BG64968B1

BG64968B1 - Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis

Info

Publication number: BG64968B1
Application number: BG104673A
Authority: BG
Inventors: Juergen Engel; Werner Sarlikiotis; Thomas Klenner; Peter Hilgard; Dieter Sauerbier; Eckhard Milsmann
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2006-11-30
Also published as: BG104673A

Abstract

The present invention relates to new solid pharmaceutical compositions containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in the treatment of leishmaniasis, a process for the manufacture of said pharmaceutical composition, a dosage scheme for oral administration of said pharmaceutical composition in the treatment of leishmaniasis, and finally a combination comprising said solid pharmaceutical composition, an antiemeticum, and/or an antidiarrhoeal.

Description

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до нови фармацевтични състави, съдържащи хексадецилфосфохолин (милтефозин) за орално приложение при лечението на Leishmaniasis, метод за производството на споменатия фармацевтичен състав, схема на дозиране за орално приложение на споменатия фармацевтичен състав при лечението на Leishmaniasis, и накрая комбинация, включваща споменатия фармацевтичен състав, средството против повръщане и/или средството против диария.The present invention relates to novel pharmaceutical compositions containing hexadecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in the treatment of Leishmaniasis, a method for the manufacture of said pharmaceutical composition, a dosage regimen for oral administration of said pharmaceutical composition in the treatment of Leishmaniasis, and finally a combination comprising said pharmaceutical composition, vomiting agent and / or diarrhea agent.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Leishmaniasis е наименование за различни тропически болести, които са причинени от камшичести от рода Leishmania и се предава чрез различни кръвосмучещи насекоми. Проявите на Leishmaniasis могат да бъдат вътрешни (Kala-azar), в слузта на кожата (American Leishmaniasis) или кожни (Aleppo boil or diffuse cutaneous Leishmaniasis). Инкубационният период е седмици или месеци. Наблюдавана е много висока скорост на смъртност при случаи, които не са лекувани, особено при Kala-azar и American Leishmaniasis.Leishmaniasis is a name for various tropical diseases that are caused by Leishmania ferns and is transmitted through various blood sucking insects. The manifestations of Leishmaniasis can be internal (Kala-azar), in skin mucus (American Leishmaniasis) or skin (Aleppo boil or diffuse cutaneous Leishmaniasis). The incubation period is weeks or months. A very high mortality rate has been observed in untreated cases, especially in Kala-azar and American Leishmaniasis.

Преди настоящото изобретение, нямаше налично лекарство в областта за орално лечение на Leishmaniasis. Известните средства в стандартната терапия за лечението на Leishmaniasis, т.е. петвалентни антимонови съединения (напр. натриев стиботюконат) и ароматни диамидини, трябваше да бъдат прилагани чрез венозно инжектиране и по този начин не само причиняват тежки странични ефекти дължащи се на тяхната висока токсичност, но също повишават риска от инфекции.Prior to the present invention, no medicine was available in the oral treatment area of Leishmaniasis. Known agents in standard therapy for the treatment of Leishmaniasis, i. pentavalent antimony compounds (eg sodium stibotuconate) and aromatic diamidines were to be administered by intravenous injection and thus not only cause severe side effects due to their high toxicity but also increase the risk of infection.

Leishmania е паразитна болест, която е често срещана в географски области с типичен тропически климат и където медицинската помощ е усложнена поради недостатъчни транспортни пътища. Поради това, при всяко лечение включващо милтефозин за лечение на Leishmania трябва да се вземат предвид тези сурови условия на околната среда.Leishmania is a parasitic disease that is common in geographical areas with a typical tropical climate and where medical care is complicated by insufficient transport routes. Therefore, any harsh environment including miltefosine for the treatment of Leishmania should be taken into account.

Използването на милтефозин при орално и повърхностно лечение на Leishmaniasis за първи път беше описано от Eibl et al. в неизпитан патент на DE 41 32 344, подаден на 27-ми септември 1991 г.The use of miltefosine for oral and topical treatment of Leishmaniasis was first described by Eibl et al. in an untested patent of DE 41 32 344, filed September 27, 1991.

Въпреки, че милтефозина може да се получи в суха форма, като кристални плочки с определена температура на топене над 200°С, трудно се обработва поради неговата висока хигроскопичност. Включването на водни молекули може да даде като резултат повишаване на теглото до 30 тегловни %, понижение на температурата на топене и струпване и слепване на кристалите. Съдържащият вода милтефозин показва незадоволителна годност за обработка за да бъде по-нататък преработван в твърди фармацевтични състави, като таблетки, капсули или пакетчета. Поспециално, водосъдържащият милтефозин има незадоволителна течливост. Задоволителната течливост, обаче, е едно от съществените необходими условия за производството на твърди фармацевтични състави в индустриален мащаб.Although miltefosine can be obtained in a dry form, such as crystalline tiles having a specific melting point above 200 ° C, it is difficult to process due to its high hygroscopicity. The incorporation of water molecules can result in a weight gain of up to 30% by weight, a decrease in the melting point and the clumping and adhesion of crystals. Water-containing miltefosine shows unsatisfactory processing capability for further processing into solid pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or packets. In particular, the water-containing miltefosine has poor flowability. However, satisfactory flowability is one of the essential prerequisites for the production of solid pharmaceutical compositions on an industrial scale.

В допълнение, безводния милтефозин показва значителна тенденция към електростатичен заряд, особено при разбъркване в сухо състояние. Електростатично зареденият милтефозин също показва незадоволителна течливост за да бъде по-нататък преработван в твърди фармацевтични състави. Нещо повече, всеки електростатичен заряд предизвиква значителна опасност за сигурността при работа, поради риск от експлозия и увреждане на електрониката.In addition, anhydrous miltefosine shows a significant tendency for electrostatic charge, especially when stirred in the dry state. Electrostatically charged miltefosine also shows insufficient flowability to be further processed into solid pharmaceutical compositions. Moreover, each electrostatic charge poses a significant risk to safety at work due to the risk of explosion and damage to the electronics.

При опита да преодолеят споменатия погоре проблем при получаването на твърди фармацевтични състави съдържащи милтефозин, Eibl и съавтори предлагат покриване на повърхността на частици от силициев диоксид с милтефозин, чрез изпаряване до сухо на суспензия от 1 тегловна част силициев диоксид в разтвор, съдържащ 1 тегловна част милтефозин. Получената твърда дисперсия, както е предположено от Eibl и съавтори, разбира се показва достатъчна течливост за да бъде напълнена в капсули, най-малкото що се отнася до лабораторен мащаб на работа. Обаче, методът описан от Eibl и съавтори е ограничен до използването на високо летливи и незапалими (поради електростатичния заряд) разтвори. За всички практически цели в тази област, има само два възможни разтворителя, при които са изпълнени тези изисквания, и това са метиленхлорид и хлороформ. Обаче, халогенираните въглеводороди и особено хлороформа са класифицирани като токсични и канцерогенни съединения. В допълнение, халогенираните въглеводороди се натрупват в мастните тъкани и само бавно се обменят чрез метаболизъм. Така, развитието на твърд фармацевтичен състав, съгласно откритието на Eibl и съавтори има само малка вероятност да бъде одобрено от компетентните здравни органи, най-малкото по отношение на хората и животните, които са част от хранителна верига.In an attempt to overcome the aforementioned problem in the preparation of solid pharmaceutical compositions containing miltefosine, Eibl and co-authors propose to cover the surface of silica particles with miltefosine by evaporating to dryness a suspension of 1 part by weight of silicon dioxide in solution by weight miltefosine. The resulting solid dispersion, as suggested by Eibl et al., Of course shows sufficient flowability to be filled into capsules, at least as far as laboratory-scale work is concerned. However, the method described by Eibl et al is limited to the use of highly volatile and non-flammable (due to electrostatic charge) solutions. For all practical purposes in this field, there are only two possible solvents in which these requirements are met, namely methylene chloride and chloroform. However, halogenated hydrocarbons, and in particular chloroform, are classified as toxic and carcinogenic compounds. In addition, halogenated hydrocarbons accumulate in fat and only slowly metabolize. Thus, the development of a solid pharmaceutical composition, according to the findings of Eibl et al, is only unlikely to be approved by the competent health authorities, at least with respect to humans and animals that are part of the food chain.

