CN111269208A - 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111269208A CN202010272863.XA CN202010272863A CN111269208A CN 111269208 A CN111269208 A CN 111269208A CN 202010272863 A CN202010272863 A CN 202010272863A CN 111269208 A CN111269208 A CN 111269208A
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Abstract

本发明提供了一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明将Trolox中的羧基还原为羟基，然后对羟基进行修饰，在Trolox中引入酯键，得到了新的化合物，且所得化合物具有抗氧化活性。

Description

一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
α-生育酚(α-Tocopherol，维生素E)是生物体内最为有效的抗氧化剂之一，是一种链阻断自由基清除剂，它构成了抵御生物膜内脂质过氧化的第1道防线，并在氧化应激相关疾病的治疗过程中发挥重要作用，因此得到越来越多临床研究结果的支持。考虑其强大的抗氧化作用，维生素E是一个优秀抗氧化剂开发的理想结构。水溶性维生素E(Trolox)是其衍生物，除去了维生素E的长烷基链，保留了抗氧化官能团，又因羧基的存在而具有一定的水溶性，因此应用更加广泛。Trolox也常作为一种阳性对照来衡量其它抗氧化剂的抗氧化能力。通过降低氧化应激，Trolox可以增加伤口愈合能力，逆转锰诱导的神经发育损伤，对缺血再灌注损伤后的海马神经起到保护作用，改善关节炎症状，对香烟烟雾引起的肺损伤有保护作用；Trolox可降低冷藏红细胞溶血，提高冷藏精液质量并保护冷藏卵巢组织；Trolox还可以抑制胶质母细胞瘤生长，对乳腺癌和卵巢癌等多种癌细胞有一定的毒性，抑制乳腺癌转移。此外，Trolox还可以改善猪胚胎发育和增强猴卵巢移植后卵泡存活率，调节免疫和治疗2型糖尿病。但是目前抗氧剂的种类偏少，不能满足不同的医学用途，亟需开发出更多种类的抗氧剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的Trolox醇酯类衍生物为新型化合物，具有良好的抗氧化性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种Trolox醇酯类衍生物，具有式Ⅰ所示结构，
Figure BDA0002443730590000011
其中，所述R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
优选地，所述Trolox醇酯类衍生物具有式Ⅰ-1～Ⅰ-16所示的任意一种结构：
Figure BDA0002443730590000021
本发明还提供了一种上述技术方案所述的Trolox醇酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将Trolox醇、式Ⅱ所示的酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和有机溶剂混合，进行酯化反应，得到Trolox醇酯类衍生物；
Figure BDA0002443730590000031
其中R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
优选地，所述Trolox醇和式Ⅱ所示的酸的摩尔比为1:1～2。
优选地，所述Trolox醇、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～1.5:0.01～1.5。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述酯化反应的温度为0～60℃，时间为3～24h。
优选地，酯化反应完成后，还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理包括如下步骤：
将酯化反应所得反应液进行溶剂去除，然后用乙酸乙酯溶解溶剂去除所得残余物，得到Trolox醇酯类衍生物粗溶液；将所述Trolox醇酯类衍生物粗溶液依次进行饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩和柱层析，得到Trolox醇酯类衍生物。
优选地，所述柱层析用展开剂为甲醇。
本发明还提供了上述技术方案所述的Trolox醇酯类衍生物在制备抗氧化药物中的用途。
本发明在Trolox中引入酯键，得到新型的化合物，且该化合物具有良好的抗氧化性，可用于制备抗氧化药物。
具体实施方式
本发明提供了一种Trolox醇酯类衍生物，具有式Ⅰ所示结构，
Figure BDA0002443730590000032
其中，所述R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
在本发明中，所述Trolox醇酯类衍生物优选具有式Ⅰ-1～Ⅰ-16所示的任意一种结构：
Figure BDA0002443730590000041
在本发明中，式Ⅰ-1～Ⅰ-16所示的结构的化合物依次记为化合物1～16，命名如下：
化合物1为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)苯甲酸甲酯；
化合物2为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基[1,1'-联苯基]-2-羧酸酯；
化合物3为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯；
