RU2190390C2 - Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) - Google Patents
Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190390C2 RU2190390C2 RU2000122308/14A RU2000122308A RU2190390C2 RU 2190390 C2 RU2190390 C2 RU 2190390C2 RU 2000122308/14 A RU2000122308/14 A RU 2000122308/14A RU 2000122308 A RU2000122308 A RU 2000122308A RU 2190390 C2 RU2190390 C2 RU 2190390C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- miltefosine
- pharmaceutical composition
- treatment
- leishmaniasis
- hexadecylphosphocholine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям, содержащим гексадецилфосфохолин (милтефозин), для орального введения при лечении лейшманиоза, к способу для производства указанной фармацевтической композиции, к схеме применения для орального введения указанной фармацевтической композиции при лечении лейшманиоза и, наконец, к комбинации, включающей указанную твердую фармацевтическую композицию, противорвотное средство и/или противодиарейное средство.FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to new solid pharmaceutical compositions containing hexadecylphosphocholine (miltefosine), for oral administration in the treatment of leishmaniasis, to a method for the manufacture of said pharmaceutical composition, to a regimen for oral administration of said pharmaceutical composition in the treatment of leishmaniasis, and finally to a combination comprising said solid pharmaceutical composition, an antiemetic, and / or an antidiarrheal agent.
Уровень техники
Лейшманиозом называют различные тропические заболевания, которые вызываются жгутиковыми рода Leishmania и передаются различными кровососущими насекомыми. Проявления лейшманиоза могут быть висцеральными (кала-азар), кожно-слизистыми (американский лейшманиоз) или кожными (алепский фурункул или диффузный кожный лейшманиоз). Инкубационный период составляет недели или месяцы. При отсутствии лечения наблюдается очень высокая смертность, особенно при кала-азаре и американском лейшманиозе.State of the art
Leishmaniasis refers to various tropical diseases that are caused by flagellates of the genus Leishmania and are transmitted by various blood-sucking insects. Manifestations of leishmaniasis can be visceral (kala azar), mucocutaneous (American leishmaniasis), or cutaneous (Alep furuncle or diffuse cutaneous leishmaniasis). The incubation period is weeks or months. If untreated, there is a very high mortality rate, especially with feces and American leishmaniasis.
До настоящего изобретения в уровне техники отсутствовало лекарственное средство для оральной терапии лейшманиоза. Известные средства в стандартной терапии при лечении лейшманиоза, то есть соединения пятивалентной сурьмы (например, стибоглюконат натрия) и ароматические диамидины, приходилось применять путем внутривенной инъекции, тем самым вызывая не только серьезные побочные эффекты, обусловленные их высокой токсичностью, но также повышая опасность инфекции. Prior to the present invention, a medicament for oral treatment of leishmaniasis was not available in the prior art. Known agents in standard therapy for the treatment of leishmaniasis, i.e. pentavalent antimony compounds (e.g. sodium stibogluconate) and aromatic diamidines, had to be administered by intravenous injection, thereby causing not only serious side effects due to their high toxicity, but also increasing the risk of infection.
Лейшманиоз представляет паразитарное заболевание, которое часто встречается в географических зонах с резко выраженным тропическим климатом и где медицинское обслуживание осложняется из-за недостаточного транспортного сообщения. Следовательно, любое лекарственное средство, содержащее милтефозин для лечения лейшманиоза, должно применяться с учетом этих суровых условий окружающей среды. Leishmaniasis is a parasitic disease that is often found in geographical areas with a pronounced tropical climate and where medical care is complicated due to inadequate transport links. Therefore, any medication containing miltefosine for the treatment of leishmaniasis should be used in view of these harsh environmental conditions.
Пригодность милтефозина при оральном и местном лечении лейшманиоза было впервые описано Eibl и соавт. в нерассмотренной патентной заявке Германии за номером Р 4132344, поданной 27 сентября 1991 года. The suitability of miltefosine for oral and topical treatment of leishmaniasis was first described by Eibl et al. German Unexamined Patent Application No. P 4132344, filed September 27, 1991.
Хотя его получают в сухом виде в форме кристаллических пластин с определенной температурой плавления выше 200oС, милтефозин трудно перерабатывать из-за его высокой гигроскопичности. Присоединение молекул воды может привести к увеличению массы вплоть до 30 мас.%, снижению температуры плавления и агломерации и агглютинации кристаллов. Содержащий воду милтефозин становится неподходящим для дальнейшей переработки в твердые фармацевтические композиции, такие как таблетки, капсулы или саше. В частности, является недостаточной текучесть содержащего воду милтефозина. Удовлетворительная текучесть, однако, является одним из существенных предварительных свойств для производства твердых фармацевтических композиций в промышленном масштабе.Although it is obtained in dry form in the form of crystalline plates with a certain melting point above 200 o C, miltefosine is difficult to process due to its high hygroscopicity. The addition of water molecules can lead to an increase in mass up to 30 wt.%, A decrease in the melting point and agglomeration and agglutination of crystals. Miltefosin containing water becomes unsuitable for further processing into solid pharmaceutical compositions such as tablets, capsules or sachets. In particular, the fluidity of the water-containing miltefosine is insufficient. Satisfactory fluidity, however, is one of the essential preliminary properties for the production of solid pharmaceutical compositions on an industrial scale.
В дополнение к этому, безводный милтефозин проявляет значительную тенденцию к накоплению электростатического заряда, особенно когда его растирают в сухом состоянии. Электростатически заряженный милтефозин также проявляет недостаточную текучесть для дальнейшей переработки в твердые фармацевтические композиции. Более того, любое накопление электростатического заряда поднимает важные проблемы безопасности вследствие сопутствующего риска как взрыва, так и повреждения чувствительных электронных деталей. In addition to this, anhydrous miltefosine has a significant tendency to accumulate electrostatic charge, especially when it is ground in a dry state. Electrostatically charged miltefosine also exhibits insufficient fluidity for further processing into solid pharmaceutical compositions. Moreover, any accumulation of electrostatic charge raises important safety issues due to the associated risk of both explosion and damage to sensitive electronic components.
В попытке преодолеть упомянутую выше проблему при приготовлении твердых фармацевтических композиций, содержащих милтефозин, Eibl и соавт. предложили наносить милтефозин на поверхность частиц диоксида кремния путем выпаривания досуха суспензии 1 весовой части диоксида кремния в растворе, содержащем 1 весовую часть милтефозина. Полученная в результате твердая дисперсия, согласно предложению Eibl и соавт., действительно проявляет достаточную текучесть, чтобы заполнять капсулы, по крайней мере, в лабораторном масштабе. Однако процесс, как его описывают Eibl и соавт., связан с использованием высоколетучего, а также невоспламеняемого (вследствие накопления электростатического заряда) растворителя. Для всех практических целей существуют только два растворителя, приемлемые в данной области, которые отвечают этим требованиям, а именно метилен хлорид и хлороформ. Однако галогенированные углеводороды, в частности хлороформ, классифицируют как токсичные и канцерогенные соединения. Кроме того, галогенированные углеводороды накапливаются в жировых тканях и исключительно медленно подвергаются метаболизму. Таким образом, разработка твердой фармацевтической композиции, согласно описанию Eibl и соавт., имеет лишь небольшой шанс, что подтверждается компетентными авторитетами в области медицины, по крайнем мере, если иметь в виду людей и животных, составляющих часть потребительского звена. In an attempt to overcome the aforementioned problem in the preparation of solid pharmaceutical compositions containing miltefosine, Eibl et al. They suggested applying miltefosine to the surface of silica particles by evaporating to dryness a suspension of 1 weight part of silicon dioxide in a solution containing 1 weight part of miltefosin. The resulting solid dispersion, as suggested by Eibl et al., Does indeed exhibit sufficient fluidity to fill capsules, at least on a laboratory scale. However, the process, as described by Eibl et al., Involves the use of a highly volatile as well as non-flammable (due to the accumulation of electrostatic charge) solvent. For all practical purposes, there are only two solvents acceptable in the art that meet these requirements, namely methylene chloride and chloroform. However, halogenated hydrocarbons, in particular chloroform, are classified as toxic and carcinogenic. In addition, halogenated hydrocarbons accumulate in fatty tissues and are extremely slowly metabolized. Thus, the development of a solid pharmaceutical composition, as described by Eibl et al., Has only a small chance, which is confirmed by competent authorities in the field of medicine, at least if we keep in mind the people and animals that make up part of the consumer link.
