CN1143907A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗癌症或因异常升高的细胞繁殖引起的疾病的药物组合物，其中含有芳香醛的酰基衍生物，特别是通式(I)的亚芳基二酯及α-烷氧基亚芳基酯。

Description

药物组合物
本发明涉及药物组合物，它可以用于癌症，特别是上皮细胞构成的恶性肿瘤，或者因增高的细胞繁殖造成的疾病。本发明组合物中的活性化合物为芳香醛，特别是亚芳基二酯及α烷氧基亚芳基酯，的酰基衍生物。技术领域：
由EP215395、J63264411、J88009490、J55059510及EP0283139知芳香醛及其衍生物具有抗癌作用。这些化合物对细胞的蛋白合成表现有抑制作用。
对实体瘤，这种蛋白合成的降低可导致维持生命所必需的蛋白缺乏，后者导致细胞死亡。对正常细胞，其具有比多数实体瘤癌细胞高的潜在的蛋白合成能力。这可通过比较正常干细胞与多数实体肿瘤细胞的细胞周期表明：前者常常低于10小时而后者一般为30-150小时(见Gavosto and Pileri in：The Cell Cycle andCancer.Ed.：Baserga，Marcel Dekker Inc.，N.Y.1971，pp99)。细胞平均在一个细胞周期中将其蛋白复制，这表明在生长刺激的正常细胞比在多数类型的肿瘤细胞中蛋白的积累高。
请记住正常细胞和癌细胞的这种不同，还有同样重要的另一不同：正常细胞对生长调节刺激物有反应而癌细胞没有或只有很低这样的反应。这样正常细胞在普通生长条件下可具有储备生长潜力而癌细胞几乎没有或没有这样的储备。如果在一段时间内对正常细胞和癌细胞的蛋白合成进行持续抑制，在两种不同类型的细胞可能将有不同的反应：正常组织将使用一些储备生长潜力并因此维持正常细胞复制。但癌组织几乎没有或没有这种储备。同时，在多数癌细胞中蛋白积累的速率很低(即蛋白合成只稍稍大于蛋白降解)。因此蛋白合成抑制恰好能使肿瘤组织蛋白积累不平衡，结果导致某种蛋白的负平衡。持续治疗几天将导致肿瘤组织中细胞灭活及坏死而正常组织完好无损。
目前，引起可逆蛋白合成抑制及表现有抗癌活性的最常被试验的化合物是zilascorb(2H)(5，6-亚苄基-d1-抗坏血酸)。本领域化合物的蛋白合成抑制活性由Pettersen等人(AnticancerRes.，11：1077-1082，1991)和在EP0283139中进行了详细描述。zilascorb(2H)在移植有人肿瘤异种移植物的裸鼠体内引起肿瘤坏死(Pettersen等，Br.J.Cancer，67：650-656，1993)，此化合物通常在第I及第II阶段临床试验中测试。既然zilascorb(2H)是芳香醛的一种衍生物，本发明描述的新化合物就与zilascorb(2H)比较。
由UK专利申请9026080.3知以前已知的抗癌试剂苯甲醛化合物可用于治疗异常增高的细胞繁殖导致的疾病。这样的化合物对有异常增高的细胞繁殖速率的细胞也起作用，于是这种化合物可用于治疗疾病如牛皮癣、炎性疾病、风湿性疾病及过敏性皮肤病。
皮肤异常如牛皮癣的特征常常是快速的表皮脱落。正常皮肤每天每平方厘米(约由27000个细胞组成)产生约1250个新细胞，而牛皮癣皮肤每天每平方厘米(52000个细胞)产生35000个新细胞。但在这些疾病中的细胞是“正常”细胞，只是其复制快并由细胞分裂不断重复。正常皮肤细胞更新约需311小时，而牛皮癣皮肤为约10至36小时。
已知芳香醛类及其某种缩醛衍生物对可逆性的人细胞具有生长抑制作用。这些化合物引起的生长抑制作用主要是由于细胞蛋白合成的降低(Pettersen等，Eur.J.Clin.Oncol.19，935-940(1983)及CancerRes.45，2085-2091(1985))。只有这些试剂存在于细胞微环境时这种蛋白合成的抑制才有效。例如，当试剂由这些细胞除去后的一小时内细胞蛋白的合成就会快速恢复到其正常水平。
这便产生了在用这些化合物治疗后正常细胞保持完好无损的效果。此外，所产生的蛋白合成的抑制作用导致延长的细胞周期，于是在治疗期间便达到了细胞复制的降低以及蛋白合成的降低。
通过上述组合物可治疗的疾病的例子为类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、播散性红斑狼疮(DLE)、痤疮、别赫捷列夫关节炎、全身性硬皮病(PSS)及脂溢性皮炎。
现发现一类芳香醛衍生物，如亚芳基二酯及-烷氧基亚芳基酯产生比已知的并被试验的化合物强得惊人的蛋白合成抑制作用。详细描述
这样，药物组合物包含下面通式(I)的化合物：
Figure A9519110500071
式I
其中L是H或D。
Ar是苯基或5或6元杂环，杂原子是O、N或S。
芳香环可部分或全部氘化，或进一步取代，取代物可相同或不同，所述取代物可以是1-20个碳原子的支链或直链烷基、氟烷基、2-20个碳原子的链烯基(支链或直链)、2-20个碳原子的链炔基(支链或直链)、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并可含有1-20个碳原子。
所述芳香环可进一步取代有：
OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，
COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
式(I)中Y可以是H、D或1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并含有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并含有1-6个三键的链炔基，且其中烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子。
式(I)中Y可进一步是：
OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，
COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
式(I)中Z可以是Y或COY，取代基可相同或不同。