化合物4为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基[1,1'-联苯基]-4-羧酸甲酯；
化合物5为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基2-甲氧基苯甲酸酯；
化合物6为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基3-甲氧基苯甲酸酯；
化合物7为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基4-甲氧基苯甲酸酯；
化合物8为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基2-氰基苯甲酸酯；
化合物9为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基3-氰基苯甲酸酯；
化合物10为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基4-氰基苯甲酸酯；
化合物11为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基2-甲基苯甲酸酯；
化合物12为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基3-甲基苯甲酸酯；
化合物13为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基4-甲基苯甲酸酯；
化合物14为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基2-氯苯甲酸酯；
化合物15为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基3-氯苯甲酸酯；
化合物16为(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基)甲基4-氯苯甲酸酯。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的Trolox醇酯类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将Trolox醇、式Ⅱ所示的酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺和有机溶剂混合，进行酯化反应，得到Trolox醇酯类衍生物；
Figure BDA0002443730590000061
其中R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
在本发明中，所述Trolox醇具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0002443730590000062
本发明对所述Trolox醇的来源没有特殊限定，可以购买或采用现有技术公开的方法制备。在本发明实施例中，所述Trolox醇的制备方法优选包括如下步骤：
将Trolox(即水溶性维生素E)、有机溶剂、氢化铝锂在0℃混合后，进行还原反应，然后使用乙酸乙酯对还原反应所得反应液萃取，将所得萃取液浓缩后，再用乙酸乙酯溶解，然后依次经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥和浓缩，得到Trolox醇粗产物；将所述Trolox醇粗产物经重结晶，得到Trolox醇；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述Trolox和氢化铝锂的摩尔比优选为1:1～6；所述还原反应的温度优选为-10～0℃；所述干燥用干燥剂优选无水硫酸钠，干燥完成后，优选进行过滤除干燥剂，再进行浓缩；所述重结晶用溶剂优选为苯、乙酸乙酯、石油醚、甲醇或乙醚；本发明对所述重结晶的具体操作没有特殊限定，采用常规的重结晶操作即可；所述Trolox醇的纯度优选为≥95％。
在本发明中，所述Trolox醇和式Ⅱ所示的酸的摩尔比优选为1:1～2，更优为1:1。
在本发明中，当所述Trolox醇酯类衍生物为化合物1～16中的任意一个化合物时，所述式Ⅱ所示的酸优选为2-甲基苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸、2-氯苯甲酸、3-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸、2-氰基苯甲酸、3-氰基苯甲酸、4-氰基苯甲酸或苯甲酸。
在本发明中，所述Trolox醇、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)和4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)的摩尔比优选为1:1～1.5:0.01～1.5，更优选为1:1.4:0.1。在本发明中，所述DCC和DMAP分别作为缩合剂和催化剂促进酯化反应的进行。
在本发明中，所述酯化反应中的有机溶剂优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为0～60℃，更优选为室温(即20～25℃)，时间优选为3～24h。
在本发明中，酯化反应完成后，优选还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理优选包括如下步骤：
将酯化反应所得反应液进行溶剂去除，然后用乙酸乙酯溶解溶剂去除所得残余物，得到Trolox醇酯类衍生物粗溶液；将所述Trolox醇酯类衍生物粗溶液依次进行饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩和柱层析，得到Trolox醇酯类衍生物。
