JPH09507851A

JPH09507851A - 医薬学的組成物

Info

Publication number: JPH09507851A
Application number: JP7518422A
Authority: JP
Inventors: ペーターセン、エリク・オライ; ラーセン、ロルフ・オラフ; ドーニッシュ、ジョン・マイケル; ビョレッツェン、ベルント; オフテブロ、レイダー; ラムダール、トーマス; モーエン、ヴィダル
Original assignee: ノルスク・ヒドロ・アクシェセルスカープ
Priority date: 1994-01-04
Filing date: 1995-01-03
Publication date: 1997-08-12
Also published as: EP0738145A1; WO1995018607A1; HUT75957A; NZ278164A; FI962738A0; SK87096A3; FI962738A; SK282219B6; CN1143907A; RU2176144C2; PL178458B1; CZ286781B6; MX9602407A; US6166074A; GB9400047D0; UA43356C2; HU9601821D0; AU687975B2; CZ197596A3; AU1427895A

Abstract

(57)【要約】癌または異常に増進した細胞増殖により生じる病気の治療に有用な医薬学的組成物は、芳香族アルデヒド類のアシル誘導体、特には下記一般式（Ｉ）のアリーリデンジエステル類およびα−アルコキシアリーリデンエステル類を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬学的組成物本発明は、癌、特に癌腫、または増進した細胞増殖により生じる病気の治療において使用され得る医薬学的組成物に関する。本発明による組成物において活性な化合物は芳香族アルデヒド類のアシル誘導体、特にアリーリデンジエステル類およびα−アルコキシアリーリデンエステル類である。技術分野：芳香族アルデヒド類およびそれらの誘導体が抗癌効果を有することは、種々の特許文献（EP215395、J63264411、J88009490、J55069510、およびEP0283139）により知られている。これらの化合物は細胞の蛋白質合成に対して阻害作用を発揮する。固形腫瘍において、この減少された蛋白質合成は、細胞死をもたらす生体蛋白質の欠乏という結果を生じ得る。正常細胞においては、固形腫瘍の多くの癌細胞におけるよりも高い蛋白質合成の潜在能力がある。このことは、しばしば１０時間未満である正常幹細胞における細胞周期期間と、典型的には３０〜１５０時間である固形腫瘍の多くの癌細胞の細胞周期期間との比較によって示されている(T he Cell Cycle and Cancer．Ed.:Baserga，Marcel Dekker Inc.，N.Y．1971の第９９頁に記載のガボストとピレリ（Gavosto and Pileri）の文献参照)。平均的には細胞はその蛋白質を１細胞周期の間に倍加するので、上記細胞周期期間の違いは、癌の多くの細胞においてよりも生長刺激された正常細胞において、蛋白質集積がより高いことを意味している。正常細胞と癌細胞のこの違いと共に、同様に重要なもう一つの違いが存在し、正常細胞は生長調節刺激に反応するが、癌細胞はそのような反応を僅かしか有しないかあるいは全く有しない。従って、通常の生長条件下において正常細胞は予備生長潜在能力を有するが、癌細胞はそのような予備力を僅かしか有しないかあるいは全く有しない。従って、正常細胞および癌細胞において蛋白質合成阻害が長期間に亘って連続的に課されたときに、２種類の異なるタイプの細胞は異なる反応を示すであろう。即ち、正常組織はその予備生長潜在能力の幾らかの使用を始め、それにより正常な細胞産生を維持することができる。しかし、癌組織はそのような予備力を僅かしか有しないかあるいは全く有しない。同時に、多くの癌細胞における蛋白質集積速度はかなり低下する(即ち、蛋白質合成が蛋白質分解よりも僅かだけ多い)。従って、蛋白質合成阻害は、蛋白質集積に関して腫瘍組織のバランスを崩すに全く充分なものであり、その結果としてある種の蛋白質に関して負のバランスを与え得る。数日間の連続処理の間に、このことは腫瘍組織において細胞の不活性化および壊死という結果を生じさせるが、正常組織は傷害されない。現時点までのところ、可逆的蛋白質合成阻害を誘導し且つ抗癌活性を示す化合物の内で最も試験されている化合物は、ジラスコーブ(²Ｈ)［zilasorb(²H); ５, ６-ベンジリデン-ｄ₁-アスコルビン酸］である。この従来技術化合物の蛋白質合成阻害活性は、ペーターソンらの文献（Petterson et al.，Anticancer Res.，1 1: 1077-1082，1991）および欧州特許文献（EP0283139）に詳細に記載されている。ジラスコーブ(²Ｈ)は、ヌードマウス内のヒト腫瘍異種移植片に、生体内で腫瘍壊死を誘導する(Petterson et al.，Br．J．Cancer，67: 650-656，1993)。そしてこの化合物は現在、フェーズＩおよびフェーズII臨床試験を受けている。ジラスコーブ(²Ｈ)が芳香族アルデヒドの誘導体であることから、本発明に記載される新規化合物の活性は、後記においてジラスコーブ(²Ｈ)の活性と比較される。英国特許出願第９０２６０８０.３号明細書により、抗癌剤として従来知られているベンズアルデヒド化合物が、異常に増進した細胞増殖の結果生じる疾患と戦うために使用され得ることが知られている。また、そのような化合物は、異常に増進した細胞増殖速度を有する細胞に対する効果も有しており、従ってそれらの化合物は、乾癬、炎症性疾患、リウマチ病およびアレルギー性皮膚科学的反応等の疾患の治療に使用されることができる。乾癬のような皮膚科学的異常は、しばしば表皮の急速な代謝回転により特徴付けられる。正常な皮膚は約２７,０００細胞からなる皮膚の１ｃｍ²当たりおよそ１２５０新細胞/日を生産するが、乾癬性皮膚は５２,０００細胞からなる皮膚１ｃｍ²当たり３５,０００新細胞/日を生産する。しかし、これらの疾患に包含される細胞は細胞分裂により急速にかつ繰り返し再生産する「正常」細胞である。正常皮膚細胞の更新には約３１１時間かかるが、この過程は乾癬性皮膚では増進されて約１０〜３６時間かかる。芳香族アルデヒドおよびそれらのある種のアセタール誘導体が、ヒト細胞に対して本質的に可逆的な生長阻害効果を有していることが知られている。これらの化合物により誘導される生長阻害は、根本的には細胞による蛋白質合成の減少に起因している(Petterson et al.，Eur．J．Clin．Oncol．19，935-940，1983およびCancer Res．45，2085-2091，1985)。蛋白質合成の阻害はこれらの薬剤が細胞微小環境内に存在する間だけ有効である。例えば、細胞性蛋白質の合成は薬剤が細胞から離脱した時点から１時間以内に正常なレベルに急速に復帰する。このことは、上記化合物を用いた治療の後に正常細胞は何の障害も受けないという効果をもたらす。さらに、得られた蛋白質合成阻害は延長された細胞周期期間を誘導するので、治療の間、細胞産生の減少および蛋白質合成の減少が達成される。上記組成物により治療され得る疾患の例は、リュウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、円板状エリテマトーデス(ＤＬＥ)、アクネ、ベヒテレス関節炎、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）および脂漏症である。特定の芳香族アルデヒド誘導体類、例えばアリールデンジエステル類およびα -アルコキシアリールデンエステル類が、公知且つ検定済みの化合物よりも非常に強い蛋白質合成阻害効果を発揮することが今般判明した。詳細な記述従って、本発明の医薬学的化合物は、下記一般式（Ｉ）：［式中、ＬはＨまたはＤであり；Ａｒはフェニルであるか、あるいは異原子がＯ、ＮまたはＳである複素５員環または複素６員環であり；該芳香環は部分的または完全にジュウテリウム置換されることも、あるいはさらに置換されることができ、それらの置換基は同一であるか異なっており、該置換基は、１〜２０炭素原子を有する分岐または直鎖アルキル、フルオロアルキル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルケニル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルキニル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このとき、アルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）であることができ；該芳香環は、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができ)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；式（Ｉ）中のＹはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができ、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）によりさらに置換されることができ；式（Ｉ）中のＹは、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）であることができ；式（Ｉ）中のＺは、ＹまたはＣＯＹであることができ、該置換基は同一であることも異なることもでき；式（Ｉ）中の配列Ｚ-Ｏ-Ｃ(Ａｒ)Ｌ-Ｏ-ＣＯ-Ｙもまた５員環または６員環を形成することができ、このとき、ＹおよびＺは、１または２箇所で置換されることができる１または２炭素原子の一般的なアルキル鎖からなり(該置換基は同一または異なっており、且つ同一または異なる炭素原子上に位置される、１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができる)、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、さらに、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる )、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；前記Ｙ−Ｚ結合体はまた縮合芳香環も含むことができ、そして該芳香環は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる)、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる) 、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができる。］で表される化合物、および式（Ｉ）の医薬学的に許容され得る塩を含有する。本発明の医薬学的組成物中に存在する好ましい化合物は、下記一般式（II）：［式中、全ての置換基は上記の意味を有する。］および下記一般式（III）：［式中、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる) 、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）によりさらに置換されており、残りの全ての置換基は上記の意味を有する。］により表される次のサブグループの幾つかに分類されることができる。本発明による組成物の特に好ましいサブグループは次の通りである。Ａ．ＹがＣＨ₃であり、かつＺがＣＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。Ｂ．Ａｒが１または２置換されたフェニルであり、１つの置換基または同一であることも異なることもできる複数の置換基が、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｆ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ(ＯＣＯＣＨ₃)₂、ＣＤ(ＯＣＯＣＨ₃)₂である式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。Ｃ．Ａｒがニトロフラニルである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。Ｄ．Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。Ｅ．Ｌがジュウテリウムである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。特に好ましい組成物は次の通りである。製造無水酢酸の存在下におけるトルエンの酸化によるベンジリデンジアセテートの合成は古くから知られている。実際、この経路は、生成およびそれに引き続くジアセテート中間体の加水分解による、過剰な酸化から保護されるベンズアルデヒドの大規模生産に使用されている。当然、ベンジリデンジアセテートも、無水酢酸を直接的にベンズアルデヒドに作用させることにより合成される。また、置換ベンズアルデヒドからのアリール置換されたベンジリデンジアセテートの合成も、化学文献により良く知られている。この分野は幾つかの標準的な有機化学の教科書に非常に詳しく記載されている。クラウゼナーらの文献（Klau sener，A．et al.，Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，E14a/l， 711-，Thieme，Stuttgart 1991）は最近の概説を呈示し、そして多くの資料を引用している。下記資料は幾つかの重要な文献を紹介している。それは、ノエベナゲルの文献(Knoevenagel，E.，Justus Liebigs Ann．Chem．402(1914)，111)、フリーマンとカラチェフスキーの文献(Freeman，F．and Karachefski，E.M.，J ．Chem．Eng．Data 22(1977)，355)、オラーとメーロトラの文献(Olah，G.A．an d Mehrotra，A.K.，Synthesis(1982)，962)、コチャーらの文献(Kochar，K.S.， et al.，J．Org．Chem.，48(1983)，1765)、コテルとコトーの文献（Cotelle，P ．and Cotteau，J.P.，Tetrahedron Lett．33(1992)，3855）およびバルマらの文献（Varma，R.S．et al.，Tetrahedron Lett.，34(1993)，3207）である。異なる種類の酸性触媒の使用にも幾らかの注意が払われている。従来の鉱酸の代わりに樹脂に支持された超酸を使用することにより方法が改善されているが、これは水性の汚れ（aqueous work-up）が排除され得るからである(Olah，G.A．a nd Mehrotra，A.K.，Synthesis(1982)，962)。無水酢酸を別の無水カルボン酸で置き換えることにより、他のベンジリデンジエステル類も同様に生成され得る。ベンジリデンジエステル類は、構造的に類似したアセタール類に対する言語上の類推から、一般的にアシラール類と呼ばれている。ベンジリデンジベンゾエートはウエシェイダーとスパト（Wegscheider，R and Spat，E.，Monatsh．Chem.，30(1909)，825）により既に合成されている。ベンジリデンジブタノエートの合成はマクシック（McKusick，B.C.，J．Am．Chem．S oc.，70(1948)，1982）およびマンら（Man，E.H．et al.，J．Am．Chem．Soc.，72 (1950)，847）により記述されている。また、文献により幾つかの複素環式ジアセテートが知られている。フルフラールまたはチオフェン-２-カルボキシアルデヒドからのジアセテート類およびそれらの５-ニトロ相当品が、次の著者らにより言及されている。それは、ハーマン( Herman，E.C.，米国特許第２,６８０，１１７号明細書（１９５４年６月１日）；Chem．Abstr.，1955，49，6313b)、パトリックとエマーソン(Patric，T.M．an d Emerson，W.S.，J．Am．Chem．Soc.，74(1952)，1356)、フリーマン（Freeman ，D．et al.，Aust．J．Chem.，29(1976)，327）およびチマーマン-クレイグとウイリス（Cymerman-Craig，J．and Willis，D.，J．Chem．Soc.，(1954)，1071 ）である。２つの異なるエステル部分を有するアシラールの合成も可能であり、クラウゼナーらの文献（Klausener，A．et al.，Houben-Weyl，Methoden der Organishen Chemie，E14a/l，698，Thieme，Stuttgart 1991）によれば、この目的を達する最良の方法は２段階法を採用することである。第一段階でアリーリデン-α-ハロエステルが調製され、そして続いて、この中間体が塩基性条件下にカルボン酸と反応させられる。環式ジエステル類（アシラール類）を得るためのアルデヒドとジカルボン酸の縮合、ならびに環式アルコキシ-エステル類（アシル-アセタール類）を得るためのヒドロキシカルボン酸の縮合も、クラウゼナーらの文献（Klausener，A．et a l.，Houben-Weyl，Methoden der Organishen Chemie，E14a/l，716-，Thieme，S tuttgart 1991）に包括的に記載されている。しかし、脂肪族アルデヒドを取り扱った引用資料は数多いが、相当するベンジリデン誘導体は僅かに記載されているだけである。それにもかかわらず、文献によって、何種類かのベンジリデンジオキソラノンおよびベンジリデンジオキサノンの合成が知られている。幾つかの文献（Seebach，D．et al.，Tetrahedron 40(1984)，1313; Farines，M．and Souliers，J．Bull．Soc．Chim．Fr.(1970)，332；およびMashraqui，S.W．et a l.，J．Org．Chem．49(1984)，2513）は、これらの種類の構造を例示している。反応は、通常炭化水素媒質中で実施され、そして縮合の間に形成された水は、好ましくは溶媒との共沸混合物として留去される。シーバッハとその共同研究者らは、その他の幾らか合成の難しいジオキサン類の別の合成経路を示している。