式(I)中Z-O-C(Ar)L-O-CO-Y序列也可形成5或6元环，其中Y及Z含有1或2个碳原子的共同烷基链，并可以是单或二取代。取代基可相同或不同，并位于相同或不同的碳原子上，可以是1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并有1-6个三键的链炔基。烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
所述Y-Z链也可含有稠芳环并且芳环可取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
以及通式(I)的任何可药用盐。
存在于本发明药物组合物中的优选化合物可由下列式(II-III)分为下列几个小组：其中所有保留的取代基与上文定义相同；
Figure A9519110500102
进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
所有保留的取代基与上文定义相同；
特别优选的本发明的组合物的小组为：
A.一种含有式(I)的化合物的药物组合物，其中Y是CH3且Z是COCH3。
B.一种含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是单取代或二取代苯基，取代基可以相同或不同为CH3、CF3、F、NO2、CN、CO2CH3、CH(OCOCH3)2、CD(OCOCH3)2。
C.一种含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是硝基呋喃基。
D.一种含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是苯基。
E.一种含有式(I)化合物的药物组合物，其中L是氘。
特别优选的成分如下：表1表1(续)表1(续)
Figure A9519110500141
制备
在乙酸酸酐的存在下通过氧化甲苯合成亚苄基二乙酸酯早已是已知的。确实，此途径用于大量生产苯甲醛，通过形成并随后将二乙酸酯中间体水解防止过氧化。当然亚苄基二乙酸酯也可通过将乙酸酐直接作用于苯甲醛合成。
无独有偶，由取代的苯甲醛合成芳基取代的亚苄基二乙酸酯也是化学文献中孰知的。几部标准有机教科书对此领域进行了详细的描述。Klausener，A.et.al.，Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，E24a/1，711-，Thieme，stuttgart 1991给出了一种最新观点，并引证了许多文献。下列文献对一些关键文章进行了评述：Knoevenagel，E.，Justus Liebigs Ann.Chem.402(1914)，111；Freeman，F.andKarachefski，E.M.，J.Chem.Eng.Data22(1977)，355；Olah，G.A.andMehrotra，A.K.，Synthesis(1982)，962；Kochar，K.S.，et.al.J.Org.Che.m，48(1983)，1765；Cotelle，P.and Cotteau，J.P.，TetrahedronLett.33(1992)，3855；Varma，R.S.et.al.TetrahedronLett.，34(1993)，3207。
对不同种类的酸性催化剂的使用也应加以注意。通过使用树脂支持的过量酸代替常规的无机酸，此方法得到改进，因为水溶液处理步骤被省略(Olah，G.A.and Mehrotra，A.K.，Synthesi s(1982)，962)。
用不同的羧酸酸酐代替乙酸酐，同样可形成其它亚苄基二酯。亚苄基二酯通常被称为acylals，在语言学上它与acetals(缩醛)相似。亚苄基二苯甲酸酯已由Wegscheider，R.and Spat，E.(Monat sh.Chem.30(1909)，825)合成。亚苄基二丁酸酯的合成由Mckusick，B.C.(J.Am.Chem.Soc.70(1948)，1982)和Man，E.H.et.al.(J.Am.Chem.Soc.72(1950)，847)进行了描述。
一些杂环二乙酸酯也是文献中已知的。呋喃亚甲基或噻吩-2-甲醛(Carboxaldehyde)以及它们的5-硝基配对物的二乙酸酯由下列作者提供参考：Herman，E.C.(US.2680，117，1954年6月1日；Chem.Abstr.1955，49，6313b)；Patric，T.M.and Emerson，W.S.(J.Am.Chem.Soc.74(1952)，1356)；Freeman，D.et.al.，Aust.J.Chem.29(1976)，327及Cymerman-Craig，J.andWillis，D.J.Chem.Soc.(1954)，1071。
合成具有两个不同的酯部分的acylals也是可能的并可按照Klausener，A.等人的观点(Houben-Weyl，Methoden der OrganishenChemie，E14a/1，698，Thiem，stuttgart 1991)，为达到这个目的的最好方式是以两步进行。第一步制备一种亚芳基-α-卤素酯，接着将此中间体与羧酸在碱性条件下反应。
醛与二-羧酸缩合得到环二-酯(acylals)而与羟基羧酸缩合得到环烷氧基-酯(酰基-缩醛)，这也由Klausener，A.等(Houben-Weyl，Methoden der OrganishenChemie，E14a/1，716-，Thiem，stuttgart 1991)进行了全面描述。但是，所引述的参考文献与脂肪醛有关的很多，而相应的亚苄基衍生物却很少。然而由文献可知一些亚苄基二氧戊环酮及亚苄基二恶烷酮的合成方法。Seebach，D.et.al.，Tetrahedron 40(1984)，1313；Farines，M.andSouliers，J.Bull.Soc.Chim.Fr.(1970)，332；及Mashraqui，S.H.et.al.，J.Org.Chem.49(1984)，2513给出了这些类型的结构的例子。反应一般在烃介质中进行，在缩合反应中形成的水优选与溶剂以共沸混合物蒸馏掉。
Seebach及合作者指出了一些不容易得到的二恶烷酮的另一种途径。羟基羧酸首先活化为二(三甲硅烷)衍生物，然后将此中间体与醛在三甲硅烷三氟化物作为催化剂的条件下反应。(Seebach，D.et.al.Helv.Chi m.Acta 70(1987)，449)。