本发明对所述溶剂去除的方式没有特殊限定，采用常规的溶剂去除的方式即可，如蒸除；本发明对所述乙酸乙酯溶解溶剂去除所得残余物、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥和浓缩的具体方式没有特殊限定，采用常规的方式即可；所述浓缩的程度优选为浓缩至干。
在本发明中，所述柱层析用展开剂优选为甲醇；所述柱层析用层析柱优选为凝胶柱，更优选为葡聚糖凝胶柱，最优选为型号为Sephadex LH-20的葡聚糖凝胶柱。
本发明优选将层析液收集在多个试管中，每个试管收集15mL，然后采用薄层色谱分析法判断目标产物Trolox醇酯类衍生物分布在哪些试管中，将含有目标产物的层析液合并后，进行溶剂去除，即可得到Trolox醇酯类衍生物。
本发明还提供了上述技术方案所述的Trolox醇酯类衍生物在制备抗氧化药物中的用途。
下面结合实施例对本发明提供的一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将20mmol的Trolox、10mL无水四氢呋喃、60mmol氢化铝锂混合，0℃下搅拌混匀，在80℃回流反应6h后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应液，将所得萃取液浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、然后抽滤除盐，再浓缩得浓缩物，得到Trolox醇粗产物，使用乙酸乙酯溶解Trolox醇粗产物，然后在搅拌条件下，缓慢滴加石油醚，直至出现浑浊后，继续搅拌1h，抽滤，得到白色固体即为目标产物，收率为93％，熔点为113.8～114.4℃。
将所得产物进行核磁表征，所得氢谱数据为：(600MHz,CDCl3,δ,ppm,J/Hz):3.64(d,J＝11.3Hz,1H,H-15b),3.59(d,J＝11.3Hz,1H,H-15a),2.67(brs,2H,H-4),2.16(s,3H,H-13),2.12(s,3H,H-12),2.11(s,3H,H-14),1.98(s,1H,H-3b),1.73(s,1H,H-3a),1.21(s,3H,H-11)。
由以上数据分析可知所得产物为Trolox醇，具有式Ⅲ所示结构。
实施例2
将苯甲酸(4mmol)、无水四氢呋喃(1mL)、DMAP(0.4mmol)、Trolox醇(4mmol，由实施例1制备得到)和DCC(4.4mmol)混合，在室温(20～25℃)反应12h；反应结束后蒸干反应液，加入150mL乙酸乙酯溶解后用150mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，150mL饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，然后抽滤除盐，进行减压蒸馏，浓缩至干，然后采用SephadexLH-20的葡聚糖凝胶柱层析纯化，展开剂为甲醇，将层析液收集在多个试管中，每个试管收集15mL，然后采用薄层色谱分析法判断目标产物分布在哪些试管中，将含有目标产物的层析液合并，然后蒸干溶剂，得到白色固体即为目标产物，经计算收率为61％，熔点为133.8～134.2℃。
经核磁共振表征和质谱表征后，所得核磁共振波谱和质谱数据为：
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.98(d,J＝1.2Hz,1H,H-6'),7.97(d,J＝1.2Hz,1H,H-2'),7.67(t,J＝7.6Hz,1H,H-4'),7.54(t,J＝7.6Hz,2H,H-3',5'),7.44(s,1H,6-OH),4.31(s,1H,H-15b),4.30(s,1H,H-15a),2.59(brs,2H,H-4),2.03(s,3H,H-13),2.03(s,3H,H-12),1.94(s,3H,H-14),1.93(s,1H,H-3b),1.85(s,1H,H-3a),1.31(s,3H,H-11)。
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.4(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),133.4(C-4'),129.6(C-1'),129.1(C-2',6'),128.8(C-3',5'),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),73.2(C-2),68.4(C-15),28.3(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
MS m/z:341.1651(M+H)。
分析上述结果可知，本实施例所得产物具有式Ⅰ-1所示结构，为化合物1，
Figure BDA0002443730590000091
实施例3
采用实施例2所示的方法制备Trolox醇酯类衍生物，不同之处在于，将苯甲酸替换为4-苯基苯甲酸。所得产物为白色固体，收率为51％，熔点为146.2～147.6℃。
经核磁共振表征和质谱表征后，所得核磁共振波谱和质谱数据：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.05(d,J＝8.3Hz,2H,H-2',6'),7.83(d,J＝8.3Hz,2H,H-3',5'),7.73(d,J＝7.6Hz,2H,H-2”,6”),7.51(t,J＝7.6Hz,2H,H-3”,5”),7.44(s,1H,6-OH),7.43(d,J＝7.4Hz,1H,H-4”),4.33(s,1H,H-15b),4.32(s,1H,H-15a),2.59(brs,2H,H-4),2.04(s,6H,H-12,13),1.96(s,3H,H-14),1.94(s,1H,H-3b),1.87(s,1H,H-3a),1.32(s,3H,H-11)。