最初に、ヒドロキシカルボン酸がビストリメチルシリル誘導体として活性化され、次いでこの中間体が、触媒としてのトリメチルシリルトリフレート（flate）の存在下にアルデヒドと反応させられる(Seebach ，D．et al.，Helv．Chim．Acta 70(1987)，449)。上記記載から明らかなことは、本特許出願に包含される物質の幾つかは先行化学文献により公知であり、当業者により容易に製造され得るということである。実際に、多くのアシラール類、特にベンジリデンジアセテートタイプのものは既に合成されている。しかしながら、本発明者の知る限り、これらの物質が、増進した細胞増殖により生じる疾患、特に癌の治療のための医薬学的薬剤として提案されたことは全くない。本発明による非環式誘導体は、酸性触媒の存在下に、相当する芳香族アルデヒドまたは複素環式アルデヒドと無水カルボン酸とを反応させることにより製造され得る。触媒は、硫酸のような鉱酸、ｐ-トルエンスルホン酸のような有機酸あるいはナフィオンＮＲ５０（Nafion NR50）のように樹脂に支持された超酸であることができる。本発明の環式誘導体は、適当な触媒の存在下に、相当するアルデヒドとヒドロキシカルボン酸またはトリメチルシリル活性ヒドロキシカルボン酸とを縮合させることにより製造され得る。この反応は、四塩化炭素、ジクロロメタン、ペンタン、トルエン等の不活性な溶媒中で、あるいは過剰の無水物の存在下に他の溶媒を用いずに、都合良く実施されることができる。個々の場合それぞれにおいて、使用される溶媒および触媒といった具体的反応条件は、反応物の溶解性および反応性ならびに製造物の特性に依存する。Ｌがジュウテリウムである式（Ｉ）の化合物は上記の如くして製造され得るが、ホルミル部分でジュウテリウム置換した芳香族アルデヒドまたは複素環式アルデヒドを用いて反応を開始する。下記実施例は、本発明の化合物がどのようにして製造され得るかを説明するものである。実施例１．ベンジリデンジアセテート過剰の無水酢酸（５０ｍｌ）に溶解したベンズアルデヒド（５.０ｇ、０.０４７モル）の溶液を氷/水にて冷却し、これに濃硫酸［５滴(５ｄｒ.)］を添加した。０.５時間後、水浴を取り除き、反応混合物をその後２時間に亘って室温下に攪拌した。ついで、過剰な無水物を蒸発させ、無色の油状残留物を蒸留した(１４０〜１４５℃/１５ｍｍＨｇ)。蒸留物を放置して固化させた。融点は４４.５〜４７.５℃であった。収量は５.２ｇで理論量の５３％であった。ＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.68(s,1H，CH(OAc)₂)，7.52 & 7.42(m，2+3H，Ar-H)，2.15(s，6H，CH ₃) 実施例２．ベンジリデン-ｄ₁ジアセテートベンズアルデヒド-ｄ₁（１０.０ｇ、０.０９３モル）と無水酢酸（９.５ｇ、０.０９３モル）を０℃で四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶解した。ナフィオンＮＲ５０（２８０ｍｇ）を添加して、反応混合物を０.５時間攪拌した。氷/水浴を取り除き、室温で反応を続行させた。５時間後にさらに０.９５ｇ量の無水物と３００ｍｇ量の触媒を添加した。２４時間後に触媒を濾別し(エーテルで洗浄し)、そして濾液を留去することにより反応を止めた。残留物を蒸留（沸点１３５〜１３６℃/１５ｍｍＨｇ）して、融点４４.５〜４７.５℃の白色固体を得た。収量は１３.９ｇで理論量の７１％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.53 & 7.43(m，2+3H，Ar-H)，2.14(s，6H，CH ₃)； 168.743(C=O)，135.337，129.726，128.561 & 126.627(Ar)，約89(CD(OAc)₂ )，20.826(CH₃) 実施例３．３-メチルベンジリデンジアセテート３-メチルベンズアルデヒド（４.５７ｇ、０.０３８モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら４滴の濃硫酸を添加した。得られた混合物を室温下に１.５時間反応させた。次いで、ヘキサン（３０ｍｌ）を添加し、得られた２つの相を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて２回洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、そして蒸発させた。粗製造物を減圧下に蒸留（７８℃/０.１２ｍｂａｒ）して無色油を得た。収量は３ .６ｇで理論量の４３％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.66(s，1H，CH(OAc)₂)，7.36-7.20(m，5H，Ar-H)，2.38(s，3H，Ar-CH ₃)， 2.12(s，6H，COCH ₃)； 168.695(C=O)，138.304，135.288，130.434，128.443，127.180 & 123.621(Ar )，89.690(CH(OAc)₂)，21.270(Ar-CH₃)，20.778(COCH₃) 実施例４．４-メチルベンジリデンジアセテート４-メチルベンズアルデヒド（４.０１ｇ、０.０３３モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら５滴の濃硫酸を添加した。得られた混合物を室温下に１.５時間反応させ、そして過剰の無水物を蒸発により除去した。残留物を７０％エタノール（２０ｍｌ）を用いて洗浄した後、アセトンに溶解させ、そしてシリカゲルのベッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて白色結晶を得た。収量は２.５６ｇで理論量の３５％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.66(s，1H，CH(OAc)₂)，7.43 & 7.23(q，2+2H，Ar-H)，2.38(s，3H，Ar-CH ₃ )，2.12(s，6H，COCH ₃)； 168.703(C=O)，139.693，132.519，129.165 & 126.519(Ar)，89.684(CH(OAc )₂)，21.194(Ar-CH₃)，20.775(COCH₃) 実施例５．３-ニトロベンジリデンジアセテート３-ニトロベンズアルデヒド（２０.０ｇ、０.１３２モル）と無水酢酸を四塩化炭素（５０ｍｌ）に溶解した。ナフィオンＮＲ５０（６００ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に３５℃で一晩攪拌した。さらに３.０ｇ量の無水物を添加し、反応混合物を再度一晩放置した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物は幾らかの結晶沈殿物を伴う黄色油であったが、これらの沈殿結晶を濾別した(そして冷ヘキサンを用いて洗浄した)。濾液を再度蒸発させ、残留物をヘキサン（９００ｍｌ）から再結晶させた。製造物は僅かに黄色がかった結晶であり、その融点は６７〜７０℃であった。収量は２１.１ｇで理論量の６３％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 8.45-7.61(m，3x1H，Ar-H)，7.79(s，1H，Ar-CH(OAc)₂)，2.19(s，6H，CH ₃) ； 168.583(C=O)，148.344，137.496，122.956，129.742，124.578，121.881(A r )，88.337(CH(OAc)₂)，20.758(CH₃) 実施例６．４-ニトロベンジリデンジアセテート４-ニトロベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０６６モル）と無水酢酸（７.４ｇ、０.０７３モル）を四塩化炭素（２５ｍｌ）中で混合した。ナフィオンＮＲ５０（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に３５℃で数日間攪拌した。触媒を濾別し（四塩化炭素を用いて洗浄して）、僅かに黄色がかった沈殿が形成されるまで濾液を濃縮した。結晶を濾別し、エーテルを用いて洗浄して、さらなる精製を行うことなく使用した。融点は１２４〜１２６℃であった。収量は４.６ｇで理論量の２７％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 8.27 & 7.71(q，2+2H，Ar-H)，7.74ppm(S，1H，CH(OAc)₂)，2.19(s，6H，CH ₃ )； 168.464(C=O)，148.466，141.819，127.754 & 123.696(Ar)，88.171(CH(OAc )₂)，20.599(CH₃) 実施例７．４-シアノベンジリデンジアセテート４-シアノベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０７６モル）と無水酢酸（７.８ｇ、０.０７６モル）を四塩化炭素（１５ｍｌ）に溶解した。ナフィオンＮＲ５０（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で攪拌した。５時間後、さらに４.