JP2004315540A - 原生動物感染症の治療時の経口又は局所投与用薬剤の製造方法 - Google Patents

原生動物感染症の治療時の経口又は局所投与用薬剤の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】原生動物感染症の治療時の経口又は局所投与用の新規薬剤
【解決手段】該薬剤は、作用物質として一般式Ｉ：
【化１】
Figure 2004315540

〔式中Ｒ１はＣ原子１２〜２０個を有する飽和又は不飽和炭化水素基であり、相互に独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基であり、この際Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基のうちの２個が相互に置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成することができ、ここでＲ５は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基である〕で示される化合物の１種以上ならびに場合により製剤用の常用助剤を含有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、原生動物感染症、特にレ−シュマニア症の治療時の経口又は局所投与用薬剤の製造方法に関する。
レーシュマニア症は、レーシュマニア属の鞭毛虫によって惹起され、種々の吸血昆虫によって伝播される種々の熱帯性疾患の名称である。レーシュマニア症の現象形態は、内臓型（カラアザール）、粘膜皮膚型（アメリカレーシュマニア症）又は皮膚型（アレツポ腫又は汎発生皮膚レーシュマニア症）が可能である。潜伏期は数週間乃至数カ月である。カラアザール及びアメリカレーシュマニア症の場合には、治療されなければ極めて高い死亡率が観察される。
今日使用されている、レーシュマニア症を治療するための治療剤は、５価のアンチモン化合物（例えばナトリウムスチボグルコネート）及び芳香族ジアミジンである。しかしこのような薬剤の欠点は、その高い毒性に基ずく吐き気及び嘔吐のような強い副作用を惹起することである。さらに、アンチモン耐性のレーシュマニア種属もすでに存在している。
クロフト（Ｃｒｏｆｔ）等〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６．（１９８７），Ｓ．２６３３−２６３６〕は、レーシュマニア・トノバニ（ｄｏｎｏｖａｎｉ）に対するアルキルホスホコリンの効果が試験されている実験を記載している。アルキルホスホコリンの効果が標準治療薬ナトリウムスチボグルコネート（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ）の効果と一緒に皮下投与で試験された。その際アルキルホスホコリン、特にＣ２２−アルキルホスホコリンがレーシュマニアに対する活性を示すことが判明した。しかしまた、アルキルホスホコリン、特にヘキサデキシルホスホコリンが治療有効投与量で実験動物、特にマクロフアージに対する高い毒性を示し、その結果アルキルホスホコリンが皮下投与ではナトリウムスチボグルコネートを用いる公知の治療法のための純粋な代替薬でないことも確認された。
クロフト（Ｃｒｏｆｔ）等〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６．（１９８７），Ｓ．２６３３−２６３６〕
従って本発明の課題は、従来技術の欠点、特に重い副作用に関して少なくとも部分的に除去されている、原生動物感染症、特にレーシュマニア症に抵抗する薬剤を供給することであった。
前期課題は、冒頭記載の製造方法において、作用物質として一般式Ｉ：
Figure 2004315540
 〔式中Ｒ１はＣ原子１２〜２０個を有する飽和炭化水素基又は１個以上の不飽和結合を有する不飽和炭化水素基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は相互に独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基であり、この際Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基のうちの２個が相互に、場合により−ｏ−、−ｓ−又はＮＲ５−基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成してもよく、ここでＲ５は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基である〕で示される化合物の１種以上ならびに場合により常用の薬学的助剤、希釈剤、賦形剤又は／及び増量剤を含有する該薬剤の製造方法によって解決される。
一般式ＩにおいてＲ１は枝分れ又は直鎖であってよい。Ｒ１は好ましくはＣ原子１６〜２０個を有する直鎖炭化水素基、特にヘキサデシル基、オクタデシル基、オレイル基、エライジル基、エイコシル基又はエイコセニル−シス（ω−９）基である。特にＲ１はヘキサデシル基又はオクタデシル基が好ましい。
