BG64968B1

BG64968B1 - Твърди фармацевтични състави, съдържащи милтефозин за орално приложение при лечението на leishmaniasis

Info

Publication number: BG64968B1
Application number: BG104673A
Authority: BG
Inventors: Juergen Engel; Werner Sarlikiotis; Thomas Klenner; Peter Hilgard; Dieter Sauerbier; Eckhard Milsmann
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2006-11-30
Also published as: BG104673A

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави,съдържащи хексадецилфосфохолин (милтефозин), за орално приложение при лечението на leishmaniasis, до метод за тяхното производство, до схема на дозиране и до комбинация, включваща фармацевтичния състав, средството против повръщане и/или средството против диария.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови фармацевтични състави, съдържащи хексадецилфосфохолин (милтефозин) за орално приложение при лечението на Leishmaniasis, метод за производството на споменатия фармацевтичен състав, схема на дозиране за орално приложение на споменатия фармацевтичен състав при лечението на Leishmaniasis, и накрая комбинация, включваща споменатия фармацевтичен състав, средството против повръщане и/или средството против диария.

Предшестващо състояние на техниката

Leishmaniasis е наименование за различни тропически болести, които са причинени от камшичести от рода Leishmania и се предава чрез различни кръвосмучещи насекоми. Проявите на Leishmaniasis могат да бъдат вътрешни (Kala-azar), в слузта на кожата (American Leishmaniasis) или кожни (Aleppo boil or diffuse cutaneous Leishmaniasis). Инкубационният период е седмици или месеци. Наблюдавана е много висока скорост на смъртност при случаи, които не са лекувани, особено при Kala-azar и American Leishmaniasis.

Преди настоящото изобретение, нямаше налично лекарство в областта за орално лечение на Leishmaniasis. Известните средства в стандартната терапия за лечението на Leishmaniasis, т.е. петвалентни антимонови съединения (напр. натриев стиботюконат) и ароматни диамидини, трябваше да бъдат прилагани чрез венозно инжектиране и по този начин не само причиняват тежки странични ефекти дължащи се на тяхната висока токсичност, но също повишават риска от инфекции.

Leishmania е паразитна болест, която е често срещана в географски области с типичен тропически климат и където медицинската помощ е усложнена поради недостатъчни транспортни пътища. Поради това, при всяко лечение включващо милтефозин за лечение на Leishmania трябва да се вземат предвид тези сурови условия на околната среда.

Използването на милтефозин при орално и повърхностно лечение на Leishmaniasis за първи път беше описано от Eibl et al. в неизпитан патент на DE 41 32 344, подаден на 27-ми септември 1991 г.

Въпреки, че милтефозина може да се получи в суха форма, като кристални плочки с определена температура на топене над 200°С, трудно се обработва поради неговата висока хигроскопичност. Включването на водни молекули може да даде като резултат повишаване на теглото до 30 тегловни %, понижение на температурата на топене и струпване и слепване на кристалите. Съдържащият вода милтефозин показва незадоволителна годност за обработка за да бъде по-нататък преработван в твърди фармацевтични състави, като таблетки, капсули или пакетчета. Поспециално, водосъдържащият милтефозин има незадоволителна течливост. Задоволителната течливост, обаче, е едно от съществените необходими условия за производството на твърди фармацевтични състави в индустриален мащаб.

В допълнение, безводния милтефозин показва значителна тенденция към електростатичен заряд, особено при разбъркване в сухо състояние. Електростатично зареденият милтефозин също показва незадоволителна течливост за да бъде по-нататък преработван в твърди фармацевтични състави. Нещо повече, всеки електростатичен заряд предизвиква значителна опасност за сигурността при работа, поради риск от експлозия и увреждане на електрониката.