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.3(C-16),145.5(C-6),144.8(C-1'),144.0(C-9),138.8(C-4'),129.8(C-3”,5”),129.1(C-2”,6”),128.4(C-1”),127.0(C-3',5'),127.0(C-2',6',4”),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),73.2(C-2),68.5(C-15),28.3(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
MS m/z:417.1969(M+H)。
分析上述结果可知，本实施例所得产物具有式Ⅰ-4所示结构，为化合物4，
Figure BDA0002443730590000101
按照实施例2的方法，将苯甲酸分别替换为2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-氰基苯甲酸、3-氰基苯甲酸和4-氰基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲基苯甲酸、2-氯苯甲酸、3-氯苯甲酸和4-氯苯甲酸，制备化合物2～3和化合物5～16，各物质的收率、熔点和核磁共振波谱数据如下所示，由以下核磁共振波谱数据可以确定各化合物为前述化合物2～3和化合物5～16。
化合物2:白色固体，收率为55％，熔点为79.6～81.4℃，具有式Ⅰ-2所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.85(1H,d,J＝7.6,H-6'),7.48(1H,t,J＝7.6,H-4'),7.44(1H,s,6-OH),7.33(1H,s,H-5'),7.32(1H,s,H-3'),4.29(2H,s,H-15),2.58(2H,brs,H-4),2.53(3H,s,H-7'),2.05(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.96(3H,s,H-14),1.91(1H,s,H-3b),1.84(1H,s,H-3a),1.29(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):166.6(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),139.2(C-2'),132.2(C-4'),131.7(C-3'),130.1(C-1'),129.3(C-6'),126.0(C-5'),122.7(C-8),121.0(C-7),120.3(C-5),116.5(C-10),73.1(C-2),68.4(C-15),28.3(C-4),21.5(C-3),21.2(C-7'),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 355.1824[M+H]+。
化合物3:白色固体，收率为54％，熔点为118.6～120.2℃，具有式Ⅰ-3所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.77(2H,d,J＝7.6,H-2',6'),7.46(1H,t,J＝7.6,H-5'),7.44(1H,s,6-OH),7.41(1H,t,J＝7.6,H-4'),4.30(1H,s,H-15b),4.29(1H,s,H-15a),2.58(2H,brs,H-4),2.36(3H,s,H-7'),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.96(3H,s,H-14),1.93(1H,s,H-3b),1.84(1H,s,H-3a),1.30(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.5(C-16),145.5(C-6),144.0(C-9),138.2(C-3'),134.0(C-4'),129.6(C-2'),129.5(C-1'),128.6(C-5'),126.3(C-6'),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.7(C-10),73.2(C-2),68.4(C-15),28.4(C-4),21.7(C-3),20.8(C-7'),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13).ESI-MS m/z355.1804[M+H]+。
化合物5:浅黄色油状物，收率为50％；具有式Ⅰ-5所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.66(1H,dd,J＝7.6,1.6,H-6'),7.57–7.53(1H,m,H-4'),7.43(1H,s,6-OH),7.16(1H,d,J＝8.4,H-5'),7.02(1H,t,J＝7.5,H-3'),4.23(2H,s,H-15),3.81(3H,s,H-7'),2.58(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.96(3H,s,H-14),1.93(1H,s,H-3b),1.82(1H,s,H-3a),1.29(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.4(C-16),158.4(C-2'),145.5(C-6),144.0(C-9),133.7(C-4'),130.7(C-6'),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),120.1(C-5'),119.9(C-1'),116.6(C-10),112.7(C-3'),73.2(C-2),68.2(C-15),55.7(C-7'),28.2(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13).ESI-MS m/z 371.1779[M+H]+。
