.
Als Salze kommen innere Salze in Frage (zum Beispiel, wenn R1 eineTrimethylammonio-Alkylgruppe bedeutet) oder Salze mit physiologisch verträglichen Kationen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel beziehungsweise Verbindungen können als innere Salze vorliegen, zum Beispiel, wenn R1 eine Aminogruppe enthält. Falls keine inneren Salze vorliegen, beziehungsweise der Rest R1 keine basische Gruppe enthält, wird die negative Ladung der Phosphorsäuregruppe durch ein physiologisch verträgliches Kation abgesättigt. Als solche physiologisch verträglichen Kationen kommen zum Beispiel in Frage: Alkalikationen (Na, K), Erdalkalikationen (Mg, Ca) oder die Kationen von organischen Aminen, wie zum Beispiel Guanidinium-, Morpholinium, Cyclohexylammoniumkation, Ethylendiamoniumkation, Piperazoniumkation (in beiden letzteren Fällen ein-oder zweibasisch) oder das Kation, welches sich von einem Am in der Formel NRaRbRc ableitet, worin die Reste Ra bis R0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, CT-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten. Falls es sich um Kationen handelt, welche sich von einem Amin der Formel RaRbRc ableiten, handelt es sich vorzugsweise um das Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei C1-C2-Alkylgruppen substituiertes Ammoniumkation oder um ein mit ein bis drei 2-Hydroxyethylgruppen substituiertes Ammoniumkation.Suitable salts are internal salts (for example when R 1 is a trimethylammonium-alkyl group) or salts with physiologically compatible cations. The medicaments or compounds according to the invention can be present as internal salts, for example when R 1 contains an amino group. If there are no internal salts, or the radical R 1 contains no basic group, the negative charge of the phosphoric acid group is saturated by a physiologically acceptable cation. Examples of suitable physiologically acceptable cations are: alkali cations (Na, K), alkaline earth cations (Mg, Ca) or the cations of organic amines, such as guanidinium, morpholinium, cyclohexylammonium cation, ethylenediamonium cation, piperazonium cation (in both latter cases or dibasic) or the cation which is derived from an Am in the formula NR a RbR c , in which the radicals R a to R 0 are identical or different and denote hydrogen, CT-C 2 -alkyl groups or oxyethyl groups. In the case of cations derived from an amine of the formula R a RbRc, it is preferably the ammonium cation or an ammonium cation substituted with one to three C 1 -C 2 -alkyl groups or one with one to three 2 -Hydroxyethyl groups substituted ammonium cation.
Die Herstellung der Wirkstoffe gemäß der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Das Grundgerüst läßt sich leicht durch Umsetzung einer Verbindung der Formel ROH oder einem funktionelleh Derivat davon mit Phosphoroxychlorid und Triethylamin, Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung HXR-i und saure Spaltung, wobei R, R1 und X die obige Bedeutung besitzen, erhalten.The preparation of the active compounds according to the general formula I or Γ can be carried out by methods known per se. The backbone can be easily obtained by reacting a compound of the formula ROH or a functional derivative thereof with phosphorus oxychloride and triethylamine, reacting the product with a compound HXR-i and acid cleavage, wherein R, R 1 and X have the above significance.
Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I und I' ist in den folgenden Reaktionsgleichungen beispielhaft schematisch erläutert: (Die Gruppe OCH3 in den entsprechenden Formeln steht dabei stellvertretend für die Gruppe OZ.)The preparation process for the compounds of the formulas I and I 'is illustrated schematically by way of example in the following reaction equations: (The group OCH 3 in the corresponding formulas is representative of the group OZ.)
IlIl
1) RO-P-O-(CH0)1) RO-PO- (CH 0 )
LiBrLiBr
RO-P-O-(CH ) -CH0 RO-PO- (CH) -CH 0
OLi Alkylphosphoalky!esterOLi Alkylphosphoalky! Ester
(x = 1-7)(x = 1-7)
IIII
2) RO-P-O-(CH-) -Br2) RO-P-O- (CH-) -Br
yy
'3'3
a) LiBra) LiBr
b) N (CH3)b) N (CH 3 )
-^RO-P-O-(CH-) -Br ι * Y- ^ RO-PO- (CH-) -Br * Y
OLiOLi
AlkylphosphobronoalkylesterAlkylphosphobronoalkylester
(y = 2 - 12)(y = 2 - 12)
0 U0 U
-> RO-P-O- (CH2J-N (CH3)-> RO-PO- (CH 2 JN (CH 3 )
Alkylphospho-(N.N) dimethylaikanolaminAlkylphospho (N, N) dimethylanikanolamine
O RO-P-O-(CH0J1-N(Ql0)H.O RO-PO- (CH 0 J 1 -N (Ql 0 ) H.
a3)a 3 )
IlIl
Alk\'lphospho-N-Methyl-AlkanolarainAlk \ 'lphospho-N-methyl-Alkanolarain
-^ Alkylphosphc-Alkanolairdn- ^ Alkylphosphc-Alkanolairdn
f RO-P1O- (CH5)* -N (CH0) f RO-P 1 O- (CH 5 ) * -N (CH 0 )
O y PhosphatidylcholinO y phosphatidylcholine
3) RO-P-O-(CH2) HD-Tr3) RO-PO- (CH 2 ) HD-Tr
OCH-OCH
a) LiBra) LiBr
a.) saure Hydrolyse;a.) acid hydrolysis;
Na H CO A EO-P-O-(CH-) -OHNaH COA EO-P-O- (CH-) -OH
2'y2'y
Alkylphospho-Hycroxyalkylester (y = 2 - 20) ; Tr = TritylAlkylphospho-hydroxyalkyl esters (y = 2 - 20); Tr = trityl
4) RO-P-O-(CH9) -C CCH3 4) RO-PO- (CH 9 ) -C CCH 3
(CH(CH
3J3 3 J 3
a) LiBra) LiBr
a..) saure Hydrolyse; Na H CO*a ..) acid hydrolysis; Na HCO *
RO-P-O-(CH.)„-C ONaRO-P-O- (CH.) - C ONa
SGH S GH
AlkylphosphoHZarboxyalkyiester (Z = 1 - 20)AlkylphosphoH-carboxyoxyester (Z = 1 - 20)
5) RO-P-O-CH9-CH OCH3 5) RO-PO-CH 9 -CHOCH 3
NH-BOC NH.NH-BOC NH.
a) LiBra) LiBr
a..) saure Hydrolyse; Na H CO3 . Oa ..) acid hydrolysis; Na H CO 3. O
IfIf
-> RO-P-O-CH0-CH ' 2-> RO-PO-CH 0 -CH '2
ONaONa
Alkylphospho-Serin (BOC = tert.-Butcxycartonyl)Alkylphospho-serine (BOC = tert-butoxycarbonyl)
6) RO-P-0-CH--CH - CH_ Ö 2 2 6) RO-P-O-CH - CH - CH - O 2 2
ÖCHOech
CH.CH.
.0.0
'CH.'CH.
a) LiBra) LiBr
a..) saure Hydrolyse; Na H CO3 a ..) acid hydrolysis; Na H CO 3
RO-P-0-CH--CH-CH-RO-P-0-CH - CH-CH-
I 2II2 I 2 II 2
ONa OH OH Alkylphospho-GlycerinONa OH OH alkylphospho-glycerol
7) RO-P-O-(CH0) -NH-BOC7) RO-PO- (CH 0) -NH-BOC
2y2y
OCH,OCH,
a) LiBr;a) LiBr;
a.) Saiore Hydrolyse a.) Saiore hydrolysis
RO-P-O-(CH-) -NH-ι ζ y jRO-P-O- (CH-) -NH-ι-yy
Alkvlphospho-Etiianolaitiin (y = 2 - 20); BOC = ButoxycarbonylAlkvlphospho-etiianolaitiin (y = 2 - 20); BOC = butoxycarbonyl
IlIl
RO-P-O-(CH-) -N-BCCRO-P-O- (CH-) -N-BCC
OCH.OCH.
CH.CH.
a) LiBr;a) LiBr;
a.) saure Hydrolyse Alkylphospho-N-Methylethanoiamin (y = 2 - 20) BCC = Butoxycarbonyla.) acid hydrolysis alkylphospho-N-methylethanoiamine (y = 2 - 20) BCC = butoxycarbonyl
9) RO-P-NH-(CH0)--Br9) RO-P-NH- (CH 0) - Br
OCH.OCH.
a) LiBra) LiBr
RD-P-NH-(CH-)_-Br , Z L RD-P-NH- (CH-) _- Br, ZL
OLiOLi
Alkylphosphc-BronalkylamideAlkylphosphc-Bronalkylamide
0 (Z = 2 - 12)0 (Z = 2 - 12)
ajaj
-> RO-P-NH- (CH2) Z-N (CH3) -> RO-P-NH- (CH 2 ) Z -N (CH 3 )
Alky lphcspho-N, N-dime thy 1-aminoalkylan-iidAlkylphosphine-N, N-dimethyl-1-aminoalkylanide
a2) H(CH3)H2 ^ RO-P-NH-(CH2J2-N(CH3)Ha 2 ) H (CH 3 ) H 2 O-RO-P-NH- (CH 2 J 2 -N (CH 3 ) H
Alkylphospho-N-methyl- aminoalkyloinidAlkylphospho-N-methyl-aminoalkyloinide
a3) NH3 a 3 ) NH 3
-^ RO-P-I-JH-(CH-) -NH-.- ^ RO-P-I-JH- (CH-) -NH-.