由上述描述中显而易见的是本专利申请含有的几种物质可由现存的化学文献得知并可由本领域技术人员容易地制备。确实，很多环二酯(acylals)，特别是亚苄基二乙酸酯类型，已经合成。但是，就我们所知，这些物质中没有一种被建议为治疗制剂用于治疗由增高的细胞繁殖产生的任何疾病，特别是癌症。
本发明的无环衍生物便可通过将相应的芳香或芳杂环醛与羧酸酐在酸性催化剂存在下反应制备。催化剂可以是无机酸如硫酸，有机酸如对苯甲磺酸或树脂支持的过量酸如Nafion NR 50。
本发明的环衍生物可通过相应的醛与羟基羧酸或三甲硅烷基活化的羟基羧酸在适当的催化剂的存在下缩合制备。
反应一般在惰性溶剂如四氯化碳、二氯甲烷、戊烷、甲苯等中进行，或还可以在过量的酸酐中不另加任何溶剂进行。
在每个例子中的特定条件、溶剂及催化剂依赖于反应物的溶解度及反应性以及产物的性质。
式1的化合物(其中L是氘)可按上述方法制备，但以甲酰基被氘化的芳香或芳杂环醛起始。
下面的实施例是本发明化合物制备的示例。
实施例1.亚苄基二乙酸酯
向冰/水冷却的存在于过量的乙酸酐(50ml)中的苯甲醛(5.0g，0.047mol)溶液中加入浓硫酸(5滴)。半小时后，除去水浴并将反应混合物在室温再搅拌2小时。然后蒸发除去过量的酸酐并蒸馏无色油状残余物(140-145℃/15mmHg)。将馏出物放置固化，m.p.45-47.5℃。产率：5.2g，为理论值的53％。
         NMR(CDCl3).d(ppm)rel.to TMS：7.68(s，1H，CH(OAc)2)，7.52 and7.42(m，2＋3H，Ar-H)and 2.15(5，6H，CH3).实施例2.亚苄基-d1二乙酸酯
在0℃，将苯甲醛d1(10.0g，0.093mol)及乙酸酐(9.5g，0.093mol)溶于四氯化碳(10ml)中。加入Nafion NR 50(280mg)并将反应混合物搅拌半小时。除去冰/水浴并在室温继续反应。5小时后，再加入0.95g酸酐和300mg催化剂。24小时后，通过滤掉催化剂(用乙醚洗涤)并将滤液蒸发来停止反应。将残余物蒸馏(b.p.135-136℃/15mmHg)，得到白色固体，m.p.44.5-47.5℃，产率13.9g，为理论值的71％。1H-and13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.53 and 7.43(m，2＋3H，Ar-H)and 2.14(s，6H，CH3)；168.743(C＝O).135.337，129.726，128.561 and 126.627(Ar)，ca.89(CD(OAc2))and 20.826(CH3).实施例3. 3-甲基亚苄基二乙酸酯
将3-甲基苯甲醛(4.57g，0.038mol)溶于过量的乙酸酐(10ml)并在搅拌的同时加入4滴浓硫酸。所得混合物在室温反应1.5小时。然后加入己烷(30ml)并用10％碳酸氢钠水溶液(20ml)将所得两相溶液洗涤两次。有机相以硫酸镁干燥并蒸发。将粗品进行减压蒸馏(78℃/0.12毫巴)得到无色油。产率3.6g，为理论值的43％。1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.66(s，1H，CH(OAc)2)，7.36-7.20(m，5H，Ar-H)，2.38(s，3H，Ar-CH3)and 2.12(s，6H，COCH3)；168.695(C＝O)，138.304，135.288，130.434，128.443，127.180 and 123.621(Ar)，89.690(CH(OAc)2)，21.270(Ar-CH3)and20.778 (COCH3).实施例4. 4-甲基亚苄基二乙酸酯
将4-甲基苯甲醛(4.01g，0.033mol)溶于过量的乙酸酐(10ml)并在搅拌的同时加入5滴浓硫酸。所得混合物在室温反应1.5小时并通过蒸发除去过量的酸酐。用70％乙醇(20ml)洗涤残余物，然后溶解在丙酮中并通过硅胶板过滤。溶剂蒸发后得到白色结晶，2.56g，为理论值的35％。
                  1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.66(s，1H，CH(OAc)2)，7.43 and 7.23(q，2＋2H，Ar-H)，2.38(s，3H，Ar-CH3)and 2.12(s，6H，COCH3)；168.703(C＝O)，139.693，132.519，129.165 and 126.519(Ar)，89.684(CH(OAc)2)，21.194(Ar-CH3)and 20.775(COCH3).实施例5. 3-硝基亚苄基二乙酸酯
将3-硝基苯甲醛(20.0g，0.132mol)及乙酸酐溶于四氯化碳(50ml)中。加入Nafion NR 50(600mg)并将反应混合物在氮气氛下在35℃搅拌过夜。再加入3.0g酸酐并再次将反应放置过夜。滤掉催化剂并将滤液蒸发。残余物为黄色油状物并带有一些晶体沉淀，滤掉沉淀(用冷己烷洗涤)。再将滤液蒸发并将残余物在己烷(900ml)中重结晶，形成淡黄色结晶，m.p.67-70℃，产率21.1g，为理论值的63％。
1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：8.45-7.61(m，3×1H，Ar-H)，7.79(s，1H，Ar-CH(OAc)2)and 2.19(s，6H，CH3)；168.583(C＝O)，148.344，137.496，132.956，129.742，124.578，121.881(Ar)，88.337(CH(OAc)2)and 20.758(CH3).实施例6. 4-硝基亚苄基二乙酸酯
将4-硝基苯甲醛(10.0g，0.066mol)及乙酸酐(7.4g，0.073mol)混合于四氯化碳(25ml)中。加入Nafion NR 50(300mg)并将反应混合物在氮气氛下在35℃搅拌几天。滤掉催化剂(用四氯化碳洗涤)并浓缩滤液至出现淡黄色沉淀。滤出结晶，用乙醚洗涤并且不用进一步纯化即可使用。m.p.124-126℃，产率4.6g，为理论值的27％。1H-and 13C NMR(CDC13)，d(ppm)rel.to TMS：8.27 and 7.71(q，2＋2H，Ar-H)，7.74 ppm(s，1H，CH(OAc)2)and 2.19(s，6H，CH3)；168.464(C＝O)，148.466，141.819，127.754 and123.696(Ar)，88.171(CH(OAc)2)and 20.599(CH3)实施例7. 4-氰基亚苄基二乙酸酯
