DD252541A5 - Verfahren zur herstellung von phosphoverbindungen enthaltenden arzneimitteln fuer die tumorbehandlung - Google Patents

Abstract

Das erfindungsgemaesse Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Arzneimitteln fuer die topische Behandlung von boesartigen Tumoren. Eine Verbindung der Formel IIwird mit einer Verbindung der Formel III HX-R1 in einem inerten Loesungsmittel umgesetzt, die erhaltene Reaktionsmischung auf 60 bis 80C erwaermt, in einem inerten Mittel mit Wasser, einer organischen Saeure oder mit alkalischen Mitteln behandelt oder die Reaktionsmischung mit Benzylalkohol, einem C1-C6-Alkohol oder einem ungesaettigten C2-C6-Alkohol umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Alkalibromiden, Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder Aminen behandelt und die erhaltenen Produkte in die Salze ueberfuehrt. Formel II

Description

252 5 4 ί

Verfahren zur Herstellung von Phosphoverbindungen enthaltenen Arzneimittel·! für die Tumorbehandlung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphorverbindungen enthaltene Arzneimittel für die Tumorbehandlung, insbesondere Verbindungen der Formel I

CH₂-O-H GH-O-PoI-X-R₁

(CH₂)_n

GH₃

in der R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann, X ein Sauerstoffatom, I⁴IH oder JjR₂ ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet, R- eine Go - Cg -Alkylgruppe ist oder worin R-, eine C₂-Cg-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di-Cj-Cg-alkylamino, Tri-C.-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C^-Cg-CycIoalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin R- außerdem auch 2-tert♦-Butyloxycarbonyl-aminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-Isopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxy-propyl-(i), 1-3-Dibenzyloxy-propyl-(2) oder U-G^-Gg-Alkylamino-Gg-Cg-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin R- außerdem auch 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die HH-Gruppe ist, und R₂ eine 2,3-Dihydroxypropyl-(1)-gruppe, eine C₁-Cg-Alky!gruppe oder eine C₂-C_Q-Alky!gruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, C^-Cg-Alkylamino,

^33602

25254

Di-Cj-C/r-alkylamino, Tri-Cv-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy-, Co-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salzen.

Das erfindungsgemäße verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Arzneimitteln für die topische Behandlung von bösartigen Tumoren·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß bisher kein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von bösartigen Tumoren, zur Verfügung steht· So ist beispielsweise zur topischen Behandlung von Hautmetastasen bei Patienten mit metastasierenden Tumoren derzeit lediglich 5-Fluorouracil verfügbar. Weiterentwicklungen anderer Cytostatika sind für diese Applikationsart bisher nicht bis zur Klinikreife verfolgt worden. Andererseits ist aus klinische Sicht ein solches Konzept im Palliativen Therapieansatz besonders erwünscht, da alternative Behandlungskonzepte wie chirurgische Maßnahmen, Strahlentherapie und systemische Chemotherapie, vorzugsweise aggressive Therapiemodalitäten darstellen. Außerdem liegt eine beträchtliche Zahl von Patienten als potentielle Behandlungskandidaten für eine solche topische Behandlung vor· So beträgt z. B. der Anteil, der Mamma-Karzinom-Patienten, die einen Hautbefall aufweisen, etwa 25 bis 35 %,

Die Voraussetzung zur topischen Behandlung^ seitens des einzusetzenden ?/irkstoffes sind Verträglichkeit auf-der Haut, cytotoxische Wirksamkeit gegen Tumorzellen und ausreichende Tiefenpenetration.

2525 4 !

Ziel der "Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines geeigneten Verfahrens zur Herstellung von Phosphoverbin- . düngen enthaltene Arzneimittel für die Tumorbehandlung, in der Erhöhung der Wirksamkeit dieser Mittel gegen Tumore bei gleichzeitiger Senkung der Toxizität und in der Verbesserung ihrer Einsetzbarkeit in der Tumortherapie*

Darstellung; des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Phosphoverbindungen enthaltene Arzneimittel für die Tumorbehandlung zu schaffen, das seitens seines ein zusetzenden V/irkstoffes eine gute Verträglichkeit auf der Haut, cytotoxische Wirksamkeit gegen Tumorzellen und eine ausreichende Tiefenpenetration aufweist.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man eine Verbindung der Formel II

GH₀-O-R I²

CH - OPOCl₂

CH

worin R und η die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel II

HX — R.., worin X und R^ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene

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- 2b -

Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen oder Cj-Cg-Alky!aminogruppen auch eine übliche Schutzgruppe enthalten können, beziehungsweise 2 benachbarte Hydroxygruppen auch durch ein aliphatisches CU-Cg-Keton acetalisiert sein können, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei für den lall, daß R₁ eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Aminogruppe an dem C-Atom enthält, das dem C-Atom, welches mit der Gruppe X verknüpft ist, benachbart ist, die erhaltene Reaktionsmischung beziehungsweise das erhaltene Reaktionsprodukt zum vollständigen Ringschluß gegebenenfalls auf 60 bis 80 ⁰C erwärmt und anschließend gegebenenfalls in einem inerten Mittel mit Wasser, einer anorganischen oder organischen Säure oder mit alkalischen Mitteln behandelt, in den übrigen Fällen die erhaltene Reaktionsmischung beziehungsweise das erhaltene Reaktionsprodukt mit Benzylalkohol, einem C₁-Cg-AIkOhOl oder einem ungesättigten Cg-Cg-Alkohol umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkalibromiden, Alkalijodiden, niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder Amiden behandelt, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls erhaltene Reaktionsprodukte, bei denen R₁ ein Halogenatom enthält, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IHoR^R₅ umsetzt, wobei die Reste R^jR/ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C.-C/--Alkyl bedeuten, und/oder in erhaltenen Produkten mit einer Aminogruppe diese Aminogruppe durch Cj-Cg-Alkylgruppen alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in die Salze überführt·

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird für R ein Alkyl- oder Alkylenrest mit 14 bis 20 C-Atomen, Σ β 0 und R₁ = Trialkylammoniumethyl mit 1 bis 3 C-Atomen je Alky!gruppe verwendet. Die Aufgabe wird weiter dadurch

25254 I

- 2c -

gelöst, daß als Phosphoverbindung im Arzneimittel 1-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-piiosphpcholin oder 1-Qleyl-propandiol-(1,3-phosphocholin oder 1-Hexadecyl-propandiol-d,2)-ph.ospho-(li,]Sf,-ii-Arimethyl >-propanolaniin oder 1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-(iif,ir,H-Arimetiiyl)-propanolamin oder 1-Hexadecyl-propandiol-(1, 2)-phospho-(H,jtf,Ii-Ar:unethyl)-butanolanin oder 1-0leyl-propandiol-(1,2)-IT,F,ii-Arimethyl)-butanolamin oder 1-Hexadecyl-propandiol-d ,2J-ph.osph.o-(lT,ä,Ii-Ärimethyl)-pentanolamin oder 1-Oleyl-propandiol-(1,2)-ph.osh.o-(l\T,li,H-iirimeth.yl)-pentanolamin verwendet wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln und außer der Verbindung der Formel I wenigstens ein Alkylglycerin der allgemeinen Formel II

H₂C-O-R₆

HC-O-R₇ ι '

H₂C - OH,

in der eine der Reste Rg und R₇ eine Alky!gruppe mit 3 bis 12 C-Atomen und der andere Rest ein Η-Atom bedeutet, verwendet .

