JPS63502824A - 新規ホスホ化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ホスホ化合物及びこれを含Ｍする医薬本発明は新規燐化合物及びこれを含１ ｊＬ、％に朧ようを治療するために適当な医薬に関する。

従来あらゆる点で満足させる医薬は魔よう、殊に悪性腫ようを治療するために使 用されていないことは明らかである。ごのようにして、例えは転移性腫ようをＭ する患者で皮膚転移を局所的に治療するために扛、現在率［５−フルオルウラシ ルが利用されるのに過ぎない。更に、他の静細胞剤の開発は、この種の使用のた めには従来臨床まで追求されなかった。他方で扛臨床的鋏点からか＼る溜息はご そくな療法で労に所望されている。それというのも選択的治療法、例えは外科的 方法、放射締療法及び系統的化学療法は比較的攻撃的な療法だからである。更に か＼る局所的治療の浩在治療志顔者としての多くの患者が存在する。このように して、例えは皮屑のまん延ＹＮする乳がん、！＠の割合は、約２５〜３５％であ る。

使用すべき作用物質からの局所的治療に対する前提条件扛、皮屑、腫よう細胞に 刈する細胞毒作用及び十分な深部浸透に対する相容性である。

それ故、本発明の目的は、まず第１に腫ようの局所的治療に過当な新規化合物及 び医薬を得ることである。

その外に本発明のもう１つの目的は、一般に他の適用形でも使用することができ 、腫ように対する十分な作用がわずか々毒性ｌともない、それ故一般に腹ようの 治療に使用することのできる化合物及び医薬を得ることである。

これらの目的は、本発明によれば話求の範囲第１項による一般式ｌの化合物によ って解決される。

式Ｉ杖、可能なエナンチオマー及びジアステレオマーも包含する。化合ｖＪがラ セミ化合物である場合には、これは公知方法、例えば光学活性酸によって光学活 性異性体に分割することができる。しかしながら好ましくは始めからエナンチオ マー又は場合によｐジアステレオマーの原料を使用し、Ｉ！！：産物として相応 する純光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が得られる。

本発明範囲内では、Ｒは好ましくはグリコール基の酸系と末端Ｃ原子を介するか 又はアルキル連鎖内のＣ原子を介して結合している（例えばＣ原子２又ＦＸ、Ｃ 原子６又は他のＣ原子ｌ介して）前記連鎖の長さのアルキル基である。このアル キル連＠に１鎖状又は分枝状であってもよい。アルキル連鎖ＲＦｓ、混合して存 在していてもよい炭素二重結合又は三重結合１ｇＡ、２個又は６個を有していて もよく、及び／又はハロゲン置換分を刊していてもよい。ハロゲン原子としては 、弗素、塩素又は臭素が該当する。連鎖ＲＫは、か＼るハロデｙＪｌ子１〜６佃 が存在していてもよく、これらのハロゲン原子は基Ｒの同−又は異なるＣ原子に 存在していてもよい。

好ましくは飽和のＮ鎖状アルキル基と共に、炭素二重結合１個又は２個を…する アルキル基が分子中に存在する。特に好ましくはＣ原子１４〜２０個、好ましく は１５へ２０個、殊に１６〜２０個を有するアルキル基か又はＣ原子１４〜２０ 個、好ましく社１５〜２０個、殊に１６〜２０個を有する相応するアルケニル基 を五する置換分Ｒが存在する。

ハロゲン置換の基Ｒの例は次のものである：クロルヘキサテシル、ブロムヘキサ デシル、フルオルヘキサデシル、９．１０−ジプロｉオクタデシル、２．３−ジ プロムオクタデシル、１５．１６−ジブロムヘキサデシル、プロムテトラテシル 。

不飽和の基Ｒの例は次のものである：９−オクタデセニル基（オレイルアルコー ル基）、１５−へキサデセニルｉ、９．１２−オクタデクジェニル基（リルイル 基）である。１個以上の二重結合又は三重結合が存在する場合には、これらは共 範であってもよい。飽和の非置換基Ｒの例扛、次のものである：テトラデシル基 、ヘキサデシル基、オクタデシル基。

Ｒ１又はＲ２が非置換アルキル基の場合に杖、これ扛例えはＣ原子１〜６個、好 ヱしくに１〜４個からなる。

Ｒ１又はＲ２が不飽和のアルキル基の場合には、これは殊にＣ原子３〜６個から なり、不飽和機舵部とＸとの間に少くとも羊−〇〇−Ｃ結合が存在しなければな らない。殊にＣ３〜Ｃ６−アルケニル基である。この例は次のものでおる二アリ ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル。

Ｒ１又はＲ２が１に換されている場合には、殊に直鎖状アルキル基又はアルケニ ル基でらシ、この場合好ましくはＣ原子２〜６＃からなシ、前記置換分は好まし くはアルキル基又はアルケニル基Ｒ１又ｒＬＲｚのω−位に存在する：例えはω −位に前記置換分の１つを有するエチル基又ｔｘ、ｔ［鎖のプロＶ！ル基でちる （知ちエテルでは２位及びプ０ぎルでは６位）。Ｒ１が２−　ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニルアミノエチル基又は’ｌ　−ｔａｒｔ−プチルオキシカルボニ ルエチル基の場合には、好ましくはＤ形又はＬ形である。

Ｒｏの置換分とは、Ｘが酸素の場合にはトリアルキルアンモニクムエチル基が好 ましく、その際トリアルキル基は好ましくは各々Ｃ原子１個、２個又扛３個から なり、好ましく扛メチル基である。それ故、特に好ましくはトリメチルアンモニ ウム−エチル基である。

この竹に好ましい笑施形式では、式ｌの化合物はホスファチジルコリン誘導体で ある。

０３〜Ｃ８−シクロアルキル置換分の場合には、これは殊にＣ原子６〜６個から 力る（例えはシクロゾロぎルーシクロヘキシル）。２．３−ジヒドロキシ−フロ ピルー（１）−基は、殊にａｎ−１，２−ジヒドロキシ−ゾロビルアミノ−（６ ）−構造又はａｍ−２，６−シヒドロキシープロぎルアミノ−（１）−構造であ る。

塩としては、分子内塩（例えばＲ，がトリメチルアンモニオ−アルキル基の場合 ）又は生理学上相容性カチオンな有する塩が該当する。本発ＩＭＶＣよる医薬又 は化合物は、例えばＲ１が７ミノ基ｙａ−ｗする場合には、分子内塩として存在 してもよい。分子内塩が存在しないか又は基Ｒ１が塩基性基をＭしない場合には 、燐酸基の負の帯電体を生理学上相容性カチオンによって飽和させる。か＼る生 理学上相容性カチオンとしては、例えば次のものが該当する：アルカリ金属カチ オンオン、モルホリニクムカテオン、シクロヘキシルアンモニウムカチオン、エ チレンジアンモニウムカチオン、ピペラジニウムカチオン（最後の２つの場合に に一塩基性又は二塩基性）、又は式：　ＮＲａＲｂＲｃのアミンから誘導される カチオン（この場合基〜〜Ｒｃ扛同−か又灯具なシ、水素、０１〜Ｃ２−アルキ ル基又はオキシエチル基である）。