Описание на техникатаDescription of the technique

От описаното по-горе следва, че има дълготрайна необходимост от твърд фармацевтичен състав за орално приложение при лечение на Leishmania. Целта на настоящото изобретение беше решаването на този проблем.It follows from the above that there is a long-term need for a solid pharmaceutical composition for oral administration in the treatment of Leishmania. The purpose of the present invention was to solve this problem.

Изненадващо и неочаквано, съгласно една страна от настоящото изобретение сега е открито, че споменатите по-горе проблеми могат да бъдат решени чрез просто физическо смесване на хексадецилфосфохолин, най-малко едно средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, избрано от групата, състояща се от високо диспергиран силициев диоксид, талк, магнезиев стеарат и техни смеси, и най-малко един пълнител, избран от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза и техни смеси.Surprisingly and unexpectedly, according to one side of the present invention, it has now been discovered that the problems mentioned above can be solved by simply physically mixing hexadecylphosphocholine, at least one flow control agent and / or lubricant selected from the group consisting of is composed of highly dispersed silica, talc, magnesium stearate and mixtures thereof, and at least one filler selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose and mixtures thereof.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Предметът на настоящото изобретение е нов и е очевидно над известното преди това в областта, тъй като повече не са необходими носещи частици или гранулиращ разтворител за получаване на твърд фармацевтичен състав с достатъчна течливост, който съдържа милтефозин. Съгласно настоящото изобретение, чрез просто физическо смесване на милтефозин, средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, и най-малко един пълнител може да се осигури твърда фармацевтична смес, притежаваща достатъчна течливост за да бъде преработвана по-нататък, например в капсули, таблетки и пакетчета.The object of the present invention is new and is clearly above what is known in the art, as carrier particles or a granulating solvent are no longer required to produce a solid pharmaceutical composition with sufficient fluidity which contains miltefosine. According to the present invention, by simply physically mixing miltefosine, a flow control agent and / or a lubricant, and at least one filler, a solid pharmaceutical composition having sufficient flowability to be further processed, for example, in capsules, can be provided. tablets and sachets.

Обратно, съгласно работата на Eibl и сътрудници, специалистът в областта трябва да опита да постигне желаната течливост или чрез гранули при използване на гранулиращ разтворител, който да не е вода (поради хигроскопичността на милтефозина), или чрез твърда дисперсия. В последния случай е необходим голям излишък на силикагел.Conversely, according to the work of Eibl et al., One of ordinary skill in the art should attempt to achieve the desired flowability either by granules using a non-water granulating solvent (due to the hygroscopicity of miltefosine), or by solid dispersion. In the latter case, a large excess of silica gel is required.

Предметът на настоящото изобретение е нов и изобретателен по отношение на предишните разработки в областта.It is an object of the present invention to be novel and inventive with respect to prior art in the art.

В предпочетен състав твърдият фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение може да бъде напълнен в капсули, за предпочитане твърди желатинови капсули или пресован в таблетки или разтворими таблетки, или напълнен в пакетчета, като смес за пиене или разтворима смес.In a preferred composition, the solid pharmaceutical composition according to the present invention can be filled into capsules, preferably solid gelatin capsules, or compressed into tablets or soluble tablets, or filled into bags, such as a drinking mixture or a soluble mixture.

Съдържанието на милтефозин за единична доза е в интервала от 10 до 800 mg, предпочетено в интервала от 10 до 500 mg, по-предпочетено в интервала от 50 до 250 mg. Най-предпочетено е съдържание в интервала от 50 до 150 mg.The single-dose miltefosine content is in the range of 10 to 800 mg, preferably in the range of 10 to 500 mg, more preferably in the range of 50 to 250 mg. Most preferred is a content in the range of 50 to 150 mg.

Подходящи средства за контролиране на течливостта са например високодисперсен или колоиден силициев диоксид (например Aerosil ® такъв, като Aerosil ® V200; DEGUSSA AG, Германия ), магнезиев стеарат, талк, силилиран талк, калциев арахинат, цетилов алкохол, миристилов алкохол и техни смеси. Смазващи вещества, които могат да бъдат използвани са например магнезиев стеарат или други стеарати, като калциев стеарат, О,Ь-левцин, талк, стеаринова киселина, лауринова киселина, полигликоли (което означава молекулно тегло 3000-35000), мастни алкохоли или восъци.Suitable flow control agents are, for example, highly dispersed or colloidal silica (eg Aerosil ® such as Aerosil ® V200; DEGUSSA AG, Germany), magnesium stearate, talc, silylated talc, calcium arachinate, cetyl alcohol, myristyl alcohol. Lubricants that may be used are, for example, magnesium stearate or other stearates, such as calcium stearate, O, L-leucine, talc, stearic acid, lauric acid, polyglycols (meaning molecular weight 3000-35000), fatty alcohols or waxes.

Предпочетеното съотношение между милтефозина и средството контролиращо течливостта и/или смазващото вещество е една тегловна част милтефозин към 0.01 - 0.6 тегловни части от средството за контрол на течливостта.The preferred ratio of miltefosine to the fluid control agent and / or the lubricant is one part by weight of miltefosine to 0.01 to 0.6 parts by weight of the fluid control agent.

Противослепващи средства, които могат да бъдат използвани са: гликоли, нишесте, талк, силилиран талк, алуминиев стеарат, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, калциев стеарат или О,Ь-левцин.The anti-caking agents that can be used are: glycols, starch, talc, silylated talc, aluminum stearate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or O, L-leucine.

Подходящи средства за контролиране на течливостта, смазващи вещества и противослепващи средства например са изброени в следните учебници:Suitable flow control agents, lubricants and anti-caking agents, for example, are listed in the following textbooks:

W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor Verlag, стр. 125, 1-во издание 1966 г.;W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor Verlag, p. 125, 1st edition 1966;

Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, изд. Thieme Verlag, Stuttgart, страници 334 до 336, 1-во издание 1978 г.;Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, ed. Thieme Verlag, Stuttgart, pages 334 to 336, 1st edition 1978;

Muenzel, Buechi, Schultz, Galenisches Praktikum,Muenzel, Buechi, Schultz, Galenisches Practicum,

Wissenschafitliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 731, 1-во издание 1959;Wissenschafitliche Verlagsanstalt, Stuttgart, 731, 1st edition 1959;

R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 4-то издание, Verlag Chemie, Weinheim, стр. 195, 1-во издание 1982 г.;R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 4th edition, Verlag Chemie, Weinheim, p. 195, 1st edition 1982;

Р. Н. List. Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 86, 1-во издание 1976 г.R. N. List. Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, p. 86, 1st edition, 1976.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат също да съдържат свързващи средства, като желатин, целулоза, етери на целулозата, амилоза, декстроза, полигликоли, tragacanth., пектини, алгинати, поливинилпиролидон.The solid pharmaceutical compositions of the invention may also contain binders such as gelatin, cellulose, cellulose ethers, amylose, dextrose, polyglycols, tragacanth, pectins, alginates, polyvinylpyrrolidone.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат също да съдържат разпръскващи средства, като например: нишестета (напр. царевично нишесте), модифицирани нишестета (напр. натриев нишестен глюколат, нишесте 1500), пектини, бетонит, целулоза, производни на целулозата (например карбоксиметилцелулоза), алгинати, поливинилпиролидони, ултраамилопектин, омрежен поливинилпиролидон или омрежена карбоксиметилцелулоза (Ac-DiSol/FMC ).The solid pharmaceutical compositions of the invention may also contain dispersants such as: starch (e.g., corn starch), modified starch (e.g., sodium starch glycolate, 1500 starch), pectins, betonite, cellulose, cellulose derivatives (e.g. carboxylmethylcellulose) , alginates, polyvinylpyrrolidones, ultraamylopectin, cross-linked polyvinylpyrrolidone or cross-linked carboxymethylcellulose (Ac-DiSol / FMC).