将4-氰基苯甲醛(10.0g，0.076mol)及乙酸酐(7.8g，0.076mol)溶于四氯化碳(15ml)中。加入Nafion NR 50(300mg)并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌。5小时后，再加入4.0g酸酐，将反应混合物放置几天。滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物用氯仿(230ml)提取并加入己烷(100ml)将未反应的起始物质沉淀，然后将其滤掉。蒸发滤液并顺序重复溶解/沉淀步骤。最后用乙醚重结晶粗品得到白色结晶。m.p.104-107℃，产率5.9g，为理论值的34％。
                      1H-and13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.72 and 7.63(q，2＋2H，Ar-H)，7.69(s，1H，CH(OAc)2)and 2.17(s，6H，CH3)；168.554(C＝O)，140.103，132.442，127.512，118.166，113.616(Ar and C＝N)，88.513(CH(OAc)2)and20.737(CH3).实施例8. 4-氟亚苄基二乙酸酯
将4-氟苯甲醛(10.0g，0.081mol)及乙酸酐(8.23g，0.081mol)溶于四氯化碳(10ml)中。加入Nafion NR 50(300mg)并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌21小时。滤掉催化剂并将滤液蒸发，得到无色油状物，将其放置固化。将此粗品通过短路径(热水冷凝器)蒸馏，b.p.68.5-71.5℃/0.1毫巴。产品为白色固体，m.p.52-53.5℃，产率14.9g，为理论值的82％。
   1NMR(CDCl3)d(ppm).rel.to TMS：7.67(s，1H，CH(OAc)2)，7.52 and 7.11(q，2＋2H，Ar-H) and 2.11(s，6H，CH3).实施例9. 4-甲氧羰基苄基二乙酸酯
向冰/水冷却的4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.0g，0.061mol)和乙酸酐(50ml)的混合物中加入浓硫酸(5滴)。当反应混合物再达到0℃时，除去水浴。2小时后，将反应混合物蒸发并用己烷将残余物结晶。第一批形成纯度可以接受的蓬松的白色结晶。第二批在Lobar C硅胶柱上先用乙酸乙酯/己烷1∶10，然后1∶1洗脱进行纯化。(m.p.64-67℃)。总产率(结晶及色谱)为4.85g，为理论值的30％。
                                                                 1H NMR(CDCl3)d(ppm)rel.to TMS：8.09 and 7.60(q，2＋2H，Ar-H)，7.72(s，1H，CH(OAc)2)and2.14(s，1H，CH3).实施例10.4-钠氧羰基亚苄基二乙酸酯
4-羧基苯甲醛(10.0g，0.067mol)和乙酸酐(35ml)在氮气氛下混合。加入Nafion NR 50(300mg)并在室温将反应混合物搅拌两天。滤掉催化剂并将反应混合物也同时滤掉，用乙醚洗涤。将滤液蒸发并与5％碳酸氢钠溶液(100ml)搅拌。将不溶解的固体块除去。将水相冻干并在Lobar C RP-8反向柱上用10％甲醇水溶液洗脱纯化。几批纯化的产品冻干并合并，得到纯白色蓬松粉末(1.0g)。
                 1H NMR(D2O)，d(ppm)rel.to TMSP：7.93 and 7.63(q，2＋2H，Ar-H)，7.68(s，1H，CH(OAc)2)and 2.19(s，6H，CH3).实施例11. 3-二乙酸基甲基亚苄基二乙酸酯
间苯二醛(10.0g，0.075mol)和乙酸酐(16.7g，0.164mol)在氮气氛下在四氯化碳(25ml)中混合。加入Nafion NR 50，然后将反应混合物在30℃搅拌几天。在此期间，另加催化剂100mg和溶剂5ml。滤掉催化剂和反应混合物，用乙醚洗涤。粗品固体用环己烷(540ml)重结晶，得到白色晶体，m.p.110-113℃。产率为10.3g，为理论值的41％。1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.72(s，1H，CH(OAc)2)，7.70-7.42(m，1＋2＋1H，Ar-H)and 2.13(s，6H，CH3)；168.591(C＝O)，135.908，128.885，128.047 and 124.879(Ar).89.072(CH(OAc)2)and 20.717(CH3).实施例12. 3-乙酸基-5-乙氧基-亚苄基二乙酸酯
3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(4.26g，0.025mol)和过量的乙酸酐(10ml)混合。加入浓硫酸后(3滴)，颜色由桔黄色变为暗红色。将所得溶液在室温搅拌3小时。然后将反应混合物溶于二氯甲烷，之后用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。粗品用三氯甲烷反复重结晶，最后加入戊烷由三氯甲烷中沉淀出白色晶体。NMR光谱表明产品是3-乙酸基-5-乙氧基-亚苄基二乙酸酯，认为它是通过醛的酰化及其4-羟基的出乎意料的重排形成的。
                                                            1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.61and 7.25(s＋s，1＋1H，Ar-H)，7.12(s，2H，Ar-H＋CH(OAc)2)，4.11(q，2H，CH3CH2O)，2.25(s，3H，Ar-OCOCH3)，2.10(s，6H，CH(OCOCH3)2)and 1.35(t，3H，OCH2CH3)；169.230(CH(OCOCH3)2)，168.870(Ar-OCOCH3)，151.619，142.068，135.418，123.697，119.540 and 112.749(Ar)，89.838(CH(OAc)2)，65.075 OCH2)，20.669(CH(OCOCH3)2)，20.389(Ar-OCOCH3)and 14.888(OCH2CH3).实施例13.亚苄基d1二丁酸酯