ÄDcylphospho-öminoalkylainidÄDcylphospho-öminoalkylainid
b) K(Gib) K (Gi
-> RO-P-NH- (CHJ -N (CHJ ^-> RO-P-NH- (CHJ -N (CHJ ^
Alkylphospho-N,N,N-trimethy1-aminoalkylamidAlkylphospho-N, N, N-trimethy1-aminoalkylamide
-9- 253 405-9- 253 405
IlIl
11) KO-P-NH-(CJ0J17-OTdLtVl11) KO-P-NH- (CJ 0 J 17 -OTdLtVl
OCH-OCH
RO-P-NH- (CHn) „ -OHRO-P-NH- (CH n) "-OH
a) LiBr ONaa) LiBr ONa
a^) saure Hydrolyse; Alkylphospho-hydroxyai-ryl-a ^) acid hydrolysis; Alkylphospho-hydroxyai-ryl-
amidamide
IlIl
12) RO-P-NH-(CK-), OCHn 12) RO-P-NH- (CK), OC n
a) LiBra) LiBr
an) saure Hydro-a n ) acid hydro-
lyse;analysis;
NaKCO^NaKCO ^
IlIl
.0.0
-> RO-P-NH-(CH-) „-C1 -> RO-P-NH- (CH) "-C 1
£. Li£. Li
N0Na N 0Na
ONaONa
Alkylphospho-carlx)xyalk\'lamidAlkylphospho-carlx) xyalk \ 'lamid
IlIl
13) RO-P-NK-CHn-CH13) RO-P-NK-CH n -CH
z I z i
OCH3. On CHn"OCH 3 . O n CH n "
- CHn 2- CH n 2
CH.CH.
a) LiBra) LiBr
a..) saure Hydrolyse; NaIiCO3 "a ..) acid hydrolysis; NaIiCO 3 "
IlIl
RO-P-NH-CH-CK-CHnι ^ ι ιRO-P-NH-CH-CK-CH n ι ^ ι ι
ONa OH OH Alkylphospho-dihydroxvprcpylamidONa OH OH alkylphospho-dihydroxvprcpylamide
Weitere Angaben zu dem erfindungsgemäßen Verfahren:Further information on the process according to the invention:
In den Ausgangsstoffen der Formel III können vorhandene Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen oder C1-C6-Alkylaminogruppen, die in dem Rest R1 oder auch in dem Rest R2 (falls X die Gruppe NR2 ist) vorkommen, durch übliche Schutzgruppen geschützt sein. Benachbarte Hydroxygruppen können durch Ketalisierung mit einem aliphatischen gesättigten Cy-C6-Keton geschützt sein.In the starting materials of the formula III, existing hydroxy groups, carboxy groups, amino groups or C 1 -C 6 -alkylamino groups which occur in the radical R 1 or also in the radical R 2 (if X is the group NR 2 ) can be protected by customary protective groups his. Adjacent hydroxy groups may be protected by ketalization with an aliphatic saturated Cy-C 6 ketone.
Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und während oder nach der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.These are radicals which can be easily cleaved off by hydrolysis or hydrogenolysis and are split off during or after the reaction. If such protective groups are not cleaved in the process reaction, then there is a cleavage after the reaction. Frequently, the starting compounds already contain such protective groups because of their preparation.
Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren (zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure) oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH3) bei Temperaturen zwischen -50 und 1500C, insbesondere zwischen 0und.100°C, abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren), insbesondere Palladium-Katalysatoren oder auch Platinkatalysatoren (Platinoxyd), Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, (zum Beispiel 1-50bar) bei Temperaturen zwischen 20-1500C, insbesondere 30-1000C, vorzugsweise 40-80X abgespalten.These protective groups are, for example, easily solvolytically removable acyl groups or hydrogenatable cleavable groups. The solvolytically cleavable protecting groups are, for example, by saponification with dilute acids (for example acetic acid, perchloric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid) or by basic substances (potash, soda, aqueous alkali solutions, alcoholic alkali solutions, NH 3 ) at temperatures between -50 and 150 0 C, in particular between 0und.100 ° C, split off. Hydridgeable cleavable groups such as arylalkyl (benzyl) or hydroxycarbonyl (Carbobenzoxyrest) are suitably by catalytic hydrogenation in the presence of conventional hydrogenation catalysts (noble metal catalysts), in particular palladium catalysts or platinum catalysts (platinum oxide), Raney nickel, in a solvent or suspending agent, optionally under elevated pressure, (for example 1-50bar) at temperatures between 20-150 0 C, in particular 30-100 0 C, preferably 40-80X split off.
Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für die Abspaltung solcher Schutzgruppen kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Halogenkohlenwasserstoffe, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel. Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, a-Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butyloxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind: Trifluqracetylrest, Phthalylrest,Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest, tert.-Butyloxycarbonylrest, tert.-Butylrest, Dimethylmethylenrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert-Buty!carboxyrest und ähnliche.Suitable solvents or suspending agents for the removal of such protective groups are, for example: water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, aliphatic ethers, halogenated hydrocarbons, dimethylformamide and so on, and mixtures of these agents. Examples of protective groups which can be eliminated by hydrogenolysis are: benzyl radical, a-phenylethyl radical, benzyl radicals substituted in the benzene nucleus (p-bromo or p-nitrobenzyl radical), carbobenzoxy radical, carbobenzene thio radical, tert-butyloxycarbonyl radical. Examples of hydrolytic cleavable radicals are: Trifluqracetylrest, phthalyl radical, trityl radical, p-toluenesulfonyl radical, tert-butyloxycarbonyl radical, tert-butyl radical, dimethylmethylene radical and the like, and lower alkanoyl radicals such as acetyl radical, formyl radical, tert-butylcarboxy radical and the like.
Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P.Greenstein und Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.In particular, the customary in the peptide synthesis protecting groups and the usual there cleavage methods come into question. Reference may also be made, inter alia, to the book by Jesse P. Greenstein and Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, for example page 883 and following, and also the carbalkoxy group (U.S. Example low molecular weight) is suitable.
Die Abspaltung der Gruppe OZ (vorzugsweise ist diese OCH3) erfolgt beispielsweise mit Alkalibromiden oder Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, insbesondere den entsprechenden niederen Alkylaminen, wie zum Beispiel tertiären Ci-C6-Alkylaminen (Trimethylamine Als Alkalibromide beziehungsweise Alkalijodide kommen zum Beispiel in Frage: Lithiumbromid, Natriumbromid, Lithiumiodid, Natriumjodid. Als niedere Alkylmagnesiumhalogenide kommen zum Beispiel in Frage: Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid (Lösungsmittel in diesem Fall niedere aliphatische Ether, wie Diethylether).The cleavage of the group OZ (preferably this OCH 3 ) is carried out, for example, with alkali bromides or alkali metal iodides, lower alkyl magnesium halides or with primary, secondary or tertiary amines, in particular the corresponding lower alkylamines, such as tertiary C 1 -C 6 -alkylamines (trimethylamines As alkali bromides For example, lithium bromide, sodium bromide, lithium iodide, sodium iodide are suitable as lower alkyl magnesium halides: methyl magnesium iodide, methyl magnesium bromide (solvents in this case lower aliphatic ethers, such as diethyl ether).
Die Abspaltung der Gruppe OZ aus einer Verbindung der Formel III erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 1500C, vorzugsweise 10 und 8O0C, insbesondere 50 und 80°C, wobei man das bis dahin erhaltene Reaktionsprodukt nach Entfernung der Lösungsmittel in einem inerten Mittel auflöst. Als solche inerten Mittel kommen in Frage: Gesättigte aliphatische C3-C8-Ketone (Ethylmethylketon, Diethylketon, Aceton), cyclische Ether, nichtcyclische niedere aliphatische Ether (zum Beispiel Diethylether).The cleavage of the group OZ from a compound of formula III is carried out at temperatures between 10 and 150 0 C, preferably 10 and 8O 0 C, in particular 50 and 80 ° C, wherein the reaction product thus far obtained after removal of the solvent in an inert medium dissolves. As such inert agents are: saturated aliphatic C 3 -C 8 ketones (ethyl methyl ketone, diethyl ketone, acetone), cyclic ethers, noncyclic lower aliphatic ethers (for example, diethyl ether).
Pro 1 Mol der eingesetzten Verbindung III werden im allgemeinen 1,5 bis 3 Mol der zuvor genannten Abspaltungsmittel, vorzugsweise 2 Mol verwendet.In general, 1.5 to 3 mol of the abovementioned elimination agents, preferably 2 mol, are used per 1 mol of compound III employed.
Die Umsetzung von erhaltenen Produkten (beispielsweise Verbindungen, bei welchen R1 und/oder R2 Halogenalkyl bedeuten) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NR3R4R6 erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 200, vorzugsweise 20 und 15O0C, insbesondere 40 und 80°C mit oder ohne Lösungsmittel. Falls ein Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet wird, kommen hierfür in Frage:The reaction of products obtained (for example compounds in which R 1 and / or R 2 is haloalkyl) with ammonia or an amine of the formula NR 3 R 4 R 6 takes place at temperatures between 10 and 200, preferably 20 and 15O 0 C, in particular 40 and 80 ° C with or without solvent. If a solvent or suspending agent is used, this may be:
Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; niedere aliphatische nicht-cyclische Ether (Diethylether, Diisopropylether); niedere aliphatische Alkohole (1-6 C-Atome), wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol,tert.-Butanol; Amide und N-alkyl-substituierte Amide von aliphatischen Ci-C^Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid); Ci-Ce-Dialkylsulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylsulfon); Ci-Ce-Dialkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid) sowie weitere aprotische Mittel wie N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril. Die einzelnen Alkylreste der oben angegebenen Lösungsmittel enthalten beispielsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. Auch Gemische dieser Mittel sowie Mischungen mit Wasser kommen als Reaktionsmedium in Frage. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis 2000C, vorzugsweise 20 bis 15O0C oder auch 50 bis 12O0C durchgeführt. Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels.Aromatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, benzene, mesitylene, toluene, xylene; lower aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, trichlorethylene, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; lower aliphatic non-cyclic ethers (diethyl ether, diisopropyl ether); lower aliphatic alcohols (1-6 C-atoms), such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, amyl alcohol, butanol, tert-butanol; Amides and N-alkyl-substituted amides of aliphatic C 1 -C 4 -carboxylic acids (dimethylformamide, dimethylacetamide); Ci-Ce-dialkyl sulfones (dimethylsulfone, tetramethylsulfone); Ci-Ce-dialkyl sulfoxides (dimethyl sulfoxide) and other aprotic agents such as N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile. The individual alkyl radicals of the abovementioned solvents contain, for example, 1-6, in particular 1-4, carbon atoms. Mixtures of these agents and mixtures with water come as a reaction medium in question. The reaction is carried out for example at temperatures of 0 to 200 0 C, preferably 20 to 15O 0 C or even 50 to 12O 0 C. When a solvent or dispersant is used, one often works at the reflux temperature of this agent.
Diese Aminisierungsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart basischer Stoffe durchgeführt. Als basische Stoffe kommen beispielsweise in Frage: Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, tertiäre Amine.This amination reaction is conveniently carried out in the presence of basic substances. Suitable basic substances are, for example: alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, tertiary amines.