Подходящи пълнители са например, лактоза (например изсушена чрез разпръскване), глюкоза, фруктоза, калциеви фосфати, калциеви сулфати, калциеви карбонати, модифицирано нишесте, захарни алкохоли такива, като сорбитол или манитол, производни на целулозата, захароза, микрокристална целулоза и техни смеси.Suitable excipients are, for example, lactose (e.g., spray dried), glucose, fructose, calcium phosphates, calcium sulfates, calcium carbonates, modified starch, sugars, such as sorbitol or mannitol, cellulose sucrose, cellulose derivatives, cellulose derivatives.

Предпочетеното съотношение между милтефозина и пълнителя е една тегловна част милтефозин към 0.1 -120 тегловни части от пълнителя.The preferred ratio of miltefosine to the filler is one part by weight of miltefosine to 0.1-120 parts by weight of the filler.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението, се предлага метод за производство на фармацевтичния състав, съгласно настоящето изобретение, включващ етапите от:According to a further aspect of the invention there is provided a method of manufacturing a pharmaceutical composition according to the present invention, comprising the steps of:

а) смесване на милтефозин, средството контролиращо течливостта и пълнителя, евентуално заедно с други помощни средства, по такъв начин получавайки фармацевтичен състав, притежаващ задоволителна течливост, и(a) mixing of miltefosine, the flow control agent and the filler, optionally together with other excipients, thus obtaining a pharmaceutical composition having satisfactory flowability, and

б) напълване на получената смес в капсули или пликчета, или алтернативно, пресоване на получената смес до таблетки.b) filling the resulting mixture into capsules or bags, or alternatively, compressing the resulting mixture into tablets.

Получаването на орален фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение може да бъде проведено чрез смесване или хомогенизиране на милтефозин с обичайните физиологично приемливи пълнители, носители, разредители или/и спомагателни вещества при температури между 0 и 120°С и при желание , с цел да се получат състави, които съдържат 10 до 800 mg милтефозин в една дозирана единица, така получената смес се излива в кухи клетки с подходящ размер или се напълва в капсули с подходящ размер или гранулиран и тогава се пресова в таблетки, при желание с допълнение от следващи общоприети спомагателни вещества.The preparation of an oral pharmaceutical composition according to the present invention can be carried out by mixing or homogenizing miltefosine with conventional physiologically acceptable excipients, carriers, diluents or / and auxiliaries at temperatures between 0 and 120 ° C and, if desired, in order to obtain compositions. containing 10 to 800 mg of miltefosine in one unit dose, the resulting mixture is poured into hollow cells of suitable size or filled into capsules of suitable size or granular and then compressed into tablets, if desired. opalnenie of further conventional auxiliary substances.

Активното вещество може например да бъде смесено с едно или няколко от следните спомагателни вещества: нишесте, целулоза, лактоза, формалинказеин, модифицирано нишесте, магнезиев стеарат, кисел калциев фосфат, силно диспергирана салицилова киселина, талк и феноксиетанол. Получената смес се гранулира, по желание с воден разтвор, съдържащ например желатин, нишесте, поливинилпиролидон, винилпиролидон-винилацетат съполимеризат или/ и полиоксиетилен-собанмоноолеат, като съставна част и гранулата се хомогенизира, при желание с едно или няколко от споменатите горе спомагателни средства. Впоследствие тази смес може да бъде пресована в таблетки или напълнена в капсули, като всяка таблетка или капсула съдържа 10 до 800 mg милтефозин за единична доза.The active substance may, for example, be mixed with one or more of the following excipients: starch, cellulose, lactose, formalinasein, modified starch, magnesium stearate, acidic calcium phosphate, highly dispersed salicylic acid, talc and phenoxyethanol. The resulting mixture is granulated, optionally, with an aqueous solution containing, for example, gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymerisate, and / or polyoxyethylene-sabonmonooleate, as an integral part, and the granule homogenized, optionally with one or more of the above mentioned agents. This mixture may subsequently be compressed into tablets or filled into capsules, each tablet or capsule containing 10 to 800 mg miltefosine per unit dose.

Производството на капсулите и таблетките става например между 15°С и 26°С. за предпочитане между 18°С и 22°С. Относителната влажност в производствените помещения за предпочитане не трябва да превишава 40%.The manufacture of capsules and tablets is, for example, between 15 ° C and 26 ° C. preferably between 18 ° C and 22 ° C. The relative humidity in the production premises should preferably not exceed 40%.

Получаването на твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението е повлияно по стандартен начин, възможно е също да бъдат използвани общоприети и обичайни фармацевтични спомагателни вещества и други общоприети носители и разредители.The preparation of the solid pharmaceutical compositions according to the invention is influenced by a standard manner, it is also possible to use conventional and conventional pharmaceutical auxiliaries and other conventional carriers and diluents.

Съгласно изобретението методът за производство на фармацевтичните състави може понататък да включва етапът на гранулиране на със тава, притежаващ достатъчна течливост, както е получен съгласно етан а), преди етап б) чрез per se познати методи. Гранулирането може да бъде повлияно, съгласно методи познати per see областта (виж например Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5-то издание, Springer Verlag, 1991, страници 722-742). Сместа може да бъде разтопена с течност и ако се изисква влажното съединение може да бъде пропуснато през цедка. Следващите етапи са сушене, отсявка, смесване с допълнителни вещества и напълване в пакетчета и капсули, или пресоване в таблетки. Сместа може също да бъде размесена или екструдирана, съгласно предшестващото в областта с цел получаване на гранулат.According to the invention, the method of manufacturing the pharmaceutical compositions may further include the step of granulating with a tray having sufficient flowability as obtained according to ethane a) prior to step b) by per se known methods. Granulation may be affected according to methods known per se (see, for example, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5th edition, Springer Verlag, 1991, pages 722-742). The mixture may be melted with liquid and if required the wet compound may be passed through a strainer. The next steps are drying, screening, mixing with additional substances and filling into bags and capsules, or compression into tablets. The mixture may also be mixed or extruded according to the prior art to form a granulate.

Носители и пълнители, които например могат да бъдат обсъждани, са онези, които се препоръчват или цитират в следната литература, като спомагателни вещества за фармацията, козметиката и свързаните с тях области: „Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie”, том 4 (1953), страници 1 до 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Tom 5 (1963), страница 918 и следващи; Η. V. Czetsch-Lindenwald, „Hilfsstoffe filer Pharmazie und angrenzende Gebiete”, Pharm. Ind. issue 2 (1961), стр. 72 и следващи; Dr. Η. Ρ. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe flier Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” cantor KG, Aulendorf in Wuerttemberg 1981.Carriers and excipients that may be discussed, for example, are those which are recommended or cited in the following literature, as excipients for pharmacy, cosmetics and related fields: 'Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie', Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 5 (1963), page 918 et seq .; Η. V. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe filer Pharmazie und angrenzende Gebiete", Pharm. Ind. issue 2 (1961), p. 72 et seq .; Dr. Η. Ρ. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe flier Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" cantor KG, Aulendorf and Wuerttemberg 1981.