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an 10 Beispielen näher erläutert werden· Vor Darstellung der Einzelbeispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren von seinem Grundablauf beschrieben*

25 4

Die Pormel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere und Diasteromere* Falls die Verbindungen Racemate sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden· Bevorzugt werden jedoch von vornherein enantiomere oder gegebenenfalls diastereomere- Ausgangsstoffe eingesetzt, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird·

Im Rahmen der Erfindung ist R vorzugsweise eine Alkylgruppe der angegebenen Kettenlänge, die mit dem Sauerstoff des Glykolrestes über ein endständiges C-Atom oder auch über ein C-Atom innerhalb der Alkylkette verknüpft ist (zum Beispiel über das C-Atom 2 oder C-Atom 3 oder ein anderes mittleres C-Atom). Diese Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein· Die Alkylkette R kann eine zwei oder drei Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Dreifachbindungen, die auch gemischt vorliegen können, enthalten und/oder HaIogensubstituenten aufweisen· Als Halogenatome kommen in Frage: Fluor, Chlor oder Brom· In der Kette R können ein bis drei solcher Halogenatome vorliegen, wobei diese sich an einem oder· an verschiedenen C-Atomen des Restes R befinden können·

τ Bevorzugt werden neben den gesättigten geradkettigen Alkylresten solche mit ein oder zwei Kohlenstoffdoppelbindungen im Molekül. Besonders bevorzugt werden solche Substituenten R, welche einen Alkylrest mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis C-Atomen oder einen entsprechenden Alkenylrest.mit 14 bis 20, vorzugsweise 15 bis 20, insbesondere 16 bis C-Atomen enthalten.

. Beispiele für halogensubstituierte Reste R sind: Chlorhexadecyl, Bromhexadecyl,'Fluorhexadecyl, 9,1O-Dibromoctadecyl, 2,3-Dibromqctadecyl, 15,16-Dibromhexadecyl, Bromtetradecyl.

Beispiele für ungesättigte Reste R sind: 9-Octadecenylrest (Oleylalkoholrest), 15-Hexadecenylrest, 9,12-Octadecdienylrest (Linoleylrest).

Falls mehr als eine Doppel- oder Dreifachbindung vorliegt, sind diese konjungiert. Beispiele für gesättigte und unsubstituierte Reste R sind: Tetradecylrest, Hexadecylrest, Octadecylrest.

252 5 4

Falls R₁ beziehungsweise R₃ eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten, besteht diese zum Beispiel aus 1-6, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen. Falls R₁ beziehungsweise R₂ eine ungesättigte Alkylgruppe bedeutet, besteht sie insbesondere aus 3 bis 6 C-Atomen, wobei zwischen der ungesättigten Funktion und X mindestens eine einfache C-C-Bindung stehen muß. Insbesondere handelt es sich um eine C₃ - C_g -Alkenylgruppe. Beispiele hierfür sind: Allyl, Butenyl, Pentenyl·, Hexenyl.

Γ*\ Falls R₁ beziehungsweise R₂ substituiert sind, handelt

es sich insbesondere um geradkettige Alkyl- oder Alkenylreste, vorzugsweise besteht R₁ in diesem Fall aus 2-6 C-Atomen, wobei die angegebenen Substituenten vorzugsweise in der u)-Stellung der Alkyl- beziehungsweise Alkenylgruppe R₁ beziehungsweise R₃ stehen; beispielsweise handelt es sich um den'Ethyl- oder geraden Propylrest mit einem der angegebenen Substituenten in O-stellung (das heißt in 2-Stellung bei Ethyl und 3-Stellung bei Propyl). . Falls R₁ ein 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoethyl-Rest oder ein 2-tert.-Butyloxycarbonylethyl-Rest ist, handelt es sich vorzugsweise um die D- oder L-Form.

Unter den Substituenten von R₁ werden die Tr ialkylammoniumethylreste bevorzugt, wenn X ein Sauerstoffatom ist, wobei die Trialkylreste vorzugsweise jeweils aus einem, zwei oder drei C-Atomen bestehen, vorzugsweise handelt es sich um Methylgruppen. Besonders bevorzugt ist daher der Trimethylammonium-ethylrest. In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I- um Phosphatidylcholinderivate.

5 4

Im Falle des C^Cg-Cycloalkyl-Substituenten besteht dieser insbesondere aus 3 - 6 C-Atomen (zum Beispiel Cyclopropyl bis Cyclohexyl). Bei der 2 , 3-Dihydrox'y-propyl-(1)-gruppe handelt es sich insbesondere um die sn-1,2-dihydroxypropylamino-(3) -Struktur oder um die sn-2,3-dihydroxypropylamino-(1)-Struktur.

Als Salze kommen innere Salze in !Frage ,(zum Beispiel wenn R- eine Trimethylammonio-Alky'lgruppe bedeutet) oder Salze mit physiologisch verträglichen Kationen.Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittel "beziehungsweise Verbindungen können als innere Salze vorliegen, zum Beispiel wenn R- eine Aminogruppe enthält. Falls keine inneren Salze vorliegen, beziehungsweise der Rest Ru keine basische Gruppe enthält, wird die negative Ladung der Phosphorsäuregruppe durch ein physiologisch verträgliches Kation abgesättigt. Als solche physiologisch verträglichen Kationen kommen zum Beispiel in, Präge: Alkalikationen (Na, K), Erdalkalikationen (Mg, Ca) oder die Kationen von organischen Aminen, wie zum Beispiel Guanidinium-, Morpholinium-, Cyclohexylammoniumkation, Ethylendiammoniumkation, Piperazoniumkation (in beiden letzteren Fällen ein- oder zweibasisch), oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel iJR R₁R ableitet,

a D c

worin die Reste R bis R_Q gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C.-Cg-Alkylgruppen oder Oxyethy!gruppen bedeuten.

Falls es sich um Kationen handelt, welche sich von einem Amin der Formel R₃R^₃R₀ ableiten, handelt es sich vorzugsweise um das Ammoniumkation oder um ein mit eins bis drei Cj-Cg-Alkylgruppen substituiertes Ammoniumkation oder um ein mit eins bis drei- 2-Hydroxyethylgruppen substituiertes Ammoniumkation.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel 1 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Das Grundgerüst läßt sich leicht durch umsetzung der folgenden Verbindung

H₀C - OR

Ί CH - OH

Γη!'"

oder einem funktionellen Derivat davon mit Phosphoroxychlorid und Triethylamin, Umsetzung des Produktes mit einer Verbindung HXR- und saure Spaltung erhalten, wobei R, R. und X die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das Verfahren wird in den folgenden Reaktionsgleichungen schematisch erläutert, wobei A den Rest

Hf _ ITD

^CH-

<^CH2>n CH₃

oe bedeutet.

^1} ?