式Ｉにおける適当なＲ２、Ｒ３及びＲ４の例は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基及びヒドロキシプロピル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２個は例えばピロリジン基、ピペリジン基又はモルホリン基を形成してもよい。好ましくはＲ２、Ｒ３及びＲ４基の少なくとも１個は水素と異なり、特に好ましくはこれらの基の３個がすべて水素と異なる。
好ましいＲ２、Ｒ３及びＲ４基の例は、エチル基、ヒドロキシエチル基及びＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１個がシクロアルキルである場合には、他の２つの基は好ましくはメチル基である。特に好ましくはＲ２、Ｒ３及びＲ４の相互に独立的にメチル基又はエチル基である。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチル基である場合が最も好ましく、その結果原生動物感染症、特にレーシュマニア症に抵抗する薬剤の製造のために適当な、特に有利な化合物種はアルキルホスホコリンである。
以外にも、一般式Ｉの化合物は経口又は局所適用の際測定できる程の副作用を示さず、ナトリウムスチボグルコネートよりも極めて高い活性を示すことが確認された。本発明による薬剤はともかく初めてのレーシュマニア症用経口治療剤であり、肝臓、特にまた脾臓において、広範に使用された標準治療薬であるペントスタム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ）よりも著しく優れた効果を示す。
本発明の好ましい実施態様においては、該経口又は局所治療剤は、さらに一般式ＩＩ：
Figure 2004315540
 〔式中Ｒ６及びＲ７基の１個はＣ原子２〜１２個を有するアルキル基を表わし、他の基は水素原子を表わす〕で示されるアルキルグリセリンの１種以上を含有する。好ましくは、ノニル又はオクチルグリセリン、ヘキシル又はペンチルグリセリン及びプロピル又はエチルグリセリンならびに場合により水を含有するアルキルグリセリン混合物を使用する。
本発明による薬剤は、好ましくは、投与単位中に一般式Ｉの１種以上の化合物５〜２０００ｍｇ、特に好ましくは１０〜５００ｍｇを含有する。本発明による薬剤は局所適用の場合には、式ＩＩのアルキルグリセリン又は相応のアルキルグリセリン混合物１ｍｌ当り好ましくは５〜２００ｍｇの１種以上の一般式Ｉの化合物を含有する。
また本発明による薬剤は、経口適用の場合には、１種以上の一般式Ｉの化合物１〜１０ｍｇ／ｋｇの日用量を含有する飲用液として製剤される。
また本発明による経口薬剤の製造は、次のように行ってもよい：１種以上の一般式Ｉの化合物を常用の生理学的認容性増量剤、賦形剤、希釈剤又は／及び助剤と温度２０〜１２０℃で混合しかつ均質化し、場合によりこのようにして得られた混合物を、投与単位毎に式Ｉの化合物１０〜８００ｍｇを含有する調剤の製造のために適当な大きさの中空細胞中に注入するか又は適当な大きさのカプセル中に詰め又は造粒し、次に場合により他の常用助剤の添加下に錠剤に成形する。作用物質は例えば次の助剤：デンプン、セルロース、ラクトース、ホルマリン−カゼイン、改良デンプン、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウム、高分散珪酸、タルク及びフエノキシエタノールの１種と混合してもよい。得られた混合物は場合により、成分として例えばゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−共重合体又は／及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する水溶液と一緒に造粒し、この造粒物を場合により前記の助剤の１種以上と一緒に均質化してもよい。次にこの混合物を錠剤に成形するか又はカプセルに詰めてもよく、この際カプセル又は錠剤は投与単位当りそれぞれ１０〜８００ｍｇの作用物質を含有している。
特に有利な実施態様では、作用物質を大豆レシチン及び場合によりフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（作用物質１重量部を基準にする）と一緒に温度３３〜３７℃で溶融ロジン−グリース中に懸濁しかつ均質化し、次にこの混合物を中空細胞中に注入する、この際投与単位は作用物質１０〜８００ｍｇを含有する。
さらに作用物質を、温度５０〜１２０℃で、場合により１種以上の乳化剤又は／及びフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（作用物質１重量部を基準にする）の存在で、次の物質：パラフイン、ワセリン、Ｃ原子１２〜２５個を有する脂肪族アルコール、ソルビタンモノパルミテート、Ｃ原子１５〜２０個を有する脂肪族モノカルボン酸、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステルの少なくとも１種と一緒に均質化してもよい。得られた混合物を、場合により多価低級（好ましくはＣ２〜Ｃ３）脂肪族アルコール（例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び特にグリセリン）の添加下に乳化してもよい。