Примери от него са желатин, природни захари, като нерафинирана захар или лактоза, лецитин, пектинови нишестета (например царевично нишесте), циклодекстрини и циклодекстринови производни, поливинилпиролидон, поливинилацетат, желатин, гума арабика, алгинова киселина, талк, плавун, силикагел (например колоиден), целулоза, производни на целулозата (например целулозен етер, в който хидроксилните групи на целулозата са частично етерифицирани с нисши наситени алифатни алкохоли и/ или нисши наситени алифатни оксиалкохоли, например метилоксипропилцелулоза, метил целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, фталат на хидроксипропилметилцелулоза); мастни киселини, както и магнезиева, калциева или алуминиева соли на мастни киселини с 12 до 22 въглеродни атома, особено наситените (например стеарати), емулгатори, масла и мазнини, особено растителни мазнини (например фастьчено масло, боброво масло, маслинено масло, суса мово масло, памуково масло, царевично масло, пшеничено масло, слънчогледово масло, бъбречно масло от треска, във всеки случай също хидрогенирани; моно-, ди- и триглицериди на наситени мастни киселини С₁₂Н₂₄О₂ до С₁₈Н₃₆О₂ и техни смеси, фармацевтично приемливи едновалентни или поливалентни алкохоли и полигликоли, като полиетиленгликоли, както и техни производни, естери на алифатни наситени и ненаситени мастни киселини (2 до 22 въглеродни атома, особено 10-18 въглеродни атома) с моновалентни алифатни алкохоли (1 до 20 въглеродни атома) или мултивалентни алкохоли такива, като гликоли, глицерин, диетиленгликол, пентаеритритол, сорбитол, манитол и т. н., които могат евентуално също да бъдат етерифицирани, естери на лимонена киселина с първични алкохоли, оцетна киселина, бензилбензоат, диоксолани, глицерин, тетрахидрофурфорилов алкохол, полигликолов етер с Cj-C₁₂-anKOхоли, диметилацетамид, лактамид, лактата, етилкарбонати, силикони (особено средно вискозни полидиметалсилоксани), калциев карбонат, натриев карбонат, калциев фосфат, натриев фосфат, магнезиев карбонат и подобните.Examples include gelatin, natural sugars such as unrefined sugar or lactose, lecithin, pectin starches (eg corn starch), cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, gelatin, gum arabic, alginic acid, talc, plavalkin ), cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ether, in which the hydroxyl groups of cellulose are partially esterified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, eg methyloxyprop ltseluloza, methyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate); fatty acids, as well as magnesium, calcium or aluminum salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, especially saturated (eg stearates), emulsifiers, oils and fats, especially vegetable fats (eg, butter, beaver oil, olive oil, sesame oil) oil, cottonseed oil, corn oil, wheat oil, sunflower oil, renal cod oil, in each case also hydrogenated; mono-, di- and triglycerides of saturated fatty acids C ₁₂ H ₂₄ O ₂ to C ₁₈ H ₃₆ O ₂ and mixtures thereof, pharmaceutically acceptable monovalent or polyvalent alcohols and polyglycols, such as polyethylene glycols, as well as their derivatives, esters of aliphatic saturated and unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, especially 10-18 carbon atoms) with monovalent aliphatic alcohols (1 to 20 carbon atoms), or alcohols , such as glycols, glycerol, diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, etc., which may also be esterified, citric acid esters with primary alcohols, acetic acid, benzylbenzoate, dioxolans, glycerol, tetrahydrofuran. ryl alcohol, polyglycol ether with Cj- _C12 -anCOhols, dimethylacetamide, lactamide, lactate, ethylcarbonates, silicones (especially medium viscous polydimethylsiloxanes), calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, magnesium phosphate, magnesium phosphate, carbonate and phosphate.

Други добавки, които могат да бъдат използувани са вещества, които целят раздробяване (така наречените раздробители) такива като: омрежен поливинилпиролидон, натриево карбоксиметилнишесте, натриева карбоксиметилцелулоза или микрокристална целулоза.Other additives that can be used are substances that are targeted for fragmentation (so-called shredders) such as: cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose.

Прахове са произведени по следния начин: Милтефозин, най-малко едно средство, контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, най-малко един пълнител и евентуално ароматизиращо средство и/или подсладител се смесват и напълват в пакетчета (пликчета) от подходяща единична доза При употреба, цялото съдържание на пликчето, или алтернативно част от него, се разбърква във вода или плодов сок и се поглъща. Този метод прави лесно приемането на дозата през устата, при всяко ниво на дозата.The powders are manufactured as follows: Miltefosine, at least one flow control agent and / or lubricant, at least one filler and possibly flavoring agent and / or sweetener are mixed and filled into sachets of a suitable unit dose. use, the whole contents of the bag, or alternatively part thereof, are stirred in water or fruit juice and absorbed. This method makes it easy to take the oral dose at any dose level.

За приготвяне на разтворими таблетки или разтворими смеси, милтефозин, най-малко едно средство контролиращо течливостта и/или смазващо вещество, най-малко един пълнител се смесват по общоприет начин с карбонат или киселинна съставка и получената смес се пресова в таблетки или напълва в пликчета, евентуално след прибавяне на подправки, на още липсващи киселинни съставки или на карбоната, както и други средства контролиращи течливостта и смазващи вещества. По същия начин, приложението се провежда чрез приемане на таблетката или сместа във вода.For the preparation of soluble tablets or soluble mixtures, miltefosine, at least one flow control agent and / or lubricant, at least one filler is generally admixed with a carbonate or acid component, and the resulting mixture is compressed into tablets or filled into bags. , possibly after the addition of spices, missing acid or carbon compounds, as well as other fluids and lubricants. Similarly, administration is by taking the tablet or mixture in water.

Твърдите фармацевтични състави, съгласно изобретението могат да съдържат вкусови подправки, подсладители и/или ароматизиращи вещества.The solid pharmaceutical compositions of the invention may contain flavoring spices, sweeteners and / or flavoring agents.

Ароматизиращи вещества са: ананас, ябълка, кайсия, ягоди, череши, кола, портокал, passion плод, лимон, грейпфрут, ванилия, шоколад. Следващите вещества могат да бъдат използвани като подсладители: захарин и неговата натриева сол, цикламова киселина и нейната натриева сол, амониев глицирризинат, фруктоза, ксилитол, сорбитол, манитол, аспартан, ацесулфам-К.Flavoring substances are: pineapple, apple, apricot, strawberries, cherries, cola, orange, passion fruit, lemon, grapefruit, vanilla, chocolate. The following substances can be used as sweeteners: saccharin and its sodium salt, cyclamic acid and its sodium salt, ammonium glycyrrhizinate, fructose, xylitol, sorbitol, mannitol, aspartate, acesulfame-K.

Разтворимият прах или таблетките за дъвчене или разтворимите таблетки се приготвят по общоприетите методи, както е описано в литературата (например в стандартната справочна работа на Sucker, Fuchs and Speiser (edit.). Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). Приготвянето (всички етапи освен сушене) се провеждат, например, при температура между 10°С и 80°С, за предпочитане 18°С до 50°С, по-специално 20°С до 30°С.Soluble powder or chewable tablets or soluble tablets are prepared by conventional methods as described in the literature (eg Sucker, Fuchs and Speiser (edit.) Standard reference paper. Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). The preparation (all steps except drying) is carried out, for example, at a temperature between 10 ° C and 80 ° C, preferably 18 ° C to 50 ° C, in particular 20 ° C to 30 ° C.

Получаването на милтефозин е описано в подробности в примерите за хексадецилфосфохолин, както е описано в неизпитан патент на DE 41 32 344. Следващи методи за получаването и пречистването на милтефозин са описани, например в неизпитани патентни заявки на Германия номера DE-A-27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632, DE-A 36 41 377, цитираната литература в тези или по-ранни патентни заявки или патентни спецификации е обединена тук в цитати.The preparation of miltefosine is described in detail in the examples for hexadecylphosphocholine, as described in untested patent of DE 41 32 344. The following methods for the preparation and purification of miltefosine are described, for example, in untested German patent applications DE-A-27 52 125 , DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632, DE-A 36 41 377, the references cited in these or earlier patent applications or patent specifications are incorporated herein by reference.