При опита да преодолеят споменатия погоре проблем при получаването на твърди фармацевтични състави съдържащи милтефозин, Eibl и съавтори предлагат покриване на повърхността на частици от силициев диоксид с милтефозин, чрез изпаряване до сухо на суспензия от 1 тегловна част силициев диоксид в разтвор, съдържащ 1 тегловна част милтефозин. Получената твърда дисперсия, както е предположено от Eibl и съавтори, разбира се показва достатъчна течливост за да бъде напълнена в капсули, най-малкото що се отнася до лабораторен мащаб на работа. Обаче, методът описан от Eibl и съавтори е ограничен до използването на високо летливи и незапалими (поради електростатичния заряд) разтвори. За всички практически цели в тази област, има само два възможни разтворителя, при които са изпълнени тези изисквания, и това са метиленхлорид и хлороформ. Обаче, халогенираните въглеводороди и особено хлороформа са класифицирани като токсични и канцерогенни съединения. В допълнение, халогенираните въглеводороди се натрупват в мастните тъкани и само бавно се обменят чрез метаболизъм. Така, развитието на твърд фармацевтичен състав, съгласно откритието на Eibl и съавтори има само малка вероятност да бъде одобрено от компетентните здравни органи, най-малкото по отношение на хората и животните, които са част от хранителна верига.

Описание на техниката

От описаното по-горе следва, че има дълготрайна необходимост от твърд фармацевтичен състав за орално приложение при лечение на Leishmania. Целта на настоящото изобретение беше решаването на този проблем.

Изненадващо и неочаквано, съгласно една страна от настоящото изобретение сега е открито, че споменатите по-горе проблеми могат да бъдат решени чрез просто физическо смесване на хексадецилфосфохолин, най-малко едно средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, избрано от групата, състояща се от високо диспергиран силициев диоксид, талк, магнезиев стеарат и техни смеси, и най-малко един пълнител, избран от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза и техни смеси.

Техническа същност на изобретението

Предметът на настоящото изобретение е нов и е очевидно над известното преди това в областта, тъй като повече не са необходими носещи частици или гранулиращ разтворител за получаване на твърд фармацевтичен състав с достатъчна течливост, който съдържа милтефозин. Съгласно настоящото изобретение, чрез просто физическо смесване на милтефозин, средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, и най-малко един пълнител може да се осигури твърда фармацевтична смес, притежаваща достатъчна течливост за да бъде преработвана по-нататък, например в капсули, таблетки и пакетчета.

Обратно, съгласно работата на Eibl и сътрудници, специалистът в областта трябва да опита да постигне желаната течливост или чрез гранули при използване на гранулиращ разтворител, който да не е вода (поради хигроскопичността на милтефозина), или чрез твърда дисперсия. В последния случай е необходим голям излишък на силикагел.

Предметът на настоящото изобретение е нов и изобретателен по отношение на предишните разработки в областта.

В предпочетен състав твърдият фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение може да бъде напълнен в капсули, за предпочитане твърди желатинови капсули или пресован в таблетки или разтворими таблетки, или напълнен в пакетчета, като смес за пиене или разтворима смес.

Съдържанието на милтефозин за единична доза е в интервала от 10 до 800 mg, предпочетено в интервала от 10 до 500 mg, по-предпочетено в интервала от 50 до 250 mg. Най-предпочетено е съдържание в интервала от 50 до 150 mg.

Подходящи средства за контролиране на течливостта са например високодисперсен или колоиден силициев диоксид (например Aerosil ® такъв, като Aerosil ® V200; DEGUSSA AG, Германия ), магнезиев стеарат, талк, силилиран талк, калциев арахинат, цетилов алкохол, миристилов алкохол и техни смеси. Смазващи вещества, които могат да бъдат използвани са например магнезиев стеарат или други стеарати, като калциев стеарат, О,Ь-левцин, талк, стеаринова киселина, лауринова киселина, полигликоли (което означава молекулно тегло 3000-35000), мастни алкохоли или восъци.

Предпочетеното съотношение между милтефозина и средството контролиращо течливостта и/или смазващото вещество е една тегловна част милтефозин към 0.01 - 0.6 тегловни части от средството за контрол на течливостта.

Противослепващи средства, които могат да бъдат използвани са: гликоли, нишесте, талк, силилиран талк, алуминиев стеарат, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, калциев стеарат или О,Ь-левцин.

