SK282219B6

SK282219B6 - Farmaceutická zmes

Info

Publication number: SK282219B6
Application number: SK870-96A
Authority: SK
Inventors: Erik Olai Pettersen; Rolf Olaf Larsen; John Michael Dornish; Bernt Borretzen; Reidar Oftebro; Thomas Ramdahl; Vidar Moen
Original assignee: Norsk Hydro A. S.
Priority date: 1994-01-04
Filing date: 1995-01-03
Publication date: 2001-12-03
Also published as: AU687975B2; WO1995018607A1; RU2176144C2; HU9601821D0; FI962738A0; CZ286781B6; CN1143907A; GB9400047D0; MX9602407A; AU1427895A; HUT75957A; FI962738A; SK87096A3; NZ278164A; UA43356C2; PL178458B1; US6166074A; JPH09507851A; EP0738145A1; CZ197596A3

Abstract

Farmaceutická zmes na liečenie rakoviny alebo chorôb vznikajúcich z abnormálne zvýšeného množenia buniek, zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov, zvlášť arylidénové diestery a alfa-alkoxyarylidénové diestery so všeobecným vzorcom (I).ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických zmesí, ktoré sa môžu používať pri liečení rakoviny, zvlášť karcinómov, alebo chorôb, ktoré vznikajú v dôsledku zvýšeného množenia sa buniek. Látky, ktoré sú aktívne v zmesiach podľa tohto vynálezu sú acylové deriváty aromatických aldehydov, zvlášť arylidénové diestery a α-alkoxyaiylidénové estery.

Doterajší stav techniky

Je známe, okrem iného z EP215395, J63264411, J88009490, J55069510 a EPO283139, že aromatické aldehydy a ich deriváty majú protirakovinový účinok. Tieto látky majú inhibičné pôsobenie na bunkovú syntézu bielkovín.

V tuhých nádoroch môže táto znížená syntéza bielkovín viesť k nedostatku vitálnych bielkovín, ktorý vedie k smrti bunky. V normálnych bunkách je potenciálna kapacita syntézy bielkovín vyššia, než vo väčšine rakovinových buniek tuhých nádorov. To sa prejavuje pri porovnaní trvania bunkového cyklu pri normálnom kmeni buniek, ktorý je často pod 10 hodín, s trvaním bunkového cyklu väčšiny rakovinových buniek tuhých nádorov, ktoiý je typicky 30 až 150 hodín (pozri Gavosto a Pileri v : The Celí Cycle and Cancer, Ed.: Baserga, Marcel Dekker Inc., N.Y. 1971, str. 99). Pretože bunky v priemere počas bunkového cyklu zdvojnásobia svoje bielkoviny, znamená to, že akumulácia bielkovín je vyššia v rastovo-stimulovaných normálnych bunkách, než vo väčšine typov rakovinových buniek.

Keď uvažujeme tento rozdiel medzi normálnymi a rakovinovými bunkami, existuje ďalší rozdiel podobného významu: pokiaľ normálne bunky odpovedajú na podnety regulátorov rastu, rakovinové bunky majú zníženú alebo nemajú takúto odpoveď. Teda kým normálne bunky za obvyklých rastových podmienok môžu mať rezervný rastový potenciál, rakovinové bunky majú malú alebo nemajú takúto rezervu. Ak je inhibícia syntézy bielkovín vnútená trvalo počas dlhého času normálnym bunkám ako aj rakovinovým bunkám, je pravdepodobné, že tieto dva rôzne typy buniek budú odpovedať rôzne: Normálne tkanivo si môže udržať niečo zo svojho rezervného rastového potenciálu a teda zachovať normálnu tvorbu buniek. Ale rakovinové tkanivo má malú alebo nemá takúto rezervu. Zároveň rýchlosť akumulácie bielkovín pri väčšine rakovinových buniek je oveľa nižšia (t.j. syntéza bielkovín je len mierne vyššia ako degradácia bielkovín). Preto inhibícia syntézy bielkovín môže práve stačiť na uvedenie nádorového tkaniva do nerovnováhy z hľadiska akumulácie bielkovín, čím sa dosiahne negatívna bilancia niektorých bielkovín. Ak liečenie pokračuje kontinuálne niekoľko dní, spôsobí to inaktiváciu buniek a odumretie nádorového tkaniva, kým normálne tkanivo sa nepoškodí.

Doteraz najtestovanejšou látkou vyvolávajúcou reverzibilnú inhibíciu syntézy bielkovín a majúcou protirakovinovú aktivitu je ziiascorb(²H) [kyselina 5,6-benzylidén- d,-askorbová]. Aktivita inhibície syntézy bielkovín tejto známej látky je opísaná podrobne Pettersenom a spol. (Anticancer Res., 11, 1077- 1082, 1991) a v EP0283139. Zilascorb(²H) vyvoláva odumretie nádorového tkaniva in vivo pri xenoštepoch ľudských nádorov na bezsrstých myšiach (Pettersen a spol., Br. J. Cancer, 67, 650 - 656, 1993), a táto látka je v súčasnosti testovaná vo Fáze I a Fáze II klinických skúšok. Pretože zilascorb(²H) je derivátom aromatického aldehydu, bude sa aktivita nových látok opísa ných v tomto vynáleze porovnávať s aktivitou látky zilascorb(²H).

Z UK patentovej prihlášky 9026080.3 je známe, že benzaldehydové látky, už skôr známe ako protirakovinové reagenty, sa môžu použiť na boj s chorobami spôsobenými abnormálne zvýšeným množením buniek. Takéto látky tiež majú účinok na bunky, ktoré majú abnormálne zvýšenú rýchlosť množenia buniek a podľa toho sa tieto látky môžu použiť na liečenie chorôb ako je psoriáza, zápalové choroby, reumatické choroby a alergické dermatologické reakcie.

Dermatologické abnormality, ako napríklad psoriáza, sa často charakterizujú rýchlym obnovovaním epidermis. Kým normálna pokožka produkuje asi 1250 nových buniek/deň/cm² pokožky, ktorá má asi 27000 buniek, psoriatická pokožka produkuje 35000 nových buniek/deň/cm²pokožky z 52000 buniek. Bunky zahrnuté v týchto chorobách sú však normálne bunky, ktoré sa reprodukujú rýchlo a opakovane bunkovým delením. Kým obnovenie normálnej pokožky trvá približne 311 hodín, tento proces je pri psoriatickej pokožke zvýšený a trvá asi 10 až 36 hodín.

Je známe, že aromatické aldehydy a ich niektoré acetálové deriváty majú inhibičný rastový účinok na ľudské bunky, ktorý je vo svojej povahe vratný. Inhibícia rastu vyvolaná týmito látkami je primáme spôsobená znížením syntézy bielkovín bunkami. (Pettersen a spol., Eur. J. Clin. Oncol. 19.935 - 940, (1983) a Cancer Res. 45.2085 - 2091 (1985)). Inhibícia syntézy bielkovín je účinná, len ak sú tieto reagenty prítomné v bunkovom mikroprostredí. Syntéza bunkových bielkovín sa napríklad rýchlo obnoví na svoju normálnu úroveň počas jednej hodiny od času, keď sa regent z bunky odstráni.

To vedie k efektu, že normálne bunky po liečení s uvedenými látkami zostávajú bez poškodenia. Navyše, výsledná inhibícia syntézy bielkovín vyvoláva predĺžené trvanie bunkového cyklu, také, že počas liečenia sa dosiahne zníženie tvorby buniek ako aj zníženie syntézy bielkovín.

Príklady chorôb, ktoré sa môžu liečiť uvedenými zmesami sú reumatická artritída, psoriatická artritída, systemická lupózna erytematodes (SLE), diskovitá lupózna erytematodes (DLE), akné, Bechterewova artritída, progresívna systemická skleróza (PSS) a seborea.

Teraz sa zistilo, že trieda derivátov aromatických aldehydov, napríklad arylidénové diestery a -alkoxyarylidénové estery majú prekvapivo silnejší inhibičný účinok na syntézu bielkovín, než skôr známe a testované látky.