また作用物質を、場合によりフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（作用物質１重量部を基準にする）の存在でならびに場合により乳化剤の存在で温度３０〜１００℃で溶解し、場合によりこのようにして得られた溶液に、最終溶液が作用物質０．１〜５重量％を含有するような量の水又は植物油を補充する。
また作用物質を、一般式ＩＩのアルキルグリセリン又はこのようなアルキルグリセリンの混合物ならびに場合により水と一緒に混合してもよく、この際好ましくは式ＩＩのアルキルグリセリン又は相応のアルキルグリセリン混合物１〜３０重量部及び場合により水１〜３０重量部（それぞれ一般式Ｉの作用物質１重量部を基準にする）を使用する。
また一般式Ｉの化合物の１種以上を、原生動物感染症、特にレーシュマニア症を治療するための経口又は局所薬剤の作用物質として使用することができる。この場合該薬剤は、特に局所適用のためには、さらに一般式ＩＩのアルキルグリセリン１種以上を含有することができる。
また本発明は、本発明により製造された薬剤を局所又は経口投与することを特徴とする、原生動物感染症、特にレーシュマニア症の治療方法に関する。
一般式Ｉの化合物の製造は、ヘキサデシルホスホコリンについて実施例で詳述する。一般式Ｉの化合物の他の製造は、例えばＤＥ−Ａ２７５２１２５、ＤＥ−Ａ３６４１３７９、ＤＥ−Ａ３６４１４９１、ＤＥ−Ａ４０１３６３２、ＤＥ−Ａ３６４１３７７、その中に引用された文献又は同一出願人の古い特許出願明細書中に記載されている。
本発明による薬剤は好ましくはレーシュマニア症の治療用に使用する。本発明の薬剤によって治療されうる他の原生動物感染症は、例えばマラニア、トリパノソーマ病、トキソプラズマ病、バビシア病、アメーバ赤痢及びランブル鞭毛虫病である。特に本発明による薬剤は、病原体が例えば肝臓、脾臓又は腎臓のような器官に存在するような疾患に対して適している。
本発明を次の実施例によりさらに詳述する。
例１
ヘキサデシルホスホコリン・Ｈ２Ｏの製造
ａ） ヘキサデシルホスホエタノールアミン
（燐酸化、閉環及び開環）
ヘキサデカノール（１ｍｏｌ、２４３ｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍｏｌ、１８０ｇ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１．５ ｌ中に溶かし、ＴＨＦ１２０ｍｌ中のオキシ塩化燐（１．２ｍｏｌ、１８４ｇ）の激しく撹拌した溶液に、温度が反応容器（３頚、５ ｌ、滴下漏斗、温度計及び撹拌機を有する）中で１０℃を越えないように滴加する。この工程を加速するために、氷−食塩混合物で反応容器を冷却する。滴加直後に反応は終了している（エーテル中でＤＳＣにより検出：出発物質のＲｆ値＝０．８、水による加水分解後の反応生成物のＲｆ値＝０．０）。
氷浴を除去し、激しく撹拌しながら反応混合物中にジオキサン１ ｌ中のエタノールアミン(１．５ｍｏｌ、９２ｇ)及びトリエチルアミン（１．８ｍｏｌ、１８０ｇ）の溶液を滴加すると、反応容器中の温度は６５〜７０℃に上昇する。すると閉環は終了している(エーテル中でのＤＳＣによる検出：Ｒｆ値＝０．２)。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を熱時に濾取し、濾液に４０〜５０℃で２Ｎ蟻酸１．５ ｌを加える。１５分後に開環が終了している（エーテル中でのＤＳＣによる検出：Ｒｆ値＝０．０；クロロホルム／メタノール／酢酸／水１００：６０：２０：５／容量中のＤＳＣ：Ｒｆ値＝０．８）。−２０℃に冷却し、十分に純粋なヘキサデシルホスホエタノールアミンから成る沈澱物を濾取する。不純物が僅かに存在する場合には、引続きクロマトグラフイーによる精製を行う。
微量分析（分子量３６５．５０）
計算値（％）：Ｃ５９．１５ Ｈ１１．０３ Ｎ３．８３ Ｐ８．４８
実測値 ： ５９．０１ １０．９５ ３．７９ ８．３１
ヘキサデシルホスホエタノールアミンのメチル化
例１により得られた結晶を、さらに精製することなく、２−プロパノール１．２ ｌ及びジクロルメタン０．４ ｌ中にとる。該結晶の懸濁液に激しい撹拌下に水１ ｌ中の炭酸カリウム（４ｍｏｌ、５６０ｇ）を加える。２相の反応混合物に硫酸ジメチル（４ｍｏｌ、５００ｇ）を、温度が４０℃を越えないように撹拌しながら滴加する。反応は滴加後６０分して終了している（クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア５０：５０：５／容量中でのＤＳＣによる検出：Ｒｆ値＝０．３）。２０℃で相分離すると、上部の相が生成物を含有している。溶剤を回転蒸発器により真空で除去し、粘性残留物を珪酸ゲル（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．７７３３．珪酸ゲル６０、粒度０．２〜０．５ｍｍ）によりクロマトグラフイーを行う。
クロマトグラフイー