Съгласно следваща страна на настоящото изобретение се предлага схема за дозиране за лечението на Leishmaniasis при хора чрез орално приложение на фармацевтичния състав, съгласно настоящото изобретение.According to a further aspect of the present invention there is provided a dosage regimen for the treatment of Leishmaniasis in humans by the oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention.

В предпочетена съставка от изобретението, следната схема на дозиране е подходяща при лечението на Leishmania при хора чрез орално приложение:In a preferred ingredient of the invention, the following dosage regimen is suitable for the treatment of Leishmania in humans by oral administration:

Пълна дневна доза: 10 - 250 mg, предпочетено 50 -150 mg а. с. милтефозин (а. с. = ак тивна съставка);Full daily dose: 10-250 mg, preferably 50-150 mg. c. miltefosine (a.c. = active ingredient);

Единична или многократна дневна доза: пълна дневна доза от 10-50 mg а. с. предпочетено е приложена като единична дневна доза; доза между 50-250 mg а.с., предпочетено между 50150 mg а.с. е приложена орално, като многократна дневна доза, предпочетено като двукратно дневно дозиране (100 mg а. с. пълна дневна доза) или три пъти дневно дозиране (150 mg а. с. пълна дневна доза); Като се обърне внимание на съгласието на пациента, разделянето на дневна доза на 4-5 пъти е обикновено считано за горна граница. При лечение, обаче, могат да бъдат приложени също така различни от разделените на 1-5 пъти дневни дози.Single or multiple daily dose: complete daily dose of 10-50 mg a. c. is preferably administered as a single daily dose; a dose between 50-250 mg a.s., preferably between 50150 mg a.s. is administered orally, as a multiple daily dose, preferably as a twice daily dose (100 mg a.s.f. full daily dose) or three times a daily dose (150 mg a.s.f. full daily dose); Considering the patient's consent, dividing the daily dose by 4-5 times is usually considered an upper limit. However, other than 1 to 5 times daily doses may be given for treatment.

В предпочетена съставка, се прилагат многократни дневни дози на равни части (напр. 100 mg а. с./ дневно = 2 х 50 mg а. с./дневно или 150 mg а. с./ дневно = 3 х 50 mg а. с./дневно).In a preferred ingredient, multiple daily doses of equal portions (eg 100 mg a.s./ daily = 2 x 50 mg a.s./day or 150 mg a.s./day = 3 x 50 mg a. Are administered. pp / day).

Период от време за лечение: 2-6 седмици, предпочетено 4 седмици.Treatment time period: 2-6 weeks, preferably 4 weeks.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението се предлага схема за дозиране за лечение на Leishmaniasis при млекопитаещи бозайници, различни от хора, чрез орално приложение на фармацевтичния състав, съгласно настоящото изобретение.According to a further aspect of the invention there is provided a dosage regimen for the treatment of Leishmaniasis in non-human mammals by oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention.

Всички млекопитаещи животни могат да бъдат лекувани чрез състава съгласно изобретението, например, малки животни любимци, такива като например кучета, всички гризачи и хамстери. Лечението може да бъде проведено в заобикалящата природна среда на животните или в избрана среда, подобна на животински болници или ветеринарни кабинети, с предпочитание към първото. Всички видове Leishmania могат да бъдат лекувани чрез схемата на дозиране от изобретението, особено Leishmania major и Leishmania infantum. Съгласно схемата за дозиране от изобретението, пълната дневна доза при лечение чрез орално приложение е в границите от 1-15 mg а. с. милтефозин за kg телесно тегло на животното (mg a. c./kg). В предпочетена съставка, лечението започва с начална пълна единична доза (водеща доза) в интервала от 3-15, за предпочитане 5-10 mg a. c./kg, и след това продължава с пълна дневна доза (поддържаща доза) в интервала от 1-10, предпочетено 3-5 mg a. c./kg. Период от време за лечение е в границите от 2-8 седмици, предпочетено 4-5 седмици.All mammals can be treated with the composition according to the invention, for example, small pet animals such as dogs, all rodents and hamsters. Treatment may be performed in the animal environment or in a selected environment similar to animal hospitals or veterinary offices, preferably the former. All types of Leishmania can be treated by the dosage regimen of the invention, especially Leishmania major and Leishmania infantum. According to the dosage schedule of the invention, the full daily dose for oral treatment is in the range of 1-15 mg a. pp. miltefosine per kg body weight of the animal (mg a. c./kg). In a preferred ingredient, treatment is started with an initial complete single dose (leading dose) in the range of 3-15, preferably 5-10 mg a. c./kg, and then continue with a full daily dose (maintenance dose) in the range of 1-10, preferably 3-5 mg a. c./kg. The treatment period is in the range of 2-8 weeks, preferably 4-5 weeks.

Съгласно по-нататъшна страна на изобретението се предлага комбинация от фармацевтичния състав, съгласно изобретението, със средство против повръщане и/или средство против диария, за орално приложение при лечение на Leishmaniasis.According to a further aspect of the invention there is provided a combination of the pharmaceutical composition according to the invention with an emetic and / or diarrhea agent for oral administration in the treatment of Leishmaniasis.

В предпочетена съставка от изобретението, фармацевтичният състав съгласно изобретението е приложен в комбинация със средство против повръщане и/или средство против диария. Приложението може да бъде проведено едновременно или последователно. Средството против повръщане и средството против диария могат да бъдат приложени независимо един от друг. Средството против повръщане и/или средството против диария могат или да се съдържат във фармацевтичния състав, съгласно изобретението или да се съдържат във фармацевтичен състав независим от него.In a preferred ingredient of the invention, the pharmaceutical composition of the invention is administered in combination with a vomiting agent and / or a diarrhea agent. The application can be performed simultaneously or sequentially. Vomiting and diarrhea agents can be administered independently. The vomiting agent and / or the diarrhea agent may either be contained in the pharmaceutical composition according to the invention or contained in a pharmaceutical composition independent of it.

Подходящи средства против повръщане са например, 5-НТЗ-рецепторен антагонист, заместени бензамиди, кортикостероиди, антихистамини, невролептици от фенотиатинов тип, невролептици от бутирофенонов тип, бензодиазепини и канабиноиди. Предпочетени средства против повръщане са например метоклопрамид, домперидон и ализаприд.Suitable vomiting agents are, for example, a 5-HT3 receptor antagonist, substituted benzamides, corticosteroids, antihistamines, phenothiazine-type neuroleptics, butyrophenone-type neuroleptics, benzodiazepines and cannabinoids. Preferred vomiting agents are, for example, metoclopramide, domperidone and alizapride.

Подходящи средства против диария са например опиоидите, такива като лоперамид.Suitable anti-diarrhea agents are, for example, opioids such as loperamide.

Твърдите орални фармацевтични състави съгласно изобретението са предпочетено полезни при лечението на Leishmaniasis. Други протозойни болести, които могат да бъдат лекувани чрез средството, съгласно настоящото изобретение са например малария, трипаносомиаза, токсоплазмоза, бабезиоза, амебна дизинтерия и lambliasis. Средствата, съгласно настоящото изобретение са особено подходящи за онези болести, при които патогенът присъствува във вътрешни органи, такива като черен дроб, далак или бъбрек, в лимфните възли, костния мозък и кръвта.The solid oral pharmaceutical compositions of the invention are preferably useful in the treatment of Leishmaniasis. Other protozoal diseases that can be treated with the agent of the present invention are, for example, malaria, trypanosomiasis, toxoplasmosis, babesiosis, amoebic dysentery and lambliasis. The agents of the present invention are particularly suitable for those diseases in which the pathogen is present in internal organs such as the liver, spleen or kidney, in the lymph nodes, bone marrow and blood.