式：　ＮＲａＲｂＲｃのアミンから誘導されるカチオンである場合には、好まし くはアンモニウムイオンでるるか又はＣよ〜Ｃ２−アルキル基１〜３個で置換さ れているアンモニウムカチオンであるか又は２−ヒドロキシエチル基１〜３佃で 置換されているアンモニウムカチオンでおる。

一般式ｌによる化合物の製造は公知方法によって行なうことができる。基礎骨子 は、次の化合物：Ｈｓ 又はこの官能性誘導体を、オキシ塩化燐及びトリエチルアミンと反応させ、生成 物な化合物ＨＸＲ１と反応させ、酸性分解させて容易に得ることができる（この 場合ＲＳＲ，及びＸに前記のもの１表わす）。

基： Ｈ３ を表わ丁。

アルキルホスホアルキルエステル （Ｘ−１−７） ホスファテジルコリン Ｎ″ＨＣＯ、アルキルエステル（７−２−２０）Ｔｒ　−トリチル （＆１）酸性加水分解； Ｎ！ＬＨＣＯ３アルキルホスホ−カルボキシ−アルキルエステル （ｚ−１−２０） （’ｌ）酸性加水分解：　アルキルホスホ−セリンＮａＨＣＯ８Ｉ（ＢＯＣ−ｔ ｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル） （’ｌ）酸性加水分解； ＢＯＣ−ブトキシカルボニル アルキルホスホ−Ｎ−メチル− （ａ）　１ｉＢｒ　；　エタノールアミン（ｙ−２−２０）（”ｘ）ａ性加水分 ％ｌ　ＢＯＣ−ブトキシカルボニルアルキルホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルー アミノアルキルアミド （ａＸ）酸性加水分解；　アルキルホスホ−ヒドロキシアルキＮａＨＣＯ３−ル ア　ミド （ａｌ）酸性加水分解 Ｎａ）ＩＣＯ３アルキルホスホ−カルボキシアルキルアミド ＮＩＬＨＣ０３アルキルホスホ−ジヒドロキシ−プロールアミド 式ｍの原料中で存在するヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又は基Ｒ’ｌ又 扛基Ｒｚ（ｘｖ場合には基はＮＲＫ″′Ｃある）で現われるＣ１へ０６−フルキ ルアミノ基は、常用の保護基によって保護されていてもよい。隣接ヒドロキシ基 は、脂肪族飽和の０３〜Ｃ６−ケトンでケタール化して保護されていてもよい。

この場合には、加水分解又は水素添加触媒によって容易に脱離することができ、 かつ反応の間又は後に脱離する基である。か＼る保護基が反応で脱離しない場合 には、脱離は反応後に行なう。屡々原料化合物扛、その製造に基づいて既にか＼ る保護基な有する。

この保ｉＩ器は、例えは加治録分解によって容易に脱離するアシル基又は水素離 船によって脱離する基である。加溶媒分解によって脱離する保護基は、例えば希 酸（例えは酢酸、過塩素酸、塩酸、硫酸、蟻酸、トリフルオル酢酸片のけん化に よるか又は塩基性物質（苛性カリ、炭酸ナトリウム、アルカリ水浴液、アルコー ル性アルカリ浴叡、ＮＨ，）によってｒｍ屓−５０〜１５０℃、殊に０〜１００ ℃で脱離する。水素添加によって脱離する基、例えばアリールアルキル基（ベン ジル基）又はヒドロキシカルざニル基（カルボベンゾキシ基）は、好ましくは常 用の水素添加触媒（貴金属触１ｉｆｔ）、殊にパラジウム触媒又は白金触媒（酸 化白金）、ラニーニッケルの存在で溶剤又扛懸濁剤中で、場合により高められた 圧下に（例えば１〜５０バール）温度２０〜１５０℃、殊に３０〜１００℃、好 ましくは４０〜８０℃で接触的水素添加して脱離する。

か＼る保護基を脱離するための治剤又拡懸濁剤としては、例えば次のものが該当 する：水、低級脂肪肪アルコール、環状エーテル、例えはジオキサン又はテトラ ヒドロフラン、脂肪族エーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、 並びにごれらの混合物。

水素添加によって脱離する保護基とし【は、例えば次のものが該当する：ベンジ ル基、α−フェニルエチル基、ペンゾール核が置換されているベンジル基（ｐ− フロム−又はｐ−ニトロベンジル基）、カルボベンゾキシ基、カルボベンズチオ 基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基。加水分解によって脱離する基の例は 、次のものでおるニトリフルオルアセチル基、フタリル基、）’Ｊチル基、ｐ− ）ルオールスルホニル基、ｔｅｒｔ−−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ− ブチル基、ジメチルメチレン基その他並びに低級アルカノイル基、低えはアセチ ル基、ホルミル基、ｔａｒｔ−ブチルカルボキシ基その他。

殊にペプチド合成で常用の保護基及びこれで常用の脱離法が該当する。なかんず くこれに対しては、ジエセ・グリーンシュタイｙ　（Ｊｅｓ＠ｅ　Ｐ、　Ｇｒｅ ｅｎｓｔｅｉｎ　）及びミルド７−ウイニ７　（Ｍｉｌｔｏｎ　Ｗｉｎｉｔｚ　 ）著：”ケミストリー・オプ・７ミノ１１７シズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆｙ −ウィリー−７７ｙ−サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｖ？１ｌｅｙ　ａｎａＢｏｎｅ　）出 版社、第２巻、第８８６頁以降〕が参照される。カルブアルコキシ基（例えは低 分子量のもの）も該当する。

式ｌの化合物と弐ｍの化合物との反応は、温度０〜２００℃、好ましくは２０〜 １５０℃又は５０〜１００℃で溶剤又は懸濁剤中で行なう。か＼る溶剤又は懸濁 剤としては、次のものが該当する：芳番族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン 、ヘプタン、ペンゾール、メシチレン、ドルオール、キジロール、低級脂肪族ケ トン、例、ｔばアセトン、メチルエテルケトン、ハロゲン化炭化水素、例えはク ロロホルム、トリクロルエチレン、四塩化炭素、クロルベンゾール、塩化メチレ ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン、低級脂肪族非環 状エーテル（ジエチルエーテル、ジイソゾロビルエーテル、低級脂肪族アルコー ル（Ｃ原子１〜６個）、例えばメタノール、エタノール、インプロパツール、ア ミルアルコール、ブタノール、ｔａｒｔ−ブタノール、脂肪族０１〜Ｃ４−カル ボン酸のアミド及びＮ−アルキルｇＬ換アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチ ルアセトアミド）　、Ｃｚ　”　Ｃａ−ジアルキルスルホン（ジメチルスルホン 、テトラメテルスルリアミド、アセトニ）　ＩＪル。前記浴剤のそれぞれのアル キル基は、例えば炭素原子１〜６個、殊に１〜４個ＶＶする。これらの溶剤の混 合物並びに水との混合物も、反応媒体として該当する。