珪酸ゲル２ｋｇにクロロホルム／メタノール／２５％アンモニア（容量当り２００／１５／１）を加え、これをクロマトグラフイーカラム中に充填する。前記溶剤混合物８００ｍｌ中に粘性油を溶かし、粗生成物をカラム上に注ぐ（不溶部分は予め濾取する）。不純物が洗い出されてしまうまで増大する極性の流動剤で溶出を行う。最後に生成物をクロロホルム／メタノール／２５％アンモニア（容量当り５０／５０／５）を用いて溶離する。集めた溶離液を回転し、トルオールと一緒に残留水を除去する。残留物をジクロルメタン６００ｍｌ中に取り、アセトン４ ｌを加える。−２０℃で析出された結晶を冷却アセトンで洗浄し、次にペンタンで洗浄し、真空乾燥する。純粋ヘキサデキシルホスホコリンの収量は２５０ｇ（ヘキサデシルグリセリンに対して約７０％）である。
微量分析（分子量４０７．５８）
計算値（％）：Ｃ５９．２７ Ｈ１１．３７ Ｎ３．２９ Ｐ７．２８
実測値（％）： ５８．９８ １１．３１ ３．２１ ７．１１
薬剤学的調剤の製造
溶液の例：
１−ｎ−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオール２５ｇ、１−ｎ−ヘキシルオキシ−２，３−プロパンジオール１２．５ｇ、１−ｎ−ノニルオキシ−２，３−プロパンジオール１２．５ｇ、水４４ｇ及びフエノキシエタノール１ｇを混合し、この混合物中でヘキサデシルホスホコリン５ｇを溶かす。この溶液を適当なフイルターにより濾過して可視的粒子を除く。溶液１ｇはヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有している。
軟膏の例：
ヘキサデシルホスホコリン５ｇを高粘性パラフイン３５ｇ中に懸濁し、乳化性セチルステアリルアルコール３０ｇ及び白色ワセリン３０ｇを加え、溶融させる。この溶融物を冷却するまで撹拌する。冷却された溶融物を適当なホモジナイザー（例えば三本ロール機）を用いて加工することによって均質な作用物質分配が得られる。親水性軟膏１ｇはヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有している。懸濁液の例：
１−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオール１１．８３ｇ、１−ｎ−ヘキサルオキシ−２，３−プロパンジオール５．９１ｇ、１−ｎ−ノニルオキシ−２，３−プロパンジオール５．９１ｇ、水２０．３５ｇ及びフエノキシエタノール１．０ｇを混合し、この混合物中でヘキサデシルホスホコリン５ｇを溶かす。水浴上で白色ワセリン３０ｇ、セチルアルコール１５ｇ及びソルビタンモノパルミテート５ｇを溶融し、７０℃に加熱し、同様に７０℃に加熱した作用物質溶液を高速回転分散装置によって脂肪相中で乳化する。このクリーム状物質を次に撹拌下に３０℃に冷却する。油中水クリーム１ｇはヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有している。
カプセルの例：
ヘキサデシルホスホコリン１．２５ｋｇをクロロホルム５ｋｇ中に溶かし、この溶液中でアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）１．２５ｇを懸濁する。次に溶剤を真空で除去する。乾燥物質を１ｍｍ篩によって供給し、もう１回３０℃で真空乾燥して、最後の溶剤の残りを除去する。この造粒物を公知のようにして適当なカプセル製造機で００〜５００ｍｇの大きさのゼラチン硬質カプセル中に詰める。１個のカプセルはヘキサデシルホスホコリン２５０ｍｇを含有している。
他の作用物質の例：
例２
オクタデシルホスホコリン
Ｃ２３Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４３５．６３０
例３
オレイルホスホコリン
Ｃ２３Ｈ４８ＮＯ４Ｐ 分子量４３３．６１４
例４
エライジルホスホコリン
Ｃ２３Ｈ４８ＮＯ４Ｐ 分子量４３３．６１４
例５
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
エチル）エタノールアミン 分子量４２１．６０３
例６
オクタデシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
エチル）エタノールアミン 分子量４４９．６５７
例７
オレイルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル)
エタノールアミン 分子量４４７．６４１
例８
エライジルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
エチル）エタノールアミン 分子量４４７．６４１
例９
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２３Ｈ４８ＮＯ４Ｐ 分子量４３３．６１４
例１０
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２４Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４４７．６４１
例１１
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５２ＮＯ４Ｐ 分子量４６１．６６８
例１２
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチル）−エタノールアミン