Подходящи средства за контролиране на течливостта, смазващи вещества и противослепващи средства например са изброени в следните учебници:

W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor Verlag, стр. 125, 1-во издание 1966 г.;

Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, изд. Thieme Verlag, Stuttgart, страници 334 до 336, 1-во издание 1978 г.;

Muenzel, Buechi, Schultz, Galenisches Praktikum,

Wissenschafitliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 731, 1-во издание 1959;

R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 4-то издание, Verlag Chemie, Weinheim, стр. 195, 1-во издание 1982 г.;

Р. Н. List. Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 86, 1-во издание 1976 г.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат също да съдържат свързващи средства, като желатин, целулоза, етери на целулозата, амилоза, декстроза, полигликоли, tragacanth., пектини, алгинати, поливинилпиролидон.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат също да съдържат разпръскващи средства, като например: нишестета (напр. царевично нишесте), модифицирани нишестета (напр. натриев нишестен глюколат, нишесте 1500), пектини, бетонит, целулоза, производни на целулозата (например карбоксиметилцелулоза), алгинати, поливинилпиролидони, ултраамилопектин, омрежен поливинилпиролидон или омрежена карбоксиметилцелулоза (Ac-DiSol/FMC ).

Подходящи пълнители са например, лактоза (например изсушена чрез разпръскване), глюкоза, фруктоза, калциеви фосфати, калциеви сулфати, калциеви карбонати, модифицирано нишесте, захарни алкохоли такива, като сорбитол или манитол, производни на целулозата, захароза, микрокристална целулоза и техни смеси.

Предпочетеното съотношение между милтефозина и пълнителя е една тегловна част милтефозин към 0.1 -120 тегловни части от пълнителя.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението, се предлага метод за производство на фармацевтичния състав, съгласно настоящето изобретение, включващ етапите от:

а) смесване на милтефозин, средството контролиращо течливостта и пълнителя, евентуално заедно с други помощни средства, по такъв начин получавайки фармацевтичен състав, притежаващ задоволителна течливост, и

б) напълване на получената смес в капсули или пликчета, или алтернативно, пресоване на получената смес до таблетки.

Получаването на орален фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение може да бъде проведено чрез смесване или хомогенизиране на милтефозин с обичайните физиологично приемливи пълнители, носители, разредители или/и спомагателни вещества при температури между 0 и 120°С и при желание , с цел да се получат състави, които съдържат 10 до 800 mg милтефозин в една дозирана единица, така получената смес се излива в кухи клетки с подходящ размер или се напълва в капсули с подходящ размер или гранулиран и тогава се пресова в таблетки, при желание с допълнение от следващи общоприети спомагателни вещества.

Активното вещество може например да бъде смесено с едно или няколко от следните спомагателни вещества: нишесте, целулоза, лактоза, формалинказеин, модифицирано нишесте, магнезиев стеарат, кисел калциев фосфат, силно диспергирана салицилова киселина, талк и феноксиетанол. Получената смес се гранулира, по желание с воден разтвор, съдържащ например желатин, нишесте, поливинилпиролидон, винилпиролидон-винилацетат съполимеризат или/ и полиоксиетилен-собанмоноолеат, като съставна част и гранулата се хомогенизира, при желание с едно или няколко от споменатите горе спомагателни средства. Впоследствие тази смес може да бъде пресована в таблетки или напълнена в капсули, като всяка таблетка или капсула съдържа 10 до 800 mg милтефозин за единична доза.

Производството на капсулите и таблетките става например между 15°С и 26°С. за предпочитане между 18°С и 22°С. Относителната влажност в производствените помещения за предпочитане не трябва да превишава 40%.

Получаването на твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението е повлияно по стандартен начин, възможно е също да бъдат използвани общоприети и обичайни фармацевтични спомагателни вещества и други общоприети носители и разредители.

Съгласно изобретението методът за производство на фармацевтичните състави може понататък да включва етапът на гранулиране на със тава, притежаващ достатъчна течливост, както е получен съгласно етан а), преди етап б) чрез per se познати методи. Гранулирането може да бъде повлияно, съгласно методи познати per see областта (виж например Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5-то издание, Springer Verlag, 1991, страници 722-742). Сместа може да бъде разтопена с течност и ако се изисква влажното съединение може да бъде пропуснато през цедка. Следващите етапи са сушене, отсявка, смесване с допълнителни вещества и напълване в пакетчета и капсули, или пресоване в таблетки. Сместа може също да бъде размесена или екструдирана, съгласно предшестващото в областта с цел получаване на гранулат.

Носители и пълнители, които например могат да бъдат обсъждани, са онези, които се препоръчват или цитират в следната литература, като спомагателни вещества за фармацията, козметиката и свързаните с тях области: „Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie”, том 4 (1953), страници 1 до 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Tom 5 (1963), страница 918 и следващи; Η. V. Czetsch-Lindenwald, „Hilfsstoffe filer Pharmazie und angrenzende Gebiete”, Pharm. Ind. issue 2 (1961), стр. 72 и следващи; Dr. Η. Ρ. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe flier Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1981.