化合物6:白色固体，收率74％，熔点为95.6～97.6℃；具有式Ⅰ-6所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.56(1H,d,J＝7.8,H-6'),7.46(2H,t,J＝7.8,H-2',5'),7.44(1H,s,6-OH),7.24(1H,dd,J＝8.1,2.4,H-4'),4.31(1H,s,H-15b),4.29(1H,s,H-15a),3.81(3H,s,H-7'),2.59(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.95(3H,s,H-14),1.92(1H,s,H-3b),1.85(1H,s,H-3a),1.30(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.2(C-16),159.3(C-3'),145.5(C-6),143.9(C-9),131.0(C-1'),130.0(C-5'),122.7(C-8),121.3(C-6'),121.1(C-7),120.3(C-5),119.2(C-4'),116.6(C-10),113.9(C-2'),73.1(C-2),68.5(C-15),55.3(C-7'),28.3(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13).ESI-MS m/z 371.1774[M+H]+。
化合物7:白色固体，收率为60％，熔点为69.1～71.2℃；具有式Ⅰ-7所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.92(2H,d,J＝8.8,H-2',6'),7.43(1H,s,6-OH),7.06(2H,d,J＝8.9,H-3',5'),4.26(1H,s,H-15b),4.25(1H,s,H-15a),3.83(3H,s,H-7'),2.58(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.94(3H,s,H-14),1.92(1H,s,H-3b),1.84(1H,s,H-3a),1.30(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.1(C-16),163.2(C-4'),145.5(C-6),144.0(C-9),131.2(C-2',6'),122.7(C-8),121.8(C-1'),121.1(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),114.1(C-3',5'),73.2(C-2),68.1(C-15),55.5(C-7'),28.3(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 371.1790[M+H]+。
化合物8:白色固体，收率为61％，熔点为111.2～113.4℃；具有式Ⅰ-8所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.76(1H,dd,J＝7.6,1.2,H-3'),7.62(1H,td,J＝7.6,1.2,H-4'),7.50(1H,td,J＝7.6,1.2,H-6'),7.43(1H,s,6-OH),7.42(1H,d,J＝7.6,H-5'),7.38(2H,d,J＝7.2,H-2”,6”),7.34(1H,d,J＝7.2,H-4”),7.29(2H,d,J＝6.8,H-3”,5”),4.03(1H,d,J＝11.0,H-15b),3.99(1H,d,J＝11.0,H-15a),2.37(2H,brs,H-4),2.03(3H,s,H-13),2.00(3H,s,H-12),1.92(3H,s,H-14),1.49(1H,d,J＝6.8,H-3b),1.47(1H,d,J＝6.8,H-3a),0.99(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):167.9(C-16),145.5(C-6),143.8(C-9),141.3(C-1”),140.6(C-2'),131.5(C-4'),130.7(C-6'),130.7(C-1'),129.3(C-4”),128.3(C-3”,5”),128.1(C-2”,6”),127.4(C-5'),127.2(C-8),122.7(C-7),121.0(C-3'),120.2(C-5),116.5(C-10),72.7(C-2),68.6(C-15),27.8(C-4),21.5(C-3),19.6(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 417.1984[M+H]+。
化合物9:浅黄色油状物，收率为57％；具有式Ⅰ-9所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.20(1H,s,H-2'),7.97(1H,d,J＝7.8,H-6'),7.95(1H,d,J＝7.8,H-4'),7.67(2H,d,J＝7.7,H-2”,6”),7.63(1H,t,J＝7.7,H-5'),7.50(2H,t,J＝7.7,H-3”,5”),7.45(1H,s,6-OH),7.41(1H,t,J＝7.7,H-4”),4.37(1H,d,J＝11.2,H-15b),4.31(1H,d,J＝11.2,H-15a),2.59(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.97(3H,s,H-14),1.94(1H,s,H-3b),1.86(1H,s,H-3a),1.32(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.3(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),140.7(C-3'),139.1(C-1”),131.6(C-4'),130.3(C-1'),129.6(C-2'),129.1(C-3”,5”),128.1(C-6'),128.0(C-4”),127.1(C-5'),126.7(C-2”,6”),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.7(C-10),73.2(C-2),68.6(C-15),28.4(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 417.1956[M+H]+。