溶剤又は分散剤を使用する場合には、屡々これらの還流温度で操作する。

この方法は、好ましくは塩基性物質の存在で行なう。

か＼る塩基性物質は、例えば次のものである：第三アミン（例えはトリエチルア ミン）、ピペリジン、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩（苛性カリ、炭酸ナトリウ ム）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属−又４アルカリ土類金属水酸化物。

Ｒ１（又はＸがＮＲ”の場合にはＲにも）が、基Ｘと結合するＣ原子に＠接して いるＣ原子にヒドロキシ基又はアミン基をＭする式ｍの化合物を反応させる場合 には、これらの基は化合物ｌの第２の塩素原子と同じようにして環を形成しなが ら反応する。閉環ン完結させるためには、場合により６０〜８０°に加熱する。

この環の分には、ｆ＃、機又はＭ機の酸、アルカリ性薬品で処理するか又は場合 により水を６加するだけで温度１０〜１００℃、好ましくは１５〜８０°Ｃ１殊 に３０〜６０℃で行なう。このために酸としては、例えは次のものが該当する： 蟻酸、酢酸、トリフルオル酢酸、過塩素酸、鉱酸（塩酸、硫酸、燐酸）。

この開環のためには、好ましくは生じる反応混合物を使用する。使用する酸は、 好ましくは希釈形で使用し、例えは濃度０．１〜２Ｎの酸水溶液を使用する。ア ルカリ性薬品としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアンモニアの ０．１〜１モル水溶液が該当する。塊の形成で、−一酸素結合２個を頁する環が 生じる場合には、環の分解は水で行なうのに過ぎない。

環が燐−窒素結合及び燐−酸素結合な有する場合には、酸で処理すると好ましく 扛燐−窒素結合が分解が行われるが、アルカリ性処理では燐−酸素結合の分解が 行われる。

式ｌの化合物と式ｍの化合物との反応で、化合物ｌの塩素原子２個がそれぞれ式 ｍの２モルと反応する（即ちＲ１又はＲ２の官能基と二塩化燐酸の第２の塩素原 子との閉環が生じない）＃ｈ合には、続いてベンジルアルコール又はＣ１〜Ｃ６ −アルカノール又は好ましくは年−不飽和の脂肪族０２〜Ｃ６−アルコール（殊 に二重結合がヒドロキシ基に対してβ−位に存在するＣ３−〇６−アルコール、 例えはアリ／Ｉ／アルコールンでの処理が必振である。好ましくはメタノールを 使用する。

この処理は温度１０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃で行ない、その際同じ ようにして一般に生じる反応混合物を使用する。アルコールの量は、例えは化合 動用１モルに対して１〜５０モルであってもよい。

好ましく扛この反応線塩基性物質、例えはＣ工〜Ｃ，−アルキルアミン、殊に第 三Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミン（トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリ ジン）の存在で行なう。アルコールとのごの反応では、燐酸郡部の遊離ヒドロキ シ基が相応するアルコキシ基、ベンジルオキシ基又扛アルケンオキシ基に代見ら れている式ｌの化合物が生じる。続くこのアルコール基の分Ｐｉ６は、例えばア ルカリ金属臭化物、アルカリ金属沃化物、低級ハロゲン化アルキルマグネシウム 又は第一、第二又は第三アミン、殊に相応する低級アルキルアミン、例えば第三 Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミン（トリメチルアミン）で行なう。アルカリ金属臭化 物又はアルカリ金属沃化物としては、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、沃 化リチウム、沃化ナトリウムが該当する。

低級ハロゲン化アルキルマグネシウムとしては、例えば沃化メチルマグネシウム 、臭化メチルマグネククム（ごの場合の溶剤は、低級脂肪族エーテル、例えばジ エチルエーテル）が該当する。

この処理は温度２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃、殊に５０〜８０° Ｃで行ない、その際得られた反応生成物を、溶剤の除去後に不活性溶剤に溶解す る。か＼る浴剤としては、次のものが該当する：飽和の脂肪族０３〜Ｃ８−ケト ン（エチルメチルケトン、ジエチルケトン、アセトン）、環状エーテル、非環状 低級脂肪族エーテル（例えはジエチルエーテル）。一般に使用した化合物１１モ ル当り、前記脱離剤１．５〜６モル、好ましくは２モル！使用する。

得られた生成物（例えはＲ１及び／又はＲ２がハロゲンアルキルである化合物） とアンモニア又扛式二ＮＲ３Ｒ’Ｒ’のアミンとの反応は、温度１０〜２００℃ 、好ましくは２０〜１８０℃、殊に４０〜１５０℃で溶剤を用いるか又は用いな いで行なう。

溶剤又は懸濁剤を使用する場合には、次のものが該当する：低級脂肪族０１〜Ｃ ４−アルコール、ハロゲン化員化水素（クロロホルム、四塩化炭素）並びに既に 式ｌの化合物と式ｍの化合物との反応に挙げた溶剤。

アミノ化反応は、好ましくは塩基性物質の存在で行なう。塩基性物質としては、 例えはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、第三アミンが該当する。

基Ｒ１及び／又はＲ′１の遊離アミノ基のアルキル化は、温度０〜２００℃、好 ましくは２０〜１５０℃、殊に２０〜８０℃で行なう。このアルキル化は、例え ば式：　Ｒ’Ｈ＆ｌ、Ａｒ　ＳＯ２０Ｒ’及び５ｏ２（ｏｆ３）ｚの化合物と反 応させて行ない、この場合Ｈａｌはハロダン原子（殊に塩素、臭素又は沃素）で らり、Ａｒ扛芳香族基（例えは場合によって低級アルキル基１（！！又は数個に より【置換されているフェニル基又はナフチル基）であシ、ＫはＣ１へＣ６−ア ルキル基である。例はＰ−ドルオールスルホン酸−Ｃ１へＣ６−アルキルエステ ル、Ｃｌ５Ｃ６−硫酸ジアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロｒン化アルキルである。ア ルキル化反応は、場合により常用の酸結合剤、例えはアルカリ金属水酸化物アル カリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ 金属酢酸塩、第三アミン（例えばトリアルキルアミン、例えはトリエチルアミン ）、キリジン又はアルカリ金属水素化物を添加して、不活性溶剤又扛懸濁剤中で 行なう。溶剤又は分散剤としては、例えば次のものが該当する：芳香族炭化水素 、例えばペンゾール、ドルオール、キジロール、脂肪族ケトン、例えはアセトン 、メチルエチルケトン、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、四塩化戻素 、クロルベンゾール、塩化メチレン、脂肪族エーテル、例えばブチルエーテル、 環状エーテル、例えはテトラヒドロフラン、ジオキサン、スルホキシド、例えは ジメチルスルホキシＦ１第三酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ ルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、脂肪族アルコール、例えはメタノ ール、エタノール、イン脂環式炭化水素、例えはシクロヘキサンその他。前記溶 剤の水性混合物も使用することができる。屡々、使用した溶剤又は分散剤の還流 温度で操作する。屡々、アルキル化反応成分に過剰量で使用する。アルキル化は 、テトラアルキルアンモニウム塩（殊にハロデフ化物）の存在で、アルカリ金属 水酸化物と組合せて温度０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で中性溶剤中も できる。中性溶剤とし′Ｃは、殊に次のものが該当する：第三アミド（ジメチル ホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメ チルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テトラヒド ロフラン。