Podstata vynálezu

Podrobný opis vynálezu

Farmaceutické zmesi zahrnujú látky s uvedeným všeobecným vzorcom (I):

// o-c-r / · Ar-C-L^ o-z (D, kde: L je H alebo D,

Ar je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, heteroatómom je O, N alebo S.

Aromatický kruh môže byť čiastočne alebo úplne deuterovaný, alebo ďalej substituovaný so substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, týmito substituentmi môžu byť alkyl, ktorý môže byť rozvetvený alebo lineárny s 1 až 20 uhlíkovými atómami, fluóralkyl, alkenyl (rozvetvený alebo lineárny) s 2 až 20 uhlíkovými atómami, alkinyl (rozvetve

SK 282219 Β6 ný alebo lineárny) s 2 až 20 uhlíkovými atómami, fenyl, nitrofenyl, halogén, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina a dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, tento aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný s OR, kde R môže byť D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CONR'R², kde R*a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, keď (I) je acyklický acylal, t. j. Y a Z nie sú spojené na vytvorenie kruhu, Ar nemôže byť nesubstituovaný fenylový kruh,

Y vo vzorci (I) môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, alkenyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 dvojitými väzbami, alkinyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 trojitými väzbami, a kde alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže byť ďalej substituovaná s alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov,

Y môže vo vzorci (I) ďalej byť,

OR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CONR'R², kde R'a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami.

Z vo vzorci (I) môže byť Y alebo COY, tieto substituenty sú rovnaké alebo rôzne.

Sekvencia Z-O-C(Ar)L-O-CO-Y vo vzorci (I) môže tiež tvoriť 5- alebo 6-élenný kruh, kde Y a Z zahrnujú spoločný alkylový reťazec s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť mono- alebo di- substituovaný (substituenty sú rovnaké alebo rôzne a umiestnené na rovnakých alebo rôznych uhlíkových atómoch a môže to byť alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, alkenyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 dvojitými väzbami, alkinyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 trojitými väzbami. Alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže byť ďalej substituovaná s alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, OR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CONR'R², kde R'a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami.

Uvedené Y-Z spojenie môže tiež zahrnovať kondenzovaný aromatický kruh a aromatický kruh môže byť substi tuovaný alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, OR kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COOR kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CONR'R², kde R'a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, a ich akékoľvek farmaceutický prijateľné soli s výhradou 5-nitro-2-fúríurylidéndiacetátu.

Výhodné látky, ktoré sú prítomné vo farmaceutických zmesiach podľa tohto vynálezu, sa môžu rozdeliť do niekoľkých nasledujúcich podskupín predstavovaných uvedenými všeobecnými vzorcami (II až III):

Ar---(<-L ^XO-C-Y (II), kde všetky ostatné substituenty majú uvedené významy;

ďalej substituovaný alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, OR kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COOR kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CONR'R², kde R'a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami. Všetky ostatné substituenty majú uvedené významy.

Zvlášť výhodnou podskupinou zmesí podľa tohto vynálezu sú:

A. Farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (I), kdeYjeCH₃aZjeCOCH₃.

B. Farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (I), kde Ar je mono- alebo di-substituovaný fenyl, tento substituent alebo substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú CH₃, CF₃, F, NO₂, CN, CO₂CH₃, CH(OCOCH₃)₂, CD(OCOCH₃)₂.

C. Farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (I), kde Ar je nitrofuranyl.

D. Farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (I), kde Ar je fenyl.

E. Farmaceutické zmesi obsahujúce látku so vzorcom (I), kde L je deutérium.

Zvlášť výhodnými zmesami sú nasledujúce: TABUĽKA 1

É.	Štrukturálny vzorec	Názov
1		benzylidéndiacetát
2	o JU	benzyl idén-di-dlacetát
3	Q _ K m ₀	3-metytbenzylidéndiacetót
4		4~me(yK»nzylJdéndecetót
S	_ t e--* .pv	3-nltrobenzylkiéndiacetót
6		4-nltrobenzylidéndÍecetót
7		4>karbobenzy*déndtecetát
6	o-β et.	4*fluôfben2ylidéndlacetát
9		4-karbofDetEmybenzylldéndlacatát
10		4-ka(toxybenzylidéftdiacetát sodný
11	o-l A CH, CH	3-dÍBCetoxytnetyltwnzyÍldéndiscelát
12	enJLo o	3-aHjtQxy-5-etoxybeľizyMéndÍacetát
13	^w •V'·-'“’·	bBnzyWén-di-dbutanoét
U	VO&s	4-taboxybenzylldérKÍIbutanoM sodný
15		benzyl Idéndihexanoát
1B	‘T’¹’'	2-furfuryfidéndíacettrt
17	• O-t-CH, 0	tiofén-2-4íartoxald«hyddiecetät
16		pyŤdln-2-karboxaklehyddlacetát
19	oV	2-(R,S)-fenyl-1,3-dícxolán-4-ôíi
20		(2R,S,5S>2-feny1-5-metyU ,3-ďoxolan-4-ôo
21	,JU	benzylŕdén-dKa-chlórecetát)

Príprava

Syntéza benzylídéndiacetátu oxidáciou toluénu v prítomnosti anhydridu kyseliny octovej je známa už dávno. Tento postup sa používal v širokom meradle na výrobu benzaldehydu, ktorý tvorbou a následnou hydrolýzou diacetátového medziproduktu je chránený pred ďalšou oxidáciou. Benzylidéndiacetát sa tiež môže syntetizovať samo zrejme tak, že sa ponechá pôsobiť anhydrid kyseliny octovej priamo na benzaldehyd.

Z chemickej literatúry je tiež dobre známa syntéza arylsubstituovaných benzylidéndiacetátov zo substituovaných benzaldehydov. Táto oblasť je veľmi dobre opísaná vo viacerých štandardných organických učebniciach. Klausener, A. a spol., Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chémie, E14a/1, 711-, Thieme, Stuttgart 1991, poskytuje doplnený prehľad a uvádza sa tu mnoho odkazov. Nasledujúce odkazy poskytujú prístup k niektorým kľúčovým článkom: Knoevenagel, E, Justus Liebigs Ann.Chem. 402, (1914), 111; Freeman, F a Karachefski, E.M., J. Chem. Eng. Data 22, (1977), 355; Olah, G.A. a Mehrotra, A.K., Synthesis (1982), 962; Kochar, K.S., a spol., J. Org. Chem., 48 (1983), 1765; Cotelle, P. a Cotteau, J.P., Tetrahedron Lett.,

33, (1992), 3855; Varma, R.S. a spol., Tetrahedron Lett.,

34, (1993), 3207.

Venovala sa tiež istá pozornosť použitiu rôznych druhov kyslých katalyzátorov. Táto metóda bola zlepšená použitím super kyseliny na živicovom nosiči namiesto konvenčných minerálnych kyselín, pretože sa môže vynechať vodné spracovanie (Olah, G.A. a Mehrotra, A.K., Synthesis (1982), 962).

Nahradením anhydridu kyseliny octovej inými anhydridmi karboxylových kyselín sa podobne môžu tvoriť iné benzylidénové diestery. Všeobecne sa benzylidénové diestery volajú acvlalv. podľa jazykovej analógie so štruktúrne podobnými acetálmi.

Benzylidéndibenzoát už zosyntetizoval Wegscheider, R. a Spat, E. (Monatsh. Chem. 30 (1909), 825). Syntéza benzylidéndibutanoátu je opísaná McKusickom, B.C. (J. Am. Chem. Soc. 70, (1948), 1982) a Manom, E.H a spol., (J. Am. Chem. Soc. 72, (1950), 847).

Z literatúry sú tiež známe niektoré heterocyklické diacetáty. Diacetáty z furfuralu alebo z tiofén-2-karboxaldehydu a ich 5-nitro protiklady sú opísané nasledujúcimi autormi: Herman, E.C. (US. 2,680,117,1. jún 1954; Chem. Abstr. 1955, 49, 6313b); Patric, T.M. a Emerson, W.S (J. Am. Chem. Soc. 74, (1952), 1356; Frccman,D. a spol., Austr. J. Chem 29, (1976), 327 a Cymerman-Craig, J. Willis, D., J. Chem. Soc. (1954),1071.