０ｇ量の無水物を添加し、そして反応混合物を数日間放置した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をクロロホルム（２３０ｍｌ）中に取り、ヘキサン（１００ｍｌ）を添加することにより未反応出発材料を沈殿させてから濾別した。濾液を蒸発させ、溶解／沈殿手順を繰り返した。最終的に粗製造物をエーテルから再結晶させて、融点１０４〜１０７℃の白色結晶を得た。収量は５.９ｇで理論量の３４％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.72 & 7.63(q，2+2H，Ar-H)，7.69(s，1H，CH(OAc)₂)，2.17(s，6H，CH ₃); 168.554(C=O)，140.103，132.442，127.512，118.166，113.616(Ar & C=N) ，88.513(CH(OAc)₂)，20.737(CH₃) 実施例８．４-フルオロベンジリデンジアセテート４-フルオロベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０８１モル）と無水酢酸（８. ２３ｇ、０.０８１モル）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶解した。ナフィオンＮＲ５０（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で２１時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて無色油を得た。これを放置して固化させた。この粗製造物を短路（熱水凝縮器）を通して蒸留（沸点：６８.５〜７１. ５℃/０.１ｍｂａｒ）した。製造物は白色固体であり、その融点は５２〜５３. ５℃であった。収量は１４.９ｇで理論量の８２％であった。¹ ＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.67(s，1H，CH(OAc)₂)，7.52 & 7.11(q，2+2H，Ar-H)，2.11(s，6H，CH ₃) 実施例９．４-カルボメトキシベンジリデンジアセテートメチル-４-ホルミルベンゾエート（１０.０ｇ、０.０６１モル）と無水酢酸（５０ｍｌ）の混合物を氷/水にて冷却し、これに濃硫酸（５滴）を添加した。反応混合物が再び０℃に達したときに、水浴を取り除いた。２時間後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物をヘキサンから結晶化させた。残留物の一部が、許容され得る純度のふわふわした白色結晶を形成した。残りをローバーＣ（Lobar C）シリカカラム上でさらに精製したが、このとき、まずエチルアセテート/ヘキサンを１：１０の割合として、次いで１：１の割合で用いて溶出させた。（融点は６４〜６７℃であった。）最終的な（結晶化およびクロマトグラフィーによる）収量は４.８５ｇで理論量の３０％であった。¹ ＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 8.09 & 7.60(q，2+2H，Ar-H)，7.22(s，1H，CH(OAc)₂)，2.14(s，1H，CH ₃) 実施例１０．４-ナトリウムカルボキシベンジリデンジアセテート４-カルボキシベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０６７モル）と無水酢酸（３５ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合した。ナフィオンＮＲ５０（３００ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で２日間攪拌した。触媒を濾別し、反応混合物も濾過してエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と共に攪拌した。溶解しなかった固体の塊を取り除いた。水相を凍結乾燥させ、そしてローバーＣＲＰ-８逆相カラム上で精製し、１０％メタノール水溶液で溶出させた。数回の操作により得られた製造物を凍結乾燥させ、そして一緒にして純粋な白色のふわふわした粉末（１.０ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ(D₂O)，d(ppm)rel．to TMSP： 7.93 & 7.63(q，2+2H，Ar-H)，7.68(s，1H，CH(OAc)₂)，2.19(s，6H，CH ₃) 実施例１１．３-ジアセトキシメチルベンジリデンジアセテートイソフタルアルデヒド（１０.０ｇ、０.０７５モル）と無水酢酸（１６.７ｇ、０.１６４モル）を窒素雰囲気下に四塩化炭素（２５ｍｌ）中で混合した。ナフィオンＮＲ５０を添加し、そして反応混合物を３０℃で数日間攪拌した。この期間の間に、さらに触媒（１００ｍｇ）と溶媒（５ｍｌ）を添加した。触媒を濾別し、また反応混合物も濾過してエーテルで洗浄した。粗固体をシクロヘキサン（５４０ｍｌ）から結晶化させて、融点１１０〜１１３℃の白色結晶を得た。収量は１０.３ｇで理論量の４１％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.72(s，1H，CH(OAc)₂)，7.70-7.42(m，1+2+1H，Ar-H)，2.13(s，6H，CH ₃); 168.591(C=O)，135.908，128.885，128.047 & 124.879(Ar)，89.072(CH(OAc )₂)，20.717(CH₃) 実施例１２．３-アセトキシ-５-エトキシ-ベンジリデンジアセテート３-エトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒド（４.２６ｇ、０.０２５モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）と混合した。濃硫酸（３滴）を添加することにより、混合物の色がオレンジ色から暗赤色に変化した。得られた溶液を室温下に３時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンに溶解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、そして蒸発させた。粗製造物を繰り返しクロロホルムから再結晶させ、最終的に、ペンタンの添加によりクロロホルムから白色結晶固体を沈殿させた。核磁気共鳴分光分析法は、この製造物が、アルデヒドのアセチル化および４-ヒドロキシ基の予期しない転位により形成されると考えられている３-アセトキシ-５-エトキシ- ベンジリデン-ジアセテートであることを示した。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.61 & 7.25(s+s，1+1H，Ar-H)，7.12(s，2H，Ar-H+CH(OAc)₂)，4.11(q，2H ，CH₃CH ₂O)，2.25(s，3H，Ar-OCOCH ₃)，2.10(s，6H，CH(OCOCH ₃)₂)，1.35(t，3H ，OCH₂CH ₃)； 169.230(CH(OCOCH₃)₂)，168.870(Ar-OCOCH₃)，151.619，142.068，135.418 ，123.697，119.540 & 112.749(Ar)，89.838(CH(OAc)₂)，65.075(OCH₂)，20.669 (CH(OCOCH₃)₂)，20.389(Ar-OCOCH₃)，14.888(OCH ₂CH₃) 実施例１３．ベンジリデン-ｄ₁ジブタノエートベンズアルデヒド-ｄ₁（１０.０ｇ、０.０９３モル）と無水酪酸（１５.０ｇ、０.０９５モル）を窒素雰囲気下に四塩化炭素に溶解した。ナフィオンＮＲ５０を添加し、そして反応混合物を室温で３日間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を蒸留して沸点１５７〜１６３℃/５ｍｂａｒの無色油を得た。収量は１７.７ｇで理論量の７５％であった。¹ ＨＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.53 & 7.42(m，2+3H，Ar-H)，2.38(tt，4H，COCH ₂)，1.69(m，4H，CH ₂CH₂C H₃)，0.97(t，6H，CH₃) 実施例１４．４-ナトリウムカルボキシベンジリデンジブタノエート４-カルボキシベンズアルデヒド（８.６ｇ、０.０５７モル）と無水酪酸（４５ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合した。ナフィオンＮＲ５０（３００ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を３０℃で数日間攪拌した。この期間の間に、さらに触媒（１５０ｍｇ）を添加した。触媒を濾別し、そして反応混合物も濾過した(そしてヘキサンで洗浄した)。濾液を蒸発させ、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）と混合した。不溶性画分を溶液からデキャンティングして除去した。水相を凍結乾燥させ、そしてローバーＣＲＰ-８逆相カラム上で精製し、メタノール/水１：１を用いて溶出させた。数回の操作により得られた製造物を凍結乾燥させて一緒にし、白色粉末（３.１ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ(D₂O)，d(ppm)rel．to TMSP： 7.95 & 7.63(q，2+2H，Ar-H)，7.73(s，1H，CH(OCOC₃H₇)₂)，2.43(t，4H，C OCH ₂)，1.62(m，4H，CH₂CH ₂CH₃)，0.90(t，6H，CH ₃)¹³ ＣＮＭＲ(D₂O/ジオキサン)d(ppm)rel．to TMSP： 174.117(CO₂Na)，173.434(COCH₃H₇)，137.970，137.048，129.352 & 126.14 6(Ar)，88.499(CH(OCOC₃H₇)₂)，35.476(COCH₂)，17.810(CH ₂CH₂CH₃)，12.779(CH₃ ) 実施例１５．ベンジリデンジヘキサノエートベンズアルデヒド（２６.３ｇ、０.２５モル）と無水ヘキサン酸（５３.３ｇ、０.２５モル）を窒素雰囲気下に四塩化炭素（２００ｍｌ）に溶解した。触媒量の硫酸を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を一晩かけて蒸発させ、残留物をヘキサンに溶解し、そして溶液をシリカベッドを通して濾過した。濾液をシリカカラム上で精製し、ヘキサンで溶出させた。溶出液を蒸発させて無色油を得た。収量は１４.０ｇで、理論量の１８％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.72(s，1H，CH(OC₅H₁₁)₂)，7.58-7.39(m，5H，Ar-H)，2.37(tt，4H，COCH ₂ )，1.64(m，4H，COCH₂CH ₂)，1.30(m，4H，CH₂CH ₂CH₃)，0.88(t，6H，CH₃)； 171.524(C=O)，135.688，129.523，128.466 & 126.547(Ar)，89.398(CH(OC₅ H₁₁)₂)，33.965，31.030，24.235 & 22.179(CH₂)，13.777(CH₃) 実施例１６．２-フルフリリデンジアセテートフラン-２-カルボキシアルデヒド（４.８５ｇ、０.０５０モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。濃硫酸を２滴添加することにより、溶液が黒色となった。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物をクロロホルムで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、そして蒸発させた。黒色粗製造物をジエチルエーテルに溶解し、活性炭で処理した。液体を蒸発させ、残留物をヘキサンに溶解した。不溶性不純物を除去し、そしてヘキサンを蒸発させて白色または淡桃色の結晶を得た。収量は２.１２ｇで理論量の２１％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.73(s，1H，CH(OAc)₂)，7.48，6.55 & 6.41(m，3x1H，Ar-H)，2.14(s，6H ，CH ₃)； 168.308(C=O)，147.751，143.562，110.276 & 109.639(Ar)，83.328(CH(OAc )₂)，20.564(CH₃) 実施例１７．５-ニトロ-２-フルフリリデンジアセテートこの物質はフラカ社（ＦＬＵＫＡ）からの商業的試料であり、さらに精製すること無く使用した。ＮＭＲ分析により物質の確認を行った。実施例１８．チオフェン-２-カルボキシアルデヒドジアセテートチオフェン-２-カルボキシアルデヒド（５.６６ｇ、０.０５０モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら濃硫酸を３滴添加した。得られた緑色混合物を室温で２.５時間反応させた。次いで、反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、そして蒸発させた。粗製造物をヘキサンに溶解し、不溶性不純物を除去した。次いで、ヘキサン溶液を活性炭で処理して無色液体を得た。溶媒を蒸発させて白色または淡桃色の結晶を得た。収量は３.８ｇで理論量の３５％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.93(s，1H，CH(OAc)₂)，7.49，7.27 & 7.02(m，3x1H，Ar-H)，2.12(s，6H ，CH ₃)； 168.386，137.867，127.179，126.917 & 126.599(Ar)，86.227(CH(OAc)₂)， 20.663(CH₃) 実施例１９．ピリジン-３-カルボキシアルデヒドジアセテートピペリジン-３-カルボキシアルデヒド（５.４５ｇ、０.０５１モル）を過剰の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら濃硫酸を４滴添加した。得られた赤色混合物を７０〜７５℃で７日間反応させた。冷却した黒色反応混合物をクロロホルムで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、ブラインで数回洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、そして蒸発させた。黒色粗製造物をクロロホルムに溶解し、ペンタンを添加して不純物を沈殿させた。この沈殿を除去した。溶液を蒸発させ、そして残留製造物を減圧（１４０℃/０.２ｍｂａｒ）下に蒸留（クーゲルローハー：Kugelrohr）して無色油を得た。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 8.80，8.68，7.83 & 7.37(m，4x1H，Ar-H)，7.73(s，1H，CH(OAc)₂)，2.14( s，6H，CH ₃)； 168.443(C=O)，150.778，148.154，134.303，131.172 & 123.253(Ar)，87.9 88(CH(OAc)₂)，20.587(CH₃) 実施例２０．(２Ｒ,Ｓ)-フェニル-１,３-ジオキソラン-４-オングリコール酸（７.６ｇ、０.１００モル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁した懸濁液に０〜５℃でトリエチルアミン（３１.２ｇ、０.２２モル）を添加した。同じ温度にて、トリメチルクロロシラン（２８.８ｍｌ、０.２２モル）を添加した。この白色懸濁液を２０時間攪拌し、濾過し、そして蒸発させて塩化メチレンを除去した。ペンタン（１５０ｍｌ）を残留物に添加してＥｔ₃ＮＨＣｌを沈殿させた。懸濁液を５μｍミリポアフィルターを通して濾過し、そして蒸発させた。粗製造物を減圧（２８℃/１.０ｍｂａｒ）下に分別蒸留して、許容され得る純度の無色液体を得た。収量は１５.７ｇで理論量の７１％であった。このようにして生成されたビス-(トリメチルシリル)-グリコール酸を、ＮＭＲ分光分析法により同定し、確認した。触媒量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０.４ｍｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中にビス-(トリメチルシリル)-グリコール酸（８ .０ｇ、３６ミリモル）とベンズアルデヒド（２.６ｇ、２４ミリモル）を含有する溶液に−７５℃で添加した。溶液をこの温度で２０時間攪拌した。ピリジン（０.２ｇ、２.５ミリモル）を添加し、温度を室温まで上昇させた。(シリカ/塩化メチレン)クロマトグラフィーによる分離後、残留不純物を２０℃で減圧（０.５トリチュウリ≒０.５ｍｍＨｇ）下に１６時間蒸発させて除去した。収量は２.５ｇで理論量の４２％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.55-7.41(m，5H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-CH)，4.45(q，2H，CH ₂)； 171.122(C=O)，134.521，130.495，128.669 & 126.328(Ar)，64.137(CH₂) 実施例２１．(２Ｒ,Ｓ;５Ｓ)-２-フェニル-５-メチル-１,３-ジオキソラン-４- オンディーン-スターク（Dean-Stark）ウオータートラップを備えた１リットル容三首フラスコ内のトルエン（６００ｍｌ）中でベンズアルデヒド（８８.５ｇ、０.８３４モル）とＬ(＋)-乳酸とを混合した。触媒量のｐ-トルエンスルホン酸を添加し、そして反応混合物を攪拌しながら一晩還流させた。反応混合物を冷却し、分液漏斗内で１０％炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を（無水硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗製造物をエーテルに溶解し、溶液が曇るまでペンタンを添加した。アセトン /ドライアイス浴中で冷却することにより、僅かに黄色がかった沈殿を生成した。この沈殿を単離し(融点５０〜５３℃)、標記化合物のシス/トランス異性体混合物（シス：トランス＝４：１）であることを確認した。収量は１２.４ｇで理論量の４２％であった。