作用物質として一般式ｌの化合物を含有する本発明による医薬は、丁ぐれた細胞 毒性作用なπし、この作用は生体内で化学的に惹起させたねずみの乳がんで並び に試験管内で細胞培養の白血病の細胞で立証されたーこの外に、臨床研究で乳が んの皮膚転移’ｖｏｗする患者で局所的使用で完全に治ゆした。

殊に局所的使用のためにであるが、他の使用のための医薬としての調合のためＫ は、一般式ｌの化合物を、少くともエーテル基の形でグリセリンの第−又μ第三 ０Ｈ２１に結合していてもよいアルキル基ＫＲ素原子３〜１２個’ｖｖするアル キルグリセリンと一緒に使用するのが特に好ましいことが判明した。かＮるアル キルグリセリンは、一般式ｌの化合物の作用を糸切的に及び組織の増大した浸透 によって改良することができる。

この場合好ましくはＣ原子６〜９個を有するアルキルグリセリンを単独か又は混 合して使用する。特に好ましくはノニルグリセリン、ヘキシルグリセリン及びプ ロピルグリセリンを含有し、好ましくにほり等ｌ量で存在する混合物であり、こ の場合混合物はなお水をそれぞれ個々の成分と同じ量で含有する。か＼るノニル グリセリン、ヘキシルグリセリン、プロぎルグリセリン及び水の重量比１：１対 １：１の混合物は、次に１カスケード（［ａｓｌｃａａｅ　）”と呼ぶ。ダ／カ スケード１１の一般式ｌの化合物の含量は、次の指数によシ式ｌの化合物５ダ／ １鱈を含有するカスケード混合物をカスケード５と呼び、カスケード１―当り式 ｌの化合＃２０　Ｑｑを含有する混合物をカスケード２゜０と呼ぶようＫして命 名する。アルキルグリセリンの製造は、例えばドイツ公開特許第５５４５５３０ ．８号から公知である。

局所的使用のためＫは、本発明による医薬法、特別の基本で適当である。皮膚腫 よう又は皮膚転移をこのはカスケードｂ〜カスケードｚ０゜を毎日２〜６回投与 でも認めることができなかった。皮屑転移の軽快に組織断面で明らかに立証する ことので逃だ皮膚の正常化を伴なう。皮膚転移を頁する多くの患者はこの方法で 治療し、この場合孔がんの皮膚転移の完全な消滅が認められた。

本発明による調剤カスケードｓ”カスケード２００の丁ぐれた医薬での局所的治 療は、内部の鹿よう又は転移な治療するために皮膚の大きい表面塗布によって使 用することもできる。この場合には皮膚への吸収によの利点は、調剤カスケード ５〜カスケード２゜０は皮膚に問題々く許容されることである。

本発明によるこのカスケード、〜カスケード２゜。の溶液形の医薬の請合法は、 直腸に挿入する座薬の製造に好適でおる。これによっても内部腫よう又は内部転 移を十分に治療することができる。

本発明による医薬の他の使用法線、曲成体腔への局所的投与である。この使用法 は、竹に胸腺がん症、悪性腹水、悪性心腹滲出及びぼうこうがんに適当である。

この場合には本発明による一般式ｌの抗腫よう剤は、単独か又は常用の担持剤及 び希釈剤、殊にカスケードと組合せて使用する。

系統的使用には、経口的又は静脈内投与が考慮される。

経口的投与には、一般式ｌの化合物は好ましくは飲用溶液の形で使用する。担持 剤として扛、例えは牛乳、カカオ、果汁又は飲料水が適当である。ねずみの場合 に、ヘキサデシルホスホコリン及びオレイルホスホコリンを使用すると、１Ｂの 用量２０■、４０■及び６０ダ／体重１１ｃ９によって、化学的に惹起させた乳 がんの完全な治ゆが得られた。この場合には、この化合物は１−オクタデシル− ２−メチル−ｒａｃ−グリセロ−５−ホスホコリンよりも有効でおりかつ相容性 であることが判明した。この笑験に使用した腫ようのタイプで得られた所見は多 くの場合に人間の状態にも転用されることを表わす。

静脈内注入療法による静脈内投与には、本発明による式Ｉの化合物は、好ましく は生理的食塩水で使用する。この場合には、他の注入溶液も使用するごとができ る。

最後に、本発明による医薬の多くの使用法は組合せて使用してもよく、この場合 特に局所的相容性によって、１方では他の使用形式での皮膚塗布を組合せて使用 することが得られる。

特に役立った式ｌの化合物の他の担持混合物扛、水４重量部、プロピルグリセリ ン４ｆｆ［ｊ！ｒ部及びヘキシルグリセリンとノニルグリセリンそれぞれ２重量 部の混合物からなる。

本発明による医薬の特に丁ぐれたｈ金形カスケード５〜カスケード２ｏｏでの数 ケ月にわたる局所的使用は、局所的毒性はアセチルサリチル酸の局所的使用の場 合のように、皮膚の著しい剥離に限定されていることを示した。

本発明による化合物は、例えば７，１２−ジメチルベンズアントラセンで惹起し たねずみの乳腺がんに対して、同じようにしてメチル−ニトロン尿素で惹起した ねずみの乳がんで十分な作用な示す。

例えば前記笑験法で１０ＩＩ９／ねすみの体重１ｋｇの用量で腫ようの成長停止 が得られ、これよりも大きい用量では鹿ようの完全な消滅が得られる。

前記動物芙験での最低有効用貴社、例えは次のものである： 経口的　５１１９７ｋｌ 静脈内　５■／ｌｃ９ 作用の一般的用量範囲（前述のような動物笑験）としては、例えば次のものが該 当する： 経口的　５〜５０１１＆？／＃、殊に１５〜６２ダ／匈静脈内　５〜５０１１９ ７に９、殊に１５〜３２■Ｚｋｇ本発明による化合物の作用は公知薬剤タモキシ フェン（ＴＡＭＯＸＩＦＥＮ　）の作用と比較し得るが、これに対して殊に次の 差異がある二本作用はタモキシフェンの作用よりも強力であり、長時間持続する 。