Syntéza acylalov s dvoma rôznymi esterovými skupinami je tiež možná a podľa Klausener, A. a spol., (Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, E14a/1, 690, Thieme, Stuttgart 1991), najlepšia cesta na dosiahnutie tohto cieľa je postup v dvoch krokoch. V prvom kroku sa pripraví arylidén-alfa-halogénový ester a následne tento medziprodukt reaguje s karboxylovou kyselinou za prítomnosti zásady.

Kondenzácia aldehydov s dikaboxylovými kyselinami na získanie cyklických diesterov (acylalov) a kondenzácia hydroxykarboxylových kyselín na získanie alkoxyesterov (acylacetály) je tiež súhrnne opísaná Klausenerom, A. a spol., (Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, E14a/1, 716-, Thieme, Stuttgart 1991). Ale kým citované odkazy, ktoré sa zaoberajú s alifatickými aldehydmi sú početné, zodpovedajúce benzylidénové deriváty sú opísané zriedkavo. Syntézy niektorých benzyíidéndioxolanónov a benzylidéndioxanónov sú však z literatúry známe. Seebach, D. a spol., Tetrahedron 40, (1984), 1313; Farines, M. a Souliers., J. Bull. Soc. Chim. Fr. (1970), 332; a Mashraqui, S.H. a spol., J. Org. Chem. 49 (1984), 2513, poskytuje príklady tohto druhu štruktúr. Reakcia sa bežne uskutočňuje v uhľovodíkovom prostredí a voda, ktorá sa tvorí počas kondenzácie sa výhodne oddestiluje ako azeotropickú zmes s rozpúšťadlom.

SK 282219 Β6

Seebach a spolupracovníci ukázali alternatívny spôsob pre niektoré inak ťažko dosiahnuteľné dioxanóny. Najprv sa karboxylová hydroxykyselina aktivuje ako bistrimetylsilylderivát a potom tento medziprodukt reaguje s aldehydom v prítomnosti trimetylsilyltriftalátu ako katalyzátora. (Seebach, D. a spol., Helv. Chim. Acta 70 (1987), 449).

Čo je zrejmé z uvedeného opisu je, že viaceré látky zahrnuté v tejto patentovej prihláške sú známe z existujúcej chemickej literatúry a skúsený odborník ich môže ľahko pripraviť. Naozaj, mnohé acylaly, zvlášť benzylidéndiacetátového typu, už syntetizované boli. Ale podľa našich znalostí, žiadna z týchto látok nebola doteraz navrhnutá ako terapeutický reagent na liečenie nejakých chorôb, spôsobených zvýšeným množením buniek, zvlášť rakoviny.

Acyklické deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu tiež pripraviť reagovaním zodpovedajúcich aromatických- alebo heterocyklických aldehydov s anhydridom karboxylovej kyseliny v prítomnosti kyslého katalyzátora. Katalyzátorom môže byť minerálna kyselina napríklad kyselina sírová, organická kyselina, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo super kyselina nesená na živici, napríklad Nafion NR 50.

Cyklické deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť kondenzáciou zodpovedajúceho aldehydu s hydroxykarboxylovou kyselinou alebo trimetylsilylaktivovanou karboxylovou kyselinou v prítomnosti príslušného katalyzátora.

Reakcia sa vhodne môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad chlorid uhličitý, dichlórmetán, pentán, toluén a podobne, alebo alternatívne v prebytku anhydridu bez akéhokoľvek ďalšieho rozpúšťadla.

Špecifické reakčné podmienky, rozpúšťadlo a použitý katalyzátor budú v každom individuálnom prípade závisieť od rozpustnosti a reaktivity reaktantov a od vlastností produktu.

Látky so vzorcom (I), kde L je deutérium sa môžu pripraviť tak, ako je opísané, ale vychádza sa z aromtických alebo heterocyklických aldehydov, ktoré sú deuterované vo formylovej polohe.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obrázku 1 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii dvoch nitrobenzylidénových diacetátov (látky 5 a 6) a jedného nitroíuránu (látka 17) pri ľudských NHIK 3025 bunkách cervikálneho karcinómu.

Na obrázku 2 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii nitrobenzylidénovej diacetátovej látky 5 použitej na liečenie ľudských T-47D buniek karcinómu prsníka kultivovaných in vitro.

Na obrázku 3 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii 14 rôznych látok použitých na liečenie ľudských A549 buniek karcinómu pľúc kultivovaných in vitro.

Na obrázku 3b je ukázané, že rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc je inhibovaná vo väčšom stupni pôsobením viacerých substituovaných benzylidéndiacetátov (látka 3, látka 4, látka 8, látka 9) v porovnaní s účinkom doteraz známej látky zilascorb(²H).

Na obrázku 3c je ukázané, že rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc je inhibovaná vo väčšom stupni pôsobením dioxánových derivátov látka 20 a 21 v porovnaní s účinkom známej látky zilascorb(²H).

Na obrázku 3 d je ukázaný účinok na rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc nasledujúci po pôsobení s heterocyklickou acetoxyzlúčeninou.

Na obrázkoch 4a, 4b a 5a je vidieť účinok nitrobenzylidéndiacetátu látky 5 na rast multicelulámych tumorových sféroidov kultivovaných in vitro.

Na obrázku 5b je vidieť účinok 2-furfurylidéndiacetátu (látka 16) na rast multicelulámych tumorových sféroidov kultivovaných in vitro.

Na obrázkoch 6a a 6b je ukázaná inhibícia rastu tumoru in vivo denným podávaním benzylidén-dj-diacetátu (látka 2). Obr. 6a zobrazuje účinok denného orálneho podávania látky zilascorb (²H) alebo látky 2 na SK-OV xenoštepy karcinómu vaječníkov. Obr. 6b zobrazuje účinok denného orálneho podávania látky zilascorb (²H) alebo látky 2 na A549 xenoštepy karcinómu pľúc.

Nasledujúce príklady ilustrujú, ako sa látky podľa tohto vynálezu môžu pripraviť.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Benzylidén diacetát

K roztoku benzaldehydu (5,0 g, 0,047 mol) v prebytku anhydridu kyseliny octovej, chladenému zmesou ľad/voda sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (5 kvapiek). Po 0,5 hodine sa vodný kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 2 hodiny. Prebytok anhydridu sa odparil a bezfarebný olejový zvyšok sa predestiloval (145 °C/2 kPa). Destilát počas státia stuhol, t. t. 45 až 47,5 °C. Výťažok: 5,2 g, 53 % z teoretického množstva. NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,68 (s, 1H, CH(OAc)₂), 7,52 a 7,42 (m, 2+3 H, Ar-H) a 2,15 (s, 6H, CHj).

Príklad 2

Benzylidén-di-diacetát

Benzaldehyd-dj (10,0 g, 0,093 mol) a anhydrid kyseliny octovej (9,5 g, 0,093 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (10 ml) pri 0 °C. Pridal sa Nafion NR (280 mg) a reakčná zmes sa miešala počas 0,5 hodiny. Kúpeľ ľad/voda sa odstránil a reakcia pokračovala pri laboratórnej teplote. Po 5 hodine sa pridalo dodatočné množstvo 0,95 g anhydridu a 300 mg katalyzátora. Po 24 hodinách sa reakcia zastavila odfiltrovaním katalyzátora (premytie éterom) a odparením filtrátu. Zvyšok sa oddestiloval (tt. 135 až 136 °C/2 kPa) a poskytol bielu tuhú látku, 1.1. 44,5 až 47,5 “C. Výťažok bol 13,9 g, 71 % z teoretického množstva. ’H- a ^l3C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,53 a 7,43 (m, 2+3 H, Ar-H) a 2,14 (s, 6H, CHj); 168,743 (C=O), 135,337, 129,726, 128,561 a 126,627 (Ar), ca 89 (CD(OAc)₂) a 20,826 (CHj).