⁰CH₃ > RO-P-O- (CH₂J₃

LiBr OLi

Alkylphosphoalkylester

(X a I - 7)

O i

2) AO-P-O^(CH₇) -Br ι ²Y

OCH,

a) LiBr

0 Il

-Br

OLi

Alkylphosphobrandalkylester (y = 2 - 12)

a_) N(CH^)H₅

»I +

->AO-P-O- (CH₂) -N (CH₃) ₂H

Alkylphospho- (N.N) dinethylalkanolainin

AO-P₁O-(CH-) -N (CH-)H-

Alkylphospho-N-Kethyl-Alkanolamin

> AUcylphospho-Alkanolamin

Il

-> AD-P-O-(CH-) -N (CH-)

o ^y ^{J 3}

Phosphatidylcholin

Il

AO-P-O- (CH-). .-0-Tr

I ^Λ J

OCH-

a) LiBr

a.) saure Hydrolyse; ¹ Na H CO₃

Il

AO-P-O-(Oi₂J-OH

ONa

Alkylphospho-Hydroxyalkylester (y = 2 - 20); Tr = Trityl

Il

OCH₃

0-C (CH₃) ₃-,0

a) IiBr

a.) saure Hydrolyse,· ¹ Na H CO₃ ν AQ-P-O-(CHJ₇-C

ONa ^{2 Z N}0H Alkylphospho-Carboxy.-· alkylester (Z = 1 - 20)

Il

5) AO-P-O-CH₉-CH*

OCH₃

•NH-BOC C*°

a) LiBr

a,) saure Hydrolyse;

Na H CO.

Il

L·

NH-

AO-P-O-CH₀-CH ²

ONa

Alkylphospho-Serin (BOC = tert.-Butoxycarbonyl)

Il

A0-P-O-CH--CH ²

1 O

CH

a) LiBr

a.) saure Hydrolyse;

Na H CO

Il

AO-P-O-CH₀-CH-CH-

1 1 ^l

ONa OH OH Alkylphospho-Glycerin

Il

7) AO-P-O- (CH₂) _y-NH-BOC OCH,

a) LiBr;

a«) Saure Hydrolyse AO-P-O-(CH-) -NH,

o"

Alkylphospho-Ethanolamin (y = 2 - 20); BOC = Butoxycarbonyl

2525 4 j

Il

AO-P-O- (CH.) -N-BOC ι ^Yi

OCH.

CH.

a) LiBr;

aj saure Hydrolyse Alkylphospho-N-Methylethanolamin (y =2 - 20) BOC = Butoxycarbonyl

9) AO-P-NH-(CH-),-Br

I ί ti

OCH₃

a) LiBr

b) N(CH₃).

It

A AO-P-NH-(CH-) .-Br

, £ ti

OLi

UJcylphospho-Bronalkylaniide

0 (Z = 2 - 12) " ©

AO-P-NH-(CH,) ₇-N(CHJ -H ( ^2Z

N(CH₃J₂H

a₂) Alkylphospho-N, N-dimethy 1-aminoalkylamid

AO-P-NH-(CH₂)_Z-N(CH₃)

Alkylphospho-N-ipethyl aininoalkylsinid

Il

a₃) NH₃ ^ AO-P-NH-I

1 £, ti J

Alkylphospho-amiiioalkylainid

Il

AO-P-NH- (CH₂) _Z-N (CH₃).

Alkylphospho-N ,N, N-trijTethyl-anancalkylamid

Η) AO-P-NH- (CH_n) „-OTrityl

ι ^2Ζ

OCH-

Il

^ AO-P-NH-(CHJ₇-OH

a) LiBr

a.) saure Hydrolyse; ¹ NaHCO₃

ONa

Alkylphospho-hydroxyalkylamid

,1-2) AO-P-NH- (CH₀) _-C*

• ^{g Z v}0-C(CH. OCH₃

a) LiBr

a.) saure Hydrolyse;

NaHCO,

AO-P-NH-(CH₀)„-C ι 2 Z _N.

^k0Na ONa

Alkylphospho-carbojiyalkylandd

Il

i-3) AO-P-NH-CH-j-CH - CH₀

1 ι

0

OCH,

CH

a) LiBr

a..) saure Hydrolyse;

NaHCO

Il

AO-P-NH-CH₀-CH-CH-, ι * ι « ^ί

ONa OH OH Alkylphospho-dihydroxypropylamid

i 3 4 J t !

- 1JL-

Weitere Angaben zu dem erfindungsgemäßen Verfahren:

In den Ausgangsstoffen der Formel III können ,vorhandene' Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen oder Cj-Cg-Alky!aminogruppen, die in dem Rest R oder auch in

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dem Rest R (falls X die Gruppe NR ist) vorkommen, durch übliche Schutzgruppen geschützt sein. Benachbarte Hydroxygruppen können durch Ketalisierung mit einem aliphatischen gesättigten C_-Cg-Keton geschützt sein.

Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und während oder nach der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren (zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure) oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH₃) bei Temperaturen zwischen -50 und 150° C, insbesondere zwischen 0 und 10,0° C, abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie Arylalkylreste (Benzylrest) oder Hydroxycarbonylreste (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysätoren), insbesondere Palladium-Katalysatoren oder auch Platinkatalysatoren (Platinoxyd), Raney-Nickel, in . einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, (zum Beispiel 1 - 50 bar) bei Temperaturen

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zwischen 20 - 15Q° C, insbesondere 30 - 100° C, vorzugsweise 40 - 80° C abgespalten.

Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für die Abspaltung solcher Schutzgruppen kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Halogenkohlenwasserstoffe, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel. Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, (X~Phenyläthylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest, tert.-Butyloxycarbonylrest. Beispiele für hydrolytische abspaltbare Reste sind:

Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest, tert.-Butyloxycarbonylrest, tert.-Butyl-. rest, Dimethylmethylenrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200, vorzugsweise 20 und 150° C, oder auch zwischen 50 und 100° C in einem Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel. Als derartige Mittel

kommen in Frage: Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pen.tan, Hexan, Heptan, Benzol, Mesitylen, Toluol, Xylol; niedere aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum. Beispiel Chloroform, Trichlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und Dioxan; niedere aliphatische nichtcyclische Ether (Diethylether, Diisopropylether); niedere aliphatische Alkohole (1-6 C-Atome), wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol, Butanol, tert.-Butanol; Amide und N-alkyl-substituierte Amide von aliphatischen C^C.-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid); Cj-Cg-Dialkylsulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylsulfon) ; Cj-Cg-Dialkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid) sowie weitere aprotische Mittel wie N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril. Die einzelnen Alkylreste der oben angegebenen Lösungsmittel enthalten beispielsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. Auch Gemische dieser Mittel sowie Mischungen mit Wasser kommen als Reaktionsmedium in Frage.

Wird ein Lösungs- beziehungsweise Dispersionsmittel verwendet, arbeitet man häufig bei der Rückflußtemperatur dieses Mittels.

Dieses Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart von basischen Stoffen durchgeführt. Solche basischen Stoffe sind zum Beispiel: Tertiäre Amine (wie Triethylamin), Piperidin, Pyridin, Alkalicarbonate (Pottasche, Soda), Alkaliacetate, Alkali- oder^Erdalkalihydroxide.

Falls eine Verbindung der Formel III umgesetzt wird, bei

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der R (oder auch R , falls X NR ist) eine Hydroxygruppe

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oder eine Aminogruppe an dem C-Atorn enthält, das dem C-Atom, welches mit der -Gruppe X verknüpft ist, benachbart ist, reagieren diese Gruppen mit dem zweiten Chloratom der Verbindung I ebenfalls unter Ringbildung.. Zur Vervollständigung des Ringschlusses wird gegebenenfalls auf 60 bis 80° C erwärmt.