化合物10:白色固体，收率为49％，熔点为146.2～147.6℃；具有式Ⅰ-10所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.05(2H,d,J＝8.3,H-2',6'),7.83(2H,d,J＝8.3,H-3',5'),7.73(2H,d,J＝7.6,H-2”,6”),7.51(2H,t,J＝7.6,H-3”,5”),7.44(1H,s,6-OH),7.43(1H,d,J＝7.4,H-4”),4.33(1H,s,H-15b),4.32(1H,s,H-15a),2.59(2H,brs,H-4),2.04(6H,s,H-12,13),1.96(3H,s,H-14),1.94(1H,s,H-3b),1.87(1H,s,H-3a),1.32(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):165.3(C-16),145.5(C-6),144.8(C-1'),144.0(C-9),138.8(C-4'),129.8(C-3”,5”),129.1(C-2”,6”),128.4(C-1”),127.0(C-3',5'),127.0(C-2',6',4”),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),73.2(C-2),68.5(C-15),28.3(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 417.1969[M+H]+。
化合物11:浅黄色油状物，收率为56％；具有式Ⅰ-11所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.81(1H,d,J＝7.6,H-6'),7.59(1H,s,H-3'),7.58(1H,s,H-5'),7.49-7.46(1H,m,H-4'),7.44(1H,s,6-OH),4.32(2H,s,H-15),2.58(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.96(3H,s,H-14),1.92(1H,s,H-3b),1.83(1H,s,H-3a),1.29(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):164.7(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),133.3(C-4'),131.9(C-2'),131.1(C-1'),130.9(C-6'),129.8(C-3'),127.4(C-5'),122.8(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.5(C-10),73.0(C-2),69.1(C-15),28.2(C-4),21.5(C-3),19.6(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.7(C-13)。
ESI-MS m/z 375.1198[M+H]+。
化合物12:白色固体，收率为73％，熔点为59.8～60.2℃；具有式Ⅰ-12所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.91(1H,d,J＝7.9,H-2'),7.89(1H,d,J＝1.5,H-6'),7.72(1H,d,J＝7.9,H-4'),7.56(1H,t,J＝7.9,H-5'),7.44(1H,s,6-OH),4.32(1H,s,H-15b),4.31(1H,s,H-15a),2.58(2H,brs,H-4),2.04(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.95(3H,s,H-14),1.92(1H,s,H-3b),1.84(1H,s,H-3a),1.30(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):164.2(C-16),145.6(C-6),143.9(C-9),133.5(C-1'),133.2(C-3'),131.6(C-4'),130.9(C-5'),128.6(C-2'),127.8(C-6'),122.7(C-8),121.0(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),73.1(C-2),68.9(C-15),28.3(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 375.1179[M+H]+。