Príklad 3

3-Metylbenzylidéndiacetát

3-Metylbenzaldehyd (4,57 g, 0,038 mol) sa rozpustil v prebytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml) a počas miešania sa pridali 4 kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať pri laboratórnej teplote počas 1,5 - hodiny. Potom sa pridal hexán (30 ml) výsledné dve fázy sa premyli dvakrát s 10 % vodným roztokom NaHCO₃ (20 ml). Organické fázy sa sušili (MgSO₄) a odparili. Surový produkt sa destiloval pri zníženom tlaku (78 °C/12 Pa) a poskytol bezfarebný olej. Výťažok bol 3,6 g, 43 % z teoretického množstva. *H- a ¹³C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,66 (s, 1H,

SK 282219 Β6

CH(OAc)₂, 7,36 a 7,20 (m, 5 H, Ar-H) a 2,38 (s, 3H, ArCH₃) a 2,12 (s, 6H, COCHj); 168,695 (C=O), 138,304, 135,288,130,434,128,443,127,180 a 123,621 (Ar), 89,690 (CH(OAc)₂), 21,270 (Ar-CH₃) a 20,778 (COCH,).

Príklad 4

4-Metylbenzylidéndiacetát

4-Metylbenzaldehyd (4,01 g, 0,033 mol) sa rozpustil v prebytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml) a počas miešania sa pridalo 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať pri laboratórnej teplote počas 1,5 - hodiny a prebytok anhydridu sa odparil. Zvyšok sa pred rozpustením v acetóne a prefiltrovaním cez vrstvu silikagélu premyl so 70 % etanolom (20 ml). Odparenie rozpúšťadla poskytlo biele kryštály, 2,56 g 35 % z teoretického množstva. ’H- a ¹³C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,66 (s, 1H, CH(OAc)₂, 7,43 a 7,23 (q, 2+2 H, Ar-H), 2,38 (s, 3H, Ar-CHj) a 2,12 (s, 6H, COCH₃); 168,703 (C=O), 139,693, 132,519, 129,165 a 126,519 (Ar), 89,684 (CH(OAc)₂), 21,194 (Ar-CHj) a 20,775 (COCH₃).

Príklad 5

3- Nitrobenzylidéndiacetát

3- Nitrobenzaldehyd (20,0 g, 0,132 mol) a anhydrid kyseliny octovej sa rozpustili v chloride uhličitom (50 ml). Pridal sa Nafion NR 50 a reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri teplote 35 °C počas noci. Pridali sa ďalšie 3 g anhydridu a reakčná zmes sa nechala počas noci opäť stáť. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyškom bol žltý olej s trochou vyzrážaných kryštálov, ktoré sa odfiltrovali (premytie so studeným hexánom). Filtrát sa odfiltroval znova a zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu (900 ml). Produkt tvoril slabožlté kryštály, t.t. 67 až 70 “C. Výťažok bol 21,1 g, 63 % z teoretického množstva. 'H- a ¹³C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 8,45 - 7,61 (m, 3 x x 1H, Ar-H), 7,79 (s, 1 H, Ar-CH(OAc)₂) a 2,19 (s, 6H, CHj); 168,583 (C=O), 148,344,137,496, 132,956,129,472, 124,578 (Ar), 88,337 (CH(OAc)₂) a 20,758 (CHj).

Príklad 6

4- Nitrobenzylidéndiacctát

4- Nitrobenzaldehyd (10,0 g, 0,066 mol) a anhydrid kyseliny octovej (7,4 g, 0,073 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (25 ml). Pridal sa Nafion NR 50 (300 mg) a reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri teplote 35 °C počas niekoľkých dní. Katalyzátor sa odfiltroval (premyl s chloridom uhličitým) a filtrát sa skoncentroval kým nevznikla slabožltá zrazenina. Kryštály sa odfiltrovali, premyli sa éterom a boli použité bez ďalšieho čistenia. T.t. 124 až 126 °C. Výťažok bol 4,6 g, 27 % z teoretického množstva. 'H- a ¹³C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 8,27 a 7,71 (q, 2x2H, Ar-H), 7,74 ppm (s, 1H, CH(OAc)₂) a 2,19 (s, 6H, CH,); 168,464 (C=O), 148,466, 141,819, 127,754 a 123,696 (Ar), 88,171 (CH(OAc)₂) a 20,599 (CH₃).

Príklad 7

4-Kyanobenzylidéndiacetát

4-Kyanobenzaldehyd (10,0 g, 0,076 mol) a anhydrid kyseliny octovej (7,8 g, 0,076 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (15 ml). Pridal sa Nafion NR 50 (300 mg) a reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri teplote 35 °C. Po 5 hodinách sa pridali ďalšie 4 g anhydridu a reakčná zmes sa nechala stáť niekoľko dní. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa preniesol do chloroformu (230 ml) a nezreagovaný východiskový materiál sa vyzrá žal pridaním hexánu (100 ml) a potom sa odfiltroval. Filtrát sa odparil a rozpúšťací/zrážací postup sa zopakoval. Surový produkt bol nakoniec rekryštalizovaný z éteru a poskytol biele kryštály, t.t. 104 až 107 °C. Výťažok bol 5,9 g, 34 % z teoretického množstva. 'H- a ^l3C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,72 a 7,63 (q, 2+2H, Ar-H), 7,69 (s, 1H, CH(OAc)₂) a 2,17 (s, 6H, CH₃); 168,554 (C=O), 140,103,132,442, 127,512, 118,166 a 113,616 (Ar aC=N), 88,513 (CH(OAc)₂) a 20,737 (CH₃).

Príklad 8

4-Fluórbenzylidéndiacetát

4-Fluórbenzaldehyd (10,0 g, 0,081 mol) a anhydrid kyseliny octovej (8,23 g, 0,081 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (10 ml). Pridal sa Nafion NR 50 (300 mg) a reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote počas 21 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil za vzniku bezfarebného oleja, ktorý tuhol počas státia. Surový produkt bol predestilovaný molekulovou destiláciou (chladič s horúcou vodou), t. t. 68,5 až 71,5 °C/10 Pa. Produktom bola biela tuhá látka, 1.1. 52 až 53 °C. Výťažok bol 14,9 g, 82 % z teoretického množstva. ‘NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,67 (s, 1H, CH(OAc)₂) 7,52 a 7,11 (q, 2+2 H, Ar-H) a 2,11 (s, 6H, CH,).

Príklad 9

4-Karbometoxybenzylidéndiacetát

K zmesi metyl-4-formylbenzoátu (10,0 g, 0,061 mol) a anhydridu kyseliny octovej (50 ml), chladenej zmesou ľad/voda sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (5 kvapiek). Keď reakčná zmes dosiahla teplotu 0 C, vodný kúpeľ sa odstránil. Po 2 hodinách sa reakčná zmes odparila a zvyšok kryštalizoval z hexánu. Prvá várka tvorila sypké biele kryštály prijateľnej čistoty. Druhá várka bola ďalej čistená na Lobar C silikagélovej kolóne, eluovaná najprv zmesou etylacetát/ /hexán 1 : 10, potom s 1 : 1. (T. t. 64 až 67 °C). Celkový výťažok (kryštalizácia a chromatografia) bol 4,85 g, 30 % z teoretického množstva. 'H NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 8,09 až 7,60 (q, 2+2H, Ar-H), 7,72 (s, 1H, CH(OAc)₂) a 2,14 (s, 1H, CH₃).

Príklad 10

4-Karboxybenzylidéndiacetát sodný

4-Karboxybenzaldehyd (10,0 g, 0,067 mol) a anhydrid kyseliny octovej (35 ml) sa miešali v dusíkovej atmosfére. Pridal sa Nafion NR 50 (300 mg) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní. Katalyzátor sa odfiltroval a reakčná zmes sa tiež prefiltrovala a premyla éterom. Filtrát sa odparil a zmiešal s 5 % hmotnostných roztokom NaHCO₃ (100 ml). Tuhý chuchvalec, ktorý sa nerozpustil, sa odstránil. Vodná fáza sa vysušila vymrazením a prečistila na Lobar C RP-8 kolóne s obrátenou fázou, eluovaním s 10 % vodným metanolom. Produkt z niekoľkých krokov bol vysušený vymrazením a spojený, poskytol čistý biely chlpkovitý prášok (1,0 g). ’H NMR (D₂O), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,93 a 7,63 (q, 2+2, Ar-H), 7,68 (s, 1H, CH(OAc)₂) a 2,19 (s, 6H, CHj).