本発明の化合物が考慮することのできる適応症：乳腺がん及び他の種類の人間の がん。

製薬調剤は、本発ｆ！ＡＫよる活性成分一般的に５〜２０００ダ、例えば１０〜 ４００Ｉｋｇを含有する。

投与は、例えに錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、座薬、軟膏、ゼリー、クリーム 、粉末、散布粉末、エーロゾルの形又は液状形で行なうことができる。液状使用 形としては、例えば次のものが該当する：油又はアルコール浴液又に水溶液並び に懸濁液及びエマルジョン。好ましい使用形は活性物質４０〜４０　Ｑ′Ｍ９ｙ 含…する錠剤又は活性物質０．１〜５％を含…する浴液である。

本発明による。活性成分の個々の用量に、例えば次のものでおってもよい： （ａ）　上口的医薬形の場合には、５〜１００１１１＆／体重１＃１１好ましく は１５〜５０ダ／体１１Ｌ１崎。

（１））　非経口的医薬形（例えば静脈内、筋肉内）の場合には、５〜１００■ ／体＊　１に９゜（用ｔはそれぞれ遊離塩基に対する） （＝）　皮膚及び粘膜に対する局所的使用の医薬形（例えば溶液、ローション、 エマルジョン、軟膏その他）の場合には、５０〜２０００ダ、好ましくは８０〜 １５００ｒ４゜ 例えば作用物質の含ｉ４０〜４００■を…する錠剤１ｇ：ｊを毎日３回又は静脈 内注射の場合には、作用物質５０〜２５０ｍ９を有する内容１〜５ｍｌのアンプ ルを毎日１〜５回投与するのが望ましい。経口的投与の場合には、１日の最小用 量に例えば１２０■である。経口投与の場合１日の最大用ｆｉは１００Ｍｇ／体 １１峠を越えては女らない。

本発明による化合物のねすみに対する急性毒性〔ＬＤ５０ｍ９７に９によって表 わされる：ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ　）及びティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）　： プロシーデイング・オブ・ず・ンサイテイ・フォー・エクスベリメンタ／１／囃 バイオロジー・アンド・メデイシン（ｐｒｏｃｅｅａｌｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　１ ３ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　ｇｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　 Ｍｅｄｉｃｉｎａ　）第５７巻（１９４４年）、第２６１頁〕は、例えば経口的 使用の地合には２００〜４５０ＩＲ９／体重１＃である。

本医薬に医学、獣医学並びに農業で単独か又は他の薬理学上活性物質と混合して 使用することができる。

それ数本発明は、新規化合物及び腫ようを治療するられるだけで扛なく、初めて 臨床拠験の局所的使用で立証されたような有効な医薬も得られる。これによって 、腫よう患者を治療するために新規方法が得られる。

次に５Ａ施例につき本発ｖ３Ｙ：説明する。。

例　１ １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホエタノールアミン（ オキシ塩化燐での燐酸化、二ｔＪＬ（ｔ［酸のエタノールアミンでの閉環及び開 環）。

１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）（１モル）及びトリエチルア ミン（１，８モル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　１．５１に溶解し、撹 拌しなからオキシ塩化燐（１，２モル）をＴＨＦ１２０ｉｕＫとかした１＠叡に 、温度が２５℃を越えないようにして（水浴で冷却）洒加する。反応は、流加し 温度２５℃を維持した後６０分間で終了する（エーテル中のＤＥＣＫよって秩出 ：原料のＲｆｆｆｈ　Ｏ，９及び水で加水分解後の反応生成物のＲｒ（ｉｉｏ、 ０）。水浴を取除き、反応混合物中に激しく撹拌しながらエタノールアミン（１ ，５モル）をトリエチルアミン（１，８モル）Ｋとかした溶液を、反応益中の温 度が６５〜７０℃に上昇するように滴加する。その波源の形成が終了する（エー テル中のＤＥＣによって検出：Ｒｆ値０．２）。沈殿したトリエチルアミン塩酸 塩を濾別し、濾液に４０〜５０°Ｃで２Ｎ−蟻ｒＲ１，ｉＩＭな加える。１５分 間後に開環が終了する（エーテル中のＤＳＣによって検出：Ｒｆ値０．０：クロ ロホルム／メタノール／酢酸／水　１００：６０：２０：５（容量につ＠）中の Ｒｆ値０．８）。−２０℃に冷却し、主成物を吸引濾過し、この主成物は多（は 純粋に生じる。１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホエタ ノールアミンの収草は、原料アルコールに対して９０％である。

分析データ： １−ヘキサデクループロパンジオール−（１，２）−ホスホエタノールアミン（ 分子１ｉｔ４２３．６）計算値／実測値（％）　：　ｃ、５９．５５１５９．４ ５Ｅ、１０．９５／１０．８６ Ｎ、　３．３１／３．２６ ｐ、　７．５１　／７．２１ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホエタノールアミン（分子 ｆｆ１４４９．６）計算値／実測値（％）　：　ｃ、６１．４４／６１．２９Ｈ ，１０，７６／　１０．６２ Ｎ、５．１．２／　５．０５ ｐ、６．８９／６．５９ 更に、同じような次の化合物が得られた。

１−？）ラブシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン。

１−オクタデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン。

１−エイコシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン。

１−シス−１１−へキサデセニル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリ ン。

例　２ １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）ホスホコリン、＋ＩＨ２０（ １のメチル化）。

１．２１及びジクロルメタン０．４　Ｊに吸収させる。生じた懸濁液に激しく撹 拌しながら水１１にとかした炭酸カリウム（４モル）を加える。二相の反応混合 物に硫酸ジメチル（４モル）１１撹拌しながら温度が４０’０を越えないように 滴加する。反応は流加後６０分間に終了する（クロロホルム／メタノール／２５ ％のアンモニア５０：５０：５（容量ニラ＠）中ノＤＥＣＫ　！　−１）て検出 ：Ｒｆ値０．３）。２０℃での相の分離後に、上部相は生成物を含■する。溶剤 を真空下に除去し、粘稠性残渣を珪酸デル（メルク屑７７５３、珪酸グル６０、 粒径０．２〜Ｑ−５ｍ＋）でクロマトグラフィーを行なう。

クロマトグラフィー。

珪酸ゲル（２＃）に、クロロホルム／メタノール／２５％のアンモニア（容量に つ５２００／１５／１　）を加え、クロマトグラフィーのカラムに充填する。粘 稠性油を前記溶剤混合物８００ａｔにとかし、粗製生成物２カラムに装入する（ 不溶成分を予め濾別する）。

