JP2543298B2 - ビス（フェニル）エタン誘導体 - Google Patents
ビス（フェニル）エタン誘導体Info
- Publication number
- JP2543298B2 JP2543298B2 JP4277054A JP27705492A JP2543298B2 JP 2543298 B2 JP2543298 B2 JP 2543298B2 JP 4277054 A JP4277054 A JP 4277054A JP 27705492 A JP27705492 A JP 27705492A JP 2543298 B2 JP2543298 B2 JP 2543298B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- och
- compounds
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビス(フェニル)エタン誘
導体の分野に関するものである。
導体の分野に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、遊離形およびそのような形態
が存在する場合塩形の式(Ｉ）
が存在する場合塩形の式(Ｉ）
【化４】 〔式中、Ｒ１およびＲ2は独立してアルコキシ、Ｒ3は水
素またはアシル、およびＲ4はアルコキシである〕で示
される化合物(以下、「本発明の化合物」と略称)に関する
ものである。本発明の化合物は特殊な薬理活性、特に抗
高増殖および抗腫瘍活性を有するものである。
素またはアシル、およびＲ4はアルコキシである〕で示
される化合物(以下、「本発明の化合物」と略称)に関する
ものである。本発明の化合物は特殊な薬理活性、特に抗
高増殖および抗腫瘍活性を有するものである。
【０００３】アルコキシのような置換基の一部としての
アルキルは１〜４個の炭素原子をもつものであるのが好
ましく、それは特にメチルまたはエチルである。アシル
はカルボン酸の残基、特にアルキル、アリールアルキル
またはアリールカルボン酸の残基であるのが好ましく、
ここでアリールはフェニルであるのが好ましく、カルボ
ニル基を含むアシルのアルキレン部分は１−５個の炭素
原子をもつものであるのが好ましい。本発明の化合物の
好ましい群としては、Ｒ1およびＲ2は独立して１−４個
の炭素原子をもつアルコキシ、Ｒ3およびＲ4は上記の通
りのものがある。別の群としては、Ｒ1およびＲ2は独立
して１−４個の炭素原子をもつアルコキシ、Ｒ3は水素
または全部で２−５個の炭素原子をもつアルキルカルボ
ニル、Ｒ4は１−４個の炭素原子をもつアルコキシのも
のがある〔化合物(Ｉs)〕;Ｒ1およびＲ2はその中で特に
独立してメトキシまたはエトキシであり;Ｒ4はその中で
特にメトキシまたはエトキシである。
アルキルは１〜４個の炭素原子をもつものであるのが好
ましく、それは特にメチルまたはエチルである。アシル
はカルボン酸の残基、特にアルキル、アリールアルキル
またはアリールカルボン酸の残基であるのが好ましく、
ここでアリールはフェニルであるのが好ましく、カルボ
ニル基を含むアシルのアルキレン部分は１−５個の炭素
原子をもつものであるのが好ましい。本発明の化合物の
好ましい群としては、Ｒ1およびＲ2は独立して１−４個
の炭素原子をもつアルコキシ、Ｒ3およびＲ4は上記の通
りのものがある。別の群としては、Ｒ1およびＲ2は独立
して１−４個の炭素原子をもつアルコキシ、Ｒ3は水素
または全部で２−５個の炭素原子をもつアルキルカルボ
ニル、Ｒ4は１−４個の炭素原子をもつアルコキシのも
のがある〔化合物(Ｉs)〕;Ｒ1およびＲ2はその中で特に
独立してメトキシまたはエトキシであり;Ｒ4はその中で
特にメトキシまたはエトキシである。
【０００４】本発明の化合物は、a)式(ＩＩ）
【化５】 〔式中、−Ｘ−Ｘ−はビニレンまたはエチニレンであ
る〕で示される対応する化合物を還元すること、または
ｂ）式(ＩＩＩ)
る〕で示される対応する化合物を還元すること、または
ｂ）式(ＩＩＩ)
【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通り、Ｒ5はヒドロキシ
またはアルコキシ、Ｒ6は水素またはアシルである〕で
示される化合物をエステル化またはアシル化すること、
および所望により、アルコキシ基Ｒ4を異なるアルコキ
シ基Ｒ4にエステル交換により変換すること〔ここで官
能基は保護形で、保護基は反応が起った後除去してもよ
い〕、遊離形またはそのような形態が存在する場合塩形