化合物13:白色固体，收率为56％，熔点为121.3～122.9℃；具有式Ⅰ-13所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):7.95(2H,dd,J＝8.8,2.0,H-2',6'),7.59(2H,dd,J＝8.8,2.0,H-3',5'),7.44(1H,s,6-OH),4.30(2H,s,H-15),2.58(2H,brs,H-4),2.03(3H,s,H-13),2.02(3H,s,H-12),1.93(3H,s,H-14),1.91(1H,s,H-3b),1.84(1H,s,H-3a),1.30(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):164.6(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),138.4(C-4'),130.9(C-2',6'),129.0(C-3',5'),128.4(C-1'),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),116.6(C-10),73.1(C-2),68.7(C-15),28.3(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.7(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 375.1163[M+H]+。
化合物14:白色固体，收率为70％，熔点为141.2～142.3℃；具有式Ⅰ-14所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.14-8.11(1H,m,H-6'),8.03(1H,dd,J＝7.2,1.4,H-5'),7.88-7.83(2H,m,H-3',4'),7.43(1H,s,6-OH),4.38(2H,s,H-15),2.59(2H,brs,H-4),2.03(3H,s,H-13),2.03(3H,s,H-12),1.98(1H,s,H-3b),1.94(3H,s,H-14),1.87(1H,s,H-3a),1.34(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):163.3(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),135.3(C-4'),133.6(C-5'),133.4(C-3'),131.4(C-6'),130.9(C-1'),122.7(C-8),121.1(C-7),120.3(C-5),117.3(C-7'),116.6(C-10),111.6(C-2'),73.1(C-2),69.4(C-15),28.3(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 366.1622[M+H]+。
化合物15:白色固体，收率为64％，熔点为116.2～118.1℃；具有式Ⅰ-15所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.31(1H,s,H-2'),8.24(1H,d,J＝7.9,H-6'),8.13(1H,d,J＝7.7,H-4'),7.75(1H,t,J＝7.8,H-5'),7.43(1H,s,6-OH),4.34(2H,s,H-15),2.59(2H,brs,H-4),2.58(1H,s,H-4),2.03(6H,s,H-12,13),1.98(1H,s,H-3b),1.94(3H,s,H-14),1.86(1H,s,H-3a),1.32(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):163.9(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),136.8(C-4'),133.6(C-6'),132.6(C-2'),130.7(C-1'),130.3(C-5'),122.7(C-8),121.0(C-7),120.3(C-5),117.9(C-7'),116.6(C-10),112.2(C-3'),73.1(C-2),69.0(C-15),28.3(C-4),21.7(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 366.1602[M+H]+。
化合物16：白色固体，收率为61％，熔点为153.8～155.4℃；具有式Ⅰ-16所示结构；核磁共振波谱和质谱数据具体如下：
1H-NMR spectrum(600MHz,DMSO-d6,δ,ppm,J/Hz):8.10(2H,d,J＝8.2,H-2',6'),8.02(2H,d,J＝8.2,H-3',5'),7.44(1H,s,6-OH),4.35(2H,s,H-15),2.59(2H,brs,H-4),2.02(6H,s,H-12,13),1.97(1H,s,H-3b),1.92(3H,s,H-14),1.86(1H,s,H-3a),1.31(3H,s,H-11)；
13C-NMR spectrum(150MHz,DMSO-d6,δ,ppm):164.2(C-16),145.5(C-6),143.9(C-9),133.5(C-1'),132.9(C-3',5'),129.8(C-2',6'),122.7(C-8),121.0(C-7),118.0(C-7'),116.6(C-10),115.6(C-5),109.5(C-4'),73.1(C-2),69.1(C-15),28.3(C-4),21.6(C-3),19.7(C-11),12.7(C-14),11.8(C-12),11.6(C-13)。
ESI-MS m/z 366.1593[M+H]+。
采用DPPH法、ABTS法和FRAP法三种抗氧化能力评价方法评价化合物1～16的抗氧化性，并以Trolox、Trolox醇和L-抗坏血酸为阳性对照，结果如表1所示。
其中DPPH法为：将100μL的待测样品的甲醇溶液和100μL的DPPH甲醇溶液(50μM)在96孔板中混合，然后在室温下避光放置20分钟，在492nm处记录样品的吸光度，计算半数最大抑制浓度(IC50)值(清除测试溶液中存在的DPPH自由基的50％所需的浓度)，并表示为平均值±标准偏差。