Die Alkylierung von freien Aminogruppen in den Resten R1 und/oder R2 erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200, vorzugsweise zwischen 20 und 150, insbesondere 20 und 8O0C. Diese Alkylierung erfoJgt beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R'Hal, ArSO2OR' und SO2(OR^)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest (zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehreren niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und R' eine C^Ce-Alkylgruppe ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-C^Ce-alkylester, C1-C6-Dialkylsulfate, ^-Ce-Alkylhalogenide. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln, wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonate^ Alkalihydrogencarbonaten, Erdalkalicarbonaten, Alkaliacetaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylamin wie Triethylamin), Pyridin oder auch Alkalihydriden in inerten Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: AromatischeThe alkylation of free amino groups in the radicals R 1 and / or R 2 is carried out at temperatures between 0 and 200, preferably between 20 and 150, in particular 20 and 8O 0 C. This alkylation erfoJgt example by reaction with compounds of the formula R'Hal, ArSO 2 OR 'and SO 2 (OR ^) 2 , wherein Hal represents a halogen atom (in particular chlorine, bromine or iodine) and Ar denotes an aromatic radical (for example a phenyl or naphthyl radical optionally substituted by one or more lower alkyl radicals and R' Examples are p-toluenesulfonic acid C 1 -C 6 -alkyl esters, C 1 -C 6 -dialkyl sulfates, C 1 -C 6 -alkyl halides The alkylation reaction is optionally carried out with the addition of customary acid-binding agents, such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and alkali metal bicarbonates , Alkaline earth metal carbonates, alkali metal acetates, tertiary amines (for example trialkylamine such as triethylamine), pyridine or alkali metal hydrides in inert solvents or suspending agents ührt. Suitable solvents or dispersants are, for example: Aromatic
Kohlenwasserstoffe(wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wäßrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet werden. Häufig arbeitet man bei der Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungs- beziehungsweise Dispergiermittel. Häufig werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß einges iizt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0-1000C, vorzugsweise 20-800C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-Pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceto η, Tetra hy d rof u ra η.Hydrocarbons ( such as benzene, toluene, xylene, aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride, aliphatic ethers such as butyl ether, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, sulfoxides tertiary acid amides such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, amyl alcohol, tert-butanol, cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, etc. Aqueous mixtures of said solvents may also be used The alkylation reaction components are frequently used in excess in the presence of tetraalkylammonium salts (esp the halides) in combination with alkali metal hydroxides at temperatures between 0-100 0 C, preferably 20-80 0 C in an aprotic solvent or in chloroform or methylene chloride are made. Suitable aprotic solvents are, in particular: tertiary amides (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide), dimethylsulfoxide, acetonitrile, dimethoxyethane, aceto-η, tetrahydrofuran, and the like.
Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltenen als Wirkstoffe der allgemeinen Formel I beziehungsweise I' sind teilweise neu und insoweit ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung. Sie besitzen eine ausgeprägte cytotoxische Wirksamkeit, die sowohl in vivo am chemisch induzierten Mamma-Karzinom der Ratte, als auch in vitro an Leukämiezellen in der Zellkultur nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Pilotstudie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom Hautmetastasen zur vollständigen Abheilung bei topischer Anwendung gebrachtThe active compounds of the general formula I or I 'contained in the medicament according to the invention are in part new and to that extent likewise an object of the invention. They have a pronounced cytotoxic activity, which has been demonstrated both in vivo on the chemically induced mammary carcinoma of the rat, as well as in vitro on leukemia cells in cell culture. In addition, in a clinical pilot study in breast cancer patients, skin metastases were brought to complete healing with topical application
Die folgenden Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze sind neu: Verbindungen der allgemeinen Formel The following compounds and their physiologically acceptable salts are novel: compounds of the general formula
R-Y-POf-X-R1 , I'RY-POf-XR 1 , I '
worin R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, der Rest Riwherein R is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 12 to 24C atoms, which may also be halogen-substituted, X is an oxygen atom, NH or NR 2 and Y is an oxygen atom or NH, the radical Ri
a) eine Ci-C8-Alkylgruppe, eine ungesättigte C3-C8-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls ungesättigte C3-Cs-Alkylgruppe, die durch Halogen, Amino, C^Ce-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, Qr-Cs-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt odera) a Ci-C 8 alkyl group, an unsaturated C3-C 8 alkyl group or an optionally unsaturated C 3 -C s alkyl group which may be substituted by halogen, amino, C ^ Ce-alkylamino, di-Ci-Cg-alkylamino Tri-Ci-Ce-alkylamino, hydroxy, carboxy, Qr-Cs-cycloalkyl or phenyl substituted, represents or
b) eine C2-Alkylgruppe, die durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oderb) a C 2 alkyl group which is substituted by halogen, hydroxy, carboxy, C 3 -C 8 cycloalkyl or phenyl, or
c) eine ungesättigte C2-Alkylgruppe, die durch Di-Ci-C6-alkylamino, Tri-d-Ce-alkylamino, Carboxy, C3-C8-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, oderc) an unsaturated C 2 alkyl group which is substituted by di-C 1 -C 6 -alkylamino, tri-d-C 1 -C 6 -alkylamino, carboxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl, or
d) eine C2-Alkylgruppe, die durch Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Di-Ci-Ce-alkylamino oder Tri-Ci-Ce-alkylamino substituiert ist, darstellt, falls X Sauerstoff, NH oder NR2und Y die Gruppe NH bedeutet oder falls X die Gruppe NH oder NR2 und Y Sauerstoff bedeutet und R die angegebenen Bedeutungen hat, oderd) a C 2 alkyl group substituted by amino, C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino or tri-C 1 -C 6 alkylamino, if X is oxygen, NH or NR 2 and Y is the group NH is or if X is the group NH or NR 2 and Y is oxygen and R has the meanings indicated, or
e) 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert-Butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxypropyl-d), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2)oder N-C^Cg-Alkylamino-C^Ce-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben,e) 2-tert-butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert-butyloxycarbonylethyl, 2,3-isopropylidenedioxy-propyl- (1), 2,3-dibenzyloxypropyl-d), 1,3-dibenzyloxy-propyl- (2) or NC ^ Cg-alkylamino-C ^ Ce-alkyl, when X is an oxygen atom and Y and R have the meanings indicated,
f) 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist und Y und R die angegebenen Bedeutungen haben,f) may be 2,3-dihydroxypropyl- (1) when X is the NH group and Y and R are as defined,
und R2 eine 2,3-Dihydroxypropyl-(1 )-gruppe, eine Ci-C8-Alkylgruppe oder eine C^Ce-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C^Ce-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, wobei solche Verbindungen ausgenommen sind, wo in der Formel Γ X und Y beide Sauerstoff sind, Ri ein gesättigter oder ungesättigter C1-C8-Alkylrest ist, der auch durch Hydroxy, Amino, C-i-Ce-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino oderTri-^-Ce-alkylamino substituiert sein kann und R einen gesättigten oder ungesättigten Ci2-C24-Aikylrest darstellt.and R 2 is a 2,3-dihydroxypropyl (1) group, a Ci-C 8 alkyl group or a C ^ Ce alkyl group which is unsaturated and / or halogen, amino, C ^ Ce-alkylamino, di-Ci -C 6 -alkylamino, tri-C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy, carboxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl, with the exclusion of those compounds where in the formula Γ X and Y are both oxygen, Ri is a saturated or unsaturated C 1 -C 8 -alkyl radical which may also be substituted by hydroxy, amino, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino or tri-C 1 -C 8 -alkylamino, and R is a saturated or unsaturated C 1 -C 8 -alkyl radical unsaturated Ci 2 -C 24 -Aikylrest represents.
Insbesondere für.die topische Applikation, aber auch für die Zubereitung als Arzneimittel für andere Applikationsarten hat es sich als besonders günstig herausgestellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ zusammen mit wenigstens einem Alkylglycerin mit 3 bis ^Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der in Form einer Ethergruppe an eine der primären oder sekundären OH-Gruppen des Glycerins gebunden vorliegen kann, einzusetzen. Derartige Alkylglycerine steigern beziehungsweise verbessern die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ synergistisch. Bevorzugt werden hierbei Alkylglycerine mit 3 bis 9C-Atomen allein oder in Mischung verwendet. Besonders günstige Wirkungen besitzt daher ein synergistisch wirkendes Arzneimittel, welches a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen FormelIn particular for topical application, but also for preparation as medicaments for other types of administration, it has been found to be particularly advantageous to use the compounds of general formula I or II together with at least one alkylglycerol having 3 to 4 carbon atoms in the alkyl radical Ether group can be bonded to one of the primary or secondary OH groups of glycerol used. Such alkylglycerols increase or improve the effect of the compounds of general formula I or Γ synergistically. Alkylglycerols having 3 to 9 carbon atoms are preferably used here alone or mixed. Particularly favorable effects therefore have a synergistically acting drug which a) at least one compound of the general formula
R-Y-POf-X-R1 - IRY-POf-XR 1 - I
oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon enthält, wobei in der Formel I Reinen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 12 bis 24C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, NH oder NR2 und Y ein Sauerstoffatom oder NH ist, Ri eine ^-Ca-Alkylgruppe ist, oder worin R1 eine C2-C8-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Tri-C^Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy,.Cj-Ce-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin R-i außerdem auch 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-lsopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder N-Ci-Ce-Alkylamino-C2-C6-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin R1 außerdem auch 2,3-Dihydroxyphenyl-(1) bedeuten kann, wenn X die NH-Gruppe ist, und R2eine2,3-Dihydroxypropyl-(1)-gruppe, eine Ci-Ca-Alkylgruppe oder eine C^Ca-Alkylgruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C1-I-C6-Alkylamino, Di-C-i-Ce-alkylamino, Tri-Ci-Ce-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C3-C8-CyClOaIkYl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, undor a physiologically acceptable salt thereof, wherein in the formula I is pure saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 12 to 24C atoms, which may also be halogen-substituted, X is an oxygen atom, NH or NR 2 and Y is an oxygen atom or NH, Ri is a C 1 -C 6 alkyl group, or wherein R 1 represents a C 2 -C 8 alkyl group which is unsaturated and / or halogen, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, tri-C C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 -cycloalkyl or phenyl, and in which R 1 additionally also denotes 2-tert-butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert-butyloxycarbonylethyl, 2,3-isopropylidenedioxy-propyl- (1) , 2,3-dibenzyloxy-propyl- (1), 1,3-dibenzyloxy-propyl- (2) or N-Ci-C e -alkylamino-C 2 -C 6 -alkyl, when X is an oxygen atom, and wherein R 1 may also be 2,3-dihydroxyphenyl- (1) when X is the NH group and R 2 is a 2,3-dihydroxypropyl (1) group, a Ci-Ca-alkyl group or a C ^ Ca-alky lgruppe which is unsaturated and / or substituted by halogen, amino, C 1 -IC 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 -alkylamino, tri-C 1 -C 6 -alkylamino, hydroxy, carboxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl is, represents, and
b) ein Alkylgiycerin der allgemeinen Formel Ilb) an alkylglycerol of the general formula II
H2C - O - R3 H 2 C - O - R 3
HC - O- R4 H2C - OHHC - O - R 4 H 2 C - OH
in der einer der Reste R3 und R4eineAlkylgruppe mit 3 bis 12C-Atomen und der andere Rest ein Η-Atom bedeutet, enthält, sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmakologische Zusatz- und Verdünnungsmittel. Eine derartige Mischung wird im folgenden auch als Kaskade bezeichnet.in which one of the radicals R 3 and R 4 is an alkyl group having 3 to 12C atoms and the other radical is a Η atom, and optionally further customary pharmacological additives and diluents. Such a mixture is also referred to below as a cascade.