の式(Ｉ)で示される生成化合物を回収することを含む方
法によって製造され得る。
またはアルコキシ、Ｒ6は水素またはアシルである〕で
示される化合物をエステル化またはアシル化すること、
および所望により、アルコキシ基Ｒ4を異なるアルコキ
シ基Ｒ4にエステル交換により変換すること〔ここで官
能基は保護形で、保護基は反応が起った後除去してもよ
い〕、遊離形またはそのような形態が存在する場合塩形
の式(Ｉ)で示される生成化合物を回収することを含む方
法によって製造され得る。
【０００５】本発明の方法は既知の方法により行われ得
る。方法a)は水素添加により行なうのが好適である。水
素はＰd、ＰtまたはＲh、さらに好ましくはパラジウム
炭素のような水素添加触媒と共に用いるのが好ましい。
方法b)もまた既知の方法により行われる。少くともＲ5
およびＲ6の一つはそれぞれヒドロキシまたは水素であ
る。エステル交換およびエステル化は、導入することを
目的とするエステル基に対応しているアルコールと硫酸
のような強酸の存在下での反応により行われる。保護基
の除去もまた既知の方法により行われる。適当に保護さ
れ得る官能基は、たとえばトリアルキルシリルにより保
護されるヒドロキシである。たとえばトリアルキルシリ
ルの除去はアセトニトリルのような溶媒中の弗化水素酸
での処理により行われ得る。
る。方法a)は水素添加により行なうのが好適である。水
素はＰd、ＰtまたはＲh、さらに好ましくはパラジウム
炭素のような水素添加触媒と共に用いるのが好ましい。
方法b)もまた既知の方法により行われる。少くともＲ5
およびＲ6の一つはそれぞれヒドロキシまたは水素であ
る。エステル交換およびエステル化は、導入することを
目的とするエステル基に対応しているアルコールと硫酸
のような強酸の存在下での反応により行われる。保護基
の除去もまた既知の方法により行われる。適当に保護さ
れ得る官能基は、たとえばトリアルキルシリルにより保
護されるヒドロキシである。たとえばトリアルキルシリ
ルの除去はアセトニトリルのような溶媒中の弗化水素酸
での処理により行われ得る。
【０００６】本発明の生成化合物は反応混合物から分離
され、既知の方法たとえばクロマトグラフ的により精製
され得る。出発物質はまた既知の方法により得られ得
る。式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ−Ｘはビニレンである〕で示
される化合物は、約−７０℃と約１００℃の間の温度で
アルキルリチウム、アルカリ水素化物またはアルカリア
ミド、たとえばナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、またはアルカリアルコラートのような塩基
でのリン成分の処理およびたとえばテトラヒドロフラ
ン、トルエンまたはジメチルスルホキシドのような適当
な溶媒中で、約−７０℃と約１２０℃、好ましくは約−
６０〜６０℃の間の温度でのカルボニル成分との同時ま
たは逐次転換によるウィテイッヒ／ホルネル／エモンス
型反応として既知の方法により、式(ＩＶ)
され、既知の方法たとえばクロマトグラフ的により精製
され得る。出発物質はまた既知の方法により得られ得
る。式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ−Ｘはビニレンである〕で示
される化合物は、約−７０℃と約１００℃の間の温度で
アルキルリチウム、アルカリ水素化物またはアルカリア
ミド、たとえばナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、またはアルカリアルコラートのような塩基
でのリン成分の処理およびたとえばテトラヒドロフラ
ン、トルエンまたはジメチルスルホキシドのような適当
な溶媒中で、約−７０℃と約１２０℃、好ましくは約−
６０〜６０℃の間の温度でのカルボニル成分との同時ま
たは逐次転換によるウィテイッヒ／ホルネル／エモンス
型反応として既知の方法により、式(ＩＶ)
【化７】 〔式中、Ｘ-は陰イオン、好ましくは臭化物である〕で
示される対応する化合物と式(Ｖ）
示される対応する化合物と式(Ｖ）
【化８】 で示される対応する化合物とを反応させることにより製
造され得る。
造され得る。
【０００７】式（ＩＩ)〔式中、−Ｘ−Ｘ−はエチニレ
ンである〕で示される化合物はアセチレンとハロオレフ
ィンとのヘック反応としての標準方法により、式(ＶＩ)
ンである〕で示される化合物はアセチレンとハロオレフ