¹ Ｈ-および¹³ＣＮＭＲ(アセトン-ｄ₆)，d(ppm)rel．to TMS： 7.65-7.46(m，5H，Ar-H)，6.71 & 6.51(s+s，1H，Ar-CH)，4.69(q，1H，OCH CH₃),1.52(d，3H，CH ₃)； 174.167(C=O)，136.248，131.322，130.984，129.473，127.836，& 127.293 (Ar)，103.585(Ar-CH)，72.519(OCHCH₃)，16.544 & 15.983(CH₃) 実施例２２．ベンジリデンジ-(α-クロロアセテート) ベンズアルデヒド（１０.０ｇ、０.０９４モル）と無水クロロ酢酸（１６.１ｇ、０.０９４モル）を窒素雰囲気下に四塩化炭素（５０ｍｌ）に溶解させた。ナフィオンＮＲ５０（２４０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を３５℃で一晩攪拌した。さらにベンズアルデヒド（５.０ｇ）と触媒（１２０ｍｇ）を添加し、反応を数日間続けさせた。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を減圧下に蒸留（沸点１２３〜１２５℃/０.１ｍｂａｒ）して僅かに黄色がかった油を得た。この油を放置して固化させた。収量は７.９ｇで理論量の３０％であった。¹ ＨＮＭＲ(CDCl₃)，d(ppm)rel．to TMS： 7.75(s，1H，CH(OCO-)₂)，7.57-7.41(m，2+3H，Ar-H)，4.14(s，1H，CH(OAc )₂)，2.14(d，4H，CH ₂Cl) 生物学的実験下記の生体外実験において、蛋白質合成速度を、従来例化合物であるジュウテリウム置換したナトリウム５,６-Ｏ-ベンジリデン-ｄ₁-Ｌ-アスコルビン酸（ジラスコーブ(²Ｈ)）および本発明による１４の化合物について測定した。細胞培養技法原位置の子宮頸癌由来の確立された系統であるＮＨＩＫ３０２５のヒト細胞（ Nordbye，K．and Oftebro，R.，Exp．Cell Res.，58:458，1969; Oftebro，R.an d Nordbye，K.，Exp．Cell Res.，58;459-460，1969）を、(研究室にて調製した )２０％ヒト血清と１０％ウマ血清（GIBCO）とを補給したＥ２ａ培地（Puck et al.，J．Exp．Med.，106:145-165，1957）中で培養した。アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Co llection）からＡ５４９ヒト肺ガン細胞系（ATCC CCL 185）を購入した。この細胞を、熱不活性化した１０％ウシ胎児血清（GIBCO）を補給したイーグル最小基本培地のダルベッコ改良培地（Ｄ-ＭＥＭ）中で培養した。Ｖ７９３７９-Ａ細胞（Ford and Yerganian，J．Natl．Cancer Inst.，21:393 -425，1958）が、１９７６年にレベツ博士（Dr．Revesz，Karolinska Institute ，Stockholm，Sweden）から提供された。これらの細胞を１０％ウシ新生児血清を補給したイーグル最小基本培地（ＭＥＭ）中で培養した。Ｔ-４７Ｄヒト乳ガン細胞（Keydar et al.，Europ．J．Cancer，15:659-670， 1979）を１０％ウシ胎児血清を補給したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての細胞は組織培養フラスコ内で単層状に通常通り生長させた。細胞を頻繁に、即ち２〜３日毎に継代培養して連続的に対数増殖の状態に保った。継代培養の間および実験の間、細胞を３７℃の（単独型またはウオークイン型の）インキュベータ内に保った。貯蔵培養物をトリプシン処理し、トリプシン溶液を遠心分離（２５０×ｇ）により除去し、そして１２ｍｌの培地を含有する２５ｃｍ²プラスティック組織培養フラスコ（NUNC，Denmark）に約１００,０００細胞を播種することにより、球状コロニーの生長を開始させた(Wibe et al.，Cell Tissue Kinet.，14:639-651 ，1981)。次いで、このフラスコを３７℃の室内において傾斜台上で２４時間振盪した(１分間当たり３０周期、Rotary Mixer，Labinco，The Netherland)。不断の動きがフラスコ底部への細胞の接着を防ぎ、細胞は各々１０〜１００細胞からなる凝集体を形成した。２４時間のかき回しの後、予め１％滅菌寒天（Bact oagar，Difco，U.S.A.）の薄膜（２５ｃｍ²当たり１ｍｌ）で被覆した７５ｃｍ² プラスティック組織培養フラスコに凝集体を移植した。寒天被覆がフラスコ底部への凝集体の接着を防いだ。生長期の間、培地（フラスコ当たり５０ｍｌ）を週に３回交換した。１週間生長させた後、パスツールピペットを用いてフラスコ当たり２００個の類似したサイズの球状コロニーを選び出した。球状コロニーの量的生長を、プラスティック組織培養マルチディッシュ（Falcon，Oxnard，U.S.A. ）の寒天被覆した（０.１５ｍｌ）ウエル（直径１６ｍｍ）内に、ウエル当たり１つの球状コロニーをそれぞれ移植して計測した。培地は毎日交換した。球状コロニーの直交する２つの直径を、位相差倒立顕微鏡内の較正接眼マイクロメーターを用いて計測した。平均体積は、式（ｐ/６）Ｘ直径³を用いて、４８球状コロニーの平均値として算出した。処理直後の体積を１と設定して全ての体積値を標準化した。抗癌効果は、胃への挿管法による試験化合物溶液の経口投与を毎日行うことにより生体内で試験した。雌の無胸腺マウス（BALB/C/nu/BOM）を使用した。Ａ５４９ヒト肺癌またはＳＫ-ＯＶヒト卵巣癌のいずれかの腫瘍を、９週齢マウスそれぞれの後側腹部の皮下に移植したが、このときこれらの被験動物の平均体重は２５.５±０.３ｇであった。薬剤投与は約４週間後、腫瘍の直径が３〜６ｍｍの時点で開始した。薬剤は０.９％食塩水に溶解した。蛋白質合成蛋白質合成の速度既述の通り算出した(RΦnning et al.，J．Cell Physiol.， 107:47-57，1981)。簡潔には、２〜４日間の予備インキュベーションの間に定常比放射能（０.５Ｃｉ/モル）の［¹⁴Ｃ］バリンで飽和させて、細胞性蛋白質を実験に先立って標識した。これは、高濃度のバリンを用いて細胞内バリンおよび蛋白質分解により生じるバリンによる［¹⁴Ｃ］バリンの希釈を無くし（RΦnning et al.，Exp．Cell Res.，123:63-72，1979）それにより比放射能を一定レベルに保つことにより達成された。蛋白質合成の速度は定常的な比活性の［³Ｈ］バリンの取り込みから算出した。取り込まれた［³Ｈ］の計測はそれぞれの計測期間の開始時点における［¹⁴Ｃ］放射能の総量と関係しており、時間当たりの百分率として表された。結果ジラスコーブ（²Ｈ）および本発明の１４の化合物により誘導される蛋白質合成阻害を幾つかの哺乳類細胞系で検定した。それぞれの化合物について幾つかの濃度を検定し、各濃度毎に３〜４反復の試料を用いた。図１において、蛋白質合成の速度が(対照速度の％として)、ヒトＮＨＩＫ３０２５頸癌細胞における２種類のニトロベンジリデンジアセテート（化合物５および６）と１種類のニトロフラン（化合物１７）の濃度と関連して示されている。処理期間は１時間であり、この間、細胞培養培地は試験化合物に加えて［³Ｈ］バリンも含有していた。従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）の効果と比較して、蛋白質合成は３種類の化合物全てによって非常に強く阻害され、なかでも化合物１７は最も強い蛋白質合成の阻害を誘導した。図２において、蛋白質合成の速度が(対照速度の％として)、生体外で培養されたヒトＴ-４７Ｄ乳癌細胞の処理に用いられたニトロベンジリデンジアセテートである化合物５の濃度と関連して示されている。処理条件は図１に関して述べた通りであった。ニトロベンジリデンジアセテートである化合物５は従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）よりも強い蛋白質合成阻害を誘導した。図３において、蛋白質合成の速度が(対照速度の％として)、生体外で培養されたヒトＡ５４９肺癌細胞の処理に用いられた１４種類の異なる化合物の濃度と関連して示されている。処理期間は１時間であり、この間、細胞培養培地は試験化合物に加えて［³Ｈ］バリンも含有していた。パネルＡにおいて、従来技術化合物であるジラスコーブ（²Ｈ）の効果と比較して、ベンジリデン-ｄ₁-ジアセテート（化合物２）または２種類のニトロベンジリデンジアセテートである化合物５および６のどちらかによる処理によって、蛋白質合成の速度が非常に強く阻害されることが示されている。図３のパネルＢにおいて、ヒトＡ５４９肺癌細胞における蛋白質合成の速度が、従来技術化合物であるジラスコーブ（²Ｈ）の効果と比較して、幾つかの置換ベンジリデンジアセテート（化合物３、４、８および９）を用いた処理により強く阻害されることが示されている。図３のパネルＣにおいて、Ａ５４９肺癌細胞における蛋白質合成の速度が、従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）の効果と比較して、ジオキサン誘導体である化合物２０および２１を用いた処理により強く阻害されることが示されている。