Из вышеприведенного следует, что на протяжении длительного времени существовала потребность в твердой фармацевтической композиции для орального применения при лечении лейшманиоза. Решение этой проблемы стало целью настоящего изобретения. From the above it follows that for a long time there was a need for a solid pharmaceutical composition for oral use in the treatment of leishmaniasis. The solution to this problem was the aim of the present invention.
Сущность изобретения
Внезапно и неожиданно, в настоящее время было установлено, согласно одному аспекту настоящего изобретения, что вышеупомянутые проблемы могут быть решены простым физическим смешиванием гексадецилфосфохолина, по крайней мере, одного агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала, выбранного из группы, состоящей из высокодисперсного диоксида кремния, талька, стеарата магния и их смесей, и, по крайней мере, одного наполнителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей.SUMMARY OF THE INVENTION
Suddenly and unexpectedly, it has now been found, according to one aspect of the present invention, that the above problems can be solved by simple physical mixing of hexadecylphosphocholine, at least one fluidity control agent and / or lubricant selected from the group consisting of highly dispersed silicon dioxide, talc, magnesium stearate and mixtures thereof, and at least one filler selected from the group consisting of lactose, microcrystalline cellulose and mixtures thereof.
Предмет настоящего изобретения является новым и не очевидным по отношению к известному уровню техники, так как больше не нужны никакие частицы носителя или гранулирующего растворителя для получения твердой фармацевтической композиции, содержащей милтефозин с достаточной текучестью. Согласно настоящему изобретению, с помощью простого физического смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала, и, по крайней мере, одного наполнителя можно обеспечить твердую фармацевтическую смесь, которая имеет достаточную текучесть, для ее переработки далее, например, в капсулы, таблетки или саше. The subject matter of the present invention is new and not obvious with respect to the prior art, since no particles of a carrier or granular solvent are needed anymore to obtain a solid pharmaceutical composition containing miltefosine with sufficient fluidity. According to the present invention, by simple physical mixing of miltefosine, a flow control agent and / or lubricant, and / or at least one excipient, a solid pharmaceutical mixture can be provided that has sufficient flow to process it further, for example, into capsules tablets or sachets.
В противоположность этому, согласно предложению Eibl и соавт., специалисты в данной области могут пытаться достигнуть желаемой текучести или с помощью гранул, используя иной гранулирующий растворитель, чем вода (вследствие гигроскопичности милтефозина), или с помощью твердых дисперсий. В последнем случае необходим большой избыток силикагеля. In contrast, as suggested by Eibl et al., Those skilled in the art may try to achieve the desired fluidity either using granules, using a different granulating solvent than water (due to the hygroscopicity of miltefosine), or using solid dispersions. In the latter case, a large excess of silica gel is required.
Следовательно, предмет настоящего изобретения является новым и соответствует изобретательскому уровню по сравнению с известным уровнем техники. Therefore, the subject of the present invention is new and corresponds to an inventive step in comparison with the prior art.
В предпочтительном варианте твердую фармацевтическую композицию, согласно настоящему изобретению, можно применять в качестве наполнителя капсул, предпочтительно твердых желатиновых капсул, или прессовать в таблетки или вспенивающиеся таблетки, или наполнять саше как питьевую смесь или вспенивающуюся смесь. In a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition according to the present invention can be used as a capsule filler, preferably hard gelatin capsules, or compressed into tablets or expandable tablets, or filled into a sachet as a drinkable mixture or an expandable mixture.
Содержание милтефозина на стандартную дозу находится в пределах 10-800 мг, предпочтительно в пределах 10-500 мг, более предпочтительно в пределах 50-250 мг. Наиболее предпочтительное содержание находится в пределах 50-150 мг. The content of miltefosine per unit dose is in the range of 10-800 mg, preferably in the range of 10-500 mg, more preferably in the range of 50-250 mg. The most preferred content is in the range of 50-150 mg.
Пригодными агентами, контролирующими текучесть, являются, например, высокодисперсные или коллоидные диоксид кремния (например, Aerosil®, такой как Aerosil® V200; DEGUSSA AG, Германия), стеарат магния, тальк, силиконисатум талька, арахинат кальция, цетиловый спирт, миристиловый спирт и их смеси. Смазывающими материалами, которые можно использовать, являются, например, стеарат магния или другие стеараты, подобные стеарату кальция, D,L-лейцин, тальк, стеариновая кислота, лауриновая кислота, полигликоли (средний молекулярный вес 3000-35000), жирные спирты или воски.Suitable agents controlling fluidity are, for example, highly disperse or colloidal silicon dioxide (e.g., Aerosil ®, such as Aerosil ® V200; DEGUSSA AG, Germany), magnesium stearate, talc, silikonisatum talc, calcium arahinat, cetyl alcohol, myristyl alcohol and mixtures thereof. Lubricants that can be used are, for example, magnesium stearate or other stearates like calcium stearate, D, L-leucine, talc, stearic acid, lauric acid, polyglycols (average molecular weight 3000-35000), fatty alcohols or waxes.
Предпочтительное соотношение между милтефозином и агентом, контролирующим текучесть, и/или смазывающим материалом составляет 1 весовая часть милтефозина и 0,01-0,6 весовой части агента, контролирующего текучесть. The preferred ratio between miltefosine and a flow control agent and / or lubricant is 1 part by weight miltefosin and 0.01-0.6 parts by weight of a flow control agent.
Противоадгезивными агентами, которые, к примеру, можно использовать, являются: гликоли, крахмал, тальк, силиконисатум талька, стеарат алюминия, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция или D,L-лейцин. Release agents that can be used, for example, are: glycols, starch, talc, talc siliconisatum, aluminum stearate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate or D, L-leucine.
Пригодные контролирующие текучесть агенты, смазывающие материалы и противоадгезивные агенты приводятся, например, в следующих руководствах:
W. A. Ritschel, Таблетки (DIE TABLETTE), Editio Cantor Verlag, стр. 125, 1-е издание, 1966;
Sucker, Fuchs, Speiser, Фармацевтические технологии (PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE), g. Thieme Verlag, Stuttgart, стр. 334-336, 1-е издание, 1978;
Munzel, Buchi, Schultz, Руководство по галенике (GALENISCHES PRAKTIKUM), Wissenschaftliche VerlagsanstaIt, Stuttgart, стр. 731, 1-е издание, 1959;
R. Voigt, Учебник по фармацевтической технологии (LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE), 4-е издание, Verlag Chemie, Weinheim, стр. 195, 1-е издание, 1982;
Р.Н. List, Пособие по лекарственным средствам (ARZNEIMITTELLEHRE), Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, стр. 86, 1-е издание, 1976.Suitable fluidity control agents, lubricants and release agents are provided, for example, in the following manuals:
WA Ritschel, Tablets (DIE TABLETTE), Editio Cantor Verlag, p. 125, 1st edition, 1966;
Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical Technology (PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE), g. Thieme Verlag, Stuttgart, pp. 334-336, 1st edition, 1978;
Munzel, Buchi, Schultz, Galenica Guide (GALENISCHES PRAKTIKUM), Wissenschaftliche VerlagsanstaIt, Stuttgart, p. 731, 1st edition, 1959;
R. Voigt, Pharmaceutical Technology Textbook (LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE), 4th edition, Verlag Chemie, Weinheim, p. 195, 1st edition, 1982;
R.N. List, Medicines Manual (ARZNEIMITTELLEHRE), Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, p. 86, 1st edition, 1976.
Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать связующие агенты, такие как желатин, целлюлоза, эфиры целлюлозы, амилозы, декстрозу, полигликоли, трагакант, пектины, альгинаты, поливинилпирролидон. The solid pharmaceutical compositions of the invention may also contain binding agents such as gelatin, cellulose, cellulose ethers, amyloses, dextrose, polyglycols, tragacanth, pectins, alginates, polyvinylpyrrolidone.
Твердые фармацевтические композиции, согласно изобретению, могут также содержать дезинтегрирующие агенты, такие как, например: крахмалы (например, кукурузный крахмал), модифицированный крахмал (например, натрий гликолятное производное крахмала, крахмал 1500), пектины, бентонит, целлюлозу, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозы), альгинаты, поливинилпирролидоны, ультраамилопектин, поперечно сшитый поливинилпирролидон или поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol/FMC). The solid pharmaceutical compositions of the invention may also contain disintegrating agents, such as, for example, starches (e.g., corn starch), modified starch (e.g., sodium glycolate starch derivative, starch 1500), pectins, bentonite, cellulose, cellulose derivatives (e.g. (carboxymethyl cellulose), alginates, polyvinylpyrrolidones, ultraamilopectin, crosslinked polyvinylpyrrolidone or crosslinked carboxymethyl cellulose (Ac-Di-Sol / FMC).
Подходящими наполнителями являются, например, лактоза (например, высушенная распылением), глюкоза, фруктоза, фосфаты кальция, сульфаты кальция, карбонаты кальция, крахмал, модифицированный крахмал, сахарные спирты, такие как сорбит или маннит, производные целлюлозы, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси. Предпочтительное соотношение между милтефозином и наполнителем составляет 1 весовая часть милтефозина на 0,1-120 весовых частей наполнителя. Suitable excipients are, for example, lactose (e.g., spray dried), glucose, fructose, calcium phosphates, calcium sulfates, calcium carbonates, starch, modified starch, sugar alcohols such as sorbitol or mannitol, cellulose derivatives, sucrose, microcrystalline cellulose and their mixtures. The preferred ratio between miltefosine and excipient is 1 part by weight of miltefosine per 0.1-120 parts by weight of excipient.
Согласно следующему объекту изобретения, предлагается способ производства фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включающий стадии
(a) смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и наполнителя, необязательно вместе с другими вспомогательными агентами, с получением фармацевтической композиции, имеющей достаточную текучесть, и
(b) наполнения полученной смесью капсул или саше или, альтернативно, прессования полученной смеси в таблетки.According to a further aspect of the invention, there is provided a method of manufacturing a pharmaceutical composition according to the present invention, comprising the steps of
(a) mixing miltefosin, a flow control agent, and an excipient, optionally together with other auxiliary agents, to obtain a pharmaceutical composition having sufficient flowability, and
(b) filling the resulting mixture of capsules or sachets or, alternatively, compressing the resulting mixture into tablets.
Производство фармацевтической композиции для орального применения согласно настоящему изобретению можно проводить путем смешивания или гомогенизации милтефозина с обычными физиологически толерантными наполнителем, носителем, разбавителем или/и вспомогательными веществами при температурах между 20 и 120oС и, если желательно, для приготовления композиции, содержащей 10-800 мг милтефозина в одной стандартной дозе, смесь, полученную таким образом, выливают в полые ячейки соответствующего размера или заполняют ею капсулы соответствующего размера, или гранулируют и затем прессуют в таблетки, если желательно, с добавкой других обычных вспомогательных веществ. Активное вещество можно, например, смешивать с одним или несколькими из следующих вспомогательных веществ: крахмалом, целлюлозой, лактозой, формалин-казеином, модифицированным крахмалом, стеаратом магния, гидрофосфатом кальция, высокодисперсной кремниевой кислотой, тальком и феноксиэтанолом. Полученную смесь гранулируют, если желательно, с водным раствором, содержащим, например, желатин, крахмал, поливинилпирролидон, продукт сополимеризации винилпирролидона с винилацетатом или/и полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат в качестве составной части, и гранулят гомогенизируют, если желательно, с одним или несколькими из вышеперечисленных вспомогательных веществ. Затем эту смесь можно прессовать в таблетки или заполнять ею капсулы, при этом каждая таблетка или капсула содержит 10-800 мг милтефозина в одной стандартной дозе.The manufacture of a pharmaceutical composition for oral administration according to the present invention can be carried out by mixing or homogenizing miltefosine with conventional physiologically tolerant excipient, carrier, diluent and / or excipients at temperatures between 20 and 120 o C and, if desired, to prepare a composition containing 10- 800 mg of miltefosine in one standard dose, the mixture thus obtained is poured into hollow cells of the appropriate size or filled into capsules of the appropriate p size, or granulated and then compressed into tablets, if desired, with the addition of other conventional excipients. The active substance can, for example, be mixed with one or more of the following excipients: starch, cellulose, lactose, formalin-casein, modified starch, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, finely divided silicic acid, talc and phenoxyethanol. The resulting mixture is granulated, if desired, with an aqueous solution containing, for example, gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, a product of copolymerization of vinyl pyrrolidone with vinyl acetate and / or polyoxyethylene sorbitan monooleate as an integral part, and the granulate is homogenized, if desired, with one or more of the above substances. This mixture can then be compressed into tablets or filled into capsules, with each tablet or capsule containing 10-800 mg of miltefosine in one standard dose.
Производство капсул и таблеток проводят, например, при температуре между 15oС и 26oС, предпочтительно между 18oС и 22oС. Относительная влажность в производственных помещениях предпочтительно не должна превышать 40%.The production of capsules and tablets is carried out, for example, at a temperature between 15 ° C. and 26 ° C. , preferably between 18 ° C. and 22 ° C. The relative humidity in the production rooms should preferably not exceed 40%.
Приготовление твердых фармацевтических композиций согласно изобретению осуществляют традиционным способом, имеется также возможность использовать традиционные и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и другие традиционные носители и разбавители. The preparation of solid pharmaceutical compositions according to the invention is carried out in a conventional manner; it is also possible to use traditional and conventional pharmaceutical excipients and other traditional carriers and diluents.
Согласно изобретению, способ производства фармацевтических композиций может также включать стадию гранулирования композиции, имеющей достаточную текучесть, которая получена согласно стадии (а) перед стадией (b) известными, по существу, способами. Грануляцию можно осуществлять согласно способам, в сущности известным в данной области (см., например, Hagers, Руководство по фармацевтической практике (Handbuch der Pharmazeutischen Praxis), 5-е издание, Springer Verlag, 1991, стр. 722-742). Смесь можно разбавлять жидкостью и, если требуется влажное соединение, можно затем пропускать через стрейнер. Дальнейшие стадии переработки представляют высушивание, просеивание, смешивание с другими наполнителями и заполнение саше или капсул или прессование в таблетки. Смесь можно также компаундировать или подвергать экструзии согласно известному уровню техники для получения гранулята. According to the invention, a method for producing pharmaceutical compositions may also include a step of granulating the composition having sufficient fluidity, which is obtained according to step (a) before step (b) by methods known per se. Granulation can be carried out according to methods essentially known in the art (see, for example, Hagers, Handbook of Pharmaceutical Practice (Handbuch der Pharmazeutischen Praxis), 5th edition, Springer Verlag, 1991, pp. 722-742). The mixture can be diluted with liquid and, if a wet connection is required, can then be passed through a strainer. Further processing steps include drying, sieving, mixing with other excipients, and filling sachets or capsules or compression into tablets. The mixture can also be compounded or extruded according to the prior art to obtain granulate.