Príkladll

3-Diacetoxymetylbenzylidéndiacetát

Izoftalaldehyd (10,0 g, 0,075 mol) a anhydrid kyseliny octovej (16,7 g, 0,164 mol) sa miešali v dusíkovej atmosfére v chloride uhličitom (25 ml). Pridal sa Nafion NR 50 a reakčná zmes sa miešala pri teplote 30 “C počas niekoľkých dní. Počas tejto doby sa pridalo ďalšie množstvo katalyzátora (100 mg) a rozpúšťadla (5 ml). Katalyzátor sa odfiltro

SK 282219 Β6 val a reakčná zmes sa tiež prefiltrovala a premyla s éterom. Surová tuhá látka sa rekryštalizovala z cyklohexánu (540 ml) a poskytla biele kryštály, t.t. 110 až 113 °C. Výťažok bol 10,3 g, 41 % z teoretického množstva. 'H a ^l3C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,72 (s, 1H, CH(OAc)₂) 7,70-7,42 (m, 1+2+1H, Ar-H) a 2,13 (s, 6H, CH3); 168,591 (C=O), 135,908, 128,885, 128,047 a 124,879 (Al), 89,072 (CH(OAc)₂) a 20,717 (CH₃).

Príklad 12

3- Acetoxy-5-etoxy-benzylidéndiacetát

3- Etoxy-4-hydroxybenzaldehyd (4,26 g, 0,025 mol) sa miešal v nadbytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml). Pridaním koncentrovanej kyseliny sírovej (3 kvapky) sa zmenila farba z oranžovej na tmavočervenú. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom rozpustila v CH₂C1₂ pred premytím s vodným roztokom NaHCO₃. Organická fáza sa vysušila (MgSO₄) a odparila. Surový produkt sa opakovane rekryštalizoval z CHC1₃ a nakoniec sa vyzrážala biela kryštalická tuhá látka z CHC1₃ s prídavkom pentánu. NMR spektroskopia ukázala, že produkt bol 3-acetoxy-5-etoxy-benzylidén-diacetát, o ktorom sa predpokladá, že sa tvorí acetyláciou a neočakávaným prešmykom 4-hydroxyskupiny aldehydu. *H- a ¹³C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,61 a 7,25 (s+s, 1+1 H, Ar-H), 7,12 (s, 2H, ArH + CH(OAc)₂) 4,11 (q, 2H, CHjCHjO), 2,25 (s, 3H, Ar-OCOCHj), 2,10 (s, 6H, CH(OCOCHj)₂) a 1,35 (t, 3H, OCHjCHj); 169,230 (CH(OCOCH₃)₂), 168,870 (Ar-OCOCH₃), 151,619,142,068,135,418,123,697,119,540 a 112,749 (Ar), 89,838 (CH(OAc)₂), 65,075 (OCH₂), 20,669 (CH(OCOCH₃)₂), 20,389 (Ar-OCOCH₃) a 14,88 (OCHjCHj).

Príklad 13

Benzylidén-d_rdibutanoát

Benzaldehyd-d! (10,0 g, 0,093 mol) a anhydrid kyseliny maslovej (15,0 g, 0,095 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom v dusíkovej atmosfére. Pridal sa Nafíon NR 50 a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa destiloval a poskytol bezfarebný olej, 1.1. 157 až 163 °C/0,5 kPa. Výťažok bol 17,7 g, 75 % z teoretického množstva. *H NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,53 a 7,42 (m, 2+3H, Ar-H), 2,38 (dvojitý t, 4H, COCH2), CH₂CH₂CH₅) a 0,97 (t, 6H, CHj).

Príklad 14

4- Karboxybenzylidéndibutanoát sodný

4- Karboxybenzaldehyd (8,6 g, 0,057 mol) a anhydrid kyseliny maslovej (45,0 ml) sa miešali v dusíkovej atmosfére. Pridal sa Nafion NR 50 (300 mg) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 30 °C niekoľko dní. Počas tejto doby sa pridalo ďalšie množstvo katalyzátora (150 mg). Katalyzátor sa odfiltroval a tiež reakčná zmes prefiltrovala (premyla sa s hexánom). Filtrát sa odparil a zvyšok sa zmiešal s 5 % roztokom NaHCO₃ (200 ml). Nerozpustná frakcia sa odstránila oddekantovaním roztoku. Vodná fáza sa vysušila vymrazením a vyčistila na Lobar C RP-8 kolóne s obrátenou fázou, eluovaním zmesou metanol/voda 1:1. Produkt z niekoľkých krokov sa sušil vymrazením a spojil sa, čím poskytol biely prášok (3,1 g). *H NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,95 a 7,63 (q, 2+2H, Ar-H), 7,73 (s, 1H, CH(OCOC₃H₇)₂), 2,43 (t, 4H, COCHj), 1,62 (m, 4H, C^CHjCHj) a 0,90 (t, 6H, CH₃.¹³C NMR (D₂O/dioxán) d (ppm) vzhľadom na TMS: 174,117 (CO₂Na), 173,434 (COC₃H₇), 137,970, 137,048, 129,352 a 126,146 (Ar),

88,499 (CH(OCOC₃H₇)₂), 35,476 (COCH₂), 17,810 (CH^HoCHj) a 12,779 (CH₃).

Príklad 15

Benzylidéndihexanoát

Benzaldehyd (26,3 g, 0,25 mol) a anhydrid kyseliny kaprónovej (53,3 g, 0,25 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (200 ml) v dusíkovej atmosfére. Pridalo sa katalytické množstvo kyseliny sírovej a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparila počas noci, zvyšok sa rozpustil v hexáne a roztok sa prefiltroval cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním hexánom. Odparením eluátu vznikol bezfarebný olej a výťažok bol 14,0 g, 18 % z teoretického množstva. 'H- a ^l3C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,72 (s. 1H, CH(OC₅H_lt)₂), 7,58 - 7,39 (m, 5H, Ar-H), 2,37 (dvojitý t, 4H, COCH,), 1,64 (m, 4H, OCH₂CH₂), 1,30 (m, 4H, CHjCJfyCHj) a 0,88 (t, 6h,CH₃); 171,524(C=O), 135,688,129,523,128,466 a 126,547 (Ar), 89,398 (CH(OC₅H_tl)₂), 33,965, 31,030, 24,235 a 22,179 (CH₂) a 13,777 (CH₃).

Príklad 16

2-Furfuiylidéndiacetát

Furán-2-karboxaldehyd (4,85 g, 0,050 mol) sa rozpustil v nadbytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml). Pridaním dvoch kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej roztok sčemal. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Potom sa pred premytím s vodným roztokom NaHCO₃ zmes zriedila s CHC1₃. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a odparila. Čierny surový produkt sa rozpustil v dietyléter! a opracoval s aktívnym uhlím. Kvapalina sa odparila a zvyšok sa rozpustil v hexáne. Nerozpustné nečistoty sa odstránili a odparenie hexánu poskytlo biele alebo slaboružové kryštály. Výťažok bol 2,12 g, 21 % z teoretického množstva.’H- a ^l3C NMR (CDC1₃), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,73 (s, 1H, CH(OAC)₂), 7,48, 6,55 a 6,41 (m, 3xlH, ArH) 2,14 (s, 6H, CHj; 169,308 (C=O), 147,751, 143,562, 110,276 a 109,639 (Ar), 83,328 (CH(OAc₂) a 20,564 (CH₃).