ィンとのヘック反応としての標準方法により、式(ＶＩ)
【化９】 と式(ＶＩＩ)
【化１０】 〔式中、Ｙはハロゲン、好ましくはヨウ素である〕で示
される対応する化合物とを反応させることにより製造さ
れ得る。式(ＩＩＩ)〔式中、Ｒ6は水素である〕で示さ
れる化合物および式(ＩＩＩ)〔式中、Ｒ5はヒドロキシ
である〕で示される化合物は上記と同じく、または式
(Ｉ)〔式中、Ｒ3はアシルおよび／またはＲ4はアルコキ
シである〕で示される対応する化合物の脱アシル化また
は脱アルキル化により製造され得る。それらの製造が特
に本明細書に記載されない場合、出発物質は既知である
かまたは既知の方法または既知の方法と類似の、または
実施例で記載した方法により製造され得る。
される対応する化合物とを反応させることにより製造さ
れ得る。式(ＩＩＩ)〔式中、Ｒ6は水素である〕で示さ
れる化合物および式(ＩＩＩ)〔式中、Ｒ5はヒドロキシ
である〕で示される化合物は上記と同じく、または式
(Ｉ)〔式中、Ｒ3はアシルおよび／またはＲ4はアルコキ
シである〕で示される対応する化合物の脱アシル化また
は脱アルキル化により製造され得る。それらの製造が特
に本明細書に記載されない場合、出発物質は既知である
かまたは既知の方法または既知の方法と類似の、または
実施例で記載した方法により製造され得る。
【０００８】下記に説明する実施例において、全ての温
度はセ氏である;全ての核磁気共鳴はプロトン核磁気共
鳴(ＣＤＣl3)である: 実施例１:５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝Ｈ〕 〔方法a)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル〔式
(ＩＩ);−Ｘ−Ｘ−＝エチニレン〕６０mgまたは５−
〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル〕−２−
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル〔式(ＩＩ);−Ｘ−
Ｘ−＝ビニレン〕のＥ−異性体とＺ−異性体の混合物６
０mgを酢酸エチル１０mlに溶解する。１０％Ｐd／Ｃ１
０mgの添加後、混合物を水素ガス下一晩中撹拌し、セラ
イト(商標)を通して濾過し、減圧下乾固するまで濃縮す
る。標記の化合物を得る〔無色結晶;クロマトグラフ精
製後融点６５℃;(エタノールから融点６７℃〕。
度はセ氏である;全ての核磁気共鳴はプロトン核磁気共
鳴(ＣＤＣl3)である: 実施例１:５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝Ｈ〕 〔方法a)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル〔式
(ＩＩ);−Ｘ−Ｘ−＝エチニレン〕６０mgまたは５−
〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニル〕−２−
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル〔式(ＩＩ);−Ｘ−
Ｘ−＝ビニレン〕のＥ−異性体とＺ−異性体の混合物６
０mgを酢酸エチル１０mlに溶解する。１０％Ｐd／Ｃ１
０mgの添加後、混合物を水素ガス下一晩中撹拌し、セラ
イト(商標)を通して濾過し、減圧下乾固するまで濃縮す
る。標記の化合物を得る〔無色結晶;クロマトグラフ精
製後融点６５℃;(エタノールから融点６７℃〕。
【０００９】出発物質を下記の通り得る:アルゴンガス
下、２,５−ジメトキシフェニルアセチレン〔式(Ｖ
Ｉ)〕２４０mgおよび５−ヨードサルチル酸メチル〔式
(ＶＩＩ)〕４９３mgを酸素除去した乾燥ベンゼン２０ml
に溶解する。混合物をテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム８５mg、ヨウ化銅(Ｉ)２０mgおよびト
リエチルアミン４５０mgで処理し、一晩中室温で撹拌
し、次にpＨ７緩衝液１００mlに注ぐ。酢酸エチルによ
る抽出およびシリカゲルのクロマトグラフィによる精製
後、５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを得る
(融点１０５−１０８℃の無色結晶)。テトラヒドロフラ
ン／n−ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド６.