増大する極性の展開液で、不純物が流除されるまで溶離する。最後に生成物を、 クロロホルム、／メタノール／２５％のアンモニア（容量につ＠５０１５０１５ ）で溶離する。合した溶出液を回転之せ、ドルオールで残留水を除去する。残渣 をジクロルメタン６００１に吸引させ、アセトン４１−ｆ加える。−２０℃で分 離した結晶を冷アセトンで、次いでペンタンで洗浄し、真空中で乾燥する。

分析データ： １−ヘキサデクループロパンジオールー（１，２）−ホスホコリン（分子量４８ ５．７　） 計算値／実測値（％）：　ｃ、５９．６０１５９．４７Ｈ，１１，２５／１１． １８ Ｎ、　２．９０／２．７５ Ｐ、６．４０／６．５１ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン、＋１（、Ｏ（分 子量５０９．７　）計算値／実測値（％）　：　ｃ、　６１．２７／６１．１８ Ｂ、１１．０７／’１１．０５ Ｎ、　２．７５／２．６５ Ｐ、　６．０８／６．０５ 相応する化合物が、テトラデシル−、オクタデシル−及びエイコシル誘導体とし て得られた。

例　３ １−ヘキサデクループロパンジオール−（１，２）ホスホ−（Ｎ−メチル）−エ タノールアミン（オキシ塩化燐での燐酸化、形成した二塩化燐酸での第２の燐酸 化、メタツリシス、ＬｉＢｒ分解、アミノ化）。

第１の燐酸化は、例１のようにして行なう。反応混合物、１−ヘキサデシル−プ ロパンジオール−（１゜２）−燐酸二塩化物約１モルを、ＴＢＦ　１．５モルに とかしたブロムエタノール（１，５モル）及びトリエチルアミン（１，８モル） を滴加してＮ接に反応さ七る。温度は連続的撹拌下に３０℃に上昇する。３ｐ℃ で２時間後に、反応は中止する。メタツリシスのために反応混合物にメタノール （１０モル）を加え、５０分間後に後処理する。このためにはヘキサン１．５ノ 及び水１．５Ｅを加え、十分に振盪し、相の分揄後に、上部ヘキサン相１分離す る。溶剤を真空中で除去し、油状残渣に、ＬｉＢｒ　２モルをエテルメチルケト ン１．５１にとかした溶液を加える。還流下に３０分間煮沸すると、脱メチルが 終了する。

溶剤を除去し、残渣にそれぞれメタノール／水／り剤ｌ除去し、クロロホルム５ ００１１７、次いでメチルアミン１モルを含有するエタノール５００紅を加える 。

５０℃に加熱し、研雄栓で密閉し、反応混合物を２４時間後に後処理する。先づ 浴剤を真空中で除去し、残渣な、それぞれクロロホルム／メタノール／水１１か らなる混合物と十分に振盪する。相分離後に、下部クロロホルム相を取出し、真 空中で浴剤を除去する。生成物の梢ＧＶクロマトグラフィーによって行なう（例 ２癖照）。

分析データ： １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−（Ｎ−メチル）−エタノー ルアミン（分子量４５７．６）計′ｊ！Ｌ値／災測値（％）　：　ｃ、　６０． ！＋　９／６０．！＋　４Ｈ，１１，０６／１０．９５ Ｎ、　３．２０／３．１４ ｐ、　７．０８／７．００ ごの方法によって、テトラデシル−、オクタデシル−、オレイル−及びエイコシ ル誘導体が得られた。

例　４ １−ヘキサテシループロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルンーエタノールアミン（オキシ塩化燐での燐版化、杉成した二塩化燐酸での第 ２の燐酸化、メタツリシス、１ｉ１３ｒ分解、アミノ化）。

反応、後処理及び積装は例６に記載のようにし【行なう。もちろん、アミノ化に ジエチルアミン２モルの存在で行なう。

分析データ： １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）−エ タノールアミン（分子量４５１．６　） 計算値／笑測値α）　：　ｃ、　６１．１７／６１．０９Ｈ，１１，１６／１１ ．０４ Ｎ、　！、、１０／３．０２ Ｐ、　６．８６／６．７５ この方法によって、テトラデシル−、オクタデシル−、オレイル−及びエイコシ ル誘導体が得られた。

例　５ １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホー（Ｎ、Ｎ、Ｎ−） ジメチル）アルカノールアミン＋ｌＨ２Ｏ。

反応、後処理及び絹製は例６に記載のようにして行なう。もちろん第２の燐酸化 工程では、ブロムエタノールの代りに相応するブロムアルカノール、つま９ブロ ムブタノール、ブロムヘキサノール又ｔＸフロムオクタツールを使用し、変化し た燐−窒素間隔ｔ…する所望の構造が７ミノ化工程で得られる。アミン化工程で は、トリメチルアンモニウム化合＠を合成する場合に、反応ｔトリメチルアミン ２モルの４仕で行なう。アルカノールアミンｌ製造するためにはくクロロホルム ／エタノールそれぞれ５００ＷＬｔからなる混合物に、２５％のアンモニア溶液 （１５０ｍ）を龜加する。例３のようにして後処理し、精製する。

分析データ： １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−） ジメチル）−ブタノールアミン＋Ｉ　Ｈ，Ｏ（分子−＠５１１．７）計算値／笑 測値（％）：　ｃ、６１．０５／６０．８７Ｈ，１１，４２／１１−２９ Ｎ、　２．７４／２．６９ Ｐ、　６．０５１５．９４ １−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−） リメテ／Ｌ−）−ヘキサノールアミン＋Ｉ　Ｈ２Ｏ（分子量５３９．８　）計算 値／央側値（％）：　Ｃ，６２，５１／６２．２４ａ　ｔ　１１−５８　／　１ １−４９ Ｎ、　２．５８／２．４２ Ｐ、　５．７４１５．５９ １−ヘキサデシル−ゾルパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、’Ｎ− ）ジメチル）−オクタツールアミン＋１Ｈ２０ 計算値／笑側値Ｃ％）　：　Ｃ、６１，１７／　６１．０５Ｈ，１１，１６／１ １．０９ Ｎ、３．１０／３．０３ ｐ、６．８６／６．７９ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホブタノールアミン（分子 量４７７−７　）計算値／央測４Ｂ（％）　：　ｃ、　６２．８６／６２．７９ Ｈ，１０，９７７１０，８４ Ｎ、　２．９５／２．８９ Ｐ、　６．４８７６．２９ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホヘキサノールアミン（分 子量５０５．７　）計算値／央測値ｃ／ｃ）　：　ｃ、　６４．１５７６４．０ ５Ｈ，１１，１６／　１．１．０５ Ｎ、　２．７７／２．７１ Ｐ、　６．１２／６．０２ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホオクタツールアミン（分 子ｔ５５３．８）計算＊／拠測値（％）　：　Ｃ，６５，２６／６５．１９ａ、 １１．５．５／　１１．２１ Ｎ、　２．６２／２−５９ Ｐ、−５，８０１５，７５ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメ チ／Ｉ／）−ブタノールアミン＋　１Ｈ，Ｏ（分子量５５７．８　） 計算値／災浪１１値（％）　：　ｃ、　６２．５４／６２．４２Ｈ，１１，２５ ／１１．２１ Ｎ、　２・ｂ３／２．ｓｓ Ｐ、　５．７６１５．６９ ホー（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル）−ヘキサノールアミン＋Ｉ　Ｈ２Ｏ（分子量５ ６５．８　）計算値／実測値（％）　：　ｃ、６５．６８／６３．５２Ｂ、１１ ．４０／１１．！＋　７ Ｎ、　２．４８／２．５５ Ｐ、　５．４７１５．３３ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメ チｋ）−オクタツールアミン＋１Ｈ２０ ｉ　算イ１１／笑Ｓリイｄ−（％）　：　ｃ、６　４．７　２／６　４．６　５ Ｈ，１１−５４／１１．４９ Ｎ、　”２．５６　／　２．２９ Ｐ、　５．２２１５．１４ この方法によって、テトラデシル−、オクタデシル′−及びエイコシル誘導体が 得られた。