Príklad 17

Tiofén-2-karboxaldehyddiacetát

Tiofén-2-karboxaldehyd (5,66 g, 0,050 mol) sa rozpustil v nadbytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml) a počas miešania sa pridali 3 kvapky koncentrovanej kyseliny octovej. Výsledná zelená zmes sa nechala reagovať pri laboratórnej teplote počas 2,5 - hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedila s CHC1₃ pred dvojnásobným premytím s 10 % roztokom NaHCO₃ (20 ml). Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a odparila. Surový produkt sa rozpustil v hexáne a nerozpustné nečistoty sa odstránili.'H- a ¹³C NMR (CDClj, d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,93 (s, 1H, CH(OAC)₂), 7,49, 7,27 a 7,02 (m, 3xlH, ArH) a 2,12 (s, 6H, CHj); 168,386 (C=O), 137,867, 127,179, 126,917 a 126,599 (Ar), 86,227 (CH(OAc₂) a 20,663 (CH₃).

Príklad 18

Pyridín-3 -karboxaldehyddiacetát

Pyridín-3-karboxaldehyd (5,45 g, 0,051 mol) sa rozpustil v nadbytku anhydridu kyseliny octovej (10 ml) a počas miešania sa pridali 4 kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná červená zmes sa nechala reagovať pri 70 až 75 °C počas 7 dní. Ochladená, do čiema zafarbená reakčná zmes sa zriedila s CHC1₃, dvakrát premyla s 10 % vodným roztokom NaHCO₃ a potom niekoľkokrát so soľankou. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a odparila. Čier ny surový produkt sa rozpustil v CHClj, a nečistoty sa vyzrážali po pridaní pentánu. Zrazenina sa odstránila. Roztok sa odparil a zvyšný produkt sa destiloval (Kugelrohr) za zníženého tlaku (140 °C/20 Pa), čím poskytol bezfarebný olej. 'H- a ¹³C NMR (CDClj), d (ppm) vzhľadom na TMS: 8,80, 8,68, 7,83 a 7,37 (m, 4xlH, ArH), 7,73 (s, 1H, CH(OAC)₂) a 2,14 (s, 6H, CHj); 168,443 (C=O), 150,778, 148,153, 134,303, 131,172 a 123,253 (Ar), 87,988 (CH(OAc₂) a 20,587 (CHj).

Príklad 19

2-(R,S)-Fenyl-1,3-dioxolan-4-ón

K suspenzii kyseliny glykolovej (7,6 g, 0,100 mol) v dichlórmetáne (200 ml), sa pridal trietylamín (31,2 g, 0,22 mol) pri 0 až 5 °C. Pri tej istej teplote sa pridal trimetylchlórsilán (28,8 ml, 0,22 mol). Táto biela suspenzia sa premiešavala počas 20 hodín, prefútrovala a odparila, aby sa odstránil CH₂C1₂. Ku zvyšku sa pridal pentán (150 ml) na vyzrážanie EtjNHCl. Suspenzia sa prefiltrovala cez 5 pm filter Milipore a odparila. Frakčná destilácia surového produktu za zníženého tlaku (28 °C, 100 Pa) poskytla bezfarebnú kvapalinu prijateľnej čistoty. Výťažok bol 15,7 g, 71 % z teoretického množstva. Identita takto vytvorenej kyseliny bis-(trimetylsilyl)-glykolovej sa potvrdila pomocou NMR spektroskopie.

K roztoku kyseliny bis-(trimetylsilyl)-glykolovej (8,0 g, 36 mmol) a benzaldehydu (2,6 g, 24 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) pri -75 °C sa pridalo katalytické množstvo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (0,4 ml). Roztok sa premiešaval pri tejto teplote počas 20 hodín. Pridal sa pyridín (0,2 g, 2,5 mmol) a teplota sa ponechala vzrásť na laboratórnu teplotu. Po chromatografickej separácii (silikagél/ CH₂C1₂) sa zostávajúce nečistoty odstránili odparením za zníženého tlaku (67 Pa) pri 20 °C počas 16 hodin. Výťažok bol (2,5 g, 42 % z teoretického množstva. ’H- a ¹³C NMR (CDClj), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,55 - 7,41 (m, 5xlH, ArH), 6,51 (s, 1H, Ar-CH) a 4,45 (q, 2H, CH,); 171,122 (C=O), 134,521, 130,495, 128,669, a 126,328 (Ar), 105,155 (Ar-CH) a 64,137 (CH₂).

Príklad 20 (2R,S,5S)-2-Fenyl-5-metyl-l,3-dioxolan-4-ón

Benzaldehyd (88,5 g, 0,834 mol) a kyselina L(+)-mliečna sa zmiešali v toluéne (600 ml) v 1 1 trojhrdlovej banke vybavenej s Dean-Starkovým vodným uzáverom. Pridalo sa katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa refluxovala za premiešavania počas noci. Reakčná zmes sa ochladila a premyla 10 % roztokom NaHCO₃ (600 ml) v oddeľovacom lieviku. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a odparila. Surový produkt sa rozpustil v éteri a pridal sa pentán, kým sa roztok nestal kalným. Ochladením v kúpeli acetón/suchý ľad sa tvorila mierne žltá zrazenina. Táto sa oddelila (t. t. 50 až 53 °C) a ukázala sa ako 4:1 cis/trans izoméma zmes látky z názvu tohto príkladu. Výťažok bol 12,4 g, 42 % z teoretického množstva. 'H- a ¹³C NMR (acetón d_s), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,65 - 7,46 (m, 5H, ArH), 6,71 a 6,51 (s+s, 1H, Ar-CH) a 4,69 (q, 1H, OCHCHj) a 1,52 (d, 3H,CH₃); 174,167 (C=O), 136,322, 130,984, 129,473, a 127,836 (Ar), 103,585 (Ar-CH), 72,519 (OCHCHj) a 16,544 a 15,983 (CH₃).

Príklad 21

Benzy lidén-di-(a-chlóracetát)

Benzaldehyd (10,0 g, 0,094 mol) a anhydrid kyseliny chlóroctovej (16,1 g, 0,094 mol) sa rozpustili v chloride uhličitom (50 ml) pod atmosférou N₂. Pridal sa Nafion NR (240 mg) a reakčná zmes sa premiešavala pri 35 °C počas noci. Pridalo sa ďalšie množstvo benzaldehydu (5,0 g) a katalyzátora (120 mg) a reakcia pokračovala počas niekoľkých dni. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Zvyšok sa oddestiloval za zníženého tlaku (T. v. 123 až 125 °C/10 Pa), čím poskytol mierne žltý olej, ktorý pri státí stuhol. Výťažok bol 7,9 g, 30 % z teoretického množstva. ’H NMR (CDClj), d (ppm) vzhľadom na TMS: 7,75 (s, 1H, CH(OCO-)₂), 7,57 - 7,41 (m, 2+3H, ArH), a 4,14 (d, 4H, CtLCl).

Biologické experimenty

V nasledujúcich in vitro experimentoch sa merala rýchlosť syntézy bielkovín pre látku doteraz známu, ktorou je deuterovaná sodná kyselina 5,6-benzylidén-d_rL-askorbová (zilascorb(²H), a pre 14 látok podľa tohto vynálezu.

Techniky kultivovania buniek

Ľudské bunky známeho kmeňa NHIK 3025, pochádzajúce z cervikálneho karcinómu in situ (Norbye, K. a Oftebro, R., Exp. Celí Res., 58, 458, 1969; Oftebro, R. a Norbye, K., Exp. Celí Res., 58, 459 - 460, 1969) sa kultivovali v rostredí E2a (Puck a spol., J. Exp. Med. 106,145 - 165, 1957) doplnenom s 20 % ľudským (pripraveným v laboratóriu a 10 % konským (GIBCO) sérom.

Bunky kmeňa A549 ľudského karcinómu pľúc (ATCC CCL 185) boli zakúpené od Američan Type Culture Collection. Bunky sa kultivovali v Dulbeccovej modifikácii Eagles Minimum Essential Médium prostredí (D-MEM) s 10 % teplom inaktivovaného fetálneho teľacieho séra (GIBCO).

Bunky V79 379-A (Ford a Yerganian, J. Natl. Cancer Inst., 21, 393 - 425, 1958) boli poskytnuté Dr. Reveszom, Karolínska Inštitúte, Štokholm, Švédsko v 1976. Tieto bunky sa kultivovali v Eagles Minimum Essential Médium prostredí (D-MEM) doplnenom s 10 % novorodeneckého teľacieho séra.