６mmolを−４０℃で無水物テトラヒドロフラン１５ml中
に２,５−ジメトキシベンジル−トリフェニル−ホスホ
ニウム臭化物〔式(ＩＶ)〕１gを含む懸濁液に添加す
る。１時間撹拌後、混合物を−７０℃に冷却し、無水テ
トラヒドロフラン５mlに溶解した３−メトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド〔式(Ｖ)〕３７２
mgにより処理する。混合物を−７０℃で１時間および室
温で２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液に注
ぐ。酢酸エチルによる抽出および濃縮後、(Ｅ)−および
(Ｚ)−５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを得、そ
れはシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン／酢酸
エチル;９:１)に付され得る。最初の画分はＺ−異性体
(無色結晶;融点.７８−８０℃)、次はＥ−異性体(無色
結晶;融点.８０−８２℃)から成る。
下、２,５−ジメトキシフェニルアセチレン〔式(Ｖ
Ｉ)〕２４０mgおよび５−ヨードサルチル酸メチル〔式
(ＶＩＩ)〕４９３mgを酸素除去した乾燥ベンゼン２０ml
に溶解する。混合物をテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム８５mg、ヨウ化銅(Ｉ)２０mgおよびト
リエチルアミン４５０mgで処理し、一晩中室温で撹拌
し、次にpＨ７緩衝液１００mlに注ぐ。酢酸エチルによ
る抽出およびシリカゲルのクロマトグラフィによる精製
後、５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを得る
(融点１０５−１０８℃の無色結晶)。テトラヒドロフラ
ン／n−ヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド６.
６mmolを−４０℃で無水物テトラヒドロフラン１５ml中
に２,５−ジメトキシベンジル−トリフェニル−ホスホ
ニウム臭化物〔式(ＩＶ)〕１gを含む懸濁液に添加す
る。１時間撹拌後、混合物を−７０℃に冷却し、無水テ
トラヒドロフラン５mlに溶解した３−メトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド〔式(Ｖ)〕３７２
mgにより処理する。混合物を−７０℃で１時間および室
温で２時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液に注
ぐ。酢酸エチルによる抽出および濃縮後、(Ｅ)−および
(Ｚ)−５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチニ
ル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを得、そ
れはシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン／酢酸
エチル;９:１)に付され得る。最初の画分はＺ−異性体
(無色結晶;融点.７８−８０℃)、次はＥ−異性体(無色
結晶;融点.８０−８２℃)から成る。
【００１０】実施例２:５−〔２−(２,５−ジメトキシ
フェニル)エチル〕−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエ
ステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝Ｈ;Ｒ4＝ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3〕 〔方法b)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チル〕−２−ヒドロキシ安息香酸２５０mgまたは５−
〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル〕−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル〔式(ＩＩＩ);Ｒ5＝Ｏ
ＨまたはＯＣＨ3;Ｒ6＝Ｈ〕２５０mgを乾燥エタノール
１０mlに溶解し、濃硫酸０.２mlで処理する。混合物を
４８時間還流し、水１５０mlに注ぐ。酢酸エチルによる
抽出およびシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製
によって、標記の化合物を得る〔無色油状物〕: 核磁気共鳴:１０.６９(s、１Ｈ);７.６７(d、Ｊ＝２.２
Ｈz、１Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);