Ｃ２２Ｈ４８ＮＯ５Ｐ 分子量４３７．６０２
例１３
ヘキサデシルホスホ−（Ｎ−メチル）−ピロリジノ−
エチルエステル
Ｃ２３Ｈ４８ＮＯ４Ｐ 分子量４３３．６１４
例１４
オクタデシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−
メチル）−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４６３．６８４
例１５
オクタデシルホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５２ＮＯ４Ｐ 分子量４６１．６６８
例１６
オクタデシルホスホ−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２６Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４７５．６９５
例１７
オクタデシルホスホ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，
Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２７Ｈ５６ＮＯ４Ｐ 分子量４８９．７２２
例１８
オクタデシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチル）−エタノールアミン
Ｃ２４Ｈ５２ＮＯ２Ｐ 分子量４６５．６５６
例１９
オクタデシルホスホ−（Ｎ−メチル）−ピロリジノ−
エチルエステル
Ｃ２５Ｈ５２ＮＯ４Ｐ 分子量４６１．６６８
例２０
オレイルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル）
−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５２ＮＯ４Ｐ 分子量４６１．６６８
例２１
オレイルホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４５９．６５２
例２２
オレイルホスホ−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２７Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４８７．７０６
例２３
オレイルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチル）−エタノールアミン
Ｃ２４Ｈ５０ＮＯ５Ｐ 分子量４６３．６４０
例２４
オレイルホスホ−（Ｎ−メチル）−ピロリジノ−
エチルエステル
Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４５９．６５２
例２５
エライジルホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４５９．６５２
例２６
エライジルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチル）−エタノールアミン
Ｃ２４Ｈ５０ＮＯ５Ｐ 分子量４６３．６４０
例２７
エライジルホスホ−（Ｎ−メチル）−ピロリジノ−
エチルエステル
Ｃ２５Ｈ５０ＮＯ４Ｐ 分子量４５９．６５２
例２３
エイコシルホスホコリン
Ｃ２５Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４６３．６８４
例２９
エイコシルホスホ−（Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２６Ｈ５６ＮＯ４Ｐ 分子量４７７．７１１
例３０
エイコシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−
メチル）−エタノールアミン
Ｃ２７Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４９１．７３８
例３１
エイコシルホスホ−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２７Ｈ５６ＮＯ４Ｐ 分子量４８９．７２２
例３２
エイコシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチル）−エタノールアミン
Ｃ２６Ｈ５６ＮＯ５Ｐ 分子量４９３．７１０
例３３
エイコシルホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチル−
Ｎ−メチル）−エタノールアミン
Ｃ２７Ｈ５８ＮＯ６Ｐ 分子量５２３．７３６
例３４
エイコシルホスホ−（Ｎ−メチル）−ピロリジノ−
エチルエステル
Ｃ２７Ｈ５６ＮＯ４Ｐ 分子量４８９．７２２
例３５
エイコセニル−シス（ω−９）−ホスホコリン
Ｃ２５Ｈ５２ＮＯ４Ｐ 分子量４６１．６６８
例３６
エイコセニル−シス（ω−９）−ホスホ−（Ｎ−
エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノールアミン
Ｃ２６Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４７５．６９５
例３７
エイコセニル−シス（ω−９）−ホスホ−（Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル）−エタノール
アミン
Ｃ２７Ｈ５４ＮＯ４Ｐ 分子量４８７．７０６
例３８
エコセニル−シス（ω−９）−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル）−エタノール
アミン
Ｃ２６Ｈ５４ＮＯ５Ｐ 分子量４９１．６９４
例３９
Ｌ．ドノバニが感染した実験動物（ラット）の肝臓における病原体の存在に対する種々のレーシュマニア症用薬剤の作用
本発明による燐脂肪（ヘキサデシルホスホコリン、オクタデシルホスホコリン及びオレイル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル）エタノールアミン）の効果を、世界的に使用された標準治療薬ペントスタム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ）及びエーテル脂質Ｅｔ１８ＯＣＨ３（１−オクタデシル−２−メチル−ラク−グリセロ−３−ホスホコリン）と比較した。
本発明による化合物及びＥｔ１８ＯＣＨ３は経口適用し、他方ペントスタムは静脈内に投与した。この際、Ｃ１８鎖及びＣ１６鎖を有するアルキルホスホコリンは標準治療薬ペントスタムよりも３２倍高い効果を示したが、オレイル−ホスホ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチル）エタノールアミンはペントスタムと比較できる効果を有することが判明した。
この実験の結果を表Ｉに示してある。肝臓当りの病原体の数は顕微鏡分析によって算定した。
Figure 2004315540
付加的な若干の実験において、ヘキサデシルホスホコリン２００ｍｇの１回の経口投与後には、肝臓及び脾臓に寄生虫はもはや検出することができなかった。
例４０
脾臓における病原体の存在に対する種々の耐レーシュマニア症薬剤の効果
実験は、例３９で記載したように行った。この実験の結果は表ＩＩに示してある。
Figure 2004315540
ペントスタムの脾臓における弱い効果は驚くべきである。この場合、アルキルホスホコリンは標準治療薬よりも６００倍を越える効能がある。
若干の付加的実験において、ヘキサデシルホスホコリン２００ｇの一回の経口投与後には寄生虫は顕微鏡によりもはや検出できなかった。
表ＩＩＩは、ラットにおいてヘキサデシルホスホコリン（Ｃ１６−Ｏ−ＰＣ）、オクタデシルホスホコリン（Ｃ１８−Ｏ−ＰＣ）及び１−オクタデシル−２−メチル−ラク−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｅｔ１８ＯＣＨ３）を、５日間５０μｍｏｌ／日で経口投与し、２日間中断し、次にさらに４日間５０μｍｏｌ／日で投与した後のそれぞれの化合物の器官濃度を示す。
Figure 2004315540
ヘキサデシルホスホコリン及びオクタデシルホスホコリンの脾臓における良好な増量は意外である。標準治療薬ペントスタムはまさに脾臓において極めて小さい活性を有している。これに比べるとＥｔ１８ＯＣＨ３は脾臓及び肝臓において極めて低い濃度でのみ存在している。

Claims (17)

  1. 作用物質として一般式Ｉ：
    Figure 2004315540
     〔式中Ｒ１はＣ原子１２〜２０個を有する、飽和炭化水素又は１個以上の不飽和結合を有する不飽和炭化水素基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は相互に独立的に水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基であり、この際Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基のうちの２個が相互に、場合により−ｏ−、−ｓ−又はＮＲ５−基で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５−アルキレン基を形成することができ、ここでＲ５は水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基である〕で示される化合物の１種以上ならびに場合により常用の薬剤学的助剤、希釈剤、賦形剤又は／及び増量剤を含有する、原生動物感染症の治療時の経口又は局所投与用薬剤の製造方法。
  2. Ｒ１は直鎖でありかつＣ原子１６〜２０個を有する、請求項１記載の方法。
  3. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基は相互に独立的にメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基である、請求項１記載の方法。
  4. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はメチル基である、請求項３記載の方法。