Примери от него са желатин, природни захари, като нерафинирана захар или лактоза, лецитин, пектинови нишестета (например царевично нишесте), циклодекстрини и циклодекстринови производни, поливинилпиролидон, поливинилацетат, желатин, гума арабика, алгинова киселина, талк, плавун, силикагел (например колоиден), целулоза, производни на целулозата (например целулозен етер, в който хидроксилните групи на целулозата са частично етерифицирани с нисши наситени алифатни алкохоли и/ или нисши наситени алифатни оксиалкохоли, например метилоксипропилцелулоза, метил целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, фталат на хидроксипропилметилцелулоза); мастни киселини, както и магнезиева, калциева или алуминиева соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома, особено наситените (например стеарати), емулгатори, масла и мазнини, особено растителни мазнини (например фастьчено масло, боброво масло, маслинено масло, суса мово масло, памуково масло, царевично масло, пшеничено масло, слънчогледово масло, бъбречно масло от треска, във всеки случай също хидрогенирани; моно-, ди- и триглицериди на наситени мастни киселини С₁₂Н₂₄О₂ до С₁₈Н₃₆О₂ и техни смеси, фармацевтично приемливи едновалентни или поливалентни алкохоли и полигликоли, като полиетиленгликоли, както и техни производни, естери на алифатни наситени и ненаситени мастни киселини (2 до 22 въглеродни атома, особено 10-18 въглеродни атома) с моновалентни алифатни алкохоли (1 до 20 въглеродни атома) или мултивалентни алкохоли такива, като гликоли, глицерин, диетиленгликол, пентаеритритол, сорбитол, манитол и т. н., които могат евентуално също да бъдат етерифицирани, естери на лимонена киселина с първични алкохоли, оцетна киселина, бензилбензоат, диоксолани, глицерин, тетрахидрофурфорилов алкохол, полигликолов етер с Cj-C₁₂-anKOхоли, диметилацетамид, лактамид, лактата, етилкарбонати, силикони (особено средно вискозни полидиметалсилоксани), калциев карбонат, натриев карбонат, калциев фосфат, натриев фосфат, магнезиев карбонат и подобните.

Други добавки, които могат да бъдат използувани са вещества, които целят раздробяване (така наречените раздробители) такива като: омрежен поливинилпиролидон, натриево карбоксиметилнишесте, натриева карбоксиметилцелулоза или микрокристална целулоза.

Прахове са произведени по следния начин: Милтефозин, най-малко едно средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, най-малко един пълнител и евентуално ароматизиращо средство и/или подсладител се смесват и напълват в пакетчета (пликчета) от подходяща единична доза При употреба, цялото съдържание на пликчето, или алтернативно част от него, се разбърква във вода или плодов сок и се поглъща. Този метод прави лесно приемането на дозата през устата, при всяко ниво на дозата.

За приготвяне на разтворими таблетки или разтворими смеси, милтефозин, най-малко едно средство контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, най-малко един пълнител се смесват по общоприет начин с карбонат или киселинна съставка и получената смес се пресова в таблетки или напълва в пликчета, евентуално след прибавяне на подправки, на още липсващи киселинни съставки или на карбоната, както и други средства контролиращи течливостта и смазващи вещества. По същия начин, приложението се провежда чрез приемане на таблетката или сместа във вода.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат да съдържат вкусови подправки, подсладители и/или ароматизиращи вещества.

Ароматизиращи вещества са: ананас, ябълка, кайсия, ягоди, череши, кола, портокал, passion плод, лимон, грейпфрут, ванилия, шоколад. Следващите вещества могат да бъдат използвани като подсладители: захарин и неговата натриева сол, цикламова киселина и нейната натриева сол, амониев глицирризинат, фруктоза, ксилитол, сорбитол, манитол, аспартан, ацесулфам-К.

Разтворимият прах или таблетките за дъвчене или разтворимите таблетки се приготвят по общоприетите методи, както е описано в литературата (например в стандартната справочна работа на Sucker, Fuchs and Speiser (edit.). Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). Приготвянето (всички етапи освен сушене) се провеждат, например, при температура между 10°С и 80°С, за предпочитане 18°С до 50°С, по-специално 20°С до 30°С.