６.９１(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６６−６.８３
(m、３Ｈ);４.４２(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.７９
(s、３Ｈ);３.７５(s、３Ｈ);２.７６−２.９２(m、４
Ｈ);１.４４(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ)。
フェニル)エチル〕−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエ
ステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝Ｈ;Ｒ4＝ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ3〕 〔方法b)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チル〕−２−ヒドロキシ安息香酸２５０mgまたは５−
〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エチル〕−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル〔式(ＩＩＩ);Ｒ5＝Ｏ
ＨまたはＯＣＨ3;Ｒ6＝Ｈ〕２５０mgを乾燥エタノール
１０mlに溶解し、濃硫酸０.２mlで処理する。混合物を
４８時間還流し、水１５０mlに注ぐ。酢酸エチルによる
抽出およびシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製
によって、標記の化合物を得る〔無色油状物〕: 核磁気共鳴:１０.６９(s、１Ｈ);７.６７(d、Ｊ＝２.２
Ｈz、１Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);
６.９１(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６６−６.８３
(m、３Ｈ);４.４２(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.７９
(s、３Ｈ);３.７５(s、３Ｈ);２.７６−２.９２(m、４
Ｈ);１.４４(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ)。
【００１１】実施例３:５−〔２−(２,５−ジメトキシ
フェニル)エチル〕−２−アセトキシ安息香酸メチルエ
ステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝ＣＯＣＨ3〕 〔方法b)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(実施
例１の化合物)１５０mgを無水酢酸２.５mlに溶解し、ピ
リジン４５mgにより処理する。混合物を室温で一晩中撹
拌し、水１００mlに注ぎ、酢酸エチルにより抽出する。
混合した有機抽出液を連続的に０.１ＮＨＣl水、重炭酸
ナトリウム水溶液および水により洗浄する。溶媒の濃縮
によって、標記の化合物を得る(無色油状物): 核磁気共鳴:７.８５(d、Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ);７.３４(d
d、Ｊ＝２＋８Ｈz、１Ｈ);６.９９(d、Ｊ＝８Ｈz、１
Ｈ);６.６６−６.８０(m、３Ｈ);３.８７(s、３Ｈ);３.
７６(s、３Ｈ);２.８９(s、４Ｈ);２.３４(s、３Ｈ)。
フェニル)エチル〕−２−アセトキシ安息香酸メチルエ
ステル 〔式(Ｉ):Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4＝ＯＣＨ3;Ｒ3＝ＣＯＣＨ3〕 〔方法b)〕５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニル)エ
チル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(実施
例１の化合物)１５０mgを無水酢酸２.５mlに溶解し、ピ
リジン４５mgにより処理する。混合物を室温で一晩中撹
拌し、水１００mlに注ぎ、酢酸エチルにより抽出する。
混合した有機抽出液を連続的に０.１ＮＨＣl水、重炭酸
ナトリウム水溶液および水により洗浄する。溶媒の濃縮
によって、標記の化合物を得る(無色油状物): 核磁気共鳴:７.８５(d、Ｊ＝２Ｈz、１Ｈ);７.３４(d
d、Ｊ＝２＋８Ｈz、１Ｈ);６.９９(d、Ｊ＝８Ｈz、１
Ｈ);６.６６−６.８０(m、３Ｈ);３.８７(s、３Ｈ);３.