Описание на примеритеDescription of the examples

Чрез следващите примери се цели по-нататъшно поясняване на изобретението, без ограничаване на изобретението от тези примери.The following examples are intended to further elucidate the invention without limiting the invention from these examples.

I. Примери за твърди орални фармацевтични състави съгласно изобретениетоI. Examples of solid oral pharmaceutical compositions of the invention

Пример 1. Твърди желатинови капсули (съдържание: 10 mg милтефозин)Example 1. Hard gelatin capsules (content: 10 mg miltefosine)

През сито с размер на дупките от 0.8 mm се прекарват 100 g хексадецилфосфохолин, 808.50 g лактоза, 448.50 g микрокристална целулоза, 26 g талк и 13 g високо диспергиран силициев диоксид и след това се хомогенизират в подходящ смесител за 30 min. След това се прибавят 4 g магнезиев стеарат (пресят през сито с размер на дупките 0.8 mm) и съставките се размесват още 5 min. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, получената смес се напълва по познат начин на порции от 140 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 50 mg.Pass through a sieve with a hole size of 0.8 mm, pass 100 g of hexadecylphosphocholine, 808.50 g of lactose, 448.50 g of microcrystalline cellulose, 26 g of talc and 13 g of highly dispersed silica and then homogenize in a suitable mixer for 30 min. Then, 4 g of magnesium stearate (sieved through a 0.8 mm mesh sieve) were added and the ingredients were stirred for a further 5 min. Using a suitable capsule filling machine, the resulting mixture was filled in a known manner in portions of 140 mg into hard gelatin capsules weighing 50 mg.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 190 mg) съдържа 10 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолина: средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество: пълнители в сместа за напълване el : 0.4 :12.4 (тегловни части).Each capsule thus obtained (total weight: 190 mg) contains 10 mg hexadecylphosphocholine. Hexadecylphosphocholine ratio: flow control / surfactant: fillers in the fill mixture el: 0.4: 12.4 (parts by weight).

Пример 2. Твърди желатинови капсули (съдържание: 50 mg милтефозин)Example 2. Hard gelatin capsules (content: 50 mg miltefosine)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 258 g хексадецилфосфохолин, 430 g лактоза, 241 g микрокристална целулоза, 14 g талк, 7 g високо диспергиран силициев диоксид и 2 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, получената смес се напълва по познат начин на порции от 185 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 59 mg.They were mixed according to the method described in Example 1, 258 g of hexadecylphosphocholine, 430 g of lactose, 241 g of microcrystalline cellulose, 14 g of talc, 7 g of highly dispersed silica and 2 g of magnesium stearate. Using a suitable capsule filling machine, the resulting mixture was filled in a known manner in 185 mg portions into 59 mg hard gelatin capsules.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 244 mg) съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта и смазващо вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.09 : 2.6 (тегловни части).Each capsule thus obtained (total weight: 244 mg) contains 50 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control agent and lubricant: fillers in the fill mixture is 1: 0.09: 2.6 (parts by weight).

Пример 3. Твърди желатинови капсули (съдържание: 100 mg милтефозин)Example 3. Hard gelatin capsules (content: 100 mg miltefosine)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1,1000 g хексадецилфосфохолин, 584 g лактоза, 345 g микрокристална целулоза, 50 g талк, 15 g високо диспергиран силициев диоксид и 6 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 200 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 76 mg.They were mixed according to the method described in Example 1.1000 g hexadecylphosphocholine, 584 g lactose, 345 g microcrystalline cellulose, 50 g talc, 15 g highly dispersed silica and 6 g magnesium stearate. Using a suitable capsule filling machine, the mixture thus obtained is filled in a known manner in 200 mg portions into 76 mg hard gelatin capsules.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 276 mg) съдържа 100 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.07 : 0.9 (тегловни части).Each capsule thus obtained (total weight: 276 mg) contains 100 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the fill mixture is 1: 0.07: 0.9 (parts by weight).

Пример 4. Твърди желатинови капсули (съдържание: 150 mg милтефозин)Example 4. Hard gelatin capsules (content: 150 mg miltefosine)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 150 g хексадецилфосфохолин, 30 g лактоза, 15 g микрокристална целулоза, 3 gTanK, 2 g високо диспергиран силициев диоксид nig магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 201 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 76 mg.Mixed according to the method described in Example 1, 150 g of hexadecylphosphocholine, 30 g of lactose, 15 g of microcrystalline cellulose, 3 gTanK, 2 g of highly dispersed silica nig magnesium stearate. Using a suitable capsule filling machine, the mixture thus obtained is filled in a known manner in 201 mg portions into 76 mg hard gelatin capsules.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 277 mg ) съдържа 150 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.04 : 0.3 (тегловни части).Each capsule thus obtained (total weight: 277 mg) contains 150 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the fill mixture is 1: 0.04: 0.3 (parts by weight).

Пример 5. Твърди желатинови капсули (съдържание 200 mg милтефозин)Example 5. Hard gelatin capsules (200 mg miltefosine content)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 200 g хексадецилфосфохолин, 80 g лактоза, 50 g микрокристална целулоза, 4 g талк, 5 g високо диспергиран силициев диоксид и 10 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 349 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 97 mg.They were mixed according to the method described in Example 1, 200 g of hexadecylphosphocholine, 80 g of lactose, 50 g of microcrystalline cellulose, 4 g of talc, 5 g of highly dispersed silica and 10 g of magnesium stearate. Using a suitable capsule filling machine, the mixture thus obtained is filled in a known manner in portions of 349 mg into 97 mg hard gelatin capsules.

Всяка капсула, получена по този начин (общо тегло: 446 mg) съдържа 200 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.095 : 0.65 (тегловни части).Each capsule thus obtained (total weight: 446 mg) contains 200 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the fill mixture is 1: 0.095: 0.65 (parts by weight).

Пример 6. Твърди желатинови капсули (съдържание: 250 mg милтефозин)Example 6. Hard gelatin capsules (content: 250 mg miltefosine)

Смесват се, съгласно метода описан в Пример 1, 250 g хексадецилфосфохолин, 80 g лактоза, 50 g микрокристална целулоза, 5 g талк, 5 g високо диспергиран силициев диоксид и 15 g магнезиев стеарат. Чрез използуване на подходяща машина за пълнене на капсули, така получената смес се напълва по познат начин на порции от 405 mg, в твърди желатинови капсули с тегло 97 mg.Mixed according to the method described in Example 1, 250 g of hexadecylphosphocholine, 80 g of lactose, 50 g of microcrystalline cellulose, 5 g of talc, 5 g of highly dispersed silica and 15 g of magnesium stearate. Using a suitable capsule filling machine, the mixture thus obtained is filled in a known manner in portions of 405 mg into 97 mg hard gelatin capsules.

Всяка капсула, получена по този начин има общо тегло от 502 mg и съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта: пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.1 : 0.52 (тегловни части).Each capsule thus obtained has a total weight of 502 mg and contains 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the fill mixture is 1: 0.1: 0.52 (parts by weight).

Пример 7. Таблетки (съдържание: 250 mg хексадецилфосфохолин)Example 7. Tablets (contents: 250 mg hexadecylphosphocholine)

Пресяват се и се смесват 50 g хексадецилфосфохолин, 24.25 g микрокристална целулоза и 22.00 g безводен дикалциев фосфат. Към сместа се прибавят 3.75 g пресят магнезиев стеарат. След това сместа се разбърква отново. Получената смес се пресова в таблетки с тегло 500 mg. Една таблетка съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин.Sift and mix 50 g of hexadecylphosphocholine, 24.25 g of microcrystalline cellulose and 22.00 g of anhydrous dicalcium phosphate. 3.75 g of sieved magnesium stearate were added to the mixture. The mixture was then stirred again. The resulting mixture was compressed into 500 mg tablets. Each tablet contains 250 mg of hexadecylphosphocholine.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.07 : 0.925 (тегловни части).The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: tablet fillers is 1: 0.07: 0.925 (parts by weight).