Получаването на милтефозин е описано в подробности в примерите за хексадецилфосфохолин, както е описано в неизпитан патент на DE 41 32 344. Следващи методи за получаването и пречистването на милтефозин са описани, например в неизпитани патентни заявки на Германия номера DE-A-27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632, DE-A 36 41 377, цитираната литература в тези или по-ранни патентни заявки или патентни спецификации е обединена тук в цитати.

Съгласно следваща страна на настоящото изобретение се предлага схема за дозиране за лечението на Leishmaniasis при хора чрез орално приложение на фармацевтичния състав, съгласно настоящото изобретение.

В предпочетена съставка от изобретението, следната схема на дозиране е подходяща при лечението на Leishmania при хора чрез орално приложение:

Пълна дневна доза: 10 - 250 mg, предпочетено 50 -150 mg а. с. милтефозин (а. с. = ак тивна съставка);

Единична или многократна дневна доза: пълна дневна доза от 10-50 mg а. с. предпочетено е приложена като единична дневна доза; доза между 50-250 mg а.с., предпочетено между 50150 mg а.с. е приложена орално, като многократна дневна доза, предпочетено като двукратно дневно дозиране (100 mg а. с. пълна дневна доза) или три пъти дневно дозиране (150 mg а. с. пълна дневна доза); Като се обърне внимание на съгласието на пациента, разделянето на дневна доза на 4-5 пъти е обикновено считано за горна граница. При лечение, обаче, могат да бъдат приложени също така различни от разделените на 1-5 пъти дневни дози.

В предпочетена съставка, се прилагат многократни дневни дози на равни части (напр. 100 mg а. с./ дневно = 2 х 50 mg а. с./дневно или 150 mg а. с./ дневно = 3 х 50 mg а. с./дневно).

Период от време за лечение: 2-6 седмици, предпочетено 4 седмици.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението се предлага схема за дозиране за лечение на Leishmaniasis при млекопитаещи бозайници, различни от хора, чрез орално приложение на фармацевтичния състав, съгласно настоящото изобретение.

Всички млекопитаещи животни могат да бъдат лекувани чрез състава съгласно изобретението, например, малки животни любимци, такива като например кучета, всички гризачи и хамстери. Лечението може да бъде проведено в заобикалящата природна среда на животните или в избрана среда, подобна на животински болници или ветеринарни кабинети, с предпочитание към първото. Всички видове Leishmania могат да бъдат лекувани чрез схемата на дозиране от изобретението, особено Leishmania major и Leishmania infantum. Съгласно схемата за дозиране от изобретението, пълната дневна доза при лечение чрез орално приложение е в границите от 1-15 mg а. с. милтефозин за kg телесно тегло на животното (mg a. c./kg). В предпочетена съставка, лечението започва с начална пълна единична доза (водеща доза) в интервала от 3-15, за предпочитане 5-10 mg a. c./kg, и след това продължава с пълна дневна доза (поддържаща доза) в интервала от 1-10, предпочетено 3-5 mg a. c./kg. Период от време за лечение е в границите от 2-8 седмици, предпочетено 4-5 седмици.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението се предлага комбинация от фармацевтичния състав, съгласно изобретението, със средство против повръщане и/или средство против диария, за орално приложение при лечение на Leishmaniasis.

В предпочетена съставка от изобретението, фармацевтичният състав съгласно изобретението е приложен в комбинация със средство против повръщане и/или средство против диария. Приложението може да бъде проведено едновременно или последователно. Средството против повръщане и средството против диария могат да бъдат приложени независимо един от друг. Средството против повръщане и/или средството против диария могат или да се съдържат във фармацевтичния състав, съгласно изобретението или да се съдържат във фармацевтичен състав независим от него.

Подходящи средства против повръщане са например, 5-НТЗ-рецепторен антагонист, заместени бензамиди, кортикостероиди, антихистамини, невролептици от фенотиатинов тип, невролептици от бутирофенонов тип, бензодиазепини и канабиноиди. Предпочетени средства против повръщане са например метоклопрамид, домперидон и ализаприд.

Подходящи средства против диария са например опиоидите, такива като лоперамид.