例　６ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホグリセリン、ナトリウム 塩＋Ｉ　Ｈ２Ｏ（オキシ塩化燐での燐酸化、形成した二塩化燐酸での燐酸化、メ タツリシス　Ｌ１Ｂｒ分解、７０％の酢酸の加水分解）。

反応は、例６に記載のようＫして脱メチル工程まで行なう。脱メチル工程からの 残渣’＆７０％の酢酸に吸収させ、６０％に加熱する。生じたアセトンを低真空 下に除去する。反応Ｆ１．２１１？間披に終了する。

水２ノ及びクロロホルム２Ｊを加え、十分に振盪する。クロロホルム相を０．５ Ｍ−炭酸ナトリウム溶液２１で処理し、相の分＃ｌｆ後にこれｔ分離する。浴剤 を除去し、珪酸ゲルでクロマトグラフィーな行なう。

分析データ： １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホグリセリン、ナトリウム 塩＋１Ｈ２０（分子ｔ　５２０．６）計算値／実測値（％）　：　ｃ、　５５． ５７１５５−２２Ｈ，９，６８／　９．５７ ｐ、　５．９５１５．８９ 更に同じようにして、テトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−及びエ イコシル誘導体が得られた。

例　７ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホグリコールエステル、ナ トリウム塩＋ＩＨ２０（％酸化、閉環、開ｍ）。

燐敵化ン、例１に記載のようにして行なう。反応混合物、１−オレイル−プロパ ンジオール−（１，２）−麺酸二塩酸塩約１モルを、ＴＨＦｌ、５Ｊにとかした エチレングリコール（１゜５モル）及びトリエチルアミン（１，８モル）ン流加 してＮ接に反応きせる。温度を、環形成を完結するために６０℃に高める。この 温度で２時間後に、反応は終了する。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を碑益フ リットによって濾別し、濾液に２０℃で激しく撹拌しながら水１．５ノを加える 。２時間後に加水分Ｗ＃は終了する。上部ＴＨＦ相からの溶剤！真空中で回転さ せて除去する。残渣にクロロホルム／メタノール／半飽和のＮａＣ１浴液それぞ れ１ノからなる混合物を加え、十分に振盪し、相の分離を行なう。

下部クロロホルム相は生成物ｌ含有し、真を中で溶剤な除去し、残渣ン珪酸デル のクロマトグラフィーによって精製する。

分析データ： １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホグリコール、ナトリウム 塩＋１　ａ２ｏ　（分子量４９０．６）計３！！Ｌ偽／笑測値（％）：　Ｃ，５ ６，３１１５６，２６Ｈ，９，８６／９．７９ Ｐ、　６．２８／６．２５ 相応してテトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−及びエイコシル＠導 体が得られた。

例　８ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホメチル、ナトリウム塩＋ Ｉ　Ｈ２Ｏ（ｍｋｔ化、メタツリシス及びＬｉ１３ｒ分解）。

燐酸化を、例１に記載のようにして行なう。メタツリシスのためには、反応混合 物約１モルにメタノール（１０モル）及ヒドリエチルアミン（１，８モル）を２ ０℃で加える。メタツリシスは！ＩＯ分間後に終了する。ヘキサン１．５１及び ＊１．５７に加え、十分に振盪し、上部ヘキサン相から浴剤を除去する。油状残 渣を、ＬｉＢｒ　（２モル）とエチルメチルケト７１．５ノ中で還派下に蕉沸す る。脱メチルに１時間後に終了する。溶剤を除去し、クロロホルム／メタノール ／水それぞれ１ｊからなる混合物に吸収させ、十分に振盪し、下部クロロホルム 相ｙａ−飽和のＮａＣ１治液１ノで処理して、ナトリウム塩に変換する。クロロ ホルム相を回転させ、生成物を珪酸グルでクロマトグラフィーによってｎ製１− オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホメチル、ナトリウム塩＋Ｉ　 Ｈ２Ｏ（分子量４６０．６　）計算値／実測値（’ｚａ）　：　Ｃ，５７−５８ ／　５７．２５Ｈ，１０，０７／９．９４ Ｐ、　６．６９７６．４５ 相応してテトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−及びエイコシル誘導 体が得られた。

例　９ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホペンチル、ナトリウム塩 １＋Ｈ２０（燐酸化、形成した二塩化ｍ＝での纂２の燐酸化、メタツリシス、Ｌ ｉ１３ｒ分解）。

例６と同じようにして操作する。もちろん・第２の燐酸化は、ブロムエタノール の代りにペンチルアルコールで行なう。Ｌｉ３３ｒでの脱メチル生成物を、Ｌｉ ”ｔ　Ｎａ”に置換するためにクロロホルム／メタノール／牛飽和のＮａ（：ｌ 浴液それぞれ１）からなる混合物に吸収させ、激しく振盪し、下部クロロホルム 相を回転させる。残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィーを行なう。

分析データ： １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホペンチル、ナトリウム塩 ＋１Ｈ２０（分子量５１６．７）計算値／笑劇値（％）　：　ｃ、　６０．４４ ／６０．１５Ｈ，１０，５３／１０．５９ ｐ、　５．９９１５．８７ 類似化合物がテトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−及びエイコシル 誘擲体として得られた。

例１０ １−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホセリン、ナトリウム塩（ 燐酸化、形成した二塩化震酸での第２の燐酸化、メタツリシス、　Ｉ、１１３ｒ 分解、酸性加水分路）。