Die Aufspaltung dieses Ringes erfolgt durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, mit alkalischen Mitteln oder gegebenenfalls auch nur durch Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen 10 und 100, vorzugsweise 15 und 80° C, insbesondere 30 - 60° C. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in·-Frage: Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Mineralsäuren {Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure).

Für diese Ringöffnung wird zweckmäßig die anfallende Reaktionsmischung verwendet. Die verwendete Säure wird zweckmäßig in verdünnter Form eingesetzt, beispielsweise werden wässrige Säuren in Konzentrationen zwischen 0,1 und 2N verwendet-. Als alkalische Mittel kommen zum Beispiel in Frage: 0,1 bis 1 molare wässrige Lösungen von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Ammoniak. Falls bei der Ringbildung Ringe entstehen, die zwei Phosphor-Sauerstoffbindungen enthalten, erfolgt die Ringaufspaltung nur mit Wasser; falls der Ring eine Phosphor-Stickstoff-Bindung und eine Phosphor-Sauerstoff-Bindung enthält, erfolgt beim Behandeln mit Säuren bevorzugt eine Aufspaltung der Phosphor-Stickstoffbindung, während bei der alkalischen Behandlung eine Aufspaltung der Phosphor-Sauerstoff-Bindung erfolgt.

In den Fällen, wo bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zwei Chloratome der Verbindung II mit jeweils 2 Mol der Formel III reagieren (das heißt wo kein Ringschluß von funktionellen Gruppen von R oder R mit dem zweiten Chloratom der Phosphorsäuredichlorid-

Um W *- */ -r

gruppe eintritt), ist eine anschließende Behandlung mit Benzylalkohol oder einem C.-Cg-Alkanol oder einem vorzugsweise einfach ungesättigten aliphatischen C--C,-Alkohol (insbesondere C_-C,.-Alkohol, wo die Doppelbindung in ß-Stellung zur Hydroxygruppe steht, wie zum Beispiel Allylalkohol) erforderlich. Vorzugsweise verwendet man Methanol.

Diese Behandlung erfolgt bei Temperaturen zwischen 10 und 100⁰C, vorzugsweise 15 und 80° C, wobei ebenfalls im allgemeinen die anfallende Reaktionsmischung verwendet wird. Die Alkoholmenge kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Mol- liegen., bezogen auf 1 Mol der Verbindung II. Zweckmäßig wird diese Umsetzung auch in Gegenwart von basischen Stoffen, wie zum Beispiel C.-C,-

X5 Alkylaminen, insbesondere tertiären C..-Cg-Alkylaminen (Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin) durchgeführt. Bei dieser Umsetzung mit Alkoholen entstehen Verbindungen der Formel I, worin die freie Hydroxygruppe des Phosphorsäureteils durch die entsprechende Alkoxygruppe, Benzyloxygruppe beziehungsweise Alkenoxygruppe ersetzt ist. Die anschließende Abspaltung dieser Alkoholgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkalibromiden, Alkalijodiden/ niederen Alkylmagnesiumhalogeniden oder mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, insbesondere den entsprechenden niederen Alkylaminenι wie zum Beispiel tertiären Cj-Cg-Alkylaminen (Trimethylamin). Als Alkalibromide beziehungsweise Alkalijodide kommen zum Beispiel in Frage: Lithiumbromid, Natriumbromid, Lithiumjodid, Natriumjodid. Als niedere Alkylmagnesiumhalogenide kommen zum Beispiel in Frage: Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid (Lösungsmittel in diesem Fall niedere aliphatische Ether, wie Diethylether) .

Diese Behandlung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 200, vorzugsweise 50 und 150° C, insbesondere 50 und

25254?

-η-

Die Alkylierung von freien Aminogruppen in den Resten R und/oder R erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und, 200, vorzugsweise zwischen 20 und 150° C, insbesondere 20 und 80° C. Diese Alkylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R¹HaI, ArSO₂OR¹ und SO₂(OR'₃)₂, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest (zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und R¹ eine Cj-Cg-Alkylgruppe ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-Cj-Cg-alkylester, Cj-Cg-Dialkylsulfate,Cj-Cg-Alkylhalogenide. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenen Mitteln, wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonaten, Erdalkalicarbonaten, Alkaliacetaten, tertiären Aminen (zum Beispiel Trialkylamin wie Triethylamin), Pyridin oder auch Alkalihydriden in inerten Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen beispielsweise in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Ketone wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; aliphatische Ether wie zum Beispiel Butylether; cyclische Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan; Sulfoxyde wie zum Beispiel Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid; aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohol, tert.-Butanol, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und ähnliche. Auch wässrige Mischungen der genannten Lösungsmittel können verwendet

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- 18 -

werden. Häufig arbeitet man bei der Rückf luß temperatur der verwendeten Lösungs- beziehungsweise Dispergiermittel. Häufig werden die Alkylierungsreaktionskomponenten im Überschuß eingesetzt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0 - 100 ⁰C, vorzugsweise 20 - 80 ⁰G in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotisehe Lösungsmittel kommen insbesondere in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, Ii-Me thy !-Pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittel, welche als Wirkstoffe eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, besitzen eine ausgeprägte cytotoxische Wirksamkeit, die sowohl in vivo am chemisch induzierten Mamma-Karzinom der Ratte, als auch in vitro an Leukämiezellen in der Zellkultur nachgewiesen wurde. Darüberhinaus wurden in einer klinischen Pilotstudie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom Hautmetastasen zur vollständigen Abheilung bei topischa? Anwendung gebracht.

Insbesondere für die topische Applikation, aber auch für die Zubereitung als Arzneimittel für andere Applikationsarten hat es sich als besonders günstig herausgestellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit wenigstens einem Alkylglycerin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der in Form einer Ethergruppe an eine der primären oder sekundären OH-Gruppen des Glycerins ge-

252S4

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bunden vorliegen kann, einzusetzen. Derartige Alkylglycerine können die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I synergistisch und durch gesteigerte Penetration des Gewebes verbessern· Bevorzugt werden hierbei Alkylglycerine mit 3 bis 9 C-Atomen allein oder in Mischung verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird eine Mischung, welche Honylglycerin, Hexylglycerin und Propy!glycerin enthält, die zweckmäßig in etwa gleichen Gewichtsmengen vorliegen, wobei die Mischung zweckmäßig noch Wasser in etwa gleicher Menge wie jeder der einzelnen Bestandteile, enthält, Eine derartige Mischung von lionylglycerin, Hexylglycerin, Propylglycerin und Wasser im Gewichtsverhältnis 1 : 1 zu 1 j 1 wird im folgenden als "Kaskade" bezeichnet. Der Gehalt an Verbindung der allgemeinen Formel I in mg/ml Kaskade wird durch einen nachgesetzten Index bezeichnet derart, daß ein 5 mg/ml Verbindung von Formel I enthaltendes Kaskadegemisch als Kaskade^, ein 200 mg Verbindung von Formel I pro ml Kaskade enthaltendes Gemisch als Kaskade₂QQ bezeichnet wird· Die Herstellung der Alkylglycerine ist bekannt, beispielsweise aus der DE-OS 33 43 530,8.