Твърдите орални фармацевтични състави съгласно изобретението са предпочетено полезни при лечението на Leishmaniasis. Други протозойни болести, които могат да бъдат лекувани чрез средството, съгласно настоящото изобретение са например малария, трипаносомиаза, токсоплазмоза, бабезиоза, амебна дизинтерия и lambliasis. Средствата, съгласно настоящото изобретение са особено подходящи за онези болести, при които патогенът присъствува във вътрешни органи, такива като черен дроб, далак или бъбрек, в лимфните възли, костния мозък и кръвта.

Описание на примерите

Чрез следващите примери се цели по-нататъшно поясняване на изобретението, без ограничаване на изобретението от тези примери.

I. Примери за твърди орални фармацевтични състави съгласно изобретението

Пример 1. Твърди желатинови капсули (съдържание: 10 mg милтефозин)

През сито с размер на дупките от 0.8 mm се прекарват 100 g хексадецилфосфохолин, 808.50 g лактоза, 448.50 g микрокристална целулоза, 26 g талк и 13 g високо диспергиран силициев диоксид и след това се хомогенизират в подходящ смесител за 30 min. След това се прибавят 4 g магнезиев стеарат (пресят през сито с размер на дупките 0.8 mm) и съставките се размесват още 5 min. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, получената смес се напълва по познат начин на порции от 140 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 50 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 190 mg) съдържа 10 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолина: средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество: пълнители в сместа за напълване el : 0.4 :12.4 (тегловни части).

Пример 2. Твърди желатинови капсули (съдържание: 50 mg милтефозин)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 258 g хексадецилфосфохолин, 430 g лактоза, 241 g микрокристална целулоза, 14 g талк, 7 g високо диспергиран силициев диоксид и 2 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, получената смес се напълва по познат начин на порции от 185 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 59 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 244 mg) съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта и смазващо вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.09 : 2.6 (тегловни части).

Пример 3. Твърди желатинови капсули (съдържание: 100 mg милтефозин)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1,1000 g хексадецилфосфохолин, 584 g лактоза, 345 g микрокристална целулоза, 50 g талк, 15 g високо диспергиран силициев диоксид и 6 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 200 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 76 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 276 mg) съдържа 100 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.07 : 0.9 (тегловни части).

Пример 4. Твърди желатинови капсули (съдържание: 150 mg милтефозин)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 150 g хексадецилфосфохолин, 30 g лактоза, 15 g микрокристална целулоза, 3 gTanK, 2 g високо диспергиран силициев диоксид nig магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 201 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 76 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 277 mg ) съдържа 150 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.04 : 0.3 (тегловни части).

Пример 5. Твърди желатинови капсули (съдържание 200 mg милтефозин)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 200 g хексадецилфосфохолин, 80 g лактоза, 50 g микрокристална целулоза, 4 g талк, 5 g високо диспергиран силициев диоксид и 10 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 349 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 97 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 446 mg) съдържа 200 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.095 : 0.65 (тегловни части).

Пример 6. Твърди желатинови капсули (съдържание: 250 mg милтефозин)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 250 g хексадецилфосфохолин, 80 g лактоза, 50 g микрокристална целулоза, 5 g талк, 5 g високо диспергиран силициев диоксид и 15 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 405 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 97 mg.

Всяка капсула, получена по този начин има общо тегло от 502 mg и съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта: пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.1 : 0.52 (тегловни части).

Пример 7. Таблетки (съдържание: 250 mg хексадецилфосфохолин)

Пресяват се и се смесват 50 g хексадецилфосфохолин, 24.25 g микрокристална целулоза и 22.00 g безводен дикалциев фосфат. Към сместа се прибавят 3.75 g пресят магнезиев стеарат. След това сместа се разбърква отново. Получената смес се пресова в таблетки с тегло 500 mg. Една таблетка съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.07 : 0.925 (тегловни части).

Пример 8. Таблетки (съдържание: 30 mg хексадецилфосфохолин)

Пресяват се и се смесват 23 g хексадецилфосфохолин, 23 g микрокристална целулоза и 52 g изсушена чрез разпръскване лактоза. Към сместа се прибавят 1 g колоиден силициев диоксид и 1 g магнезиев стеарат. След това сместа се разбърква отново. Получената смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 130.5 mg. Една таблетка съдържа 30 mg хексадецилфосфохолин.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.087 : 0.31 (тегловни части).