Der Gehalt an Verbindung der allgemeinen Formel I beziehungsweise Γ in mg/ml Kaskade wird durch einen nachgesetzten Index bezeichnet, derart, daß zum Beispiel ein Kaskadengemisch, welches 5 mg/ml Verbindung von Formel I beziehungsweise Γ enthält, als Kaskade5, ein Gemisch mit 200 mg Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ pro ml Kaskade als Kaskade2oo bezeichnet wird. Die Herstellung der Alkylglycerine ist bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 3343530.8. Beispielsweise werden Alkylglycerin-Wasser-Mischungen, welche zum Beispiel Nonylglycerin, Octylglycerin, Hexylglycerin, Pentylglycerin, Propylglycerin und Ethylglycerin enthalten, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten solche wäßrigen Mischungen 3 der genannten Glycerinether und zwar einen niederen (Ethyl, Propyl), einen mittleren (Pentyl, Hexyl) und einen höheren (Nonyl, Octyl), wobei die Gewichtsmenge an dem niederen Ether etwa so groß ist wie die Summe der Gewichtsmengen an den beiden anderen Glycerinethern. Die Wassermenge ist etwa gleich der Menge an dem niederen Glycerinether, und beträgt beispielsweise die Hälfte der Gesamtmenge an den vorliegenden Glycerinethern. Beispiele für solche Glycerinether-Wasser-Mischungen sind im folgenden angeführt:The content of compound of general formula I or Γ in mg / ml cascade is denoted by a suffix index, such that, for example, a cascade mixture containing 5 mg / ml compound of formula I or,, as a cascade 5 , a mixture with 200 mg of compound of formula I or Γ per ml cascade is referred to as cascade 2 oo. The preparation of alkylglycerols is known, for example from DE-OS 3343530.8. For example, alkylglycerol-water mixtures containing, for example, nonylglycerol, octylglycerol, hexylglycerol, pentylglycerol, propylglycerol and ethylglycerol are preferred. Preferably, such aqueous mixtures contain 3 of said glycerol ethers namely a lower (ethyl, propyl), a middle (pentyl, hexyl) and a higher (nonyl, octyl), wherein the amount by weight of the lower ether is about as large as the sum of Weight amounts of the other two glycerol ethers. The amount of water is about equal to the amount of the lower glycerol ether, and is, for example, half of the total amount of the present glycerol ethers. Examples of such glycerol ether-water mixtures are given below:
Zurtopischen Applikation sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel in besonderem Maße geeignet. Um Hauttumoren beziehungsweise Hautmetastasen mit diesem Arzneimittel zu behandeln, werden die betroffenen Hautbezirke beispielsweise mit Kaskade5 bis Kaskade2oozwei- bis dreimal täglich eingerieben. Schädliche Nebenwirkungen konnten bisher nicht beobachtet werden, auch nicht bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt wurden. Die Remission der Hautmetästasen · ist begleitet von einer Normalisierung der Haut, wie durch Gewebeschnitte eindeutig nachgewiesen werden konnte. Mehrere Patientinnen mit Hautmetastasen wurden auf diese Weise behandelt und hierbei ein vollständiges Verschwinden der Mamma-Karzinom-Hautmetastasen beobachtet.Zurtopischen application of the medicaments of the invention are particularly suitable. To treat skin tumors or skin metastases with this drug, the affected skin areas are rubbed in, for example, cascade 5 to cascade 2o ozwei- to thrice daily. No harmful side effects have been observed, even in patients treated for a period of 3 months. The remission of the skin metastases is accompanied by a normalization of the skin, as clearly demonstrated by tissue sections. Several patients with skin metastases were treated in this way, with complete disappearance of mammary carcinoma skin metastases.
Die topische Behandlung mit dem erfindungsgemäß bevorzugten Mittel in der Formulierung Kaskade5 bis Kaskade2oq läßt sichThe topical treatment with the preferred agent according to the invention in the formulation cascade 5 to cascade 2 oq can be
auch für die Behandlung von inneren Tumoren bzw. Metastasen durch großflächiges Einreiben der Haut anwenden. Über die Resorption durch die Haut werden hierbei therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht. Ein Vorteil dieser Applikationsart liegt darin, daß die Zubereitungen KaskadeB bis Kaskade2Oo von der Haut problemlos toleriert werden.also for the treatment of internal tumors or metastases by extensive rubbing of the skin. Through absorption through the skin, therapeutically effective blood levels are achieved. An advantage of this type of administration is that the formulations cascade B to cascade 20 O o are easily tolerated by the skin.
Diese bevorzugte Zubereitungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form der Lösungen Kaskade5 bis Kaskade2oo eignet sich auch gut für die Herstellung von Suppositorien für die rektale Einführung. Auch hiermit lassen sich innere Tumoren bzw. innere Metastasen gut behandeln.This preferred preparation of the medicament according to the invention in the form of the solutions cascade 5 to cascade 2 oo is also well suited for the preparation of suppositories for rectal introduction. Hereby, internal tumors or inner metastases can be treated well.
Eine andere Anwendungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels besteht in der Installation in präformierte Körperhöhlen.Another type of application of the medicament according to the invention consists in the installation in preformed body cavities.
Diese Anwendungsart eignet sich besonders für Pleurakarzinosen, malignen Aszites, maligne Perikardergüsse und Blasenkarzinome. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Antitumormittel der allgemeinen Formel I entweder alleine oder in Verbindung mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, insbesondere auch mit Kaskade eingesetzt werden.This type of application is particularly suitable for pleural carcinomas, malignant ascites, malignant pericardial effusions and bladder carcinomas. In this case, the antitumor agents of the general formula I according to the invention will be used either alone or in combination with conventional carriers and diluents, in particular also with cascade.
Zur systematischen Applikation kommt orale oder intravenöse Verabreichung in Betracht.For systematic administration, oral or intravenous administration is contemplated.
Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zweckmäßig in Form einer Trinklösung angewendet. Als Träger eignen sich beispielsweise Milch, Kakao, Fruchtsaft oder Trinkwasser. Die Herstellung einer solchen Trinklösung kann zum Beispiel durch Verdünnen einer konzentrierten alkoholischen Lösung einer Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2 mit Wasser oder einem anderen der zuvor genannten Mittel erfolgen.For oral administration, the compounds of general formula I are expediently used in the form of a drink solution. Suitable carriers are, for example, milk, cocoa, fruit juice or drinking water. The preparation of such a drinking solution can be carried out, for example, by diluting a concentrated alcoholic solution of a compound of formula I or Γ according to claims 1 and / or 2 with water or another of the aforementioned agents.
Bei Ratten führten Tagesdosen von 20,40 und 60mg/kg Körpergewicht bei Verwendung von Hexadexylphosphocholin und Oleylphosphocholinzu einer vollständigen Remission von chemisch induzierten Mamma-Karzinomen. Hierbei erwiesen sich diese Verbindungen als besser wirksam und besser verträglich als i-Octadecyl^-methyl-rac-glycero-S-phosphochlolin. Bei dem für diese Versuche verwendeten Tumormodell handelt es sich um ein sogenanntes hartes Modell. Dieses bedeutet, daß die an diesem Modell erstellten Befunde auch auf die humane Situation übertragbar sind.In rats, daily doses of 20.40 and 60 mg / kg body weight using hexadecylphosphocholine and oleyl phosphocholine resulted in complete remission of chemically induced mammary carcinomas. These compounds proved to be more effective and better tolerated than i-Octadecyl ^ -methyl-rac-glycero-S-phosphochloline. The tumor model used for these experiments is a so-called hard model. This means that the findings made on this model can also be transferred to the humane situation.
Für die intravenösen Verabreichung über die intravenöse Infusionstherapie werden die Verbindungen der Formel I beziehungsweise I' zweckmäßig in physiologischer Kochsalzlösung angewendet. Auch andere Infusionslösungen können hierbei angewendet werden. Dosis am Menschen fürsolche Lösungen ist beispielsweise 1-10mg/kg Körpergewicht.For intravenous administration by intravenous infusion therapy, the compounds of formula I or I 'are suitably used in physiological saline. Other infusion solutions can be used here. For example, human dose for such solutions is 1-10mg / kg of body weight.
Schließlich können mehrere Applikationsarten des erfindungsgemäßen Arzneimittels kombiniert angewendet werden, wobei die besondere topische Verträglichkeit dazu führt, daß einerseits ein Einreiben der Haut mit einer der anderen Applikationsformen kombiniert angewendet wird.Finally, several types of application of the medicament according to the invention can be used in combination, the particular topical compatibility resulting in that, on the one hand, a rubbing in of the skin is combined with one of the other forms of application.
Eine weitere Trägermischung für die Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, die sich besonders bewährt "hat, besteht aus einer Mischung von etwa 4 Gewichtsteilen Wasser, 4 Gewichtsteilen Propylglycerin und je 2 Gewichtsteilen Hexylglycerin und Nonylglycerin.Another carrier mixture for the compounds of the formula I or Γ which has proven particularly useful consists of a mixture of about 4 parts by weight of water, 4 parts by weight of propylglycerol and 2 parts by weight of hexylglycerol and nonylglycerol.
Die topische Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels in der besonders bevorzugten Zubereitungsform Kaskade5 bis Kaskade2oo über einen Zeitraum von mehreren Monaten zeigte, daß die lokale Toxizität sich auf ein verstärktes Abschuppen der Haut, ähnlich wie bei der lokalen Verwendung von Acetylsalicylsäure, beschränkt.Topical application of the drug of the present invention in the most preferred formulation, cascade 5 to cascade 2 oo over a period of several months, demonstrated that local toxicity is limited to increased scaling of the skin, similar to the local use of acetylsalicylic acid.
Die Erfindung stellt somit ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren zur Verfügung und liefert hierbei nicht nur überhaupt ein weiteres Antitumormittel, sondern bringt erstmals ein auch bei topischer Anwendung im klinischen Versuch nachgewiesenermaßen wirksames Mittel. Hierdurch werden für die Behandlung von Tumorpatienten neue Möglichkeiten eröffnet.The invention thus provides a new drug for the treatment of tumors and not only provides a further antitumor agent at all, but for the first time brings a proven even in topical application in a clinical trial effective means. This opens up new possibilities for the treatment of cancer patients.
Zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln wird mindestens eine Verbindung der Formel I beziehungsweise Γ mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ode; Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht. Dies erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ, worin die einzelnen Reste und Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Salze zusammen nriit üblichen Trägerund/oderVerdünnungs-beziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise 30-1000C vermischt beziehungsweise homogenisiert, die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 5 bis 2000mg, vorzugsweise 10 bis 500mg, insbesondere 30 bis 400 mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise Γ enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt. Zum Beispiel dadurch, daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin, Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Phenoxyethanol vermischt, die erhaltene Mischung, gegebenenfalls mit einer wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat, Copolymerisat und/oder Polyoxyethylsorbitanmonooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der obengenannten Hilfsstoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt, wobei solche Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 5 bis 2000mg Wirkstoff der Formel I beziehungsweise !'enthalten; oder daß man Verbindungen der Formel I oder deren Salze nach Zusatz von Sojalecithin sowie gegebenenfalls 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I beziehungsweise Γ) bei Temperaturen zwischen 33-370C in geschmolzenem Hartfett suspendiert und homogenisiert und anschließend die Mischung in Hohlzellen ausgießt, wobei die Dosierungseinheit 5 bis 2000 mg Wirkstoff sowie gegebenenfalls 0,1-0,5 Gewichtsteile Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) enthält; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ oder deren Salze bei einer Temperatur zwischen 50 bis 12O0C, vorzugsweise 50 bis 1000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert: Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylenpolyolfettsäureester, und die erhaltene Mischung zwischen 50 und 12O0C mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mehrwertigen niederen aliphatischen Alkohols und/oder Phenoxyethanol emulgiert; oder daß man Verbindungen der Formel I beziehungsweise Γ oder deren Salze in Wasser oder Pflanzenöl, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,1-0,5 Gewichtsteilen Phenoxyethanol (bezogen auf einen Gewichtsteil Verbindung I oder Γ) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgators, bei Temperaturen zwischen 30-1000C auflöst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wasser oder Pflanzenöl auffüllt, daß die Endlösung 0,05 bis 10Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5Gew.-% an Wirkstoff der Formel I beziehungsweise I' enthält. Als Emulgatoren kommen zum Beispiel in Frage: nichtionogene Emulgatoren sowie ionogene Emulgatoren. Bei den nichtionogenen Emulgatoren handelt es sich beispielsweise um Triglyceridgemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit C8, C10 und C12 oder um Emulgatoren auf der Basis von Polyadditionsprodukten des Ethylenoxids, wie zum Beispiel alkyl- oder acylsubstituieite Polyadditionsprodukte des Ethylenoxids, Polyethylenglykol-fettsäureester, Umsetzungsprodukte von Ethylenoxid mit Ricinusöl beziehungsweise hydriertem Ricinusöl, Ester von hydrierten Ricinusölfettsäuren mit oxyethyliertem Glycerin. Weiterhin kann es sich um Emulgatoren auf Basis von Fettsäureamiden oder Fettsäurekondensationsprodukten mit hydrophilen Gruppen handeln. Als ionogene Emulgatoren kommen zum Beispiel Emulgatoren auf Basis von Fettsäuremonoestern des Glycerins oder anderer mehrwertiger Alkohole (Lunaceraalba) in Frage.For the preparation of corresponding medicaments, at least one compound of the formula I or II with customary pharmaceutical excipients and / or ; Diluents or other excipients processed into pharmaceutical preparations or brought into a therapeutically applicable form. This is effected, for example, by reacting compounds of the formula I or II in which the individual radicals and symbols have the meanings indicated, or their physiologically tolerable salts together with customary carriers and / or diluents or auxiliaries at temperatures between 20 and 120 ° C., preferably 30-100 0 C mixed or homogenized, the mixture thus obtained for the production of preparations containing in the dosage unit 5 to 2000mg, preferably 10 to 500mg, in particular 30 to 400 mg of active ingredient of the formula I or,, pours in hollow cells of appropriate size or filled into capsules of appropriate size or granulated and then, optionally compressed with the addition of other conventional excipients to tablets. For example, by mixing compounds of the formula I or Γ with one or more of the following substances: starch, cellulose, lactose, formalin, casein, modified starch, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, highly dispersed silicic acid, talc, phenoxyethanol, the mixture obtained, if appropriate granulated with an aqueous solution containing at least gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate, copolymer and / or Polyoxyethylsorbitanmonooleat as a component, optionally homogenized the granules with one or more of the above auxiliaries, and this mixture compressed into tablets or filled into capsules in which such tablets or capsules in the dosage unit contain in each case 5 to 2000 mg of active compound of the formula I or I '; or that compounds of formula I or salts thereof after addition of soybean lecithin and optionally 0.1-0.5 parts by weight of phenoxyethanol (based on one part by weight of compound I or Γ) at temperatures between 33-37 0 C suspended in molten hard fat and homogenized and then the mixture is poured into hollow cells, wherein the dosage unit contains 5 to 2000 mg of active ingredient and optionally 0.1-0.5 parts by weight of phenoxyethanol (based on one part by weight of compound I or Γ); or that compounds of the formula I or Γ or salts thereof at a temperature between 50 to 12O 0 C, preferably 50 to 100 0 C, optionally in the presence of one or more emulsifiers and / or 0.1-0.5 parts by weight of phenoxyethanol (related to one part by weight of compound I or Γ) with at least one of the following substances: paraffin, vaseline, aliphatic alcohol having 12 to 25 carbon atoms, aliphatic monocarboxylic acid having 15 to 20 carbon atoms, sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene polyol fatty acid ester, and the resulting mixture between 50 and 12O 0 C emulsified with water, optionally with the addition of a polyhydric lower aliphatic alcohol and / or phenoxyethanol; or that compounds of the formula I or Γ or salts thereof in water or vegetable oil, optionally in the presence of 0.1-0.5 parts by weight of phenoxyethanol (based on one part by weight of compound I or Γ) and optionally in the presence of an emulsifier, at temperatures between 30-100 0 C dissolves, and optionally the resulting solution with sufficient water or vegetable oil fills that the final solution 0.05 to 10 wt .-%, preferably 0.1 to 5Gew .-% of active compound of the formula I or I 'contains , Suitable emulsifiers are, for example: nonionic emulsifiers and ionic emulsifiers. The nonionic emulsifiers are, for example, triglyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids with C 8 , C 10 and C 12 or emulsifiers based on polyaddition products of ethylene oxide, such as alkyl or acylsubstituieite polyaddition of ethylene oxide, polyethylene glycol fatty acid esters, reaction products of Ethylene oxide with castor oil or hydrogenated castor oil, esters of hydrogenated castor oil fatty acids with oxyethylated glycerol. Furthermore, it may be emulsifiers based on fatty acid amides or fatty acid condensation products with hydrophilic groups. Suitable ionogenic emulsifiers are, for example, emulsifiers based on fatty acid monoesters of glycerol or other polyhydric alcohols (Lunaceraalba).
Falls bei der wie oben angegebenen Herstellung der Arzneimittel der oder die Wirkstoffe der Formel I beziehungsweise Γ in Gegenwart von einem Glycerinether der Formel Il oder einer Mischung von solchen Glycerinethern der Formel Il verwendet werden, wird eine synergistische Wirkungssteigerung der Antitumorwirkung beobachtet.If, in the preparation of the medicament as indicated above, the active compound of the formula I or II is used in the presence of a glycerol ether of the formula II or a mixture of such glycerol ethers of the formula II, a synergistic increase in the activity of the antitumor effect is observed.
Hierzu werden die Wirkstoffe der Formel I beziehungsweise Γ mit 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 20 Gewichtsteilen (bezogen jeweils auf einen Gewichtsteil an Verbindung I oder Γ) von mindestens einem Glycerinether der Formel I! oder einem Gemisch solcher Glycerinether sowie gegebenenfalls 0,5-30, vorzugsweise 1-20 Gewichtsteilen Wasser (ebenfalls bezogen auf einen Gewichtsteil an Verbindung I beziehungsweise Γ) verwendet. Diese Vermischung mit den Glycerinethern kann bei der Herstellung der entsprechenden Arzneimittel am Anfang erfolgen, aber gegebenenfalls auch in einem späteren Herstellungsstadium.For this purpose, the active compounds of the formula I or Γ with 1 to 30, preferably 2 to 20 parts by weight (based in each case on one part by weight of compound I or Γ) of at least one glycerol ether of the formula I! or a mixture of such glycerol ethers and optionally 0.5-30, preferably 1-20 parts by weight of water (also based on one part by weight of compound I or Γ) used. This mixing with the glycerol ethers can be done initially in the preparation of the corresponding drugs, but optionally also at a later stage of manufacture.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und !'zeigen beispielsweise eine gute Wirkung am 7,12-Dimethylbenzanthracen induzierten Brustdrüsenkrebs der Ratte; ebenso am Methyl-nitrosoharnstoff-induzierten Mammacarcinom der Ratte.The compounds of the formulas I and I 'according to the invention exhibit, for example, a good action on rat 7,12-dimethylbenzanthracene-induced mammary gland cancer; also on methyl nitrosourea-induced mammary carcinoma of the rat.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 10mg/kg Körpergewicht Ratte ein Wachstumsstillstand der Tumore, bei höheren Dosen auch ein völliges Verschwinden der Geschwülste erzielt. Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweiseFor example, in the above-mentioned test method at a dose of 10 mg / kg body weight rat growth arrest of the tumors, at higher doses, a complete disappearance of the tumors is achieved. The lowest, already effective dose in the animal experiment given above is, for example
5 mg/kg oral ; 5 mg / kg orally ;
5 mg/kg intravenös.5 mg / kg intravenously.
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:As a general dose range for the effect (animal experiment as above) is for example in question:
5-50mg/kg oral, insbesondere 15-32 mg/kg5-50mg / kg orally, especially 15-32 mg / kg
5-50mg/kg intravenös, insbesondere 15-32mg/kg.5-50mg / kg intravenously, especially 15-32mg / kg.
Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittelwirkstoffs TAMOXIFEN vergleichbar, jedoch bestehen hierzu insbesondere folgende Unterschiede: Die Wirkung ist stärker und von längerer Dauer als die von TAMOXIFEN.The direction of action of the compounds according to the invention is comparable with the action of the known drug substance TAMOXIFEN, but in particular the following differences exist: The effect is stronger and has a longer duration than that of TAMOXIFEN.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Brustdrüsenkrebs und andere menschliche Krebsarten.Indications for which the compounds of the invention may be considered: mammary cancer and other human cancers.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5-2000mg, beispielsweise 10-400mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.The pharmaceutical preparations generally contain between 5-2000 mg, for example 10-400 mg, of the active components according to the invention.