Zur topischen Applikation sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittel in besonderem Maße geeignet· Um Hauttumoren bzw. Hautmetastasen mit diesem Arzneimittel zu behandeln, werden die betroffenen Hautbezirke beispielsweise mit Kaskade^ bis Kaskade₂₀₀ zwei- bis dreimal täglich eingerieben· Schädliche Nebenwirkungen konnten bisher nicht beobachtet werden, auch nicht bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3· Monaten behandelt wurden. Die Remission der Hautmetastasen ist begleitet von einer Normalisierung der Haut, wie durch Gewe-

25254

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beschnitte eindeutig nachgewiesen werden konnte. Mehrere Patientinnen mit Hautmetastasen wurden auf diese V/eise behandelt und hierbei ein vollständiges Verschwinden der Mamma-Karzinom-Hautmetastasen beobachtet.

Die topische Behandlung mit dem erfindungsgemäß bevorzugten Mittel in der Formulierung Kaskade,- bis KaskadeggQ läßt sich auch für die Behandlung von inneren Tumoren bzw. Metastasen durch großflächiges Einreiben der Haut anwenden, über die Resorption durch die Haut werden hierbei therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht. Ein Vorteil dieser Applikationsart liegt darin, daß die Zubereitungen Kaskade,- bis KaskadegQQ von der Haut problemlos toleriert werden·

Diese bevorzugte Zubereitungsart des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form der Lösungen Kaskade,- bis Kaskade2₀₀ eignet sich auch gut für die Herstellung von Suppositorien für die rektale Einführung. Auch hiermit lassen sich innere Tumoren bzw. innere Metastasen gut behandelt.

Eine andere Anwendungsart des mit dem erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Arzneimittels besteht in der Instillation in präformierte Körperhöhlen. Diese Anwendungsart eignet sich besonders für Pleurakarzinosen, malignen Aszites, maligne Perikardergüsse und Blasenkarzinome. In diesem Fall werden die erfindungsgemäßen Antitumormittel der allgemeinen Formel I entweder alleine oder in Verbindung mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, insbesondere auch mit Kaskade eingesetzt werden»

Zur systemischen Applikation kommt orale oder intravenöse Verabreichung in betracht. .·

2525 4

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Pur die orale Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen !Formel I zweckmäßig in Form einer Trinklösung angewendet· Als Träger eignen sich beispielsweise Milch, Kakao, Fruchtsaft oder Trinkwasser. Bei Ratten führten Tagesdosen von 20, 4O und 60 mg/kg Körpergewicht bei Verwendung von Hexadecylphosphocholin und Oleylphosphocholin zu einer vollständigen Remission von chemisch induzierten Mamma-Karzinomen. Hierbei erwiesen sich diese Verbindungen als besser wirksam und besser verträglich als 1-Octadecyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin. Bei dem für diese Versuche verwendeten Tumormodell handelt es sich um ein sogenanntes hartes Modell. Dies bedeutet, daß die an diesem Modell erstellten Befunde in den meisten Fällen auch auf die humane Situation übertragbar sind.

Für die intravenöse Verabreichung über eine intravenöse Infusionstherapie werden die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I zweckmäßig in physiologischer Kochsalzlösung angewendet. Auch andere Infusions lösungen können hierbei angewendet v/erden.

Schließlich können mehrere Applikationsarten des mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittels kombiniert angewendet werden, wobei die besondere topische Verträglichkeit dazu führt, daß einerseits ein Einreiben der Haut mit einer der anderen Applikationsformen kombiniert angewendet wird.

Eine weitere Trägermischung für die Verbindungen der Formel I, die sich besonders bewährt hat, besteht aus einer Mischung von etwa 4 Gew.-Teilen Wasser, 4 Gew.-Teilen Propylglycerin und je 2 Gew.-Teilen Hexy!glycerin und Nonyl-

25254 j

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glycerin.

Die topische Anwendung des mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Arzneimittels in der "besonders bevorzugten Zubereitungsform Kaskade^ bis Kaskade₂₀Q über einen Zeitraum von mehreren Monaten zeigte, daß die lokale Toxizität sich auf ein verstärktes Abschuppen der Haut, ähnlich wie bei der lokalen Anwendung von Acetylsalicylsäure, beschränkt ·

Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen beispielsweise eine gute Wirkung am 7,12-Dimethylbenzanthraceninduzierten Brustdrüsenkrebs der Tatte; ebenso am Hethyl-nitrosoharnstoff-induzierten Mammacarcinom der Hatte·

Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht Ratte ein Wachstumsstillstand der Tumore, bei höheren Dosen auch ein völliges Verschwinden der Geschwülste erzielt.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise

5 mg/kg oral

5 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Präge:

5-50 mg/kg oral, insbesondere 15 - 32 mg/kg 5 - 50 mg/kg intravenös, insbesondere 15-32 mg/kg.

Die Y/irkungsrichtung der nach dem erfindungsgemäßen Verfah-

2525 4f

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ren hergestellten Verbindungen ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittelwirkstoffes SMO]QIi¹EH vergleichbar, jedoch bestehen hierzu insbesondere folgende Unterschiede? Die Wirkung ist stärker und von längerer Dauer als die von TAMOXIi¹EIi. . " . ' . '

Indikationen, für die die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen in Betracht kommen können/: Brustdrüsenkrebs und andere menschliche Krebsarten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 5 - 2000 mg, beispielsweise 10 - 400 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten.

Die Verabreichung kann beispielsweise in !Form von Tabletten, Kapseln,^Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Präge: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen, Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen und 400 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 % bis 5 % an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 5 - 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 15-50 mg/kg Körpergewicht,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 5-100 mg/kg Körpergewicht,

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

- 24 -

c) "bei Arzneiformen zur lokalen Applikation auf die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel in Form von Lösungen, Lotionen, Eumulsionen, Salben und so weiter) zwischen 50 - 2000 mg, vorzugsweise 80 - 1500 mg·

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 Tablette mit einem Gehalt von 40 - 400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1-5 mal täglich eine Ampulle von 1 - 5 ml Inhalt mit 50 - 250 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 120 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 100 mg/kg Körpergewicht liegen·

Die akute Toxizität der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper· Biol. a. Med. j>2 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 200 und 450 mg/kg Körpergewicht·

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren zur Verfügung und liefert hierbei nicht nur überhaupt ein weiteres Antitumormittel, sondern bringt erst-

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mais ein auch bei topischer Anwendung im klinischen Versuch nachgewiesenermaßen wirksames Mittel. Hierdurch werden für die Behandlung von Tumorpatienten neue Möglichkeiten eröffnet.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 .

1-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phosphoethanölamin (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, Ringschluß des Phosphorsäuredichlorids mit Ethanolamin und Ringöffnung)

1-Hexadecyl-propandiol-(1,2) (1 Mol) und Triethylamin (1,8 Mol) werden in 1,5 1 Tetrahydrofuran (THP) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,2 Mol) in 120 ml THP so zugegeben, daß die Temperatur 25 ⁰C nicht übersteigt (Kühlen mit Eisbad)· Die Reaktion ist 30 Minuten nach dem Eintropfen und Einhalten einer Temperatur von 25 ⁰C abge-

schlossen (Nachweis über DSC in Ether: Rf-Werte von 0,9 für das Ausgangsprodukt und von 0,0 fur das Reaktionsprodukt nach Hydrolyse mit Wasser. Man entfernt das Eisbad und tropft in das Reaktionsgemisch unter starkem Rühren eine Lösung von Ethanolamin (1,5 Mol) und Triethylamin (1,8 Mol) so ein, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß auf 65 bis 7O⁰C steigt. Dann ist die Ringbildung abgeschlossen (Nachweis durch DSC in Ether: Rf-Wert von 0,2). Man filtriert vom ausgefallenen Triethylaminhydrochlorid ab und versetzt das Filtrat bei 40 bis 50⁰C mit 1,5 1 2N Ameisensäure. Nach 15 Minuten ist die Ringöffnung abgeschlossen (Nachweis über DSC in Ether: Rf-Wert 0,0; Rf-Wert in Chloroform/ Methanol/Essigsäure/Wasser 100:60:20:5, per Vol., 0,8). Man kühlt auf -2O⁰C und saugt das Produkt ab, das meist rein anfällt. Die Ausbeute an l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phosphoethanolamin beträgt 90 % bezogen auf den Ausgangsalkohol.