Пример 9. Разтворими таблетки и смес (съдържание на хексадецилфосфохолин: 250 mg) 1700 g гранулиран натриев бикарбонат се поставят в пещ и загряват 60 min при 100°С. След охлаждане до стайна температура обработения бикарбонат се смесва с 160 g гранулиран кисел калциев фосфат, 1030 g гранулирана безводна лимонена киселина, 100 g талк и 50 g магнезиев стеарат. Към получената смес се прибавят 300 g хексадецилфосфохолин и се размесва за 10 min. Получената разтворима смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 278 mg. Една разтворима таблетка съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфос8 фохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в таблетката е 1 : 0.50 : 0.53 (тегловни части).

Алтернативно, разтворима смес може да бъде напълнена в количество от 278 mg в пакетчета, получавайки по този начин разтворима смес.

Пример 10. Разтворими таблетки и смес (съдържание: 50 mg хексадецилфосфохолин)

1600 g гранулиран натриев бикарбонат се поставят в пещ и загряват 60 min при 100°С. След охлаждане до стайна температура обработения бикарбонат се смесва с 150 g гранулиран кисел калциев фосфат, 900 g гранулирана безводна лимонена киселина, 80 g талк и 30 g магнезиев стеарат. Към получената смес се прибавят 200 g хексадецилфосфохолин и се размесва за 10 min. Получената разтворима смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 740 mg. Една разтворима таблетка съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.55 : 0.75 (тегловни части).

Алтернативно, разтворима смес може да бъде напълнена в количество от 740 mg в пакетчета, получавайки по този начин разтворима смес.

Пример 11. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание: 50 mg хексадецилфосфохолин)

Смесват се 5 g хексадецилфосфохолин, 308 g лактоза, 280 g микрокристална целулоза, 5 g захарин и 2 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 6 g и съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.4 : 117.5 (тегловни части).

Пример 12. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание 100 mg хексадецилфосфохолин)

Смесват се 10 g хексадецилфосфохолин, 200 g лактоза, 250 g микрокристална целулоза, 7 g захарин и 3 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 4.7 g и съдържа 100 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1:0.3 :45 (тегловни части).

Пример 13. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание: 200 mg хексадецилфосфохолин)

Смесват се 20 g хексадецилфосфохолин, 306 g лактоза, 403 g микрокристална целулоза, 5 g захарин и 6 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 7.4 g и съдържа 200 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.3 : 35.5 (тегловни части).

II. Резултати от клинични изследвания при лечение на Leishmaniasis, където орално са приложени капсули, съгласно настоящото изобретение

Значение на съкращенията в следващото описание на резултатите:

once qod - едно приложение всеки друг ден;

BID qod=две приложения всеки друг ден;

BID - две приложения дневно;

TID = три приложения дневно; QID = четири приложения дневно;

Милтефозин (MILT, хексадецилфосфохолин, ASTA Medica), анти-неопластичен алкилфосфолипид, е активен при експериментална вътрешна Leishmaniasis (VL). За изпитание на MILT при вътрешна Leishmaniasis (VL) при хора, 30 пациенти индийци (мъже) от Бахар (възраст > 14 години; 18 от 30-те бяха поразени от антимон (Sb)) с далачна аспираторна положителна вътрешна Leishmaniasis (VL) бяха лекувани в 6 групи от по 5 пациенти (Групи А-Е) за 28 дни с нарастващи дози, чрез орално приложение на капсули, съгласно пример 1: (А) 50 mg once qod (qod = количество всеки друг ден), (Б) 50 mg BID qod (BID = два пъти дневно), и след това използувайки дневно 50 mg, (В) BID (100 mg/ дневно), (Г) TID (150 mg/дневно), (Д) QID (200 mg/дневно) и (Е) 5 х дневно (250 mg/ дневно).

Шестнадесет пациенти бяха без треска до 7-ия ден. Резултатите на 14-я ден при 30-те пациента бяха: 25 без треска, 25 с намаление на размера на далака, 28 с отрицателна далачна аспирация (забележимо паразитологично лечение); 21 от 30-те показаха и трите реакции и така бяха считани видимо излекувани. Един пациент от група Е умря на 21-я ден (лекарството е спряно на 19-ия ден) със силно повръщане и диария (вероятно свързано с лекарствена- или вътрешна стомашно-чревна причина), дехидратиране, и бъбречна недостатъчност. Слабо повръщане и диариа в продължение на 3-7 дни бяха развити при повечето пациенти от групите Б-Д.