  5. Ｒ１はヘキサデシル基、オクタデシル基、オレイル基、エライジル基、エイコシル基又はエイコセニル−シス（ω−９）基である、請求項１から請求項４までのいずれか１項記載の方法。
  6. Ｒ１はヘキサデシル基又はオクタデシル基である、請求項５記載の方法。
  7. 該薬剤がさらに一般式ＩＩ：
    Figure 2004315540
     〔式中Ｒ６及びＲ７の１つの基はＣ原子２〜１２個を有するアルキル基を表わし、他の基は水素原子を表わす〕で示されるアルキルグリセリンの１種以上を含有する、請求項１から請求項６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 該薬剤がノニルグリセリン又はオクチルグリセリン、ヘキシルグリセリン又はペンチルグリセリン及びプロピルグリセリン又はエチルグリセリンから成るアルキルグリセリン混合物ならびに場合により水を含有する、請求項７記載の方法。
  9. 該薬剤が、投与単位中に１種以上の一般式Ｉの化合物５〜２０００ｍｇ、特に１０〜５００ｍｇを含有する、請求項１から請求項８までのいずれか１項記載の方法。
  10. 該薬剤が、局所薬剤として式ＩＩのアルキルグリセリンもしくは相応のアルキルグリセリン混合物ｍｌ当り５〜２００ｍｇの１種以上の一般式Ｉの化合物を含有する、請求項１から請求項９までのいずれか１項記載の方法。
  11. 該薬剤が、１種以上の一般式Ｉの化合物の日用量１〜１０ｍｇ／ｋｇを含有する飲用液として製剤されている請求項１から請求項１０までのいずれか１項記載の方法。
  12. 一般式Ｉの１種以上の混合物を２０〜１２０℃の温度で常用の生理学的認容性増量剤、希釈剤、又は／及び助剤と一緒に混合し、均質化しかつこれによって得られた混合物を場合により投与単位中に式Ｉの化合物１０〜８００ｍｇを含有する調剤を製造するために適当な大きさの中空細胞中に注入するか又は適当な大きさのカプセル中に詰め又造粒し、次に場合により他の常用助剤を添加して錠剤に成形する、請求項１から請求項１０までのいずれか１項記載の方法。
  13. １種以上の一般式Ｉの化合物を、１種以上の次の助剤：デンプン、セルローズ、ラクトース、ホルマリン−カゼイン、改良デンプン、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウム、高分散珪酸、タルク及びフエノキシエタノールと混合し、得られた混合物を、場合により成分としてゼラチン、デンプン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−共重合体又は／及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートを含有する水素液と一緒に造粒し、造粒物を場合により１種以上の上記助剤と一緒に均質化し、この混合物を錠剤に成形するか又はカプセル中に詰め、この際錠剤又はカプセルが投与単位にそれぞれ一般式Ｉの化合物１０〜８００ｍｇを含有する、請求項１２記載の方法。
  14. １種以上の一般式Ｉの化合物を、大豆レシチンならびに場合によりフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（一般式Ｉの化合物１重量部に対して）と一緒に温度３３〜３７℃で溶融ロジングリース中で懸濁し、均質化しかつこの混合物を場合により中空細胞中に注入し、この際投与単位は式Ｉの化合物１０〜８００ｍｇを含有する請求項１２又は１３記載の方法。
  15. １種以上の一般式Ｉの化合物を、温度５０〜１２０℃で、場合により１種以上の乳化剤又は／及びフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（一般式Ｉの化合物１重量部に対して）の存在で、次の物質：パラフイン、ワセリン、Ｃ原子１２〜２５個を有する脂肪族アルコール、ソルビタンモノパルミテート、Ｃ原子１５〜２０個を有する脂肪族モノカルボン酸、ポリオキシエチレン−ポリオール脂肪酸エステルの少なくとも１種と一緒に均質化し、均質化された混合物を場合により多価低級脂肪族アルコールの添加下に乳化する請求項１２又は１３記載の方法。
  16. 少なくとも１種の一般式Ｉの化合物を、場合によりフエノキシエタノール０．１〜０．５重量部（式Ｉの化合物１重量部に対して）ならびに場合により乳化剤の存在で、温度３０〜１００℃で溶解し、場合によりこのようにして得られた溶液に、最終溶液が一般式Ｉの化合物０．１〜５重量％を含有するような量の水又は植物油を補充する、請求項１２から請求項１５までのいずれか１項記載の方法。
  17. 製造時にさらに式ＩＩ：
    Figure 2004315540
     〔式中Ｒ６及びＲ７の１つの基はＣ原子２〜１２個を有するアルキル基を表わし、他の基はＨ原子を表わす〕で示されるアルキルグリセリン又はこのようなアルキルグリセリンの混合物ならびに場合により水を使用し、式ＩＩのアルキルグリセリン又は相応のアルキルグリセリン混合物１〜３０重量部及び場合により水１〜３０重量部（それぞれ式Ｉの化合物１重量部を基準にする）を使用する、請求項７から請求項１６までのいずれか１項記載の方法。
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