最初の４つの反応工程ン、例６のようにして行なう。

もちろん第２の燐酸化工程でに、ブロムエタノールの代りにＮ　−ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニルセリン−ｔｅｒｔ−ブテルエステルン使用する。セリン保 護基の［性加水分解は、塩化メチレン２）、トリフルオル酸ｒＲＩＡ！及び７０ ％の過クロル酸５００−からなる混合物中で水浴で１０℃以下の温度で行なう。

６０分間後に水４７！、クロロホルム２ノ及びメタノール４ノを加える。十分に 振盪し、下部クロロホルム相を分離する。

中和するために、クロロホルム相ンなお０．５　Ｍ　−ＮａＣＯ３溶液２！と振 盪する。クロロホルム相を回転させ、生成物ン珪醒デルでクロマトグラフィーな 行なう。

分析データ： １−オＬ／イル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホセリン、ナトリウム塩 （分子１５１５．６）計算価／実測値（％）：　ｃ、５５．９１１５５．７５Ｈ ，９，１９／９．０８ Ｎ、　６．０１１５．９２ Ｐ、　２．７２／２．５１ 類似化＠物がテトラデシル−、ヘキサデシル−、オ国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　−ｒＥＥ　ＩＮＴＥＲ，ＮＡτ工０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲ ＥＰＯＲｒ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中ＲはＣ原子１２〜２４個を有する飽和文は不飽和の炭化水素基を表わし、 この基はハロゲン置換であつてもよく、Ｘは酸素原子、ＮＨ又にＮＲ２を表わし 、ｎは整数０〜１０であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わすか又はＲ１ は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフエニルで置換されているＣ２〜Ｃ ８−アルキル基を表わし、更にＲ１はＸが酸素原子の場合には、２−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル エチル、２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、２，３−ジベ ンジルオキシ−プロピル−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル（２） 又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルを表わしてもよく 、更にＲ１はＸがＮＨ基の場合にに２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）を表 わしてもよく、Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８− アルキル基ヌは不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミ ノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフエニルで置換されて いるＣ２〜Ｃ８−アルキル基を表わす〕の化合物及びその生理学上認容性塩。 ２．ＲにＣ原子１４〜２０個を有するアルキル基又にアルケニル基てあり、Ｘ− Ｏ及びＲ１−それそれのアルキル基にＣ原子１〜３個を有するトリアルキルアン モニウムエチルである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン。 ４．１−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホコリン。 ５．１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ −トリメチル）−プロパノールアミン。 ６．１−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト リメチル）−プロパノールアミン。 ７．１−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト リメチル）−ブタノールアミン。 ８．１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ −トリメチル）−ブタノールアミン。 ９．１−オレイル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト リメテル）−プロパノールアミン。 １０．１−ヘキサデシル−プロパンジオール−（１，２）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ， Ｎ−トリメチル）−ペンタノールアミン。 １１．作用物質として少くとも請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物を、場 合により常用の製薬上の添加剤及び希釈剤と一緒に含有する医薬。 １２．式Ｉの化合物の外に、少くとも一般式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があり ます▼ 〔式中Ｒ６及びＲ７の１つはＣ原子３〜１２個を有するアルキル基を表わし、他 の基はＨ原子を表わす〕のアルキルグリセリンを含有する、請求の範囲第１１項 記載の医薬。 １３．皮膚の腫ようを局所的に治療するために、アルキルグリセリン１ｍｌ当り 式Ｉの化合物５〜２０００ｍｇを含有する、請求の範囲第１１項又は第１２項記 載の医薬。 １４．等重量部のノニルグリセリン、ヘキシルグリセリン、プロピルグリセリン 及び水を含有する、請求の範囲第１３項記載の医薬。 １５．腫ようを経口的に治療するために、飲用溶液として１日の服用量５〜１０ ０ｍｇ／体重１ｋｇで処方する、請求の範囲第１１項又は第１２項記載の医薬。 １６．腫ようを静脈内によつて治療するために、生理学的食塩水中に一般式Ｉの 化合物を５〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの重で含有する、請求の範囲第１１項又は 第１２項記載の医薬。 １７．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中ＲはＣ原子１２〜２４個を有する飽和又は不飽和の炭化水素基を表わし、 この蓋はハロゲン置換であつてもよく、Ｘは酸素原子、ＮＨ又はＮＲ２を表わし 、ｎは整数０〜１０であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わすか又はＲ１ は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフエニルで置換されているＣ２〜Ｃ ８−アルキル基を表わし、更にＲ１はＸが酸素原子の場合には、２−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル エテル、２，３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、２，３−ジベ ンジルオキシ−プロピル−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル−（２ ）又はＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキルを表わしてもよ く、更にＲ１はＸがＮＨ基の場合には２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）を 表わしてもよく、Ｒ２は２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ１〜Ｃ８ −アルキル基又は不飽和及び／又にハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルア ミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はフエニルで置換され ているＣ２〜Ｃ８−アルキル基を表わす〕の化合物及びその生理学上認容性塩を 製造する方法において、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びｎは前記のものを表わす〕の化合物を、式ＩＩＩ： ＨＸ−Ｒ１ 〔式中Ｘ及びＲ１は前記のものを表わし、存在するヒドロキシ基、カルボキシ基 、アミノ基又はＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基は常用の保護基を有していてもよ い、か又は隣接した２個のヒドロキシ基は脂肪族Ｃ３〜Ｃ６−ケトンによつてア セタール化していてもよい〕の化合物と不活性溶剤中で反応させ、この場合Ｒ２ が基Ｘと結合下るＣ原子に隣接するＣ原子に遊離ヒドロキシ基又は遊離アミノ基 を有する場合には、得られた反応混合物又は得られた反応生成物を場合により６ ０〜８０℃に加熱して完全に閉環させ、続いて場合により不活性溶剤中て水、無 機又は有機の酸とか又はアルカリ性薬品で処理し、そのほかの場合には得られた 反応混合物又は得られた反応生成物をベンジルアルコール、Ｃ１〜Ｃ６−アルカ ノール又は不飽和のアルコールと反応させ、続いてこのようにして得られた反応 生成物をアルカリ金属臭化物、アルカリ金属沃化物、低級ハログン化アルキルマ グネシウム又にアミンで処理し、場合により得られた化合物中に存在する保護基 を脱離し、場合によりＲ１がハロゲン原子を有する得られた反応生成物を、アン モニア又は式：ＮＲ３Ｒ４Ｒ５〔式中Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なの、 水素又はＣ１〜Ｃ５−アルキルを表わす〕のアミンと反応させ、及び／又はアミ ノ基を有する得られた生成物てこのアミノ基をＣ１〜Ｃ６−アルキル基によつて アルキル化し、場合により得られた生成物を塩に変換することを特徴とする、式 Ｉの化合物及びその生理学上認容性塩の製造法。