在氮气氛下，将苯甲醛-d1(10.0g，0.093mol)及丁酸酐(15.0g，0.095mol)溶于四氯化碳中。加入Nafion NR 50并将反应混合物室温搅拌3天。滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物蒸馏，得到无色油状物b.p.157-163℃/5毫巴。产率17.7g，为理论值的75％。
                                         1H NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.53and 7.42(m，2＋3H，Ar-H)，2.38(doublet，4H，COCH2)，1.69(m，4H，CH2CH2CH3)and 0.97(t，6H，CH3).实施例14. 4-钠氧羰基亚苄基二丁酸酯
4-羧基苯甲醛(8.6g，0.057mol)和丁酸酐(45ml)在氮气氛下混合。加入Nafion NR 50(300mg)并在30℃将反应混合物搅拌几天。在此期间再加入催化剂(150mg)。滤掉催化剂和反应混合物(用己烷洗涤)。将滤液蒸发并与5％碳酸氢钠溶液(200ml)混合。经倾出溶液将不溶解的部分除去。将水相冻干并在Lobar C RP-8反向柱上用甲醇/水1∶1洗脱来纯化。几批纯化的产品冻干并合并，得到白色粉末(3.1g)。
              1H NMR(D2O)d (ppm)rel.to TMSP：7.95 and 7.63(q，2＋2H，Ar-H)，7.73(s，1H，CH(OCOC3H7)2)，2.43(t，4H，COCH2)，1.62(m，4H，CH2CH2CH3)and 0.90(t，6H，CH3).13C NMR(D2O/dioxan)d(ppm)rel.to TMSP：174.117(CO2Na)，173.434(COC3H7)，137.970，137.048，129.352 and 126.146(Ar)，88.499(CH(OCOC3H7)2)，35.476(COCH2)，17.810(CH2CH2CH3)and 12.779(CH3).实施例15.亚苄基二己酸酯
将苯甲醛(26.3g，0.25mol)和己酸酐(53.3g，0.25mol)在氮气氛下溶于四氯化碳(200ml)中。加入催化量的硫酸并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发过夜，将残余物溶于己烷中并通过硅胶板过滤。用硅胶柱以己烷洗脱纯化滤液。蒸发洗脱液得到无色油状物，产率14.0g，为理论值的18％。
         1H-and 13C NMR (CDCl3)d(ppm)rel.to TMS：7.72 (s，1H，CH(OC5H11)2)，7.58-7.39(m，5H，Ar-H)，2.37(doublet，4H，COCH2)，1.64(m，4H，COCH2CH2)，1.30(m，4H，CH2CH2CH3)and 0.88(t，6H，CH3)；171.524(C＝O)，135.688，129.523，128.466 and126.547(Ar)，89.398(CH(OC5H11)2)，33.965，31.030，24.235 and 22.179(CH2)and 13.777(CH3).实施例16. 2-呋喃亚甲基二乙酸酯
呋喃-2-甲醛(furan-2-carboxaldehyde)(4.85g，0.050mol)溶于过量的乙酸酐(10ml)中。加入2滴浓硫酸后，溶液变成黑色。在室温将所得混合物搅拌5小时。然后用三氯甲烷稀释混合物，再用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将黑色粗品溶于乙醚中并用活性碳处理。蒸发掉液体，并将残余物溶于己烷中。除去不溶的不纯物，蒸发掉己烷得到白色或淡粉色结晶。产率为2.12g，为理论值的21％。
                                                      1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.73(s，1H，CH(OAc)2)，7.48，6.55 and 6.41(m，3x1H，Ar-H)，2.14(s，6H，CH3)；168.308(C＝O)，147.751，143.562，110.276 and 109.639(Ar)，83.328(CH(OAc)2)and 20.564(CH3).实施例17. 5-硝基-2-呋喃亚甲基二乙酸酯
此物质是FLUKA提供的商品并且不用进一步纯化就可使用。由NMR分析确定其性质。实施例18.噻吩-2-甲醛二乙酸酯
噻吩-2-甲醛(5.66g，0.050mol)溶于过量的乙酸酐(10ml)中，并在搅拌下加入3滴浓硫酸。所得绿色溶液在室温反应2.5小时。然后用三氯甲烷(25ml)稀释混合物，再用碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将粗品溶于己烷中，并除去不溶的不纯物。然后用活性炭处理己烷溶液得到无色液体。蒸发掉溶剂得到白色或淡粉色结晶。产率为3.8g，为理论值的35％。
                                                       1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel to TMS：7.93(s，1H，CH(OAc)2)7.49，7.27 and 7.02(m，3x1H，Ar-H)and 2.12(s，6H，CH3)；168.386，137.867，127.179，126.917 and 126.599(Ar)，86.227(CH(OAc)2)and 20.663(CH3).实施例19.吡啶-3-甲醛二乙酸酯