さらに、アセトキシベンジリデン化合物である化合物１１および１２も、従来技術化合物ジラスコーブ（２Ｈ）よりも強く蛋白質合成を阻害し、なかでも化合物１１が最も活性な化合物である。図３のパネルＤにおいて、複素環式アセトキシ化合物を用いた処理の、ヒトＡ５４９肺癌細胞の蛋白合成における効果が示されている。ピリジン化合物である化合物１９は従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）よりも強い蛋白質合成阻害を誘導した。図４において、生体外で生長した多細胞性腫瘍球状コロニーの生長に対する、ニトロベンジリデンジアセテートである化合物５の効果が示されている。この図から、化合物５が、Ｖ７９チャイニーズハムスター肺癌細胞、ＮＨＩＫ３０２５ヒト頸癌細胞およびＴ-４７Ｄヒト乳癌細胞から形成された球状コロニーの生長を阻害することが判る。３種類の細胞タイプ全てからの球状コロニーの生長は、投薬量に依存して阻害され、中でもＴ-４７Ｄの球状コロニーが化合物５に対して最も鋭敏であった。ベンジリデン-ｄ₁-ジアセテート（化合物２）の毎日の投与による生体内での腫瘍生長の阻害が、図６に示されている。パネルＡのデータは、ＳＫ-ＯＶヒト卵巣癌異種外植片を移植された無胸腺マウスに対する８.５ｍｇ/Ｋｇのベンジリデン-ｄ₁-ジアセテート（化合物２）の毎日の経口投与が、２００ｍｇ/ｋｇで経口的に投与された従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）よりも遥かに良く腫瘍生長を減少させたことを明示している。試験された別のヒト腫瘍はＡ５４９肺癌（パネルＢ）であった。毎日経口的に１０ｍｇ/ｋｇの化合物２を投与するマウスの治療は、この腫瘍タイプにおいてはあまり効果のない従来技術化合物ジラスコーブ（²Ｈ）よりも遥かに強く腫瘍生長を阻害した。投与本発明による医薬学的組成物は、抗癌治療または異常に増進した細胞増殖に起因して生じる疾患の治療において投与されることができる。この目的で、式（Ｉ）の化合物は単独で、あるいは適切な医薬学的担体または補助物質との混合物として、患者に投与するためのあらゆる適切な方法で製剤されることができる。全身治療のための製剤は経口薬または非経口薬のいずれかとして調製されることが最も好ましい。適切な経腸剤型は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤、粒剤、顆粒剤または粉末剤、シロップ剤、懸濁剤、水剤あるいは座剤である。そのような製剤は、本技術分野において公知の通り、１またはそれ以上の種類の式（Ｉ）の化合物を非毒性かつ不活性な固体または液体の担体と混合することにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物の適切な非経口剤型は注入剤または輸液剤である。局所的な投与時には、式（Ｉ）の化合物は、局所製剤に通常用いられる非毒性かつ不活性な固体または液体の担体との混合物中に式（Ｉ）の化合物を含有したローション剤、軟膏剤、乳剤、ジェル剤、チンキ剤、スプレイ剤、あるいはその他の剤型として調剤されることができる。有効成分を空気、水およびその他のものから保護する剤型を使用することが特に適切である。製剤は、不活性であるかまたは薬力学的に活性な添加剤を含有することができる。錠剤または粒剤は、例えば、一連の結着剤、充填材料、担体物質および／または希釈剤を含有することができる。液体製剤は、例えば、滅菌溶液の形態であってもよい。カプセル剤は、有効成分に加えて、充填材料または糊料を含有することができる。さらに、風味を改良する添加剤；保護剤、安定化剤、水分保持剤および乳化剤として通常用いられる物質；浸透圧を改変する塩；緩衝剤；ならびにその他の添加剤も製剤内に存在させることができる。製剤が投与される投薬量は、適応、使用形態、投与経路および患者の必要量により変化し得る。一般的には、抗癌治療を必要とする平均的な成人患者の全身治療のための一日投薬量は約０.１〜５００ｍｇ/ｋｇ体重/日であり、２〜２００ｍｇ/ｋｇ体重/日であることが好ましい。増進した細胞増殖の治療を必要とする平均的な成人患者の全身治療のための一日投薬量は、約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇ体重/日であり、１〜１５ｍｇ/ｋｇ体重/ 日であることが好ましい。局所投与のためには、適切な軟膏剤または外用薬は医薬学的製剤の重量の０.１〜５０％、好ましくは１〜２０％を含有することができる。所望であれば、式（Ｉ）の化合物の医薬学的製剤は、例えばトコフェロール、Ｎ-メチル-トコフェルアミン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を含有することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年２月１日【補正内容】補正書の翻訳文従って、本発明の医薬学的化合物は、下記一般式（Ｉ）：［式中、ＬはＨまたはＤであり；Ａｒはフェニルであるか、あるいは異原子がＯ、ＮまたはＳである複素５員環または複素６員環であり；該芳香環は部分的または完全にジュウテリウム置換されることも、あるいはさらに置換されることができ、それらの置換基は同一であるか異なっており、該置換基は、１〜２０炭素原子を有する分岐または直鎖アルキル、フルオロアルキル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルケニル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルキニル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このとき、アルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）であることができ；該芳香環は、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができ)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができるが、式（Ｉ）が非環式アシラールであるとき、即ちＹとＺが結合して環を形成していないときには、Ａｒは非置換フェニル環ではなく；式（Ｉ）中のＹはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができ、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）によりさらに置換されることができ；式（Ｉ）中のＹは、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）であることができ；式（Ｉ）中のＺは、ＹまたはＣＯＹであることができ、該置換基は同一であることも異なることもでき；式（Ｉ）中の配列Ｚ-Ｏ-Ｃ(Ａｒ)Ｌ-Ｏ-ＣＯ-Ｙもまた５員環または６員環を形成することができ、このとき、ＹおよびＺは、１または２箇所で置換されることができる１または２炭素原子の一般的なアルキル鎖からなり(該置換基は同一または異なっており、且つ同一または異なる炭素原子上に位置される、１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができる)、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、さらに、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる) 、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；前記Ｙ−Ｚ結合体はまた縮合芳香環も含むことができ、そして該芳香環は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる)、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる) 、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができる。］で表される化合物、および式（Ｉ）の医薬学的に許容され得る塩を含有する。請求の範囲（補正）１．