７６(s、３Ｈ);２.８９(s、４Ｈ);２.３４(s、３Ｈ)。
【００１２】本発明の下記の化合物〔式(Ｉ)〕を同じ方
法により得る。
法により得る。
【表１】 ──────────────────────────────────── 実施例 融点または 番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 方 法 核磁気共鳴 ──────────────────────────────────── ４ OCH3 OCH3 COCH3 OCH3 a)3) 油状物;核磁気共鳴1) ５ OCH3 OCH3 H OCH2CH2CH3 a) b)2) 油状物;核磁気共鳴6) ６ OCH3 OCH3 H OCH2CH2CH2CH3 a) b)2) 油状物;核磁気共鳴7) ７ OCH2CH3 OCH2CH3 H OCH3 a)4) b) 油状物;核磁気共鳴8) ８ OCH3 OCH3 H OCH(CH3)2 a) b)2) 油状物;核磁気共鳴9) ──────────────────────────────────── 1)実施例３参照; 2)実施例１と同じく製造した式(ＩＩＩ)〔式中、Ｒ5は
ヒドロキシである〕で示される対応する化合物(融点．
１２０−１２５℃)から出発してエステル化; 3)実施例１に記載の通り製造した式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ
−Ｘ−はビニレンである〕で示される対応する化合物
(融点．８６−８８℃、Ｅ−異性体;融点．６３−６６
℃、Ｚ−異性体)から出発; 4)実施例１に記載の通り製造した式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ
−Ｘ−はビニレンである〕で示される対応する化合物
(融点．４５−５０℃)のＥ／Ｚ混合物(約１.３:１)から
出発; 5)１０.７７(s、１Ｈ);７.６２(d、Ｊ＝２.３Ｈz、１
Ｈ);７.２８(dd、Ｊ＝２.３＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.８(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ);
６.６６−６.７５(m、２Ｈ);５.２９(sept.Ｊ＝６.２５
Ｈz、１Ｈ);３.７９(s、３Ｈ);３.７５(s、３Ｈ);２.７
５−２.９(m、４Ｈ);１.４１(d、Ｊ＝６.２５Ｈz、６
Ｈ); 6)１０.６９(s、１Ｈ);７.６５(d、Ｊ＝２.２Ｈz、１
Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９１
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６６−６.８３(m、３Ｈ);
４.３２(tr、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.７９(s、３Ｈ);３.
７５(s、３Ｈ);２.７７−２.９３(m、４Ｈ);１.８３(se
x、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);１.０６(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ); 7)１０.６９(s、１Ｈ);７.６３(d、Ｊ＝２.２Ｈz、１
Ｈ);７.２８(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.７９(d、Ｊ＝８.５Ｈz、
１Ｈ);６.６５−６.７５(m、２Ｈ);４.３６(tr、Ｊ＝
６.７Ｈz、２Ｈ);３.７８(s、３Ｈ);３.７４(s、３Ｈ);
２.７６−２.９２(m、４Ｈ);１.７０−１.８５(m、２
Ｈ);１.４０−１.５６(m、２Ｈ);１.００(tr、Ｊ＝７.
３Ｈz、３Ｈ); 8)１０.５９(s、１Ｈ);７.６８(d、Ｊ＝２.３Ｈz、１
Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.３＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９２
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６５−６.８１(m、３Ｈ);
３.９９(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.９６(s、３Ｈ);３.
９４(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);２.７６−２.９３(m、４
Ｈ);１.４２(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ);１.３８(tr、Ｊ＝
７Ｈz、３Ｈ)。
ヒドロキシである〕で示される対応する化合物(融点．
１２０−１２５℃)から出発してエステル化; 3)実施例１に記載の通り製造した式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ
−Ｘ−はビニレンである〕で示される対応する化合物
(融点．８６−８８℃、Ｅ−異性体;融点．６３−６６
℃、Ｚ−異性体)から出発; 4)実施例１に記載の通り製造した式(ＩＩ)〔式中、−Ｘ
−Ｘ−はビニレンである〕で示される対応する化合物
(融点．４５−５０℃)のＥ／Ｚ混合物(約１.３:１)から
出発; 5)１０.７７(s、１Ｈ);７.６２(d、Ｊ＝２.３Ｈz、１
Ｈ);７.２８(dd、Ｊ＝２.３＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.８(d、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ);
６.６６−６.７５(m、２Ｈ);５.２９(sept.Ｊ＝６.２５
Ｈz、１Ｈ);３.７９(s、３Ｈ);３.７５(s、３Ｈ);２.７
５−２.９(m、４Ｈ);１.４１(d、Ｊ＝６.２５Ｈz、６
Ｈ); 6)１０.６９(s、１Ｈ);７.６５(d、Ｊ＝２.２Ｈz、１
Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９１
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６６−６.８３(m、３Ｈ);
４.３２(tr、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.７９(s、３Ｈ);３.