吡啶-3-甲醛(5.45g，0.051mol)溶于过量的乙酸酐(10ml)中，并在搅拌下加入4滴浓硫酸。所得红色混合物在70-75℃反应天。然后用三氯甲烷(25ml)稀释冷却的黑色反应混合物，再用10％碳酸氢钠水溶液洗涤两次并再用盐水洗涤几次。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。将黑色粗品溶于三氯甲烷中，当加入戊烷时不纯物沉淀。除去沉淀。蒸发溶液并将残余产品减压(140℃/0.2毫巴)蒸馏(Kugelrohr)得到无色油状物。
                                                                1H-and 13CNMR(CDCL3)，d(ppm)rel.to TMS：8.80，8.68，7.83 and 7.37(m，4x1H，Ar-H)，7.73(s，1H，CH(OAc)2)and 2.14(s，6H，CH3)；168.443(C＝O)，150.778，148.154，134.303，131.172and 123.253(Ar)，87.988(CH(OAc)2)and 20.587(CH3).实施例20.(2R，S)-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮
在0-5℃，向存在于二氯甲烷(200ml)中的乙醇酸(7.6g，0.100mol)混悬液中，加入三乙胺(31.2g，0.22mol)。在同样的温度，加入三甲基氯硅烷(28.8ml，0.22mol)。将此白色悬液搅拌20小时、过滤并蒸发除去二氯甲烷。向残余物中加入戊烷(150ml)以沉淀Et3NHCl。将悬液通过5μm Millipore滤器过滤并蒸发。将粗品减压(28℃/1.0毫巴)蒸馏得到纯度足够的无色液体。产率为15.7g，为理论值的71％。这样形成的二-(三甲硅烷基)-乙醇酸通过NMR光谱确定。
在-75℃将催化剂量的三甲硅烷基三氟甲烷基硫酸酯(0.4ml)加入含有二-(三甲硅烷基)-乙醇酸(8.0g，36mmol)和苯甲醛(2.6g，24mmol)的二氯甲烷(70ml)中。将溶液在此温度搅拌20小时。加入吡啶(0.2g，2.5mmol)，然后温度升至室温。色谱分离(硅胶/二氯甲烷)后，通过在20℃减压(0.5torr)蒸发16小时将残余的不纯物除去。产率2.5g，为理论值的42％。
                                                  1H-and 13C NMR(CDCl3)，d(ppm)rel.to TMS：7.55-7.41(m，5H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-CH)and 4.45(q，2H，CH2)；171.122(C＝O)，134.521，130.495，128.669 and 126.328(Ar)，105.155(Ar-CH)and 64.137(CH2).实施例21.(2R，S；5S)-2-苯基-5-甲基-1，3-二氧戊环-4-酮
苯甲醛(88.5g，0.834mol)与L(+)-乳酸在装备有Dean-Stark水阱的1L三颈烧瓶的甲苯(600ml)中混合。加入对甲苯磺酸的催化剂量并将反应混合物搅拌回流过夜。反应混合物冷却后用10％碳酸氢钠溶液(600ml)在分液漏斗中洗涤。用硫酸镁干燥有机相、过滤并蒸发。粗品溶于乙醚，加入戊烷直至溶液变得混浊。通过在丙酮/干冰浴中冷却，形成淡黄色沉淀。将此分离(m.p.50-53℃)，为标题化合物的顺/反(4∶1)异构体的混合物。产率12.4g，为理论值的42％。
                                                            1H NMR(CDCl3)，d(ppm)re1.to TMS：7.75(s，1H，CH(OCO-)2)，7.57-7.41(m，2＋3H，Ar-H)and 4.14(d，4H，CH2Cl).实施例22.亚苄基二(α-氯乙酸酯)
在氮气氛下，将苯甲醛(10.0g，0.094mol)及氯乙酸酸酐(16.1g，0.094mol)溶于四氯化碳(50ml)中。加入Nafion NR 50(240mg)并将反应混合物搅拌过夜。再加入苯甲醛(5.0g)和催化剂(120mg)，继续反应几天。滤掉催化剂并将滤液蒸发。将残余物减压(b.p.123-125℃/0.1毫巴)蒸馏得到淡黄色油状物，将它放置固化。产率7.9g，为理论值的30％。
                                  1H-and 13C NMR(acetone-d6)，d(ppm)rel.to TMS：7.65-7.46(m，5H，Ar-H)，6.71 and 6.51(s＋s，1H，Ar-CH)，4.69(q，1H，OCHCH3)and 1.52(d，3H，CH3)；174.167(C＝O)136.248，131.322，130.984，129.473，127.836 and 127.293(Ar)，103.585(Ar-CH)，72.519(OCHCH3)and 16.544 and 15.983(CH3).生物试验
以下体外试验中，蛋白合成速率的测量是针对现有技术中的化合物(氘化的5，6-O-亚苄基-d1-L-抗坏血酸钠(Zilascorb(2H))以及本发明的14个化合物。细胞培养技术
人细胞建立的细胞系NHIK 3025，来源于宫颈瘤(nordbye，K.andOftebro，R.Exp.Cell Res.，58：458，1969；Oftebro，R.，andNordbye，K.，Exp.Cell Res.，58：459-460，1969)，就地培养于培养基E2a(Puck et a1.，J.Exp.Med.，106：145-165，1957)，其中添加20％人血清(在实验室制备)和10％马血清(GIBCO)。
A549人肺肿瘤细胞系(ATCC CCL 185)购自American Type CultureCollection。细胞在Dulbecco改进的Eagles极限必需培养基(D-MEM)中培养，其中加有10％加热灭活的胎牛血清(GIBCO)。