Носители и наполнители, которые, к примеру, можно принимать во внимание, рекомендованы или описаны в следующих литературных обзорах в качестве вспомогательных веществ для фармации, косметики и родственных областей: "Энциклопедия Ульмана по технической химии" ("Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie"), том 4 (1953), стр. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, том 52 (1963), стр. 918 и далее; H.v. Czetsch-Lindenwald, Вспомогательные вещества для фармацевтики и смежных областей "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind., выпуск 2 (1961), стр. 72 и далее; Dr. H. P. Fiedler, "Названия вспомогательных веществ для фармацевтики, косметики и смежных областей" "(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete") cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1981. Carriers and excipients, which, for example, can be taken into account, are recommended or described in the following literature reviews as excipients for pharmacy, cosmetics and related fields: "Ullmann Encyklopadie der technischen Chemie", Volume 4 (1953), pp. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), p. 918 ff; H.v. Czetsch-Lindenwald, Excipients for pharmaceuticals and related fields "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind., Issue 2 (1961), p. 72 ff .; Dr. H. P. Fiedler, "Names of excipients for pharmaceuticals, cosmetics, and related fields" "(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete") cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1981.
Примерами их являются желатин, натуральные сахара, такие как нерафинированный сахар или лактоза, лецитин, пектиновые крахмалы (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и производные циклодекстрина, поливинилпирролидон, поливинилацетат, желатин, аравийская камедь, альгиновая кислота, тилоза, тальк, ликоподин, силикагель (например, коллоидный), целлюлоза, производные целлюлозы (например, простой эфир целлюлозы, в котором гидроксильные группы целлюлозы частично этерифицированы низшими насыщенными алифатическими спиртами и/или низшими насыщенными алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 12-22 атомами углерода, в частности, насыщенные соли (например, стеараты), эмульгаторы, масла и жиры, в частности растительные жиры (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, подсолнечное масло, рыбий жир), в каждом случае также гидрированные; моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот от С12Н24O2 до С18Н36О2 и их смеси, фармацевтически приемлемые одно- или многоатомные спирты и полигликоли, такие как полиэтиленгликоль, а также их производные, сложные эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (2-22 атома углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (1-20 атомов углерода) или многоатомными спиртами, такими как гликоли, глицерин, диэтиленгликоль, пентаэритрит, сорбит, маннит и т.д., которые могут быть также необязательно этерифицированными, сложные эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами, уксусная кислота, бензолбензоат, диоксоланы, глицерин формали, тетрагидрофурфуриловый спирт, полигликолевый эфир с С1-С12-спиртами, диметилацетамид, лактамиды, лактаты, этил карбонаты, силиконы (в частности, средневязкие полидиметилсилоксаны), карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат натрия, карбонат магния и им подобные.Examples are gelatin, natural sugars such as unrefined sugar or lactose, lecithin, pectin starches (e.g. corn starch), cyclodextrins and derivatives of cyclodextrin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, gelatin, gum arabic, alginic silica, tylkyl, tylkyl, tylkil (e.g. colloidal), cellulose, cellulose derivatives (e.g., cellulose ether, in which the hydroxyl groups of the cellulose are partially esterified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower and saturated aliphatic hydroxy alcohols, for example methyloxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), fatty acids, as well as magnesium, calcium or aluminum salts of fatty acids with 12-22 carbon atoms, in particular saturated salts (e.g. stearates, oils, emulsions and fats, in particular vegetable fats (e.g. peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, wheat germ oil, sunflower oil, fish oil ir), in each case also hydrogenated; saturated fatty acid mono-, di- and triglycerides from C 12 H 24 O 2 to C 18 H 36 O 2 and their mixtures, pharmaceutically acceptable monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols, such as polyethylene glycol, as well as their derivatives, aliphatic esters saturated or unsaturated fatty acids (2-22 carbon atoms, in particular 10-18 carbon atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1-20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerin, diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, etc. .d., which may also be optional etherified, esters of citric acid with primary alcohols, acetic acid, benzolbenzoat, dioxolanes, glycerine formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyglycol ether with C 1 -C 12 -alcohols, dimethylacetamide, lactamide, lactates, ethyl carbonates, silicons (in particular medium viscosity polydimethylsiloxanes ), calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, magnesium carbonate and the like.
Другие наполнители, которые можно использовать, представляют вещества, которые помогают распаду (так называемые дезинтегрирующие агенты), такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилкрахмал, натрий карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза. Other excipients that can be used are disintegrants (so-called disintegrants), such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose.
Порошки производятся следующим образом: милтефозин, по крайней мере, один агент, контролирующий текучесть, и/или смазывающее вещество, по крайней мере, один наполнитель и необязательно вкусовое вещество и/или подсластитель смешивают и заполняют ими саше (пакеты) соответствующей стандартной дозы. При использовании все содержимое пакета или, альтернативно, часть его смешивают с водой или фруктовым соком и проглатывают. Этот способ приготовления делает легким получение любого уровня дозы при пероральном способе введения лекарства. Powders are made as follows: miltefosine, at least one fluidity control agent and / or lubricant, at least one filler and optionally a flavoring agent and / or sweetener are mixed and filled with sachets (packets) of the appropriate standard dose. In use, the entire contents of the package or, alternatively, part of it is mixed with water or fruit juice and swallowed. This preparation method makes it easy to obtain any dose level with the oral route of administration of the drug.
Для приготовления вспенивающейся таблетки или вспенивающейся смеси милтефозин, по крайней мере, один агент, контролирующий текучесть, и/или смазывающее вещество и, по крайней мере, один наполнитель смешивают традиционным способом с карбонатом или кислотным компонентом и полученную смесь прессуют в таблетки или наполняют ею пакеты, необязательно после добавления вкусовых веществ, и еще при отсутствии кислотных компонентов или карбоната, а также других агентов, контролирующих текучесть, и смазывающих материалов. Аналогично, введение осуществляют приемом таблетки или смеси в воде. To prepare a foaming tablet or a foaming mixture, miltefosine, at least one fluidity control agent and / or lubricant and at least one filler are conventionally mixed with a carbonate or acid component and the resulting mixture is compressed into tablets or filled with bags , optionally after the addition of flavors, and even in the absence of acidic components or carbonate, as well as other flow control agents and lubricants. Similarly, the administration is by administration of a tablet or mixture in water.
Твердые фармацевтические композиции согласно изобретению могут также содержать вещество, придающее вкус, подслащиватель и/или ароматические вещества. Ароматическими веществами являются: ананас, яблоко, абрикос, малина, вишня, орех кола, апельсин, плод страстоцвета съедобного, лимон, грейпфрут, ваниль, шоколад. В качестве подсластителей можно использовать следующие вещества: сахарин и его натриевую соль, цикламиновую кислоту и ее натриевую соль, глициризинат аммония, фруктозу, ксилит, сорбит, маннит, аспартам, ацесульфам-К. The solid pharmaceutical compositions of the invention may also contain a flavoring agent, sweetener and / or aromatic substances. Aromatic substances are: pineapple, apple, apricot, raspberry, cherry, cola, orange, edible passion fruit, lemon, grapefruit, vanilla, chocolate. The following substances can be used as sweeteners: saccharin and its sodium salt, cyclamic acid and its sodium salt, ammonium glycyrrhizinate, fructose, xylitol, sorbitol, mannitol, aspartame, acesulfame-K.
Вспенивающийся порошок или жевательные или вспенивающиеся таблетки готовят, используя традиционные способы, как описано в литературе (например, в стандартном справочнике Sucker, Fuchs и Speiser (редактор), Фармацевтические технологии (Pharmazeutische Technologie), Thieme Verlag, Stuttgart). Приготовление (все стадии, за исключением сушки) проводят, например, при температурах между 10oС и 80oС, предпочтительно 18oС-50oС, в особенности 20oС-30oС.Foaming powder or chewable or foaming tablets are prepared using conventional methods as described in the literature (for example, in the standard reference book of Sucker, Fuchs and Speiser (editor), Pharmaceutical Technologies (Pharmazeutische Technologie), Thieme Verlag, Stuttgart). Preparation (all stages, with the exception of drying) is carried out, for example, at temperatures between 10 ° C. and 80 ° C. , preferably 18 ° C. -50 ° C. , in particular 20 ° C. -30 ° C.