ABTS法为：将1mL浓度为2.6mM的过硫酸钾溶液添加到1mL浓度7mMABTS(2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐)溶液中，并将混合物在黑暗中于室温下静置14小时，得到ABTS·+溶液；用甲醇稀释ABTS·+溶液，以在734nm处提供0.70±0.02的吸光度；将190μL稀释的ABTS·+溶液和10μL待测样品的DMSO溶液在96孔板中混合，并在黑暗中孵育20分钟，以trolox(0-1mg/mL)为标准绘制了校准曲线，在734nm处记录样品的吸光度。计算半数最大抑制浓度(IC50)值(清除测试溶液中存在的ABTS自由基的50％所需的浓度)，并表示为平均值±标准偏差。
FRAP法为：将20μL的待测样品的DMSO溶液和180μL的FRAP试剂在微孔板中混合，并在黑暗中于37℃孵育30分钟，以FeSO4(0-600mg/L)的标准液替代待测样品，绘制标准曲线。记录在595nm处的吸光度。
表1化合物1～16、Trolox醇、L-抗坏血酸和Trolox的抗氧化能力测试结果
Compd. DPPH IC<sub>50</sub>(μM) ABTS IC<sub>50</sub>(μM) FRAP mmol/g
1 8.3±0.1 20.1±0.2 33.4±0.2
2 7.0±0.1 25.3±0.2 32.6±0.3
3 9.6±0.1 31.8±0.1 29.7±0.1
4 7.0±0.1 17.8±0.1 33.8±0.2
5 7.4±0.1 16.5±0.1 34.1±0.2
6 8.9±0.1 19.9±0.2 34.3±0.3
7 6.5±0.0 26.1±0.2 32.3±0.2
8 10.1±0.1 22.4±0.1 31.9±0.3
9 8.5±0.1 17.7±0.1 29.8±0.1
10 8.4±0.1 30.9±0.2 29.9±0.2
11 8.9±0.1 19.0±0.1 31.2±0.2
12 7.3±0.0 18.4±0.1 32.9±0.3
13 7.8±0.1 15.5±0.1 34.5±0.20
14 8.3±0.1 17.1±0.2 37.0±0.3
15 8.6±0.2 14.9±0.1 33.8±0.1
16 7.9±0.2 17.7±0.1 34.2±0.2
Trolox醇 6.4±0.1 22.5±0.2 35.1±0.10
L–抗坏血酸 9.1±0.2 24.8±0.2 19.9±0.2
Trolox 4.1±0.0 22.7±0.2 38.3±0.2
由表1可知，经过三种抗氧化活性的评价可知，与阳性对照相比，化合物1～16均具有较好的抗氧化性，可以作为新的抗氧化剂使用，并且，由DPPH法的测试结果可知，化合物1～16对脂溶性自由基的清除能力基本都优于L-抗坏血酸，在ABTS法的评价中，部分化合物的抗氧化活性优于Trolox，说明具有更优的清除水溶性自由基的能力，而由FRAP法的测试结果可知，本发明所提供的化合物1～16的还原能力与Trolox接近，说明化合物1～16具有较强的还原能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种Trolox醇酯类衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构，
Figure FDA0002443730580000011
其中，所述R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
2.根据权利要求1所述的Trolox醇酯类衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ-1～Ⅰ-16所示的任意一种结构：
Figure FDA0002443730580000012
Figure FDA0002443730580000021
3.一种权利要求1或2所述的Trolox醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将Trolox醇、式Ⅱ所示的酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和有机溶剂混合，进行酯化反应，得到Trolox醇酯类衍生物；
Figure FDA0002443730580000022
其中R为-H、-Ph、-OCH3、-CN、-CH3或-Cl。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Trolox醇和式Ⅱ所示的酸的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述Trolox醇、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～1.5:0.01～1.5。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为0～60℃，时间为3～24h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酯化反应完成后，还包括将所得反应液进行后处理，所述后处理包括如下步骤：
将酯化反应所得反应液进行溶剂去除，然后用乙酸乙酯溶解溶剂去除所得残余物，得到Trolox醇酯类衍生物粗溶液；将所述Trolox醇酯类衍生物粗溶液依次进行饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、浓缩和柱层析，得到Trolox醇酯类衍生物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析用展开剂为甲醇。
10.权利要求1或2所述的Trolox醇酯类衍生物在制备抗氧化药物中的应用。
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