７５(s、３Ｈ);２.７７−２.９３(m、４Ｈ);１.８３(se
x、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);１.０６(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ); 7)１０.６９(s、１Ｈ);７.６３(d、Ｊ＝２.２Ｈz、１
Ｈ);７.２８(dd、Ｊ＝２.２＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.７９(d、Ｊ＝８.５Ｈz、
１Ｈ);６.６５−６.７５(m、２Ｈ);４.３６(tr、Ｊ＝
６.７Ｈz、２Ｈ);３.７８(s、３Ｈ);３.７４(s、３Ｈ);
２.７６−２.９２(m、４Ｈ);１.７０−１.８５(m、２
Ｈ);１.４０−１.５６(m、２Ｈ);１.００(tr、Ｊ＝７.
３Ｈz、３Ｈ); 8)１０.５９(s、１Ｈ);７.６８(d、Ｊ＝２.３Ｈz、１
Ｈ);７.２９(dd、Ｊ＝２.３＋８.５Ｈz、１Ｈ);６.９２
(d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ);６.６５−６.８１(m、３Ｈ);
３.９９(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);３.９６(s、３Ｈ);３.
９４(qua、Ｊ＝７Ｈz、２Ｈ);２.７６−２.９３(m、４
Ｈ);１.４２(tr、Ｊ＝７Ｈz、３Ｈ);１.３８(tr、Ｊ＝
７Ｈz、３Ｈ)。
【００１３】遊離形またはそのような形態が存在する場
合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ）で示される化合物
は有用な化学療法的特性を有するものである。それらを
医薬としての用途を有する。。特に、それらは抗高増殖
症／抗炎症および抗がん活性を有するものである。下記
の略語を以下に用いる。 ＣＨＯ−Ｋ１＝“チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１"と
して既知の細胞系 ＤＭＥＭ＝ダルベッコの改良イーグル培地(ギブコ) ＥＧＦ＝表皮成長因子 ＦＣＳ＝牛胎子血清 ＨaＣaＴ＝“ヒト成人カルシウム温度"として既知の細
胞系 ＲＰＭＩ−１６４０＝ローズウェル・ハーク・メモリア
ル・インスティテュート培地１６４０ ＴＧＦa＝トランスフォミング成長因子α
合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ）で示される化合物
は有用な化学療法的特性を有するものである。それらを
医薬としての用途を有する。。特に、それらは抗高増殖
症／抗炎症および抗がん活性を有するものである。下記
の略語を以下に用いる。 ＣＨＯ−Ｋ１＝“チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１"と
して既知の細胞系 ＤＭＥＭ＝ダルベッコの改良イーグル培地(ギブコ) ＥＧＦ＝表皮成長因子 ＦＣＳ＝牛胎子血清 ＨaＣaＴ＝“ヒト成人カルシウム温度"として既知の細
胞系 ＲＰＭＩ−１６４０＝ローズウェル・ハーク・メモリア
ル・インスティテュート培地１６４０ ＴＧＦa＝トランスフォミング成長因子α
【００１４】抗高増殖症的／抗炎症的活性および／また
は抗がん活性を、たとえば下記の通り測定し得る: １．ヒト角質細胞系ＨaＣaＴ(または関連細胞系ＣＨＯ
−Ｋ１) 自然発生的に形質転換したＨaＣaＴ細胞、正常の角質細
胞の高度に保存した表現型分化の特性をもつＴＧＦ−α
−およびＥＧＦ−受容体陽性非腫瘍発生のヒト角質細胞
系(ブーカンプら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイ
オロジー〔Ｊ.Ｃell.Ｂiol.)第１０６巻、７６１−７７
１頁(１９８８年)〕を２.２g／lＮaＨＣＯ3、０.１１g
／lピルビン酸ナトリウム、１５mＭヘペス、５％ＦＣ