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gf 3es, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 40 und 400 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 % bis 5% an aktiver Substanz enthalten.The administration can take place, for example, in the form of tablets, capsules, pills, dragees, suppositories, ointments, gels, creams, powders, dusting powders, aerosols or in liquid form. Suitable liquid application forms are, for example: oily or alcoholic or aqueous solutions and suspensions and emulsions. Preferred embodiments are tablets containing between 40 and 400 mg or solutions containing between 0.1% to 5% of active substance.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegenThe single dose of the active components according to the invention may be, for example
a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5-1000mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 15-50mg/kg Körpergewicht,a) for oral dosage forms between 5-1000mg / kg body weight, preferably 15-50mg / kg body weight,
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 5-100mg/kg Körpergewicht,b) in parenteral dosage forms (for example intravenously, intramuscularly) between 5-100 mg / kg body weight,
c) bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben und so weiter) zwischen 50-2000mg, vorzugsweise 80-1 500mg.c) in dosage forms for topical application to the skin and mucous membranes (for example in the form of solutions, lotions, emulsions, ointments and so on) between 50-2000mg, preferably 80-1 500mg.
— (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) —- (The cans are each based on the free base) -
Beispielsweise können 3mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 40-400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1—5mal täglich einem Ampulle von 1—5ml Inhalt mit 50—250mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 120 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 100mg/kg Körpergewicht liegen.For example, 1 tablet with a content of 40-400 mg of active substance or, for example, with intravenous injection 1-5 times daily, an ampoule of 1-5 ml content with 50-250 mg substance can be recommended 3 times a day. For example, when administered orally, the minimum daily dose is 120 mg; the maximum daily dose for oral administration should not exceed 100mg / kg body weight.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 [1944] 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 200 und 450mg/kg Körpergewicht.The acute toxicity of the compounds according to the invention in the mouse (expressed by the LD50 mg / kg, method according to Miller and Tainter: Proc. Soc., Exper., Biol. A., Med., 57 [1944] 261) is, for example, between 200 and 200 when administered orally 450mg / kg body weight.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich besonders zur Behandlung von Tumoren.The medicaments according to the invention are particularly suitable for the treatment of tumors.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel besitzen zum Beispiel gegenüber den Mitteln, die aus der Europa-Anmeldung 108585 bekannt sind, eine verbesserte Wirkung.For example, the pharmaceutical compositions of the present invention have an improved activity over the agents known from European application 108585.
Sie können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaftallein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.They can be used in human medicine, veterinary medicine as well as in agriculture alone or in admixture with other pharmacologically active substances.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.
Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß und Ringöffnung)Hexadecylphosphoethanolamine (phosphorylation, ring closure and ring opening)
Hexadecanol (1 Mol, 243g) und Triethylamin (1,8MoI, 180g) werden in 1,51 THF (Tetrahydrofuran) gelöst und tropfenweise zu einer stark geführten Lösung von Phosphoroxychlorid (1,2 Mol, 184g) in 120 ml THF so zugegeben, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß (Dreihals, 5I, mit Tropftrichter, Thermometer und Rührer) 100C nicht übersteigt. Zur Beschleunigung des Vorgangs wird das Reaktionsgefäß mit einer Eis-Kochsalzmischung gekühlt. Unmittelbar nach dem Eintropfen ist die Reaktion abgeschlossen (Nachweis über DSC in Ether: Rf-Werte von 0,8für das Ausgangsprodukt, von 0,0 für das Reaktionsprodukt nach Hydrolyse mit Wasser).Hexadecanol (1 mole, 243g) and triethylamine (1.8 mole, 180g) are dissolved in 1.51 of THF (tetrahydrofuran) and added dropwise to a well-stirred solution of phosphorus oxychloride (1.2 mole, 184g) in 120 ml of THF so that the temperature in the reaction vessel (three-necked, 5I, with dropping funnel, thermometer and stirrer) does not exceed 10 ° C. To speed up the process, the reaction vessel is cooled with an ice-salt mixture. Immediately after the dropwise addition, the reaction is complete (detection by TLC in ether: Rf values of 0.8 for the starting product, of 0.0 for the reaction product after hydrolysis with water).
Man entfernt das Eisbad und tropft in das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren eine Lösung von Ethanolamin (1,5 Mol, 92g) und Triethylamin (1,8MoI, 180g) in 11 Dioxan so ein, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß auf 65 bis 700C steigt. Dann ist die Ringbildung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert von 0,2). Man filtriert von ausgefallenem Triethylaminhydrochlorid noch warm ab und versetzt das Filtrat bei 40 bis50°C mit 1,512N Ameisensäure. Nach 15 Minuten ist die Ringöffnung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert 0,0; DSC in Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 100:60:20:5 per Vol.: Rf-Wert 0,8). Man kühlt auf -2O0C und filtriert vom Niederschlag ab, der aus weitgehend reinem Hexadecylphosphoethanolamin besteht. Bei leichten Verunreinigungen wird eine chromatographische Reinigung angeschlossen (siehe Beispiel 2)The ice bath is removed and added dropwise to the reaction mixture under vigorous stirring, a solution of ethanolamine (1.5 mol, 92g) and triethylamine (1,8MoI, 180g) in dioxane 11 in such a way that the temperature in the reaction vessel at 65 to 70 0 C. increases. Then the ring formation is complete (detected by DSC in ether: Rf value of 0.2). It is filtered from precipitated triethylamine hydrochloride still warm and the filtrate is added at 40 to 50 ° C with 1.512N formic acid. After 15 minutes, the ring opening is complete (detection by TLC in ether: Rf value 0.0, DSC in chloroform / methanol / acetic acid / water 100: 60: 20: 5 by volume: Rf value 0.8). It is cooled to -2O 0 C and filtered from the precipitate, which consists of largely pure Hexadecylphosphoethanolamin. For light impurities, a chromatographic purification is connected (see Example 2)
Mikroanalyse (MG 365,50): Microanalysis (MW 365.50):
ber.(%): C 59,15 H 11,03 N 3,83 P 8,48 gef.(%): C 59,01 H 10,95 N 3,79 P 8,31(%): C 59.15 H 11.03 N 3.83 P 8.48 F (%): C 59.01 H 10.95 N 3.79 P 8.31
Hexadecylphosphocholin * 1 H2O (Methylierung von 1)Hexadecylphosphocholine * 1H 2 O (methylation of 1)
Die nach Beispiel 1 erhaltenen Kristalle werden ohne weitere Reinigung in 1,21 2-Propanol und 0,41 Dichlormethan aufgenommen. Man versetzt die Suspension der Kristalle unter starkem Rühren mit Kaliumkarbonat (4 Mol, 560g) in 11 Wasser. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird mit Dimethylsulfat (4 Mol, 500g) tropfenweise und unter Rühren so versetzt, daß die Temperatur 4Q°C nicht übersteigt. Die Reaktion ist 60 Minuten nach dem Eintropfen beendet (Nachweis durch DSC in Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak 50:50:5 per Vol.: Rf-Wert 0,3). Nach Phasenseparation bei 200C enthält die obere Phase das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter Vakuum und chromatographiert den viskosen Rückstand an Kieselgel (Merck Art. 7733, Kieselgel 60, Korngröße 0,2 bis 0,5mm).The crystals obtained according to Example 1 are taken up without further purification in 1,21 2-propanol and 0.41 dichloromethane. The suspension of the crystals is added with vigorous stirring with potassium carbonate (4 mol, 560 g) in 11 water. The biphasic reaction mixture is treated with dimethyl sulfate (4 mol, 500g) dropwise and with stirring so that the temperature does not exceed 4Q ° C. The reaction is completed 60 minutes after the dropping (detection by DSC in chloroform / methanol / 25% ammonia 50: 50: 5 by volume: Rf value 0.3). After phase separation at 20 ° C., the upper phase contains the product. The solvent is removed on a rotary evaporator under vacuum and the viscous residue is chromatographed on silica gel (Merck Art. 7733, Kieselgel 60, particle size 0.2 to 0.5 mm).
Kieselgel, 2 kg, Werden mit Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (200/15/1 per Vol.) versetzt und in eine Chromatographiesäule gefüllt. Man löst das viskose Öl in 800ml des obigen Lösungsmittelgemischesund gibt das Rohprodukt auf die Säule (unlösliche Anteile werden vorher abfiltriert). Man eluiert mit Fließmitteln steigender Polarität bis die Verunreinigungen ausgewaschen sind. Das Produkt wird schließlich mit Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (50/50/5 per Vol.) eluiert. Die vereinigten Eluate werden einrotiert und mit Toluol das restliche Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 600ml Dichlormethan aufgenommen und mit 41 Aceton versetzt. Die bei —200C abgeschiedenen Kristalle werden mit kaltem Aceton gewaschen, dann mit Pentan und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an reinem Hexadecylphosphocholin beträgt 250 g (ca. 70% bezogen auf Hexadecylglycerin).Silica gel, 2 kg, are mixed with chloroform / methanol / 25% ammonia (200/15/1 by volume) and filled in a chromatography column. Dissolve the viscous oil in 800 ml of the above solvent mixture and add the crude product to the column (insoluble portions are filtered off in advance). It is eluted with eluents of increasing polarity until the impurities are washed out. The product is finally eluted with chloroform / methanol / 25% ammonia (50/50/5 by volume). The combined eluates are concentrated by rotary evaporation and the remaining water is removed with toluene. The residue is taken up in 600 ml of dichloromethane and combined with 41% acetone. The deposited at -20 0 C crystals are washed with cold acetone, then with pentane and dried in vacuo. The yield of pure hexadecylphosphocholine is 250 g (about 70% based on hexadecylglycerol).
Mikroanalyse (MG 407,58): Microanalysis (MW 407.58):
ber.(%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef.(%): C58,98 H 11,31 N 3,21 P7,11(%): C 59.27 H 11.37 N 3.29 P 7.28 F (%): C 58.98 H 11.31 N 3.21 P 7.11
Entsprechende Phosphoethanolamine und Phosphocholine wurden mit Tetradecanol, Octadecanol, Eicosanol, Oleylalkohol, cis-11-Hexandeun-i-ol und Dodecanol herstellt.Corresponding phosphoethanolamines and phosphocholines were prepared with tetradecanol, octadecanol, eicosanol, oleyl alcohol, cis-11-hexanedine-i-ol and dodecanol.