Analysendaten:

1-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phosphoethanolamin (MG 423,6)

ber./ gef. (%): C, 59,55/59,43

H, 10,95/10,86

N, 3,31/3,26

P, 7,31/7,21

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphoethanolamin (MG 449,6) ber./gef. (%): C, 61,44/61,29

H, 10,76/10,62

N, 3,12/3,03

P, 6,89/6,59

252 5 4 f - vt- -

Außerdem wurden analog folgende' Verbindungen dargestellt?

l-Tetradecyl-propandiol-tl,2)-phosphocholin l-Octadecyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin . 1-Eicosy1-propandiol-(1,2)-phosphocholin l-cis-ll-Hexadecenyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin

Beispiel 2

l-Hexadecyl-propandiol-d^r-phosphocholin, + IH₂O (Methylierung von 1)

Die Kristalle aus Beispiel 1 ( 1 Mol) werden in 1,2 2-Propanol und 0,4 1 Dichlormethan aufgenommen. Man versetzt die entstehende Suspension unter starkem Rühren mit Kaliumkarbonat (4 Mol) in 1 1 Wasser. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird mit Dimethylsulfat (4 Mol) tropfenweise und unter Rühren so versetzt, daß die Temperatur 4O⁰C nicht übersteigt. Die Reaktion ist 60 Minuten nach dem Eintropfen beendet (Nachweis durch DSC in Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak 50:50:5, per Vol.i Rf-Wert 0,3). Nach Phasenseparation bei 2O⁰C enthält die obere Phase das Produkt. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und chromatographiert den viskosen Rückstand an Kieselgel (Merck Art". 7733, Kieselgel 60, Korngröße 0,2 bis 0,5 mm).

Chromatographie

Kieselgel, 2 kg, werden mit Chloroform/Methanol/25%igem Ammoniak (200/15/1 per Vol.) versetzt und in eine Chromatographiesäule gefüllt. Man löst das viskose öl in 800 ml des obigen Lösungsmittelgemisches und gibt das

Rohprodukt auf die Säule (unlösliche Anteile werden vorher abfiltriert). Man eluiert mit Fließmitteln steigender Polarität bis die Verunreinigungen ausgewaschen sind. Das Produkt wird schließlich mit Chloroform/Methanol/ 25 %igem Ammoniak (50/50/5 per Vol.) eluiert. Die vereinigten Eluate werden einrotiert und mit Toluol das restliche Wasser entfernt. Der Rückstand wird in 600 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 4 Aceton versetzt. Die bei -2O⁰C abgeschiedenen Kristalle werden mit kaltem Aceton gewaschen, dann mit Pentan und im Vakuum getrocknet.

Analysendaten:

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin (MG 483,7) ber./gef. (%): C, 59,60/59,47

H, 11,25/11,18

N, 2,90/2,73

P, 6,40/6,31

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin, + IUO (MG 509,7)

ber./gef. {%): C, 61,27/61,18 H, 11,07/11,03

(Λ N, 2,75/2,65

P, 6,08/6,05

Entsprechende Verbindungen wurden als Tetradecyl-, Octadecyl- und Eicosylderivate erhalten.

Beispiel 3

1-Hexadecy1-propandiol-(1,2)-phospho-(N-methyl)-ethanolamin (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, 2. Phosphorylierung mit dem gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Aminierung)

Die 1. Phosphorylierung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch, etwa 1 Mol 1-Hexadecyl-propandiol-U^J-phorphorsäuredidhlorid, wird

direkt unter tropfenweiser Zugabe von Bromethanol, (1,5 Mol) und Triethylamin (1,8 Mol) in 1,5 1 THF weiter umgesetzt. Die Temperatur wird unter stetem Rühren auf 3O⁰C erhöht. Nach zwei Stunden bei 3O⁰C ist die Reaktion abgeschlossen. Zur Methanolyse wird das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 Mol) versetzt und nach 30 Minuten aufgearbeitet. Dazu versetzt man mit ^ 1,5 1 Hexan und 1,5 1 Wasser, schüttelt gut durch und trennt nach Phasenseparation die obere Hexanphase ab. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und versetzt den öligen Rückstand mit einer Lösung aus 2 Mol LiBr in 1,5 1 Ethylmethylketon. Man kocht 30 Minuten unter Rückfluß, dann ist die Demethylierung abgeschlossen.

Man entfernt das Lösungsmittel und versetzt den Rückstand mit einem Gemisch aus jeweils 1 1 Methanol/ Wasser/Chloroform, schüttelt gut durch und verwendet die untere Chloroformphase, die das Produkt enthält. Man entfernt das Lösungsmittel, versetzt mit 500 ml Chloroform und dann mit 500 ml Ethanol, das 1 Mol Methylamin enthält. Man erwärmt auf 50⁰C, verschließt mit einem Schliffstopfen und arbeitet das Reaktionsgemisch nach 24 Stunden auf. Zunächst wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von jeweils 1 1 Chloroform/Methanol/Wasser gut geschüttelt. Nach Phasenseparation wird die untere Chloroformphase abgenommen und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie (siehe Beispiel 2) .

Analysendaten:

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-(N-methyl)-ethanolamin

(MG 437,6)

ber./gef. (%): C, 60,39/60,34

H, 11,06/10,93

N_f 3,20/3,14

P, 7,08/7,OQ

Nach diesem Verfahren wurden auch die Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleyl- und Eicosyl-Derivate dargestellt

Beispiel 4

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-(Ν,Ν-dimethyl)-ethanolamin (Phosphorylierung mit Phosphoroxychlorid, 2. Phosphorylierung mit dem gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Aminierung)..

Die Reaktionsfolge, Aufarbeitung und Reinigung ist wie für Beispiel 3 beschrieben. Allerdings erfolgt die Aminierung in Gegenwart von 2 Mol Diethylamin. Analysendaten:

f"Y . l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-(Ν,Ν-dimethyl)-ethanolamin (MG 451,6) ber./gef. (%): C, 61,17/61,09

H, 11,16/11,04

N, 3,10/3,02

P, 6,86/6,75

Nach diesem Verfahren wurden auch die Tetradecyl-, Octadecyl-, Oleyl- und Eicosyl-Derivate dargestellt.