V79 379-A细胞(Ford and Yerganian，J.Natl.CancerInst.，21：393-425，1958)由Dr.Revesz，KaroliskaInstitute，Stockholm，Sweeden在1976年提供。这些细胞培养于Eagles极限必需培养基(MEM)中，其中加有10％新生的小牛血清。
T-47D人乳房肿瘤细胞(Keydar etal.，Europ.J.Cancer，15：659-670，1979)培养于RPMI 1640培养基中，其中加有10％胎牛血清。
所有细胞在组织培养瓶中以单层的形式正常生长。通过再培养(每隔两天或三天)细胞保持指数生长。在再培养及试验期间，细胞保存在37℃的孵育箱(独立的或小型的)中。
通过胰蛋白酶作用贮备培养物来诱发球形生长，通过离心(250×.g)除去胰蛋白酶溶液，并在装有12毫升培养基(Wibe et al.，CellTissue Kinet.，14：639-651，1981)的25平方厘米的塑料组织培养瓶(NUNC，Denmark)植入约100000个细胞。然后在倾斜的平台(摇动混合器(Rotary Mixer，Labinco，The Netherlands)上在37℃的室内摇动此瓶(每分钟30周)24小时。不断的运动防止细胞到达瓶的底部，且细胞形成含有10至100个细胞的凝集物。在摇动24小时后，将凝集物转移至已包被有薄(每25平方厘米1毫升)层的1％无菌琼脂(Bactoagar，Difco，U.S.A.)的75平方厘米的塑料组织培养瓶中。包被琼脂可防止凝集物到达瓶的底部。在生长期间每周更换三次培养基(每瓶50毫升)。生长一周后，用巴氏吸管从每瓶中吸出200个相近大小的球形凝集物。通过将单个球形体转移至塑料组织培养多孔板(falcon，Oxnard，U.S.A.)上的包被有琼脂(0.15毫升)的孔(直径为16毫米)中，每孔一个球形，测量球形体积的生长。每天更换培养基。用倒置相差显微镜的校准目镜测微仪测量球形体的两个垂直直径。用公式：(p/6)×直径3计算48个球形体的平均值作为平均体积。所有的体积都标准化以便在处理后将体积立即设为1。
通过每天灌胃口服被试化合物溶液测定体内的抗癌作用。使用雌性无胸腺小鼠(BALB/nu/nu/BOM)。当小鼠鼠令9周平均体重25.5±0.3g时，在每个小鼠的后肋腹部皮下植入A459人肺肿瘤和SK-OV人卵巢肿瘤。大约4周后当肿瘤直径为3至6毫米时，开始使用药物。药物溶解于0.9％生理盐水中。蛋白合成
蛋白合成速率按照以前描述的方法.(RФnning et al.，J.CellPhysiol.，107：47-57，1981)来计算。简言之，在试验前先孵育2-4天，将细胞蛋白用放射性为特定常数(0.5Ci/mol)的[14C]缬氨酸标记至饱和。这是通过高浓度的缬氨酸达到的，这样便可以忽略细胞间及蛋白水解产生的缬氨酸对[14C]缬氨酸的稀释(RФnning et al.，Exp.CellRes.，123：63-72，1979)，于是可将特别的放射性保持为常数。蛋白合成速率由掺入的放射性为特定常数的[3H]缬氨酸计算。掺入[3H]测量法与每个测量阶段的起始时期在蛋白中的总[14C]放射性有关并以每小时的百分率表达。结果
在几个哺乳动物细胞系中试验zilascorb(2H)和14个本发明化合物的蛋白抑制作用。每个化合物试验几个浓度，每个浓度用3-4个样品。
图1显示了在人NHIK 3025宫颈肿瘤细胞中，蛋白合成速率(对照速率为％)与两个硝基亚苄基二乙酸酯(化合物5和6)及一个硝基呋喃(化合物17)的浓度的关系。处理时间为1小时，在此期间培养基中除含有试验化合物外还含有[3H]缬氨酸。与现有技术化合物zilascorb(2H)的作用比较，所有三个化合物的蛋白合成抑制程度大得多，其中硝基呋喃化合物17引起最强的蛋白合成抑制作用。
图2显示了处理体外培养的人T-47D哺乳动物肿瘤细胞时，硝基亚苄基二乙酸酯的浓度与蛋白合成速率(对照速率为％)的关系。处理条件如图1描述。硝基亚苄基二乙酸酯化合物5比现有技术的化合物zilascorb(2H)引起更强的蛋白合成抑制作用。
图3显示了处理体外培养的人A549肺肿瘤细胞时，14个不同化合物的浓度与蛋白合成速率(对照速率为％)的关系。处理时间为1小时，在此期间培养基中除含有试验化合物外还含有[3H]缬氨酸。图3A显示了用亚苄基-d1-二乙酸酯(化合物2)或硝基亚苄基二乙酸酯化合物5和6之一处理比现有技术化合物zilascorb(2H)对蛋白合成速率的抑制程度大得多。
图3B显示了与现有技术化合物zilascorb(2H)作用相比，用取代的亚苄基二乙酸酯(化合物3、化合物4、化合物8、化合物9)处理，对人A549肺肿瘤细胞的蛋白合成速率的抑制程度大。
图3C显示了与现有技术化合物zilascorb(2H)作用相比，用二恶烷衍生物化合物20和21处理，对人A549肺肿瘤细胞的蛋白合成速率的抑制程度大。另外，乙酰氧基亚苄基化合物(化合物11和12)对蛋白质合成的抑制也比现有技术化合物Zilascorb(2H)要强，而化合物11是活性最强的化合物。
图3D显示了用杂环乙酸基化合物处理后对人A549肺肿瘤细胞的蛋白合成的作用。吡啶化合物19与现有技术化合物zilascorb(2H)相比引起更大的蛋白合成抑制作用。
图4，硝基亚苄基二乙酸酯化合物5对多细胞肿瘤球形体体外生长的作用。从此图看出化合物5抑制由V79中国仓鼠肺细胞、NHIK3025人宫颈肿瘤细胞及T-47D人哺乳动物肿瘤细胞形成的球形体的生长。所有三个细胞类型的球形体的生长以依赖剂量的方式被抑制，其中T-47D球形体对化合物5最敏感。
通过每天使用亚苄基-d1-二乙酸酯(化合物2)对体内肿瘤生长的抑制作用见图6。图6A显示了对患SK-OV人卵巢肿瘤异种移植物的无胸腺小鼠每天口服8.5mg/kg亚苄基-d1-二乙酸酯(化合物2)比口服200mg/kg的现有技术化合物zilascorb(2H)更好地降低肿瘤的生长。另一试验的人肿瘤是A549肺肿瘤(图6B)。每天口服10mg/kg化合物2处理小鼠比对此肿瘤类型几乎无作用的现有技术化合物zilascor(2H)抑制肿瘤生长的程度大得多。用法
本发明药物组合物可用于抗肿瘤治疗或治疗由异常升高的细胞繁殖引起的疾病。
为此目的，式(I)化合物可制成适于给病人用药的任何方式，可单独或与适当的药物载体或辅剂混合。
特别优选制成全身治疗用制剂，可以是口服制剂或非肠道制剂。
适当的肠溶制剂为片剂、胶囊如软或硬明胶胶囊、颗粒剂、粒面或散剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂或栓剂。可按现有技术通过将一个或多个式(I)化合物与无毒、惰性的固体或液体载体混合制备。