Ľudské bunky T-47D karcinómu prsníka (Keyda a spol., Európ. J. Cancer, j5, 659 - 670, 1979) sa kultivovali v RPMI 1640 prostredí doplnenom s 10 % fetálnym teľacím sérom.

Všetky bunky sa rutinne pestovali ako monovrstva v bankách na kultiváciu tkanív. Bunky sa udržiavali v kontinuálnom exponenciálnom raste častou rekultiváciou, t.j. každý druhý alebo tretí deň. Počas rekultivácie ako aj počas experimentov sa bunky uchovávali v inkubátoroch (skriňovom alebo komorovom) pri 37 °C.

Sféroidný rast sa inicializoval trypsinizáciou zásobnej kultúry, odstránením trypsínového roztoku centriftigáciou (250 x g) a nasadením približne 100000 buniek v 25 cm²plastovej banke na tkanivové kultúry (NUNC, Dánsko) obsahujúcej 12 ml kultivačného prostredia (Wibe a spol., Celí Tissue Kinet., 14, 639 - 651, 1981). Táto banka sa trepala (30 kmitov za minútu) počas 24 hodín na preklápacej pretrepávačke (Rotary Mixér, Labinco, Holandsko) v 37 °C priestore. Konštantný pohyb bránil zachyteniu buniek na dne nádoby a bunky tvorili agregáty, z ktorý každý pozostával z 10 až 100 buniek. Po 24 hodinách pretrepávania sa agregáty preniesli do 75 cm² plastovej kultivačnej banky vopred pokrytej tenkou (1 ml na 25 cm²) vrstvou 1 % sterilizovaného agaru (Bactoagar, Difco, USA). Agarový povlak zabránil zachyteniu agregátov na dne banky. Kultivačné prostredie (50 ml na banku) sa počas rastového času vymieňalo trikrát za týždeň. Po jednom týždni rastu sa 200 sféroidov podobnej veľkosti vytriedilo na banku pomocou Pasteurovej pipety. Rast objemu sféroidov sa meral prene sením individuálnych sféroidov do agarom pokrytých (0,15 ml) kalíškov (priemer 16 mm) na plastovej kultivačnej mnohonásobnej platni (Falcon, Oxnard, USA), jeden sféroid na kalíšok. Prostredie sa denne vymieňalo. Pomocou kalibrovaného okulárového mikrometra v invertovanom fázovokontrastnom mikroskope sa merali sa dva kolmé priemery sféroidov. Priemerný objem sa vypočítal ako priemer z 48 sféroidov pomocou vzorca (p/ójxpriemer³. Všetky objemy sa normalizovali tak, že objem ihneď po opracovaní bol považovaný za 1.

Protirakovinové účinky sa testovali in vivo orálnym denným podávaním roztoku testovanej látky cez gastrickú intubáciu. Použili sa samičky atymických myší (BALB/C/nu/nu/BOM. Tumory buď A549 ľudského karcinómu pľúc, alebo SK-OV ľudského karcinómu vaječníkov sa implantovali subkutánne na zadný bok každej myši vo veku 9 týždňov, keď stredná hmotnosť zvierat bola 25,5 Ž 0,3 g. Podávanie liečiva začalo približne o 4 týždne neskôr, keď priemery tumoru boli 3 až 6 mm. Liečivo bolo rozpustené v roztoku soli 0,9 % hmotnostných.

Syntéza bielkovín

Rýchlosť syntézy bielkovín sa vypočítala tak, ako je opísané (Ronning a spol., J. Celí Physiol., 107, 47 - 57, 1981). Stručne, pred experimentom bola bunková bielkovina označená do nasýtenia počas 2 až 4 dní predinkubácie s [¹⁴C]valínom konštantnej špecifickej aktivity (1,85.10¹⁰ Bq/mol). To sa dosiahlo použitím vysokej koncentrácie valínu tak, že zriedenie [^l4C]valínu vnútrobunkovým valínom a proteolyticky generovaným valínom je zanedbateľné (Ronning a spol., Exp. Celí Res. 123, 63 - 72, 1979), čím sa udržala špecifická aktivita na konštantnej úrovni. Rýchlosť syntézy bielkovín sa vypočítala zo začleňovania pHJvalínu konštantnej špecifickej aktivity. Tieto merania [³H] boli vztiahnuté na celkovú [¹⁴C] aktivitu bielkoviny na začiatku príslušných meracích periód a boli vyjadrené ako percentá za hodinu.

Výsledky

Inhibícia syntézy bielkovín vyvolaná pomocou látky zilascorb(²H) a 14 látok podľa tohto vynálezu sa skúšala na niekoľkých kmeňoch buniek cicavcov. Pre každú látku sa skúšalo niekoľko koncentrácii, s 3 až 4 opakovanými vzorkami na koncentráciu.

Na obrázku 1 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii dvoch nitrobenzylidénových diacetátov (látky 5 a 6) a jedného nitroíuránu (látka 17) pri ľudských NHIK 3025 bunkách cervikálneho karcinómu. Čas pôsobenia bol 1 hodinu, počas ktorého kulivačné prostredie obsahovalo okrem testovanej látky [³H]valín. V porovnaní s účinkom doteraz známej látky zilascorb(²H) bola syntéza bielkovín inhibovaná v ďaleko väčšom stupni všetkými tromi látkami, pričom nitrofuránová látka 17 vyvolala najsilnejšiu inhibíciu syntézy bielkovín.

Na obrázku 2 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii nitrobenzylidénovej diacetátovej látky 5 použitej na liečenie ľudských T-47D buniek karcinómu prsníka kultivovaných in vitro. Podmienky pôsobenia boli opísané pri obrázku 1. Nitrobenzylidénová diacetátová látka 5 vyvolala silnejšiu inhibíciu syntézy bielkovín ako doteraz známa látka zilascorb(²H).

Na obrázku 3 je uvedená rýchlosť tvorby bielkovín (ako % z porovnávacej rýchlosti) vo vzťahu ku koncentrácii 14 rôznych látok použitých na liečenie ľudských A549 buniek karcinómu pľúc kultivovaných in vitro. Čas pôsobenia bol 1 hodinu, počas ktorého kulivačné prostredie obsahovalo [³H] valín okrem testovanej látky [³H]valín. Na paneli A je ukázané, že rýchlosť syntézy bielkovín je inhibovaná v ďaleko väčšom stupni pôsobením benzylidén-d_r-diacetátu (látka 2), alebo jednou z dvoch nitrobenzylidéndiacetátových látok, látky 5 a 6, v porovnaní so známou látkou zilascorb(²H).

Na paneli B obrázka 3 je ukázané, že rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc je inhibovaná vo väčšom stupni pôsobením viacerých substituovaných benzylidéndiacetátov (látka 3, látka 4, látka 8, látka 9) v porovnaní s účinkom doteraz známej látky zilascorb(²H).

Na paneli C obrázka 3 je ukázané, že rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc je inhibovaná vo väčšom stupni pôsobením dioxánových derivátov látka 20 a 21 v porovnaní s účinkom známej látky zilascorb(²H). Okrem toho acetoxybenzylidénové látky látka 11 a 12 tiež inhibujú syntézu bielkovín vo väčšom stupni ako doteraz známa látka zilascorb(²H), pričom látka 11 je najaktívnejšou látkou.

Na paneli D obrázka 3 je ukázaný účinok na rýchlosť syntézy bielkovín ľudských A549 buniek karcinómu pľúc nasledujúci po pôsobení s heterocyklickou acetoxyzlúčeninou. Pyridínová látka látka 19 vyvoláva ďaleko väčšiu inhibíciu syntézy bielkovín ako doteraz známa látka zilascorb(²H).

Na obrázku 4A, 4B a 5 A je vidieť účinok nitrobenzylidéndiacetátu látky 5 na rast multicelulámych tumorových sféroidov kultivovaných in vitro. Možno vidieť, že látka 5 inhibuje rast sféroidov tvorených z V79 pľúcnych buniek Čínskeho škrečka (obrázok 4A) a T-47D ľudských buniek karcinómu prsníka (obrázok 4B) a NHIK 3025 ľudských buniek cervikálneho karcinómu (obrázok 5A). Rast sféroidov zo všetkých troch bunkových typov bol inhibovaný v závislosti od dávky, pričom T-47D sféroidy boli najviac citlivé na látku 5.