Един пациент от група Д и още 3 от група Е бяха отстранени на 7-, 7-, 8- и 10-ия ден поради повръщане. Затова максималната допустима доза беше 200 mg/дневно. Нямаше хематологична токсичност.

Един пациент от група Е разви повишена хепатитна трансаминаза (разнесена).

Един ден 28, 29 от 29 пациенти (100 %) бяха очевидно излекувани, включително 4-мата, които преминаха < 10 дни на лечение и не бяха по-нататък лекувани.

За 6 месеца, 7 от 29 очевидно излекувани отново заболяха (А-3/5, Б-3/5, Г-1/5); така, 6 от 7 повторно заболели бяха на ниската доза, qodдозиращи групи (А, Б). За 6 месеца, явно излекуване (без повторно разболяване, свободен от паразити костен мозък) беше постигнато при 21 от 26 пациенти (А-2/5, Б-2/5, В-5/5, Г-4/5, Д-5/ 5); 1 пациент е още под наблюдение; от първите 21 пациенти, които са явно излекувани, 14 имаха поражение от антимон преди лечението.

Получените резултати показват, че твърдите фармацевтични състави и схемата на дозиране съгласно настоящото изобретение са ефективни при лечението на Leishmaniasis чрез орално приложение. Очевидно излекуване беше наблюдавано дори при пациенти с нарастващ проблем от нереагираща на антимон вътрешна инфекция.

Claims

Патентни претенции

1. Използване на miltefosine за получаване на медикамент за лечение на Leishmaniasis при хора чрез орално въвеждане, като общата дневна доза в обсега на 10 до 250 mg a.i. miltefosine се въвежда орално за период от 2 до 6 седмици.
2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че общата дневна доза е около 50 до 150 mg a.i. miltefosine.
3. Използване съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че общата дневна доза е около 100 mg a.i. miltefosine.
4. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с това, че въвеждането е продължено на дневна база за период от време от около 4 седмици.
5. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че оралното въвеждане се извършва еднократно, два пъти или три пъти дневно, когато общата дневна дозировка е 50, 100 и 150 mg a.i. miltefosine съответно.
6. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращо се с това, че многократни дневни дози са въвеждани на равни порции (например, 100 п^.ал./дневно = 2 х 50 mg а.1./дневно, 150 mg а.1./дневно = 3x50 mg а.1./дневно).
7. Използване съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, характеризиращо се с това, че третираната Leishmaniasis е висцерална, мукокутанна и/или кутанна.
8. Използване на miltefosine за получаване на медикамент за третиране на Leishmaniasis при бозайници, различни от хора, чрез орално въвеждане, при което една тотална дневна доза в диапазона от 1 до 15 mg a.i. miltefosine за kg телесно тегло на бозайника (mg a.i./kg) се въвежда за период от 2 до 8 седмици.
9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че началната еднократна дневна доза (зареждаща дозировка) е в диапазона от 3 до 15 mg a.i./kg и следващите дневни дозировки (поддържащи дозировки) са в диапазона от 1 до 10 mg a.i./kg.
10. Използване съгласно претенция 8 или 9, характеризиращо се с това, че зареждащата дозировка е в диапазона от 5 до 10 mg a.i./kg.
11. Използване съгласно претенция 8 или 9, характеризиращо се с това, че поддържащата дозировка е в диапазона от 3 до 5 mg a.i./kg.
12. Използване съгласно всяка от претенциите от 8 до 11, характеризиращо се с това, че периодът от време за орално въвеждане е 4 седмици.
13. Използване съгласно всяка една от претенциите от 8 до 12, характеризиращо се с това, че при това са третирани малки домашни животни любимци, като кучета, всички гризачи и хамстери.
14. Използване съгласно всяка от претен циите от 8 до 13, характеризиращо се с това, че третираната Leishmaniasis е висцерална, мукокутанна и/или кутанна.
15. Фармацевтична комбинация за третиране на Leishmaniasis при бозайници, включваща фармацевтичен състав, съдържащ miltefosine, един антиеметикум и/или антидиаричен агент, при което фармацевтичният състав, съдържащ miltefosine, антиеметикумът и антидиаричният агент могат да бъдат въведени заедно или неза5 висимо един от друг.