Производство милтефозина подробно описывают в примерах для гексадецилфосфохолина, которые представлены в нерассмотренной патентной заявке Германии за номером Р 4132344. Другие способы производства и очистки милтефозина описывают, например, в нерассмотренных патентных заявках Германии за номерами DE-A 2752125, DE-A 3641379, DE-A 3641491, DE-A 4013632, DE-A 3641377, литература, приведенная в этих или более ранних патентных заявках или описаниях к патентам, вводится здесь в качестве ссылок. The production of miltefosine is described in detail in the examples for hexadecylphosphocholine, which are presented in German Unexamined Patent Application No. 4132344. Other methods for the production and purification of miltefosine are described, for example, in Unexamined German Patent Applications No. DE-A 2752125, DE-A 3641379, DE- A 3641491, DE-A 4013632, DE-A 3641377, the literature cited in these or earlier patent applications or patent descriptions is incorporated herein by reference.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается способ лечения при лечении лейшманиоза у человека при оральном введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of treatment for treating human leishmaniasis by oral administration of a pharmaceutical composition according to the present invention.
В предпочтительном варианте изобретения является пригодным следующий способ лечения для лечения лейшманиоза у человека при оральном введении:
суммарная суточная доза: 10-250 мг, предпочтительно 50-150 мг a.i. милтефозина (a.i. - активный ингредиент);
единичная или многократная дневная доза: суммарную суточную дозу 10-50 мг a.i. предпочтительно вводят как единичную суточную дозу; дозу между 50-250 мг a. i., предпочтительно между 50-150 мг a.i. вводят орально как многократную ежедневную дозу, предпочтительно ежедневно два раза в день (суммарная суточная доза 100 мг a. i. ) или ежедневно три раза в день (суммарная суточная доза 150 мг a.i.). По отношению к пациенту разделенную на 4-5 раз суточную дозу обычно рассматривают как верхнюю границу. Однако в интересах лечения можно применять также иначе, чем разделенные на 1-5 приемов суточные дозы.In a preferred embodiment of the invention, the following treatment method is suitable for treating human leishmaniasis by oral administration:
total daily dose: 10-250 mg, preferably 50-150 mg ai miltefosine (ai is the active ingredient);
single or multiple daily dose: the total daily dose of 10-50 mg ai is preferably administered as a single daily dose; a dose between 50-250 mg ai, preferably between 50-150 mg ai, is administered orally as a multiple daily dose, preferably daily twice a day (total daily dose 100 mg ai) or daily three times a day (total daily dose 150 mg ai) . In relation to the patient, the daily dose divided by 4-5 times is usually considered as the upper limit. However, in the interests of treatment, it can also be used differently than daily doses divided by 1-5 doses.
В предпочтительном варианте многократные дозы вводят одинаковыми порциями (например, 100 мг a.i./день=2х50 мг a.i./день или 150 мг a.i./день=3х50 мг a.i./день). In a preferred embodiment, multiple doses are administered in the same portions (for example, 100 mg a.i./day = 2x50 mg a.i./day or 150 mg a.i./day=3x50 mg a.i./day).
Период времени лечения: 2-6 недель, предпочтительно 4 недели. Treatment time period: 2-6 weeks, preferably 4 weeks.
Согласно следующему аспекту изобретения, обеспечивается способ лечения при лечении лейшманиоза у млекопитающих, других чем люди, при оральном введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. According to a further aspect of the invention, there is provided a method of treatment in the treatment of leishmaniasis in mammals other than humans by oral administration of a pharmaceutical composition according to the present invention.
Всех млекопитающих животных можно лечить с помощью изобретения, например животных из категории маленьких друзей, таких как, например, собаки, все грызуны и хомячки. Лечение можно проводить в естественных условиях для животных или в изолированных условиях, подобных лечебницам для животных или ветеринарным учреждениям, причем первые являются более предпочтительными. По способу лечения согласно изобретению можно лечить от всех видов leishmania, особенно от leishmania major и leishmania infantum. Согласно способу ечения изобретения, суммарная суточная доза при лечении путем орального введения находится в пределах 1-15 мг a.i. милтефозина на кг веса тела животного (мг a. i. /кг). В предпочтительном варианте изобретения терапию начинают с начальной суммарной единичной (ударной дозы) в пределах 3-15, предпочтительно 5-10 мг а.i/кг, и продолжают затем с суммарной суточной дозой (поддерживающей дозой) в пределах 1-10, предпочтительно 3-5 мг a.i./кг. Период времени лечения находится в пределах 2-8, предпочтительно 4-5 недель. All mammalian animals can be treated with the invention, for example, animals from the category of little friends, such as, for example, dogs, all rodents and hamsters. Treatment can be carried out in vivo for animals or in isolated conditions similar to animal hospitals or veterinary institutions, the former being more preferred. According to the method of treatment according to the invention, it is possible to treat all types of leishmania, especially leishmania major and leishmania infantum. According to the method of carrying out the invention, the total daily dose for treatment by oral administration is in the range of 1-15 mg a.i. miltefosine per kg body weight of the animal (mg a. i. / kg). In a preferred embodiment of the invention, therapy is started with an initial total unit (loading dose) in the range of 3-15, preferably 5-10 mg a.i / kg, and then continued with a total daily dose (maintenance dose) in the range of 1-10, preferably 3 -5 mg ai / kg. The treatment time period is in the range of 2-8, preferably 4-5 weeks.
Согласно следующему объекту изобретения, обеспечивается комбинация фармацевтической композиции согласно изобретению с противорвотным средством и/или противодиарейным средством для орального введения при лечении лейшманиоза. According to a further aspect of the invention, there is provided a combination of a pharmaceutical composition according to the invention with an antiemetic and / or antidiarrheal agent for oral administration in the treatment of leishmaniasis.
В предпочтительном варианте изобретения фармацевтическую композицию согласно изобретению применяют в комбинации с противорвотным средством и/или противодиарейным средством. Введение можно проводить одновременно или последовательно. Противорвотное средство и противодиарейное средство можно вводить независимо друг от друга. Противорвотное средство и/или противодиарейное средство может находиться или в фармацевтической композиции согласно изобретению, или содержаться в фармацевтическом средстве, независимом от фармацевтической композиции. In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention is used in combination with an antiemetic and / or antidiarrheal agent. The introduction can be carried out simultaneously or sequentially. An antiemetic and an antidiarrheal agent can be administered independently of each other. The antiemetic and / or antidiarrheal agent may either be in the pharmaceutical composition according to the invention or contained in a pharmaceutical agent independent of the pharmaceutical composition.
Пригодными противорвотными средствами являются, например, антагонисты 5-НТЗ-рецептора, замещенные бензамиды, кортикостероиды, антигистаминовые средства, нейролептические средства типа фенотиатина, нейролептические средства типа бутирофенона, бензодиазепины и каннабиноиды. Предпочтительными противорвотными средствами являются, в числе других, метоклопрамид, домперидон и ализаприд. Suitable antiemetic agents are, for example, 5-HT3 receptor antagonists, substituted benzamides, corticosteroids, antihistamines, antipsychotics like phenothiatin, antipsychotics like butyrophenone, benzodiazepines and cannabinoids. Preferred antiemetics are, among others, metoclopramide, domperidone, and alizapride.
Пригодными противодиарейными средствами являются, в числе других, опиоиды, такие как лоперамид. Suitable antidiarrheal agents are, among others, opioids such as loperamide.
Твердые оральные фармацевтические композиции согласно изобретению являются предпочтительными для лечения лейшманиоза. Другими протозойными заболеваниями, которые можно лечить средствами согласно настоящему изобретению, являются, например, малярия, трипаносомоз, токсоплазмоз, бабезиоз, амебная дизентерия и лямблиоз. Средства согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для таких заболеваний, при которых патоген присутствует во внутренних органах, таких как печень, селезенка или почка, в лимфатических узлах, костном мозге и крови. Solid oral pharmaceutical compositions according to the invention are preferred for the treatment of leishmaniasis. Other protozoal diseases that can be treated with the agents of the present invention are, for example, malaria, trypanosomiasis, toxoplasmosis, babesiosis, amoebic dysentery and giardiasis. The agents of the present invention are particularly suitable for diseases in which the pathogen is present in internal organs such as the liver, spleen or kidney, in the lymph nodes, bone marrow and blood.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Предполагается пояснить изобретение также следующими примерами, не ограничивая изобретение данными примерами.Information confirming the possibility of carrying out the invention
The invention is also intended to be illustrated by the following examples, without limiting the invention to these examples.