Beispiel 5

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-(N,N,N-trimethyl)-alkanolamin + 1 H₉O

Die Reaktionsfolge, Aufarbeitung und Reinigung ist wie für Beispiel 3 beschrieben. Allerdings werden im zweiten Phosphorylierungsschrxtt anstelle von Bromethanol die entsprechenden Bromalkanole eingesetzt/ a}.so Brombutanol, Bromhexanol oder Bromoctanol"*, um die gewünschten Strukturen mit verändertem Phosphor-Stickstoffabstand im Aminierungsschritt zu erhalten. Im Aminierungsschritt wird bei der Synthese der Trimethylammoniumverbindungen die Reaktion in Gegenwart von 2 Mol Trimethylamin durchgeführt. Zur Herstellung der Alkanolamine wird dem Gemisch aus jeweils 500 ml. Chloroform/Ethanol, eine Lösung von 25%igem Ammoniak (150 ml) zugesetzt. Es wird wie in Beispiel 3 besprochen aufgearbeitet und gereinigt.

Analysendaten;

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-(N,N,N-trimethyl)-butanolamin + IH₂O (MG 511,7)

ber./gef. (%): C, 61,03/60,87

H, 11,42/11,29

N, 2,74/2,69

P, 6,05/5,94

l-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phospho-(N,N,N-trimethyl)-hexanolamin + 1 H₂O (MG 539,8) ber./gef. (%): C, 62,31/62,24

H, 11,58/11,49

N, 2,58/2,42

P, 5,74/5,59 ;

252 5

l-Hexadecyl-prbpändiol-U,2) -phospho- (Ν,Ν,Ν-trimethyl) octanolamin + lH-O

ber./gef. (%) : C, 61,17/61,05.

H, 11,16/11,09

N, 3,10/3,03

P, 6,86/6,79

1-Oleyl-propandiol- (1,2) -phosphobutanolainin (MG 477,7) ber./gef. (%): C, 62,86/62,79

H, 10,97/10,84

N, 2,93/2,89"

P, 6,48/6,29

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphohexanolamin (MG 505,7) ber./gef. (%): C, 64,13/64,05

H, 11,16/11,03

N, 2,77/2,7.1

P, 6,12/6,02

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphooctanolamin (MG 533,8) ber./gef. (%): C, 65,26/65,19

H, 11,33/11,21

N, 2,62/2,59

P, 5,80/5,73

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-(N,N,N-trimethyl}-butanolamin + IH₂O (MG 537,8) ber./gef. {%): C, 62,54/62,42

H, 11,25/11,21

N, 2,61/2,53

P, 5,76/5,69

2525

- 33 -

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho- (N, N,N-trimethy1]-hexanolamin + IH^O (MG 565,8) ber./gef. (%): C, 63,68/63,52

H, 11,40/11,37

N, 2,48/2,35

P, 5,47/5,33

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phospho-(N,N,N-trimethy1)-octanolamin + IH-O

ber./gef. (%) : C, 64,72/64,63

H, 11,54/11,49

N, 2,36/2,29 - '

P, 5,22/5,14

Nach diesem Verfahren wurden auch die Tetradecyl-, Octadecyl- und Eicosyl-Derivate dargestellt.

Beispiel

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphoglycerin, Natriumsalz + IH₂O

(phosphorylierung mit .Phosphoroxychlorid, Phosphorylierung, mit dem gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, Hydrolyse in 70%iger Essigsäure)

Die Reaktionsfolge ist wie in Beispiel 3 beschrieben bis einschließlich des Demethylierungsschrittes. Der Rückstand aus dem Demethylierungsschritt wird in 2 1 70%iger Essigsäure aufgenommen und auf 6O⁰C erwärmt. Das entstehende Aceton wird unter leichtem Vakuum entfernt. Die Reaktion ist nach 2 Stunden abgeschlossen.

ί. %J «- W -τ

- ZH -

Man versetzt mit 2 1 Wasser und 2 X Chloroform und schüttelt gut durch. Die Chloroformphase wird mit -2 0,5 M Natriumcarbonatlösung behandelt und nach Phasenseparation abgetrennt. Man entfernt das lösungsmittel und chromatographiert an Kieselgel. Analysendaten:

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphoglycerin, Natriumsalz '.+ IH₂O (MG 520,6) ber./gef. (%): C, 55,37/55,22

H, 9,68/9,57

P, 5,95/5,89-

Analog wurden außerdem die Tetradecyl-, Hexadecyl-, pctadecyl- ,und Eicosyl-Derivate dargestellt.

Beispiel 7

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphoglykolester, Natriumsalz + IH₂O (Phosphorylierung, Ringschluß, Ringöffnung)

Die Phosphorylierung erfolgt, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch, etwa 1 Mol 1-Oleyl-propandiol-(l_f2)-phosphorsäuredichlorid, wird direkt unter tropfenweiser Zugabe von Ethylenglykol (1,5 Mol) und Triethylamin (1,8 Mol) in 1,5 1 THF weiter-umgesetzt. Die Temperatur wird zur Vervollständigung der Ringbildung auf 6O⁰C erhöht. Nach zwei Stunden bei dieser Temperatur ist die Reaktion abgeschlossen. Man fil-' triert das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid über eine Porzellanfritte ab und versetzt das Filtrat unter starkem Rühren bei 2O⁰C mit 1,5 1 Wasser. Nach zwei Stunden ist die Hydrolyse beendet. Man entfernt das

Lösungsmittel von der oberen THF-Phase durch Einrotieren im Vakuum. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus jeweils 1 1 Chloroform/Methanol/halbgesättigter NaCl-Lösung versetzt, gut geschüttelt und Phasenseparation abgewartet. Die, untere Chloroformphase enthält das Produkt, wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt

Analysendaten:

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphoglykol, Natriumsalz + IH₂O (MG 490,6) ber./gef. (%) : C, 56,31/56,26

H, 9,86/9,79

P, 6,28/6,23

Entsprechend wurden die Tetradecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- und Eicosyl-Derivate dargestellt.

Beispiel 8

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphomethyl, Natriumsalz + IH₂O (Phosphorylierung, Methaholyse und LiBr-Spaltung)

Der Phosphorylierungsschritt erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Zur Methanolyse wird das Reaktionsgemisch, ca. 1 Mol, mit Methanol (10 Mol) und Triethylamin (1,8 Mol) bei 20⁰C versetzt. Die Methanolyse ist nach 30 Minuten abgeschlossen. Man versetzt mit 1,5 1 Hexan und 1,5 1 Wasser, schüttelt gut durch und befreit die obere Hexanphase vom Lösungsmittel. Der ölige Rückstand wird mit LiBr (2 Mol) in 1,5 1 Ethylmethy!keton unter Rückfluß gekocht. Die Demethylierung ist nach einer Stunde

O C O 4 j

vollständig. Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt in einem Gemisch aus jeweils 1 1 Chloroform/Methanol/Wasser auf, schüttelt gut durch und behandelt die untere Chloroformphase mit 1 1 gesättigter NaCl-Lösung zur Umwandlung in das Natriumsalz. Die untere Chloroformphase wird einrotiert und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt

Analysendaten:

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphomethyl, Natriumsalz + IH₂O (MG 460,6) ~ ber./gef. (%): C, 57,38/57/2S

H, 10,07/9,94

P, 6,69/6,43

Entsprechend wurden die Tetradecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- und Eicosyl-Derivate dargestellt.

Beispiel 9

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphopentyl, Natriumsalz + IH,O (Phosphorylierung, 2. Phosphorylierung mit dem gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung)

Es wird wie in Beispiel 3 beschrieben verfahren. Allerdings erfolgt die zweite Phosphorylierung mit Pentylalkohol anstelle von Broraethanol. Das Produkt der Demethylierung mit LiBr wird zum Austausch Li gegen Na⁺ in einem Gemisch aus jeweils 1 1 Chloroform/Methanol/halbgesättigte NaCl-Lösung aufgenommen, kräftig geschüttelt und die untere Chloroform-Phase einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.