Пример 8. Таблетки (съдържание: 30 mg хексадецилфосфохолин)Example 8. Tablets (Contents: 30 mg hexadecylphosphocholine)

Пресяват се и се смесват 23 g хексадецилфосфохолин, 23 g микрокристална целулоза и 52 g изсушена чрез разпръскване лактоза. Към сместа се прибавят 1 g колоиден силициев диоксид и 1 g магнезиев стеарат. След това сместа се разбърква отново. Получената смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 130.5 mg. Една таблетка съдържа 30 mg хексадецилфосфохолин.Sift and mix 23 g of hexadecylphosphocholine, 23 g of microcrystalline cellulose and 52 g of lactose-spray dried. To the mixture were added 1 g of colloidal silica and 1 g of magnesium stearate. The mixture was then stirred again. The resulting mixture was compressed into tablets, each weighing 130.5 mg. Each tablet contains 30 mg of hexadecylphosphocholine.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.087 : 0.31 (тегловни части).The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: tablet fillers is 1: 0.087: 0.31 (parts by weight).

Пример 9. Разтворими таблетки и смес (съдържание на хексадецилфосфохолин: 250 mg) 1700 g гранулиран натриев бикарбонат се поставят в пещ и загряват 60 min при 100°С. След охлаждане до стайна температура обработения бикарбонат се смесва с 160 g гранулиран кисел калциев фосфат, 1030 g гранулирана безводна лимонена киселина, 100 g талк и 50 g магнезиев стеарат. Към получената смес се прибавят 300 g хексадецилфосфохолин и се размесва за 10 min. Получената разтворима смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 278 mg. Една разтворима таблетка съдържа 250 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфос8 фохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в таблетката е 1 : 0.50 : 0.53 (тегловни части).Example 9. Soluble tablets and mixture (content of hexadecylphosphocholine: 250 mg) 1700 g of granular sodium bicarbonate were placed in an oven and heated for 60 minutes at 100 ° C. After cooling to room temperature, the treated bicarbonate is mixed with 160 g of granular acidic calcium phosphate, 1030 g of granular anhydrous citric acid, 100 g of talc and 50 g of magnesium stearate. To the resulting mixture was added 300 g of hexadecylphosphocholine and stirred for 10 min. The resulting soluble mixture was compressed into tablets, each weighing 278 mg. One soluble tablet contains 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: tablet fillers is 1: 0.50: 0.53 (parts by weight).

Алтернативно, разтворима смес може да бъде напълнена в количество от 278 mg в пакетчета, получавайки по този начин разтворима смес.Alternatively, the soluble mixture may be filled in an amount of 278 mg in packets, thereby obtaining a soluble mixture.

Пример 10. Разтворими таблетки и смес (съдържание: 50 mg хексадецилфосфохолин)Example 10. Soluble tablets and mixture (content: 50 mg hexadecylphosphocholine)

1600 g гранулиран натриев бикарбонат се поставят в пещ и загряват 60 min при 100°С. След охлаждане до стайна температура обработения бикарбонат се смесва с 150 g гранулиран кисел калциев фосфат, 900 g гранулирана безводна лимонена киселина, 80 g талк и 30 g магнезиев стеарат. Към получената смес се прибавят 200 g хексадецилфосфохолин и се размесва за 10 min. Получената разтворима смес се пресова в таблетки, всяка една с тегло 740 mg. Една разтворима таблетка съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин.1600 g of granular sodium bicarbonate were placed in an oven and heated for 60 minutes at 100 ° C. After cooling to room temperature, the treated bicarbonate is mixed with 150 g of granular acidic calcium phosphate, 900 g of granular anhydrous citric acid, 80 g of talc and 30 g of magnesium stearate. 200 g of hexadecylphosphocholine were added to the resulting mixture and stirred for 10 min. The resulting soluble mixture was compressed into tablets, each weighing 740 mg. One soluble tablet contains 50 mg of hexadecylphosphocholine.

Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество: пълнители в таблетката е 1 : 0.55 : 0.75 (тегловни части).The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: tablet fillers is 1: 0.55: 0.75 (parts by weight).

Алтернативно, разтворима смес може да бъде напълнена в количество от 740 mg в пакетчета, получавайки по този начин разтворима смес.Alternatively, the soluble mixture may be filled in an amount of 740 mg in packets, thereby obtaining a soluble mixture.

Пример 11. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание: 50 mg хексадецилфосфохолин)Example 11. Drinking Mixture (Packages) (Contents: 50 mg hexadecylphosphocholine)

Смесват се 5 g хексадецилфосфохолин, 308 g лактоза, 280 g микрокристална целулоза, 5 g захарин и 2 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 6 g и съдържа 50 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.4 : 117.5 (тегловни части).Mix 5 g of hexadecylphosphocholine, 308 g of lactose, 280 g of microcrystalline cellulose, 5 g of saccharin and 2 g of colloidal silica. The mixture is filled into bags. One bag weighs 6 g and contains 50 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: fillers in the fill mixture is 1: 0.4: 117.5 (parts by weight).

Пример 12. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание 100 mg хексадецилфосфохолин)Example 12. Drinking Mixture (Packages) (100 mg content of hexadecylphosphocholine)

Смесват се 10 g хексадецилфосфохолин, 200 g лактоза, 250 g микрокристална целулоза, 7 g захарин и 3 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 4.7 g и съдържа 100 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1:0.3 :45 (тегловни части).Mix 10 g of hexadecylphosphocholine, 200 g of lactose, 250 g of microcrystalline cellulose, 7 g of saccharin and 3 g of colloidal silica. The mixture is filled into bags. One bag weighs 4.7 g and contains 100 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: fillers in the fill mixture is 1: 0.3: 45 (parts by weight).

Пример 13. Смес за пиене (Пакетчета) (съдържание: 200 mg хексадецилфосфохолин)Example 13. Drinking Mixture (Packs) (Contents: 200 mg hexadecylphosphocholine)

Смесват се 20 g хексадецилфосфохолин, 306 g лактоза, 403 g микрокристална целулоза, 5 g захарин и 6 g колоиден силициев диоксид. Сместа се напълва в пликчета. Едно пликче има тегло 7.4 g и съдържа 200 mg хексадецилфосфохолин. Съотношението между хексадецилфосфохолин : средство контролиращо течливостта/ повърхностно активно вещество : пълнители в сместа за напълване е 1 : 0.3 : 35.5 (тегловни части).Mix 20 g of hexadecylphosphocholine, 306 g of lactose, 403 g of microcrystalline cellulose, 5 g of saccharin and 6 g of colloidal silica. The mixture is filled into bags. One bag weighs 7.4 g and contains 200 mg hexadecylphosphocholine. The ratio of hexadecylphosphocholine: flow control / surfactant: fillers in the fill mixture is 1: 0.3: 35.5 (parts by weight).