式(I)化合物的适当的非肠道制剂为注射或输液溶液。
当式(I)化合物局部给药时，可制成洗剂、软膏、霜剂、凝胶剂、酊剂、喷雾剂等，其中含有式(I)化合物与用于局部制剂的无毒、惰性的固体或液体载体混合的。使用防止活性成分接触空气、水等的制剂是特别合适的。
制剂中可含有惰性的或有药效的活性成分。片剂或颗粒剂可含有一系列粘合剂、填充物质、载体物质和/或稀释剂。液体制剂可以是如无菌溶液的形式。胶囊剂中除活性成分外可含有填充物质或增稠剂。此外，也可存在调味添加剂及常用于防腐、稳定、保湿物质及乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲液及其它添加剂。
制剂的给药剂量可根据症状、使用方式、给药途径以及病人的需要变化。一般对于需抗癌治疗的成年病人，全身治疗的日剂量约为0.1-500mg/kg体重/天，优选2-200mg/kg体重/天。
对于需治疗升高的细胞繁殖病的成年病人，全身治疗的日剂量约为0.1-50mg/kg体重/天，优选1-15mg/kg体重/天。局部治疗用的适当软膏或药膏的含量为0.1-50％(重量)，优选1-20％(按药物制剂计算)。
如果需要，式(I)化合物的药物制剂可含有一种抗氧剂，例如，维生素E、N-甲基-生育胺、丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸或丁基化羟基甲苯。

Claims (10)

1.含有式(I)化合物的药物组合物
Figure A9519110500021
其中L是H或D。
Ar是苯基或5或6元杂环，杂原子是O、N或S。
芳香环可部分或全部氘化，或进一步取代，取代物可相同或不同，所述取代物可以是1-20个碳原子的支链或直链烷基、氟烷基、2-20个碳原子的链烯基(支链或直链)、2-20个碳原子的链炔基(支链或直链)、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并可含有1-20个碳原子。
所述芳香环可进一步取代有：
OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，
COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
式(I)中Y可以是H、D或1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并含有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并含有1-6个三键的链炔基，且其中烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子。
式(I)中Y可进一步是：
OR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CA(OR)2，其中A可以是H或D，且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，
COA，其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
COOR，其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，
CONR1R2，其中R1及R2可相同或不同，并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
式(I)中Z可以是Y或COY，取代基可相同或不同。
式(I)中Z-O-C(Ar)L-O-CO-Y序列也可形成5或6元环，其中Y及Z含有2或3个碳原子的共同烷基链，并可以是单或二取代。取代基可相同或不同，并位于相同或不同的碳原子上，可以是1-20个碳原子的烷基、2-20个碳原子并有1-6个双键的链烯基、2-20个碳原子并有1-6个三键的链炔基。烷基、链烯基或链炔基可进一步取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
所述Y-Z链也可含有稠芳环并且芳环可取代有烷基、苯基、硝基苯基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷胺基或二烷胺基，其中烷基可相同或不同并含有1-20个碳原子，OR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CA(OR)2其中A可以是H或D且R可以是1-20个碳原子的烷基或酰基，COA其中A可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，COOR其中R可以是H、D或1-20个碳原子的烷基，CONR1R2其中R1及R2可相同或不同并可以是H、D或1-20个碳原子的烷基。
以及通式(I)的任何可药用盐。
2.含有式(I)化合物的药物组合物，其中Y是CH3且Z是COCH3。
3.含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是单或二取代的苯基，取代物可相同或不同，为CH3、CF3、F、NO2、CN、CO2CH3、CH(OAc)2、CD(OAc)2。
4.含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是硝基呋喃基。
5.含有式(I)化合物的药物组合物，其中Ar是苯基。
6.含有式(I)化合物的药物组合物，其中L是氘。
7.式(I)化合物用于制备治疗癌症的治疗剂的用途。
8.式(I)化合物用于制备异常升高的细胞繁殖引起的疾病的治疗剂的用途。
9.治疗患癌症的病人的方法，其中包括给所述病人使用治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
10.治疗患异常升高的细胞繁殖引起的疾病的病人的方法，其中包括给所述病人使用治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。
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