5 4 - U -

Analysendaten:

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphopentyl, Natriumsalz + IH₂O (MG 516,7) ber./gef. (%): C, 60,44/60,13

H, 10,53/10,39

P, 5,99/5,87

Analoge Verbindungen wurden als Tetradecyl-, Hexadecyl.-, Octadecyl- und Eicosy!derivate dargestellt.

Beispiel 10

l-01eyl-propandiol-(l,2)-phosphoserin, Natriumsalz (Phosphorylierung, 2. Phosphorylierung mit dem gebildeten Phosphorsäuredichlorid, Methanolyse, LiBr-Spaltung, saure Hydrolyse)

Die ersten vier Reaktionsschritte werden wie unter Beispiel 3 beschrieben durchgeführt. Allerdings wird im 2. Phosphorylierungsschritt N-tert.-Butyloxycarbonylserin-tert.-buty!ester anstelle von Bromethanol verwendet. Die saure Hydrolyse der Serinschutzgruppen erfolgt in einem Gemisch aus 2 1 Methylenchlorid, 1 1 Trifluoressigsäure und 500 ml 70%iger Perchlorsäure in einem Eisbad bei Temperaturen unter 1O⁰C. Nach 30 Minuten versetzt man mit 4 1 Wasser, 2 1 Chloroform und 4 1 Methanol.'Man schüttelt gut durch und trennt die untere Chloroformphase ab. Zur Neutralisation schüttelt man die Chloroformphase noch mit 2 1 0,5 M Na₂CO₃~Lösung aus. Die Chloroformphase wird einrotiert und das Produkt an Kieselgel chromatographiert. Analysendaten:

1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphoserin, Natriumsalz (MG 515,6)

ber./gef. (%) : C, 55,91/55,73

H, 9,19/9,08

N, 6,01/5,92

P, 2,72/2,51

Analoge Verbindungen wurden als Tetradecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl- und Eicosylderivate erhalten. *

Claims (6)

1. Patentansprüche

   1· Verfahren zur Herstellung von Phoaphoverbindungen ent haltene«Arzneimittelnfür die Tumorbehandlung, insbesondere Verbindungen der Pormel (I)

   CH₂-O-R

   GH - 0 - PO^ - X -

   GH₃

   in der

   R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 24 C-Atomen bedeutet, der auch halogensubstituiert sein kann,
   X ein Sauerstoffatom, HH oder UR₂ ^ist» η eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet, R- eine G-j-Cg-Alkylgruppe ist oder worin R₁ eine Cg-Cg-Alkylgruppe darstellt, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di-Cj-Cg-alkylamino, Tri-C..-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, C.,-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, und worin R₁ außerdem auch 2-tert.-Butyloxycarbonylaminoeth.yl, 2-tert,-butyloxycarbonylethyl, 2,3-Isopropyl-idendioxy-propyl-(1), 2,3-Dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-Mbenzyloxy-propyl-(2) oder H-C^Cg-Alkylamino-Cg-Cg-alkyl bedeuten kann, wenn X ein Sauerstoffatom ist, und worin R₁ außerdem auch 2,3-Dihydroxypropyl-(1) bedeuten kann, wenn X die MH-Gruppe ist,

   und R₂ eine 2,3-Dihydroxypropy1-(1)-gruppe, eine C₁-Cg-Alkylgruppe oder eine G₂-Cg-Alky!gruppe, die ungesättigt und/oder mit Halogen, Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di-C₁-Ggalkylamino, TrI-C₁-Cg-alkylamino, Hydroxy, Carboxy, Co-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt, und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch

   -HO-

   gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   CH₀ - 0 - R ^
   CH - OPOCl₂

   j^GH2>n
   CH₃

   worin R und η die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III

   HX*- R₁ .

   worin X und R₁ die angegebenen Bedeutungen haben, vorhandene Hydroxygruppen, Garboxygruppen, Aminogruppen oder C.-Cg-Alky!aminogruppen auch eine übliche Schutzgruppe enthalten können, beziehungsweise 2 benachbarte Hydroxygruppen auch durch ein aliphatisches C-j-Cg-Keton acetalisiert sein können, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei für den Fall, daß' R₁ eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Aminogruppe an dem C-Atom enthält, das dem C-Atom, welches mit der Gruppe X verknüpft ist, benachbart ist, die erhaltene Reaktionsmischung beziehungsweise das erhaltene Reaktionsprodukt zum vollständigen Ringschluß gegebenenfalls auf 60 bis 80 ⁰C erwärmt und anschließend gegebenenfalls in einem inerten Mittel mit Wasser, einer anorganischen oder organischen Säure oder mit alkalischen Mitteln behandelt, in den übrigen Fällen die erhaltene Reaktionsmischung beziehungsweise das erhaltene Reaktionsprodukt mit Benzylalkohol, einem C.-Cg-Alkanol oder einem ungesättigten Cg-Cg-Alkohol umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Alkalibromiden, Alkali-odiden, niederen Alky!magnesium-

   -w-

   halogeniden oder Amiden behandelt, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls erhaltene Reaktionsprodukte, bei denen R-. ein Halogenatom enthält, mit »Ammoniak oder einem Amin der Pormel KR^R.R^ umsetzt, wobei die Reste R-3, R. und Rc gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C.-Cg-AIkS^l bedeuten, und/oder in erhaltenen Produkten mit einer Aminogruppe diese Aminogruppe durch C^-Cg-Alkylgruppen alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in die Salze überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkyl- oder Alkylenrest mit 14 bis 20-C-Atomen, X=O und R₁ = 2rialkylammoniummethyl mit 1 bis 3 C-Atomen je Alkylgruppe ist·

   3β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphoverbindung im Arzneimittel 1-Hexadecyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin oder 1-Oleyl-propandiol-(1,2)-phosphocholin verwendet wird·
3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphoverbindung im Arzneimittel 1-Hexadecyl-propandiol-(1,2) -phospho- (IT, Ιί,ΪΙ-trimemethyl) -propanolamin oder 1-0leyl-propandiol-(1,2) -phospho- (N, l\f,li-trimethyl)-propanolamin verwendet wird.
4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphoverbindung im Arzneimittel 1-Hexadecyl-propandiol-(i ,2)-phospho-(Ιϊ,ϊϊ,ΙΪ-trimethyD-butanolamin oder 1-0leyl-propandiol-(1,2)-phospho-(I\f,lii_sii-trimethyl)-butanolamin verwendet wird.

   25254

   -Hl-
5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphoverbindung im Arzneimittel 1-Hexadecylpropandiol-(1,2) -phospho-Cli^jli-trimethyD-pentanolamin oder 1-0leyl-propandiol-(1,2)-phospho-(I\f,I\T,Ii-trimethyD-pentanolamin verwendet wird·

   7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß / wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusatz- und Verdünnungsmitteln im Arzneimittel verwendet wird.
6. 8. verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß im Arzneimittel außer der Verbindung der Formel (I) wenigstens ein Alkylglycerin der allgemeinen Formel (II)

   HpG -O-R₆
   HC-O-IL₇
   H₂C - OH,

   in der einer der Reste Rg und Rj eine' Alkylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen und der andere Rest ein H-Atom bedeutet, verwendet wird.