1. Примеры приготовления твердых фармацевтических композиций согласно изобретению
Пример 1: Твердая желатиновая капсула (содержание: 10 мг милтефозина). 100 г гексадецилфосфохолина, 808,50 г лактозы, 448,50 г микрокристаллической целлюлозы, 26 г талька и 13 г высокодисперсного диоксида кремния пропускают через сито с размерами отверстий 0,8 мм и затем гомогенизируют в соответствующем смесителе в течение 30 минут. Затем добавляют 4 г стеарата магния (сито 0,8 мм) и компоненты смешивают в течение последующих 5 минут. Полученной смесью заполняют известным способом порциями по 140 мг желатиновые твердые капсулы весом 50 мг путем использования подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 190 мг) содержит 10 мг гексадецилфосфохолина.1. Examples of the preparation of solid pharmaceutical compositions according to the invention
Example 1: Hard gelatin capsule (content: 10 mg miltefosine). 100 g of hexadecylphosphocholine, 808.50 g of lactose, 448.50 g of microcrystalline cellulose, 26 g of talc and 13 g of finely divided silica are passed through a 0.8 mm sieve and then homogenized in an appropriate mixer for 30 minutes. Then add 4 g of magnesium stearate (0.8 mm sieve) and the components are mixed over the next 5 minutes. The resulting mixture is filled in a known manner in portions of 140 mg gelatin hard capsules weighing 50 mg by using a suitable apparatus for encapsulation. Each capsule obtained (total weight: 190 mg) contains 10 mg of hexadecylphosphocholine.
Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно-активным веществом:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,4:12,4 (весовые части). The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: fillers in the filling mixture is 1: 0.4: 12.4 (weight parts).
Пример 2: Твердая желатиновая капсула (содержание: 50 мг милтефозина). 258 г гексадецилфосфохолина, 430 г лактозы, 241 г микрокристаллической целлюлозы, 14 г талька, 7 г высокодисперсного диоксида кремния и 2 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 185 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 59 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 244 мг) содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентами, контролирующими текучесть, и смазывающими материалами:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,09:2,6 (весовые части). Example 2: Hard gelatin capsule (content: 50 mg miltefosine). 258 g of hexadecylphosphocholine, 430 g of lactose, 241 g of microcrystalline cellulose, 14 g of talc, 7 g of finely divided silica and 2 g of magnesium stearate are mixed according to the method described in Example 1. The gelatin solids obtained in this way are filled with 185 mg portions 59 mg capsules in a known manner using a suitable encapsulation apparatus. Each capsule obtained (total weight: 244 mg) contains 50 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agents and lubricants: fillers in the filling mixture is 1: 0.09: 2.6 (weight parts).
Пример 3: Твердая желатиновая капсула (содержание: 100 мг милтефозина). 1000 г гексадецилфосфохолина, 584 г лактозы, 345 г микрокристаллической целлюлозы, 50 г талька, 15 г высокодисперсного диоксида кремния и 6 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 200 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 76 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 276 мг) содержит 100 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,07:0,9 (весовые части). Example 3: Hard gelatin capsule (content: 100 mg miltefosine). 1000 g of hexadecylphosphocholine, 584 g of lactose, 345 g of microcrystalline cellulose, 50 g of talc, 15 g of finely divided silica and 6 g of magnesium stearate are mixed according to the method described in Example 1. The gelatinous solid obtained in this way is filled with 200 mg portions 76 mg capsules in a known manner using a suitable capsule apparatus. Each capsule obtained (total weight: 276 mg) contains 100 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.07: 0.9 (weight parts).
Пример 4: Твердая желатиновая капсула (содержание: 150 мг милтефозина). 150 г гексадецилфосфохолина, 30 г лактозы, 15 г микрокристаллической целлюлозы, 3 г талька, 2 г высокодисперсного диоксида кремния и 1 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения порциями по 201 мг заполняют желатиновые твердые капсулы весом 76 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула (общий вес: 277 мг) содержит 150 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,04:0,3 (весовые части). Example 4: Hard gelatin capsule (content: 150 mg miltefosine). 150 g of hexadecylphosphocholine, 30 g of lactose, 15 g of microcrystalline cellulose, 3 g of talc, 2 g of finely divided silica and 1 g of magnesium stearate are mixed according to the method described in Example 1. The gelatinous solid obtained in this way for filling 201 mg portions is filled 76 mg capsules in a known manner using a suitable capsule apparatus. Each capsule obtained (total weight: 277 mg) contains 150 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.04: 0.3 (weight parts).
Пример 5: Твердая желатиновая капсула (содержание: 200 мг милтефозина). 200 г гексадецилфосфохолина, 80 г лактозы, 50 г микрокристаллической целлюлозы, 4 г талька, 5 г высокодисперсного диоксида кремния и 10 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения заполняют порциями по 349 мг желатиновые твердые капсулы весом 97 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула имеет общий вес 446 мг и содержит 200 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,095:0,65 (весовые части). Example 5: Hard gelatin capsule (content: 200 mg miltefosine). 200 g of hexadecylphosphocholine, 80 g of lactose, 50 g of microcrystalline cellulose, 4 g of talc, 5 g of finely divided silica and 10 g of magnesium stearate are mixed according to the method described in Example 1. The gel mixture obtained in this way is filled with 349 mg portions of solid gelatin 97 mg capsules in a known manner using a suitable encapsulation apparatus. Each capsule obtained has a total weight of 446 mg and contains 200 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.095: 0.65 (weight parts).
Пример 6: Твердая желатиновая капсула (содержание: 250 мг милтефозина). 250 г гексадецилфосфохолина, 80 г лактозы, 50 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г талька, 5 г высокодисперсного диоксида кремния и 15 г стеарата магния смешивают согласно способу, который описан в Примере 1. Полученной таким образом смесью для заполнения заполняют порциями по 405 мг желатиновые твердые капсулы весом 97 мг известным способом с использованием подходящего аппарата для капсулирования. Каждая полученная капсула имеет общий вес 502 мг и содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,:наполнителями в заполняющей смеси составляет 1:0,1:0,52 (весовые части). Example 6: Hard gelatin capsule (content: 250 mg miltefosine). 250 g of hexadecylphosphocholine, 80 g of lactose, 50 g of microcrystalline cellulose, 5 g of talc, 5 g of finely divided silica and 15 g of magnesium stearate are mixed according to the method described in Example 1. The gel mixture obtained in this way is filled with 405 mg portions of solid gelatin 97 mg capsules in a known manner using a suitable encapsulation apparatus. Each capsule obtained has a total weight of 502 mg and contains 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent: fillers in the filling mixture is 1: 0.1: 0.52 (weight parts).
Пример 7: Таблетки (содержание: 250 мг гексадецилфосфохолина). 50 г гексадецилфосфохолина, 24,25 г микрокристаллической целлюлозы и 22,00 г безводного кислого фосфата дикальция просеивают и смешивают. 3,75 г стеарата магния просеивают и добавляют к смеси. Затем смесь смешивают снова. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 500 мг. Одна таблетка содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно- активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,07:0,925 (весовые части). Example 7: Tablets (content: 250 mg hexadecylphosphocholine). 50 g of hexadecylphosphocholine, 24.25 g of microcrystalline cellulose and 22.00 g of anhydrous dicalcium acid phosphate are sieved and mixed. 3.75 g of magnesium stearate are sieved and added to the mixture. Then the mixture is mixed again. The resulting mixture is compressed into tablets, each weighing 500 mg. One tablet contains 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: fluidity control agent / surfactant: tablet excipients is 1: 0.07: 0.925 (weight parts).