2-Hexadecylphosphoethanolamin (Phosphorylierung, Ringschluß, Ringöffnung) Der Ansatz erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, jedoch für 0,1 Mol. Um gute Ausbeuten zu erreichen, müssen die Phosphorylierungsbedingungen etwas modifiziert werden, d. h. die Temperatur im Phosphorylierungsschritt wird auf 25°C gesteigert. Sonst wird wie beschrieben verfahren und aufgearbeitet.2-Hexadecylphosphoethanolamine (Phosphorylation, Ring Closure, Ring Opening) The reaction is carried out as described in Example 1, but for 0.1 mol. To achieve good yields, the phosphorylation conditions must be slightly modified, ie. H. the temperature in the phosphorylation step is raised to 25 ° C. Otherwise the procedure is as described and worked up.
ber.(%): C59.15 H11,03 N3,83 P8,48gef.(%): C 58,96 H 10,91 N 3,69 P 8,39calc. (%): C59.15 H11.03 N3.83 P8.48 F (%): C, 58.96, H, 10.91, N, 3.69, P, 8.39
Beispiel 4 Example 4
2-Hexadecylphosphocholin * 1 H2O (Methylierung von 3)2-hexadecylphosphocholine * 1H 2 O (methylation of 3)
Es kann, wie in Vorschrift 2 angegeben vorgegangen, aufgearbeitet und gereinigt werden.It can proceed as described in Rule 2, worked up and cleaned.
Mikroanalyse (MG 407,58):Microanalysis (MW 407.58):
ber.(%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 gef.(%): C59,14 H 11,11 N3,14 P7,09(%): C 59.27 H 11.37 N 3.29 P 7.28 F (%): C 59.14 H 11.11 N 3.14 P 7.09
Oleylphosphomethylester, Natriumsalz * 1 H2O 'Oleyl phosphomethyl ester, sodium salt * 1 H 2 O '
(Phosphorylierung, Methanolyse und LiBr-Spaltung) Der Phosphorylierungsschritt erfolgt wie in Beispiel 1. Zur Methanolyse wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 Mol; 320g) und Triethanolamin (1,8 Mol; 180g) bei 200C versetzt. Die Methanolyse ist nach 30 Minuten abgeschlossen. Man versetzt mit 1,51 Hexan und 1,51 Wasser, schüttelt gut durch und entfernt das Lösungsmittel von der Hexanphase. Der ölige Rückstand wird mit LiBr (2 Mol; 174g) in 1,51 Ethylmethylketon unter Rückfluß gekocht. Nach einer Stunde ist die Reaktion vollständig. Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 11 Methanol/Wasser/Chloroform auf, schüttelt gut durch und N isoliert die untere Chloroformphase, die das Produkt enthält. Zur Umwandlung in das Natriumsalz behandelt man die Chloroformphase mit 11 gesättigter NaCI-Lösung. Die Chloroformphase wird isoliert und einrotiert. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (siehe Beispiel 2).(Phosphorylation, methanolysis and LiBr cleavage) The phosphorylation step is carried out as in Example 1. For methanolysis, the reaction mixture is diluted with methanol (10 mol; 320g) and triethanolamine (1.8 mol; 180g) at 20 0 C was added. The methanolysis is completed after 30 minutes. It is mixed with 1.51 hexane and 1.51 of water, shaken well and the solvent is removed from the hexane phase. The oily residue is refluxed with LiBr (2 mol, 174 g) in 1.5 l of ethyl methyl ketone. After one hour, the reaction is complete. The solvent is removed, taken up in a mixture of 11 methanol / water / chloroform, shaken well and N isolated the lower chloroform phase containing the product. For conversion into the sodium salt, the chloroform phase is treated with 11% saturated NaCl solution. The chloroform phase is isolated and concentrated by rotary evaporation. The product is purified by chromatography on silica gel (see Example 2).
Mikroanalyse (MG 402,50):Microanalysis (MW 402.50):
ber.(%): C 56,70 H 10,02 P 7,70 gef.(%): C56,65 H 9,98 P7,45(%): C 56.70 H 10.02 P 7.70% (F): C56.65 H 9.98 P7.45
Entsprechend wurde der Allylester hergestellt. Weiterhin wurden nach dem beschriebenen Verfahren Methyl- und Allylphosphorsäureester von folgenden Alkoholen dargestellt: Tetradecanol, Hexadecanol, Octadecanol und Eicosanol.Accordingly, the allyl ester was prepared. Furthermore, methyl and Allylphosphorsäureester of the following alcohols were prepared by the method described: tetradecanol, hexadecanol, octadecanol and eicosanol.
Hexadecylphosphohexylester, Natriumsalz χ 1 H2O (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorylierung mit Hexadecylphosphorsäuredichlorid, Methanolyse, Spaltung mit LiBr)Hexadecylphosphohexyl ester, sodium salt χ 1 H 2 O (phosphorylation with phosphorus oxychloride, phosphorylation with hexadecylphosphoric acid dichloride, methanolysis, cleavage with LiBr)
Die Phosphorylierung von Hexadecanol erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Hexanol (1,5 Mol, 303g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180g) in 1,51 THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird jetzt auf 3O0C erhöht. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Methanolyse erfolgt wie in Beispiel 5 beschrieben, ebenso LiBr-Spaltung.The phosphorylation of hexadecanol is carried out as described in Example 1. The reaction mixture is further reacted directly with dropwise addition of hexanol (1.5 mol, 303 g) and triethylamine (1.8 mol, 180 g) in 1.51 THF. The temperature is now increased to 3O 0 C. After two hours the reaction is over. Methanolysis is carried out as described in Example 5, as well as LiBr cleavage.
Mikroanalyse (MG 446,59):Microanalysis (MW 446.59):
ber.(%): C59,17 H 10,83 P6,94 gef.(%): C59,08 H 10,74 P6,71(%): C59.17 H 10.83 P6.94 Fp (%): C59.08 H 10.74 P6.71
Nach diesem Verfahren wurden folgende Alkylester dargestellt: Hexadecylphosphobutyl-, -octyl-, -decyl- und -dodecylester.The following alkyl esters were prepared by this process: hexadecylphosphobutyl, octyl, decyl and dodecyl esters.
ttexadecylphosphoglykolester, Natriumsalz χ 1 H2O (Phosphorylierung, Ringschluß mitGlykol, Ringöffnung) Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Ethylenglykol (1,5 Mol, 93 g) und Triethanolamin (1,8 Mol, 180 g) in 1,51THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird dabei zur Vervollständigung der Ringbildung auf 60 0C erhöht Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Man filtriert das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über eine Prozellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren bei 20°Cmit 1,51 Wasser. Nach 2 Stunden ist die Hydrolyse beendet. Man entfernt das Lösungsmittel von der oberen THF-Phase durch Einrotieren im Vakuum. Der Rückstand wird mit einen Gemisch Chlöroform/Methanol/halbgesättigte NaCI-Lösung versetzt, geschüttelt und Phasenseparation abgewartet. Die untere Chloroformphase enthält das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Chromatographie (Beispiel 2).Ttexadecylphosphoglykolester, sodium salt χ 1 H 2 O (phosphorylation, ring closure with glycol, ring opening) The phosphorylation is carried out as described in Example 1. The reaction mixture is further reacted directly with dropwise addition of ethylene glycol (1.5 mol, 93 g) and triethanolamine (1.8 mol, 180 g) in 1.51THF. The temperature is increased to complete the ring formation to 60 0 C after 2 hours at this temperature, the reaction is complete. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off on a porcelain frit and the filtrate is added with vigorous stirring at 20 ° C with 1.51 of water. After 2 hours, the hydrolysis is complete. The solvent is removed from the upper THF phase by rotary evaporation in vacuo. The residue is mixed with a mixture of chloroform / methanol / semi-saturated NaCl solution, shaken and waited for phase separation. The lower chloroform phase contains the product. The solvent is removed and the product is purified by chromatography (Example 2).
Mikroanalyse (MG406,48):Microanalysis (MG406,48):
ber.(%): C 53,19 H 9,92 P 7,62(%): C 53.19 H 9.92 P 7.62
gef.(%): C 53,07 H 9,73 P 7,53% (%): C 53.07 H 9.73 P 7.53
Analog wurden folgende Glykolester hergestellt: Tetradecylphosphoglykolester, Octadecylphosphoglykolester, Oleylphosphoglykolester.The following glycol esters were prepared analogously: tetradecylphosphoglycol ester, octadecylphosphoglycol ester, oleylphosphoglycol ester.
Hexadecylphospho-hydroxymethylamid, Natriumsalz + 1 H2O (Phosphorylierung, Ringschluß mit Ethanolamin, Öffnung mit Kaliumcarbonat in Wasser)Hexadecylphospho-hydroxymethylamide, sodium salt + 1 H 2 O (phosphorylation, ring closure with ethanolamine, opening with potassium carbonate in water)
Die Phosphorylierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben, ebenso der Ringschluß. Nach Entfernen des Triethylaminhydrochlorids wird das Filtrat unter starkem Rühren mit 111 M Kaliumcarbonatlösung in Wasser versetzt. Nach 1 Stunde ist die Ringöffnung abgeschlossen. Man entfernt in der oberen THF-Phase das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 11 Chloroform/Methanol/halbgesättigte NaCI-Lösung auf, schüttelt gut durch und trennt die Chloroformphase ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt an Kieselgel Chromatographien und gereinigt.The phosphorylation is carried out as described in Example 1, as is the ring closure. After removal of the triethylamine hydrochloride, the filtrate is mixed with vigorous stirring with 111 M potassium carbonate solution in water. After 1 hour, the ring opening is completed. The solvent is removed in the upper THF phase, taken up in a mixture of 11 chloroform / methanol / half-saturated NaCl solution, shaken well and the chloroform phase is separated off. After removal of the solvent, the product is chromatographed on silica gel and purified.
Mikroanalyse (MG405,50)Microanalysis (MG405,50)
ber.(%): C 53,32 H 10,19 N 3,46 P 7,64Calc. (%): C 53.32 H 10.19 N 3.46 P 7.64
gef.(%): C 53,26 H 10,07 N 3,21 P 7,59% (%): C 53.26 H 10.07 N 3.21 P 7.59
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt: Tetradecyl-, Optadecyl-, Oleylphospho-hydroxyethylamid.The following compounds were prepared analogously: tetradecyl, optadecyl, oleylphospho-hydroxyethylamide.
Hexadecylphosphoglycerin, Natriumsalz + H2OHexadecylphosphoglycerol, sodium salt + H 2 O
(Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorylierung mit dem daraus gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Hydrolyse in 70%iger Essigsäure)(Phosphorylation with phosphorus oxychloride, phosphorylation with the resulting phosphoric acid dichloride, methanolysis, LiBr cleavage, hydrolysis in 70% acetic acid)
Die Phosphorylierung entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von 1,2-Isopropyliden-glycerin (1,5 Mol, 198g) und Triethylamin (1,8 Mol, 180g) in 1,51 THF weiter umgesetzt.The phosphorylation corresponds to Example 1. The reaction mixture is further reacted directly with dropwise addition of 1,2-isopropylidene-glycerol (1.5 mol, 198 g) and triethylamine (1.8 mol, 180 g) in 1.51 THF.