下記一般式（Ｉ）：［式中、ＬはＨまたはＤであり；Ａｒはフェニルであるか、あるいは異原子がＯ、ＮまたはＳである複素５員環または複素６員環であり；該芳香環は部分的または完全にジュウテリウム置換されることも、あるいはさらに置換されることができ、それらの置換基は同一であるか異なっており、該置換基は、１〜２０炭素原子を有する分岐または直鎖アルキル、フルオロアルキル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルケニル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルキニル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このとき、アルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）であることができ；該芳香環は、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができ)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ式（Ｉ）が非環式アシラールであるとき、即ちＹとＺが結合して環を形成していないときには、Ａｒは非置換フェニル環ではなく；式（Ｉ）中のＹはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができ、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）によりさらに置換されることができ；式（Ｉ）中のＹは、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）であることができ；式（Ｉ）中のＺは、ＹまたはＣＯＹであることができ、該置換基は同一であることも異なることもでき；式（Ｉ）中の配列Ｚ-Ｏ-Ｃ(Ａｒ)Ｌ-Ｏ-ＣＯ-Ｙもまた５員環または６員環を形成することができ、このとき、ＹおよびＺは、１または２箇所で置換されることができる１または２炭素原子の一般的なアルキル鎖からなり(該置換基は同一または異なっており、且つ同一または異なる炭素原子上に位置される、１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができる)、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、さらに、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる) 、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；前記Ｙ−Ｚ結合体はまた縮合芳香環も含むことができ、そして該芳香環は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる)、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる) 、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができる。］で表される化合物、および式（Ｉ）の医薬学的に許容され得る塩を含有する医薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/38 31/44 9454−4Ｃ 31/44 // Ｃ０７Ｃ 205/42 9450−4ＨＣ０７Ｃ 205/42 255/55 8927−4Ｈ 255/55 Ｃ０７Ｄ 213/30 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/30 307/46 7822−4Ｃ 307/46 307/71 7822−4Ｃ 307/71 317/34 9454−4Ｃ 317/34 333/16 9455−4Ｃ 333/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ビョレッツェン、ベルントノルウェー国、3940 ヘイスタッド、グランリア３ (72)発明者オフテブロ、レイダーノルウェー国、1364 ヴァルスタッド、ヨース・ハートマンスヴェイ 65 (72)発明者ラムダール、トーマスノルウェー国、1343 エイクスマルカ、リヨルドヴェイエン 15 (72)発明者モーエン、ヴィダルノルウェー国、3727 スキエン、メイエルコーレン 33

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）：［式中、ＬはＨまたはＤであり；Ａｒはフェニルであるか、あるいは異原子がＯ、ＮまたはＳである複素５員環または複素６員環であり；該芳香環は部分的または完全にジュウテリウム置換されることも、あるいはさらに置換されることができ、それらの置換基は同一であるか異なっており、該置換基は、１〜２０炭素原子を有する分岐または直鎖アルキル、フルオロアルキル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルケニル、２〜２０炭素原子を有する（分岐または直鎖）アルキニル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このとき、アルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）であることができ；該芳香環は、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができ)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；式（Ｉ）中のＹはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができ、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる）によりさらに置換されることができ；式（Ｉ）中のＹは、さらに、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）であることができ；式（Ｉ）中のＺは、ＹまたはＣＯＹであることができ、該置換基は同一であることも異なることもでき；式（Ｉ）中の配列Ｚ-Ｏ-Ｃ(Ａｒ)Ｌ-Ｏ-ＣＯ-Ｙもまた５員環または６員環を形成することができ、このとき、ＹおよびＺは、１または２箇所で置換されることができる１または２炭素原子の一般的なアルキル鎖からなり(該置換基は同一または異なっており、且つ同一または異なる炭素原子上に位置される、１〜２０炭素原子を有するアルキル、２〜２０炭素原子および１〜６二重結合を有するアルケニル、２〜２０炭素原子および１〜６三重結合を有するアルキニルであることができる)、このときこれらのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、さらに、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる) 、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる)、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができ；前記Ｙ−Ｚ結合体はまた縮合芳香環も含むことができ、そして該芳香環は、アルキル、フェニル、ニトロフェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ(このときアルキル基は同一であることも異なることもでき、かつ１〜２０炭素原子を有することができる)、ＯＲ(式中、Ｒは、Ｈ、Ｄまたは１〜２０炭素原子を有するアルキルであることができる) 、ＣＡ(ＯＲ)₂(式中、ＡはＨまたはＤであることができ、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するアルキルまたはアシルであることができる)、ＣＯＡ(式中、ＡはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＯＲ(式中、ＲはＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることができる)、ＣＯＮＲ₁Ｒ₂（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一であることも異なることもでき、かつＨ、Ｄまたは１〜２０炭素原子のアルキルであることもできる）により置換されることができる。］で表される化合物、および式（Ｉ）の医薬学的に許容され得る塩を含有する医薬学的組成物。２．ＹがＣＨ₃であり、かつＺがＣＯＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。３．Ａｒが１または２置換されたフェニルであり、該１つの置換基または同一であることも異なることもできる該複数の置換基が、ＣＨ₃、ＣＦ₃、Ｆ、ＮＯ₂ 、ＣＮ、ＣＯ₂、ＣＨ₃、ＣＨ(ＯＣＯＣＨ₃)₂、ＣＤ(ＯＣＯＣＨ₃)₂である式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。４．Ａｒがニトロフラニルである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。５．Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。６．Ｌがジュウテリウムである式（Ｉ）の化合物を含有する医薬学的組成物。７．癌の治療のための治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用。８．異常に増進した細胞増殖により生じる疾患の治療のための治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用。９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を治療上有効な量患者に投与することを含む、癌に罹患した患者の治療方法。１０．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を治療上有効な量患者に投与することを含む、異常に増進した細胞増殖により生じる疾患に罹患した患者の治療方法。