Пример 8: Таблетки (содержание: 30 мг гексадецилфосфохолина). 23 г гексадецилфосфохолина, 23 г микрокристаллической целлюлозы и 52 г высушенной распылением лактозы просеивают и смешивают. Добавляют 1 г коллоидного диоксида кремния и 1 г стеарата магния. Затем смесь смешивают снова. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 130,5 мг. Одна таблетка содержит 30 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть,/поверхностно-активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,087:0,31 (весовые части). Example 8: Tablets (content: 30 mg hexadecylphosphocholine). 23 g of hexadecylphosphocholine, 23 g of microcrystalline cellulose and 52 g of spray-dried lactose are sieved and mixed. 1 g of colloidal silicon dioxide and 1 g of magnesium stearate are added. Then the mixture is mixed again. The resulting mixture is compressed into tablets, each weighing 130.5 mg. One tablet contains 30 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: excipients in a tablet is 1: 0.087: 0.31 (weight parts).
Пример 9: Вспенивающиеся таблетки и смеси (содержание гексадецилфосфохолина: 250 мг). 1700 г гранулированного бикарбоната натрия загружают в печь и нагревают при 100oС в течение 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры конвертированный бикарбонат смешивают со 160 г гранулированного одноосновного фосфата кальция, 1030 г гранулированной безводной лимонной кислоты, 100 г талька и 50 г стеарата магния. К полученной в результате смеси добавляют 300 г гексадецилфосфохолина и смешивают в течение 10 минут. Полученную в результате вспенивающуюся смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 278 мг. Одна вспенивающаяся таблетка содержит 250 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом: наполнителями в таблетке составляет 1:0,50:0,53 (весовые части).Example 9: Foaming tablets and mixtures (hexadecylphosphocholine content: 250 mg). 1700 g of granular sodium bicarbonate is loaded into the oven and heated at 100 ° C. for 60 minutes. After cooling to room temperature, the converted bicarbonate is mixed with 160 g of granular monobasic calcium phosphate, 1030 g of granular anhydrous citric acid, 100 g of talc and 50 g of magnesium stearate. To the resulting mixture was added 300 g of hexadecylphosphocholine and mixed for 10 minutes. The resulting foaming mixture is compressed into tablets, each of which weighs 278 mg. One expandable tablet contains 250 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: excipients in a tablet is 1: 0.50: 0.53 (weight parts).
Альтернативно, вспенивающейся смесью в количестве 278 мг можно наполнять саше, получая таким образом вспенивающуюся смесь. Alternatively, a foaming mixture in an amount of 278 mg can be filled in a sachet, thereby obtaining a foaming mixture.
Пример 10: Вспенивающиеся таблетки и смеси (содержание: 50 мг гексадецилфосфохолина). 1600 г гранулированного бикарбоната натрия загружают в печь и нагревают при 100oС в течение 60 мин. После охлаждения до комнатной температуры конвертированный бикарбонат смешивают со 150 г гранулированного одноосновного фосфата кальция, 900 г гранулированной безводной лимонной кислоты, 80 г талька и 30 г стеарата магния. К полученной в результате смеси добавляют 200 г гексадецилфосфохолина и смешивают в течение 10 минут. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 740 мг. Одна вспенивающаяся таблетка содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в таблетке составляет 1:0,55: 0,75 (весовые части).Example 10: Foaming tablets and mixtures (content: 50 mg hexadecylphosphocholine). 1600 g of granular sodium bicarbonate was charged into an oven and heated at 100 ° C. for 60 minutes. After cooling to room temperature, the converted bicarbonate is mixed with 150 g of granular monobasic calcium phosphate, 900 g of granular anhydrous citric acid, 80 g of talc and 30 g of magnesium stearate. To the resulting mixture was added 200 g of hexadecylphosphocholine and mixed for 10 minutes. The resulting mixture is compressed into tablets, each of which weighs 740 mg. One expandable tablet contains 50 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: excipients in a tablet is 1: 0.55: 0.75 (weight parts).
Альтернативно, вспенивающейся смесью в количестве 740 мг можно наполнять саше, получая таким образом вспенивающуюся смесь. Alternatively, a 740 mg foaming mixture may be filled in the sachet, thereby producing a foaming mixture.
Пример 11: Питьевая смесь (саше) (содержание: 50 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 5 г гексадецилфосфохолина, 308 г лактозы, 280 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г сахарина и 2 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 6 г и содержит 50 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином: агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,4:117,5 (весовые части). Example 11: Drinking mixture (sachet) (content: 50 mg hexadecylphosphocholine). 5 g of hexadecylphosphocholine, 308 g of lactose, 280 g of microcrystalline cellulose, 5 g of saccharin and 2 g of colloidal silicon dioxide are mixed. The mixture is filled with sachets. Each sachet weighs 6 g and contains 50 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: fillers in the mixture is 1: 0.4: 117.5 (weight parts).
Пример 12: Питьевая смесь (саше) (содержание: 100 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 10 г гексадецилфосфохолина, 200 г лактозы, 250 г микрокристаллической целлюлозы, 7 г сахарина и 3 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 4,7 г и содержит 100 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,3:45 (весовые части). Example 12: Drinking mixture (sachet) (content: 100 mg hexadecylphosphocholine). 10 g of hexadecylphosphocholine, 200 g of lactose, 250 g of microcrystalline cellulose, 7 g of saccharin and 3 g of colloidal silicon dioxide are mixed. The mixture is filled with sachets. Each sachet weighs 4.7 g and contains 100 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: fillers in the mixture is 1: 0.3: 45 (weight parts).
Пример 13: Питьевая смесь (саше) (содержание: 200 мг гексадецилфосфохолина). Смешивают 20 г гексадецилфосфохолина, 306 г лактозы, 403 г микрокристаллической целлюлозы, 5 г сахарина и 6 г коллоидного диоксида кремния. Смесью заполняют саше. Каждое саше весит 7,4 г и содержит 200 мг гексадецилфосфохолина. Соотношение между гексадецилфосфохолином:агентом, контролирующим текучесть, /поверхностно-активным веществом:наполнителями в смеси составляет 1:0,3:35,5 (весовые части). Example 13: Drinking mixture (sachet) (content: 200 mg hexadecylphosphocholine). 20 g of hexadecylphosphocholine, 306 g of lactose, 403 g of microcrystalline cellulose, 5 g of saccharin and 6 g of colloidal silicon dioxide are mixed. The mixture is filled with sachets. Each sachet weighs 7.4 g and contains 200 mg of hexadecylphosphocholine. The ratio between hexadecylphosphocholine: flow control agent / surfactant: fillers in the mixture is 1: 0.3: 35.5 (weight parts).
Результаты клинических испытаний лечения лейшманиоза при пероральном применении капсул, согласно настоящему изобретению. The results of clinical trials of the treatment of leishmaniasis with oral administration of capsules according to the present invention.
В дальнейшем аббревиатуры означают:
once qod - одно введение через день;
BID qod - два введения через день;
BID - два введения ежедневно;
TID - три введения ежедневно;
QID - четыре введения ежедневно.Further abbreviations mean:
once qod - one introduction every other day;
BID qod - two injections every other day;
BID - two injections daily;
TID - three injections daily;
QID - four introductions daily.
Милтефозин (МИЛТ, гексадецилфосфохолин, ASTA Medica), антибластомный алкилфосфолипид, является активным при экспериментальном висцеральном лейшманиозе (ВЛ). Для испытания орального МИЛТ при ВЛ у человека 30 пациентов, представленных мужчинами индусами из Бихара (возраст >14 лет; 18 из 30 безуспешно лечили сурьмой (Sb)) с положительным ВЛ селезенки, полученным аспирацией, подвергают лечению в 6 группах из 5 пациентов каждая (группы A-F) в течение 28 дней возрастающими дозами путем орального введения капсул согласно примеру 1: (А) 50 мг один раз в qod (qod - количество через сутки), (В) 50 мг BID qod (BID - дважды в сутки) и затем ежедневно, используя 50 мг (С) BID (100 мг/сутки), (D) TID (150 мг/сутки), (Е) QID (200 мг/сутки) и (F) 5 раз в день (250 мг/сутки). Miltefosine (MILT, hexadecylphosphocholine, ASTA Medica), an anti-blastoma alkylphospholipid, is active in experimental visceral leishmaniasis (VL). To test oral MILT in VL in humans, 30 patients represented by male Indians from Bihar (age> 14 years old; 18 out of 30 were unsuccessfully treated with antimony (Sb)) with positive spleen VL obtained by aspiration, were treated in 6 groups of 5 patients each ( group AF) for 28 days in increasing doses by oral administration of capsules according to example 1: (A) 50 mg once in qod (qod - amount in a day), (B) 50 mg BID qod (BID - twice a day) and then daily using 50 mg of (C) BID (100 mg / day), (D) TID (150 mg / day), (E) QID (200 mg / day) and (F) 5 times a day (250 mg / day).