Die Temperatur wird nach dem Eintropfen auf 30°C erhöht. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet. Methanolyse erfolgt nach Beispiel 5, ebenso die LiBr-Spaltung. Das Reaktionsprodukt, Natriumsalz, wird in 2170%iger Essigsäure aufgenommen und auf 6O0C erwärmt. Das entstehende Aceton wird in leichtem Vakuum (Wasserstrahlvakuum) entfernt. Die Reaktion ist nach 2 Stunden abgeschlossen. Man versetzt mit 21 Wasser und extrahiert mit 21 Chloroform. Die Chloroformphase wird mit 210,5 M Natriumcarbonat-Lösung behandelt und nach Phasenseparation abgetrennt. Man entfernt das Lösungsmittel und chromatographiert an Kieselgel.The temperature is raised to 30 ° C after dripping. The reaction is over after two hours. Methanolysis is carried out according to Example 5, as is the LiBr cleavage. The reaction product, sodium salt, is taken up in 2170% acetic acid and warmed to 6O 0 C. The resulting acetone is removed in a slight vacuum (water jet vacuum). The reaction is complete after 2 hours. It is mixed with 21% water and extracted with 21% chloroform. The chloroform phase is treated with 210.5 M sodium carbonate solution and separated after phase separation. The solvent is removed and chromatographed on silica gel.
Mikroanalyse (MG436,51):Microanalysis (MG436.51):
ber.(%) C 52,28 H 9,70 P 7,10 .(%) C 52.28 H 9.70 P 7.10.
gef.(%) C 52,13 H 9,59 P 6,91% (%) C 52.13 H 9.59 P 6.91
Analog wurden folgende Glycerinester hergestellt: Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphosphoglycerin.The following glycerol esters were prepared analogously: tetradecyl, octadecyl and oleylphosphoglycerol.
Beispiel 10 'Example 10 '
Hexadecylphosphorsäure-f^NJ-bis-ichlorethyO-amid, Na-SaIz + H2O (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Amidbildung mit Bis-(chlorethyl)-amin, Hydrolyse)Hexadecylphosphoric acid-F, N, -bis-dichloroethyl amide, Na-salt + H 2 O (phosphorylation with phosphorus oxychloride, amide formation with bis (chloroethyl) amine, hydrolysis)
Der Phosphorylierungsschritt entspricht Beispiel 1. Das Reaktionsgemisch wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Bis-(chlorethyl)-aminin 1,01THF weiter umgesetzt. Danach wird Triethylamin (0,4 Mol, 40g) in 0,51THF zugegeben. Nach 3 Stunden bei 200C ist die Reaktion beendet. Man trennt das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über einer Porzellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren mit 111 M.Essigsäure zur Hydrolyse. Nach 4 Stunden wird die obere THF-Phase abgetrennt, vom Lösungsmittel befreit und in jeweils 11 an Chloroform/Methanol/0,5M Natriumcarbonat aufgenommen. Die Chloroformphase wird abgenommen, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.The phosphorylation step corresponds to Example 1. The reaction mixture is further reacted directly with dropwise addition of bis (chloroethyl) -amine in 1.01 THF. Thereafter, triethylamine (0.4 mol, 40g) in 0.51THF is added. After 3 hours at 20 0 C, the reaction is complete. The precipitated triethylamine hydrochloride is separated off over a porcelain frit and the filtrate is added to the filtrate with vigorous stirring with 111 M acetic acid for hydrolysis. After 4 hours, the upper THF phase is separated off, freed from the solvent and taken up in 11 of chloroform / methanol / 0.5M sodium carbonate. The chloroform phase is removed, the solvent removed and the product purified by chromatography on silica gel.
Mikroanalyse (MG486,452):Microanalysis (MG486,452):
ber.(%): C49,38 H 8,91 Cl 14,58 N 2,88 P6,37Calc. (%): C49.38 H 8.91 Cl 14.58 N 2.88 P6.37
gef.(%): C49,21 H 8,75 Cl 14,11 N 2,76 P6,31(%): C49.21 H 8.75 Cl 14.11 N 2.76 P6.31
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously:
Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleylphosphorsäure-(N,N)-bis-(chlorethyl)-amid.Tetradecyl, octadecyl, oleylphosphoric (N, N) -bis (chloroethyl) -amide.
Beispiele für pharmazeutische ZubereitungenExamples of pharmaceutical preparations
Beispiel für eine Lösung: <Example of a solution: <
25g i-n-Propyloxy^^-Propandiol, 12,5g i-n-Hexyloxy^-proandiol, 12,5g i-n-Nonyloxy^.S-propandiol, 44g Wasser und 1 g Phenoxyethanol werden gemischt und 5g Hexadecylphosphocholin in dieser Mischung gelöst. Die Lösung wird durch Filtration über geeignete Filter von sichtbaren Partikeln befreit.25 g of i-n-propyloxy ^^ -propanediol, 12.5 g of i-n-hexyloxy ^ -proanediol, 12.5 g of i-n-nonyloxy ^ .S-propanediol, 44 g of water and 1 g of phenoxyethanol are mixed and 5 g of hexadecylphosphocholine are dissolved in this mixture. The solution is freed of visible particles by filtration through suitable filters.
1 g Lösung enthält 50mg Hexadecylphosphocholin.1 g of solution contains 50 mg of hexadecylphosphocholine.
5g Substanz Hexadecylphosphoglycerin werden in 35g dickflüssigem Paraffin suspendiert, 30g emulgierender Cetylsteary !alkohol und 30 g weißes Vaselin werden zugesetzt und geschmolzen. Diese Schmelze wird h »zum Erkalten gerührt.5 g of substance hexadecylphosphoglycerin are suspended in 35 g of viscous paraffin, 30 g of emulsifying cetylstear alcohol and 30 g of white vaseline are added and melted. This melt is stirred for cooling.
Eine homogene Wirkstoffverteilung wird durch Bearbeitung der erkalteten, Schmelze mittels eines geeigneten Homogenisierungsgerätes (zum Beispiel Dreiwalzenstuhl) erreicht.A homogeneous distribution of active ingredient is achieved by processing the cooled, melt by means of a suitable homogenizer (for example, three-roll mill).
1g des hydrophilen Salze enthält 50 mg Hexadecylphosphoglycerin.1 g of the hydrophilic salt contains 50 mg of hexadecylphosphoglycerol.
Beispiel für eine Emulsion:Example of an emulsion:
11,83g 1-n-Propyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g 1-n-Hexyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g 1-n-Nonyloxy-2,3-propandiol, 20,35g Wasser und 1,0g Phenoxyethanol werden gemischt und 5g Hexadecylphosphocholin in dieser Mischung gelöst. Auf einem Wasserbad werden 30g weißes Vaselin, 15g Cety!alkohol und 5g Sorbitanmonopalmitat geschmolzen, auf 700C erwärmt und die ebenfalls auf 70°C erwärmte Wirkstoff lösung mit Hilfe eines hochtourigen Dispergiergerätes in der Fettphase emulgiert. Anschließend wird unter Rühren die Creme auf 300C abgekühlt.11.83 g of 1-n-propyloxy-2,3-propanediol, 5.91 g of 1-n-hexyloxy-2,3-propanediol, 5.91 g of 1-n-nonyloxy-2,3-propanediol, 20.35 g Water and 1.0 g of phenoxyethanol are mixed and 5 g of hexadecylphosphocholine are dissolved in this mixture. On a water bath, 30 g white vaseline, 15 g of partisan groups! Melted alcohol and 5 g of sorbitan monopalmitate, heated to 70 0 C and also at 70 ° C heated solution of active substance with the aid of a high-speed disperser in the fat phase emulsified. The cream is then cooled to 30 ° C. with stirring.
1 g Wasser-in-ÖI-Creme enthält 50 mg Hexadecylphosphocholin.1 g of water-in-oil cream contains 50 mg of hexadecylphosphocholine.
1,25kg Hexadecylphosphoglycerin werden in 5kg Chloroform gelöst und in dieser Lösung 1,25kg Aerosil suspendiert.1.25 kg of hexadecylphosphoglycerol are dissolved in 5 kg of chloroform and suspended in this solution 1.25 kg of Aerosil.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die trockene Masse wird durch ein 1 mm-Sieb gegeben und noch einmal im Vakuum bei 30°C getrocknet, um letzte Lösungsmittelrückstände zu entfernen. Dieses Granulat wird in bekannter Weise auf einer geeigneten Kapselmaschine in Gelatine Hartkapseln der Größe 00 zu 500mg abgefüllt.Subsequently, the solvent is removed in vacuo. The dry mass is passed through a 1 mm sieve and again dried in vacuo at 30 ° C to remove residual solvent residues. This granulate is filled in a known manner on a suitable capsule machine in gelatin hard capsules size 00 to 500mg.
Eine Kapsel enthält 250mg Hexadecylphosphoglycerin.One capsule contains 250mg of hexadecylphosphoglycerol.
In 3 Liter Wasser für Injektionszwecke werden unter Stickstoffbegasung 500 g Mannit gelöst, 50g Hexadecylphosphoglycerin mit Hilfe eines hochtourigen Homogenisiergerätes dispergiert und mit Wasser für Injektionszwecke auf 4 Liter aufgefüllt. Diese milchige Dispersion wird durch Ultraschallbehandlung oder mit Hilfe eines Spalthomogenisators in ein leicht opaleszierendes kolloiddisperses System überführt.In 3 liters of water for injection 500 g of mannitol are dissolved under nitrogen, 50 g of hexadecylphosphoglycerol dispersed using a high-speed homogenizer and made up to 4 liters with water for injections. This milky dispersion is converted into a slightly opalescent colloidal disperse system by sonication or by means of a gap homogenizer.
Unter aseptischen Bedingungen wird nun über ein Membranfilter von 0,22 pm Porenweite sterilfiltriert und zu 40ml in 100ml-Injektionsflaschen unter Stickstoff begasung abgefüllt. Die Flaschen versieht man mit Gefriertrocknungsstopfen und lyophilisiert in einer geeigneten Anlage. Nach derTrocknung wird mit sterilem, getrockneten Stickstoff begast und die Flaschen in der AnlageUnder aseptic conditions, a membrane filter of 0.22 μm pore size is now sterile filtered and filled into 40 ml in 100 ml injection bottles under nitrogen fumigation. The bottles are provided with freeze-drying stoppers and lyophilized in a suitable plant. After drying, gassed with sterile, dried nitrogen and the bottles in the system
verschlossen. Die Stopfen werden mit einer Bördelkappe gesichert. - -locked. The plugs are secured with a crimp cap. - -
Für die intravenöse Anwendung wird das Lyophilisat in 100 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert.For intravenous use, the lyophilisate is reconstituted in 100 ml of water for injections.
1 Flasche enthält 500 mg Hexadecylphosphoglycerin.1 bottle contains 500 mg of hexadecylphosphoglycerol.
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