Na obrázku 5B je vidieť účinok 2-furfurylidéndiacetátu (látka 16) na rast multicelulámych tumorových sféroidov kultivovaných in vitro. Možno vidieť, že látka 16 inhibuje rast sféroidov tvorených z NHIK 3025 ľudských buniek cervikálneho karcinómu.

Inhibícia rastu tumoru in vivo denným podávaním benzylidén-dj-díacetátu (látka 2) je ukázaná na obrázku 6. Údaje na paneli A ukazujú, že denné orálne podávanie 8,5 mg/kg benzylidén-dj-diacetátu (látky 2) atymickým myšiam nesúcim SK-OV xenoštepy ľudského karcinómu vaječníkov znižuje rast tumoru ďaleko lepšie než doteraz známa látka zilascorb(²H) podávaná orálne s dávkou 200 mg/kg. Ďalším ľudským testovaným tumorom bol A549 pľúcny karcinóm (Panel B). Liečenie myší s 10 mg/kg látky 2 orálne na deň, inhibovalo rast tumoru v ďaleko väčšom stupni, než doteraz známa látka zilascorb(²H), ktorý mal na tento typ tumoru malý účinok.

Podávanie

Farmaceutické zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu podávať pri protirakovinovom liečení alebo pri liečení chorôb, ktoré vznikajú v dôsledku abnormálne zvýšeného rozmnožovania buniek.

Na tieto účely sa látky so vzorcom (I) môžu pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom pre podávanie pacientovi, buď samotné, alebo v zmesi s vhodnými farmaceutickými nosičmi alebo adjuvansmi.

Zvlášť je výhodné pripraviť prípravky pre systemickú terapiu buď ako orálne preparáty, alebo parenterálne preparáty.

SK 282219 Β6

Vhodnými enterálnymi preparátmi budú tablety kapsuly, napríklad mäkké alebo tvrdé kapsuly, granuly, zrnká alebo prášky, sirupy, suspenzie, roztoky alebo čapíky. Tieto sa môžu pripraviť tak, ako je známe v tejto oblasti, zmiešaním jednej alebo viacerých látok so vzorcom (I) s netoxickými, inertnými, tuhými alebo kvapalnými nosičmi.

Vhodnými parenterálnymi prípravkami látok so vzorcom (I) sú injekčné alebo infúzne roztoky.

Ak sa podávajú topikálne, môžu byť látky so vzorcom (I) pripravené ako lotion, masť, krém, gél, tinktúra, sprej alebo podobne, obsahujúc látky so vzorcom (I) v zmesi s netoxickými, inertnými, tuhými alebo kvapalnými nosičmi, ktoré sú obvyklé v topikálnych prípravkoch. Je zvlášť vhodné použiť prípravky, ktoré chránia aktívnu zložku proti vzduchu, vode a podobne.

Prípravky môžu obsahovať sériu spojivových reagentov, plniace materiály, nosičové látky a/alebo zried’ovadlá. Kvapalné preparáty môžu byť prítomné napríklad vo forme sterilných roztokov. Kapsuly môžu obsahovať okrem aktívnej zložky plniace materiály alebo zahusťujúce reagenty. Ďalej môžu byť tiež prítomné prídavky zlepšujúce chuť, ako aj obvykle používané látky, ako napríklad ochranné reagenty, stabilizačné reagenty, reagenty na udržiavanie vlhkosti a emulzifikačné reagenty, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre a iné aditíva.

Dávkovanie, v ktorom sa prípravky podávajú, sa môže meniť podľa indikácie, spôsobu použitia a spôsobu podávania, ako aj podľa potreby pacienta. Vo všeobecnosti dávka pre systemickú terapiu pre dospelého priemerného pacienta na protirakovinové liečenie bude asi 0,1 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, výhodne 2 až 200 mg/kg telesnej hmotnosti/ deň.

Denná dávka pre systemickú terapiu dospelého priemerného pacienta na liečenie zvýšeného rozmnožovania buniek bude asi 0,1 až 50 mg/kg/deň, výhodne 1 až 15 mg/kg/deň. Na topikálne podávanie vhodná masť alebo mazadlo môže obsahovať od 0,1 do 50 % hmotnostných z farmaceutického prípravku, zvlášť 1 až 20 % hmotnostných.

Ak sa to požaduje, farmaceutické prípravky z látok so vzorcom (I) môžu obsahovať antioxidant, napríklad tokoferol, N-metyl-tokoferamín, butylovaný hydroxyanizol, kyselinu askorbovú alebo butylovaný hydroxytoluén.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická zmes na liečbu rakoviny alebo chorôb vznikajúcich v dôsledku zvýšenej proliferácie buniek, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so všeobecným vzorcom (I)

0), kde LjeHaleboD,

Ar je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, heteroatómom je O, N alebo S;

aromatický kruh môže byť čiastočne alebo úplne deuterovaný, alebo ďalej substituovaný so substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, týmito substituentmi môžu byť alkyl, ktorý môže byť rozvetvený alebo lineárny s 1 až 20 uhlíko vými atómami, fluóralkyl, alkenyl (rozvetvený alebo lineárny) s 2 až 20 uhlíkovými atómami, alkinyl (rozvetvený alebo lineárny) s 2 až 20 uhlíkovými atómami, fenyl, nitrofenyl, halogén, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina a dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, tento aromatický kruh môže byť ďalej substituovaný s

OR, kde R môže byť D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CONR’R², kde R’a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, keď (I) je acyklický acylal, t.j. Y a Z nie sú spojené na vytvorenie kruhu, Ar nemôže byť nesubstituovaný fenylový kruh,

Y vo vzorci (I) môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, alkenyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 dvojitými väzbami, alkinyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 trojitými väzbami, a kde alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže byť ďalej substituovaná s alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov,

Y môže vo vzorci (I) ďalej byť,

OR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami,

CONR'R², kde R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami;

Z vo vzorci (I) môže byť Y alebo COY, tieto substituenty sú rovnaké alebo rôzne;

sekvencia Z-O-C(Ar)L-O-CO-Y vo vzorci (I) môže tiež tvoriť 5- alebo 6-členný kruh, kde Y a Z zahrnujú spoločný alkylový reťazec s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť mono- alebo di- substituovaný (substituenty sú rovnaké alebo rôzne a umiestnené na rovnakých alebo rôznych uhlíkových atómoch a môže to byť alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, alkenyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 dvojitými väzbami, alkinyl s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s 1 až 6 trojitými väzbami. Alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina môže byť ďalej substituovaná s alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, OR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CONR’R², kde R'a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami;

uvedené Y-Z spojenie môže tiež zahrnovať kondenzovaný aromatický kruh a tento aromatický kruh môže byť substituovaný alkylom, fenylom, nitrofenylom, halogénom, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou a dialkyaminoskupinou, kde alkylové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu mať 1 až 20 uhlíkových atómov, OR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CA(OR)₂, kde A môže byť H alebo D a R môže byť alkyl alebo acyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COA, kde A môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, COOR, kde R môže byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, CONR'R², kde R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môže to byť H, D alebo alkyl s 1 až 20 uhlíkovými atómami, a ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou 5-nitro-2furfijrylidéndiacetátu.
2. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so vzorcom (í), kde Y je CH₃ a Z je COCHj.
3. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so vzorcom (I), kde Ar je mono-alebo di-substituovaný fenyl, tento substituent alebo substituenty, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú CH₃, CF₃, F, NO₂, CN, CO₂CH₃, CH(OAc)₂, CD(OAc)₂.
4. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so vzorcom (I), kde Ar je nitrofiiranyl.
5. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so vzorcom (I), kde Ar je fenyl.
6. Farmaceutická zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje acylové deriváty aromatických aldehydov so vzorcom (I), kde L je deutérium.