16 пациентов избавились от лихорадки на 7 день. На 14 день имелись следующие результаты у 30 пациентов: 25 без лихорадки, 25 с уменьшенным размером селезенки, 28 с отрицательным ВЛ селезенки, полученным при аспирации (явное паразитологическое лечение); 21 из 30, показавшие все 3 реакции, рассматривались, таким образом, как явно вылечившиеся. 1 пациент из группы F умер на 21 день (введение лекарства прекратили на 19 день) с тяжелой рвотой и диареей (возможно связанными с лекарственным или интеркуррентным желудочно-кишечным нарушением), дегидратацией и почечной недостаточностью. Слабая рвота и диарея, продолжавшиеся 3-7 дней, проявились у большинства пациентов в группах В-Е. 16 patients got rid of fever on day 7. On day 14, the following results were obtained in 30 patients: 25 without fever, 25 with a reduced size of the spleen, 28 with negative VL of the spleen obtained by aspiration (explicit parasitological treatment); 21 out of 30, showing all 3 reactions, were considered, therefore, as clearly cured. 1 group F patient died on day 21 (drug administration was stopped on day 19) with severe vomiting and diarrhea (possibly associated with drug or intercurrent gastrointestinal disturbance), dehydration, and renal failure. Mild vomiting and diarrhea, lasting 3-7 days, manifested themselves in most patients in groups B-E.
Одного пациента в группе Е и еще трех в группе F удалили на 7, 7, 8 и 10 дни из-за рвоты. Поэтому 200 мг/день стало предельно допустимой суточной дозой. Гематологической токсичности не наблюдалось. One patient in group E and three more in group F were removed on days 7, 7, 8, and 10 due to vomiting. Therefore, 200 mg / day has become the maximum allowable daily dose. Hematologic toxicity was not observed.
У одного пациента из группы F проявилось возрастание печеночных трансаминаз (разрешенные). One patient from group F showed an increase in hepatic transaminases (permitted).
На 28 день 29 из 29 пациентов (100%) показали явное излечение, включая 4-х, которые получали <10 дней терапии и не подвергались далее лечению. On day 28, 29 of 29 patients (100%) showed a clear cure, including 4 who received <10 days of therapy and were not further treated.
В течение 6 месяцев 7 из 29 явно излечившихся перенесли рецидив (А-3/5, В-3/5, D-1/5); таким образом, 6 из 7 перенесших рецидив оказались из групп с низкими дозами, qod-дозирования (А, В). В течение 6 месяцев было достигнуто явное излечение (отсутствие рецидива, паразитарно свободный костный мозг при аспирации) у 21 из 26 пациентов (А-2/5, В-2/5, С-5/5, D-4/5, Е-5/5); 1 пациент находится на пути излечения; из первых 21 пациента с определенным излечением 14 отказались от прежней терапии с сурьмой. Within 6 months, 7 out of 29 apparently cured patients suffered a relapse (A-3/5, B-3/5, D-1/5); thus, 6 out of 7 relapsed patients were from low-dose groups, qod-dosing (A, B). Over the course of 6 months, a clear cure was achieved (no relapse, parasitic free bone marrow with aspiration) in 21 of 26 patients (A-2/5, B-2/5, C-5/5, D-4/5, E -5/5); 1 patient is on a cure path; Of the first 21 patients with a definite cure, 14 abandoned previous antimony therapy.
Полученные результаты демонстрируют, что твердые фармацевтические композиции и схема применения согласно настоящему изобретению являются эффективными при лечении лейшманиоза путем перорального введения. Явное излечение наблюдалось даже у пациентов с повышенной проблемой висцеральной инфекции, не нечувствительной к лечению сурьмой. The results demonstrate that solid pharmaceutical compositions and a regimen according to the present invention are effective in the treatment of leishmaniasis by oral administration. An obvious cure was observed even in patients with an increased problem of visceral infection, not insensitive to antimony treatment.
Claims (18)
Милтефозин/агент контролирующий текучесть и/или смазывающий материал - 1:0,01-0,6
Милтефозин/наполнитель - 1:0,1-120
причем композиция имеет достаточную текучесть и получена посредством простого физического смешивания милтефозина, агента, контролирующего текучесть, и/или смазывающего материала и наполнителя.1. A solid pharmaceutical composition for oral administration in the treatment of leishmaniasis, containing miltefosine, a flow control agent and / or lubricant selected from the group consisting of silicon dioxide, talc, magnesium stearate and mixtures thereof, and an excipient selected from the group including cellulose, lactose, mannitol, calcium phosphate and mixtures thereof, characterized in that it contains these components in the following ratio, parts by weight:
Miltefosine / fluidity control agent and / or lubricant - 1: 0.01-0.6
Miltefosine / Excipient - 1: 0.1-120
moreover, the composition has sufficient fluidity and obtained by simple physical mixing of miltefosine, a fluidity control agent and / or lubricant and filler.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000122308/14A RU2190390C2 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000122308/14A RU2190390C2 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2190390C2 true RU2190390C2 (en) | 2002-10-10 |
| RU2000122308A RU2000122308A (en) | 2002-10-20 |
Family
ID=20239491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000122308/14A RU2190390C2 (en) | 1998-01-22 | 1998-01-22 | Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2190390C2 (en) |
-
1998
- 1998-01-22 RU RU2000122308/14A patent/RU2190390C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч. 2, с. 420-421. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168934B1 (en) | Pharmaceutical adsorbates, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing the adsorbates | |
| EP0891776B1 (en) | Granular composition comprising simethicone and granular anhydrous calcium phosphate | |
| US6544551B1 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing hexedecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| US20140271853A1 (en) | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations | |
| WO2013098402A1 (en) | Pharmaceutical combination of fingolimod and nabiximols | |
| EP0147741B1 (en) | Pharmaceutical composition with special 1,2-diacyl-glycero-3-phosphocholines for the treatment of diseases of the stomach and the intestines | |
| JPS584720A (en) | Analgesic medicinal composition | |
| JP2010024156A (en) | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam | |
| JP4116436B2 (en) | Self-emulsifying lipid matrix (SELM) | |
| JPH0729916B2 (en) | Pharmaceutical composition having analgesic properties | |
| RU2190390C2 (en) | Solid pharmaceutical composition for oral administration in treatment of leishmaniasis and method of its production, pharmaceutical combination for treatment of leishmaniasis in mammals and method of treatment (versions) | |
| DD233076A5 (en) | METHOD FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR THE THERAPEUTIC TREATMENT OF RHEUMATIC ILLNESSION | |
| DE3602577A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 9,10-DIHYDROGENATED ERGOTAL CALOIDS | |
| JP6903430B2 (en) | Sustained release preparation | |
| US20050069584A1 (en) | Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use | |
| MXPA00005298A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| BG64968B1 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| JPH0643337B2 (en) | Choline / acetyltransferase activity enhancer | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| RU2174836C1 (en) | Pharmaceutical composition eliciting analgesic effect | |
| AT388101B (en) | Process for the production of a pharmaceutical composition for oral administration with controlled release of active ingredient | |
| US20200054615A1 (en) | Pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| WO2016093680A1 (en) | Preparation based on a plant-based substance and exhibiting a hepatoprotective effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090123 |