II. Резултати от клинични изследвания при лечение на Leishmaniasis, където орално са приложени капсули, съгласно настоящото изобретениеII. Clinical trial results for the treatment of Leishmaniasis where capsules according to the present invention have been orally administered

Значение на съкращенията в следващото описание на резултатите:Significance of abbreviations in the following description of results:

once qod - едно приложение всеки друг ден;once qod - one application every other day;

BID qod=две приложения всеки друг ден;BID qod = two applications every other day;

BID - две приложения дневно;BID - two applications a day;

TID = три приложения дневно; QID = четири приложения дневно;TID = three applications per day; QID = four applications per day;

Милтефозин (MILT, хексадецилфосфохолин, ASTA Medica), анти-неопластичен алкилфосфолипид, е активен при експериментална вътрешна Leishmaniasis (VL). За изпитание на MILT при вътрешна Leishmaniasis (VL) при хора, 30 пациенти индийци (мъже) от Бахар (възраст > 14 години; 18 от 30-те бяха поразени от антимон (Sb)) с далачна аспираторна положителна вътрешна Leishmaniasis (VL) бяха лекувани в 6 групи от по 5 пациенти (Групи А-Е) за 28 дни с нарастващи дози, чрез орално приложение на капсули, съгласно пример 1: (А) 50 mg once qod (qod = количество всеки друг ден), (Б) 50 mg BID qod (BID = два пъти дневно), и след това използувайки дневно 50 mg, (В) BID (100 mg/ дневно), (Г) TID (150 mg/дневно), (Д) QID (200 mg/дневно) и (Е) 5 х дневно (250 mg/ дневно).Miltefosine (MILT, hexadecylphosphocholine, ASTA Medica), an anti-neoplastic alkylphospholipid, is active in experimental internal Leishmaniasis (VL). For the MILT test in Inner Leishmaniasis (VL) in humans, 30 patients were Bahar Indian (males) (age> 14 years; 18 of 30 were affected by antimony (Sb)) with spleen aspirated Inner Leishmaniasis (VL) were treated in 6 groups of 5 patients (Groups A-E) for 28 days in increasing doses by oral capsule administration according to Example 1: (A) 50 mg once qod (qod = amount every other day), (B) 50 mg BID qod (BID = twice daily), and then using daily 50 mg, (B) BID (100 mg / day), (D) TID (150 mg / day), (E) QID (200 mg / daily) and (E) 5 x daily (250 mg / day).

Шестнадесет пациенти бяха без треска до 7-ия ден. Резултатите на 14-я ден при 30-те пациента бяха: 25 без треска, 25 с намаление на размера на далака, 28 с отрицателна далачна аспирация (забележимо паразитологично лечение); 21 от 30-те показаха и трите реакции и така бяха считани видимо излекувани. Един пациент от група Е умря на 21-я ден (лекарството е спряно на 19-ия ден) със силно повръщане и диария (вероятно свързано с лекарствена- или вътрешна стомашно-чревна причина), дехидратиране, и бъбречна недостатъчност. Слабо повръщане и диариа в продължение на 3-7 дни бяха развити при повечето пациенти от групите Б-Д.Sixteen patients were feverish by day 7. The results of day 14 in the 30 patients were: 25 without fever, 25 with reduction of spleen size, 28 with negative splenic aspiration (noticeable parasitological treatment); 21 of the 30 showed all three reactions and were considered visibly cured. One group E patient died on day 21 (drug discontinued on day 19) with severe vomiting and diarrhea (possibly related to drug or intestinal gastrointestinal cause), dehydration, and renal failure. Low vomiting and diarrhea for 3-7 days were developed in most patients in the B-D groups.

Един пациент от група Д и още 3 от група Е бяха отстранени на 7-, 7-, 8- и 10-ия ден поради повръщане. Затова максималната допустима доза беше 200 mg/дневно. Нямаше хематологична токсичност.One patient in group D and 3 more in group E were removed on day 7-, 7-, 8- and 10 due to vomiting. Therefore, the maximum tolerated dose was 200 mg / day. There was no haematological toxicity.

Един пациент от група Е разви повишена хепатитна трансаминаза (разнесена).One patient in group E developed increased hepatitis transaminase (spaced).

Един ден 28, 29 от 29 пациенти (100 %) бяха очевидно излекувани, включително 4-мата, които преминаха < 10 дни на лечение и не бяха по-нататък лекувани.One day 28, 29 of 29 patients (100%) were apparently cured, including 4 who underwent <10 days of treatment and were not treated further.

За 6 месеца, 7 от 29 очевидно излекувани отново заболяха (А-3/5, Б-3/5, Г-1/5); така, 6 от 7 повторно заболели бяха на ниската доза, qodдозиращи групи (А, Б). За 6 месеца, явно излекуване (без повторно разболяване, свободен от паразити костен мозък) беше постигнато при 21 от 26 пациенти (А-2/5, Б-2/5, В-5/5, Г-4/5, Д-5/ 5); 1 пациент е още под наблюдение; от първите 21 пациенти, които са явно излекувани, 14 имаха поражение от антимон преди лечението.Within 6 months, 7 out of 29 apparently healed again (A-3/5, B-3/5, D-1/5); thus, 6 out of 7 relapsed were low dose, dose groups (A, B). Within 6 months, a clear cure (no recurrence, free from parasites of bone marrow) was achieved in 21 of 26 patients (A-2/5, B-2/5, B-5/5, D-4/5, E -5 / 5); 1 patient is still under observation; of the first 21 patients who were clearly cured, 14 had antimony damage prior to treatment.

Получените резултати показват, че твърдите фармацевтични състави и схемата на дозиране съгласно настоящото изобретение са ефективни при лечението на Leishmaniasis чрез орално приложение. Очевидно излекуване беше наблюдавано дори при пациенти с нарастващ проблем от нереагираща на антимон вътрешна инфекция.The results obtained indicate that the solid pharmaceutical compositions and dosage regimen of the present invention are effective in the treatment of Leishmaniasis by oral administration. Apparent healing has been observed even in patients with a growing problem of antimony unresponsive internal infection.

Claims

Use of miltefosine for the preparation of a medicament for the treatment of Leishmaniasis in humans by oral administration, with a total daily dose ranging from 10 to 250 mg a.i. miltefosine is given orally for 2 to 6 weeks.

Use according to claim 1, characterized in that the total daily dose is about 50 to 150 mg a.i. miltefosine.

Use according to claim 1 or 2, characterized in that the total daily dose is about 100 mg a.i. miltefosine.

Use according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the administration is continued on a daily basis for a period of about 4 weeks.

Use according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the oral administration is performed once, twice or thrice daily, when the total daily dosage is 50, 100 and 150 mg a.i. miltefosine respectively.

Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that multiple daily doses are administered in equal portions (eg, 100 ng / day / day = 2 x 50 mg a.1 / day, 150 mg a.1 / day = 3x50 mg a.1 / day).

Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the treated Leishmaniasis is visceral, mucocutaneous and / or cutaneous.

Use of miltefosine for the preparation of a medicament for treating Leishmaniasis in non-human mammals by oral administration, wherein a total daily dose in the range of 1 to 15 mg a.i. miltefosine per kg mammal body weight (mg a.i./kg) is administered over a period of 2 to 8 weeks.

Use according to claim 8, characterized in that the initial single daily dose (loading dosage) is in the range of 3 to 15 mg ai / kg and the subsequent daily doses (maintenance dosages) are in the range of 1 to 10 mg ai / kg.

Use according to claim 8 or 9, characterized in that the loading dosage is in the range from 5 to 10 mg a.i./kg.

Use according to claim 8 or 9, characterized in that the maintenance dosage is in the range of 3 to 5 mg a.i./kg.

Use according to any one of claims 8 to 11, characterized in that the period of oral administration is 4 weeks.

Use according to any one of claims 8 to 12, characterized in that small pets, such as dogs, all rodents and hamsters, are treated.

Use according to any one of claims 8 to 13, characterized in that the treated Leishmaniasis is visceral, mucocutaneous and / or cutaneous.

A pharmaceutical combination for the treatment of Leishmaniasis in a mammal comprising a pharmaceutical composition comprising miltefosine, an anti-emeticum and / or an anti-diarrheal agent, wherein the pharmaceutical composition comprising the miltefosine, the anti-emeticum and the anti-diarrhea agent may be administered together or independently of one another.