Ｓ、ペニシリン(１００Ｕ／ml)、ストレプトマイシン
(１００μg／ml)、およびグルタミン(４mＭだけ最終濃
度を増加するまで)で補足したＤＭＥＭ培地で培養す
る。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を４０μg／mlプロリンを加えた
上記の培地で培養する。増殖検定として、細胞をトリプ
シンによりはく離し、新鮮な培地に懸濁し、２０００−
４０００細胞／０.２ml／ウェルで９６ウェル ミクロ
タイタープレートに接種する。２４時間後培地を濃度勾
配のある試験化合物を含む新鮮な培地と取り替える。培
養の３−４日後細胞増殖の程度をスルフォローダミンＢ
を用いる比色検定により測定する(スケハンら、ジャー
ナル・オブ・ナショナル・カンサー・インスティテュー
ト(Ｊ.Ｎatl.Ｃancer Ｉnst.)第８２巻、１１０７−１
１１２頁〔１９９０年〕)。結果は三つの測定値の母平
均土標準偏差を表す。上記の検定において、化合物は約
０.０３μＭ−約３μＭの範囲のＩＣ50値によりＨaＣa
Ｔ細胞増殖を阻害する。
は抗がん活性を、たとえば下記の通り測定し得る: １．ヒト角質細胞系ＨaＣaＴ(または関連細胞系ＣＨＯ
−Ｋ１) 自然発生的に形質転換したＨaＣaＴ細胞、正常の角質細
胞の高度に保存した表現型分化の特性をもつＴＧＦ−α
−およびＥＧＦ−受容体陽性非腫瘍発生のヒト角質細胞
系(ブーカンプら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイ
オロジー〔Ｊ.Ｃell.Ｂiol.)第１０６巻、７６１−７７
１頁(１９８８年)〕を２.２g／lＮaＨＣＯ3、０.１１g
／lピルビン酸ナトリウム、１５mＭヘペス、５％ＦＣ
Ｓ、ペニシリン(１００Ｕ／ml)、ストレプトマイシン
(１００μg／ml)、およびグルタミン(４mＭだけ最終濃
度を増加するまで)で補足したＤＭＥＭ培地で培養す
る。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を４０μg／mlプロリンを加えた
上記の培地で培養する。増殖検定として、細胞をトリプ
シンによりはく離し、新鮮な培地に懸濁し、２０００−
４０００細胞／０.２ml／ウェルで９６ウェル ミクロ
タイタープレートに接種する。２４時間後培地を濃度勾
配のある試験化合物を含む新鮮な培地と取り替える。培
養の３−４日後細胞増殖の程度をスルフォローダミンＢ
を用いる比色検定により測定する(スケハンら、ジャー
ナル・オブ・ナショナル・カンサー・インスティテュー
ト(Ｊ.Ｎatl.Ｃancer Ｉnst.)第８２巻、１１０７−１
１１２頁〔１９９０年〕)。結果は三つの測定値の母平
均土標準偏差を表す。上記の検定において、化合物は約
０.０３μＭ−約３μＭの範囲のＩＣ50値によりＨaＣa
Ｔ細胞増殖を阻害する。
【００１５】抗腫瘍活性を、たとえば下記の通り測定し
得る: ２．腫瘍細胞増殖の阻害 腫瘍細胞系、たとえばＫ−５６２、Ｌ１２１０、ＨeＬ
a、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡＭＢ−４６８、ＭＣＦ−７
またはＭＤＡＭＢ−２３１(全て、アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクション、米国メリーランド２０８
５２ロックビレーより入手可能)を１０％熱不活化(５６
℃／３０分)ＦＣＳおよび抗生物質(１×ギブコペニシリ
ン−ストレプトマイシン溶液)で補足したＲＰＭＩ−１
６４０培地に増殖させる。浮遊液に増殖する腫瘍細胞系
(Ｋ−５６２およびＬ１２１０)の指数型増殖または着生
細胞系(ＨeＬa、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡＭＢ−４６
８、ＭＣＦ−７およびＭＤＡＭＢ−２３１)の６０−９
０％集密を達成したとき、細胞を採取し(着生細胞をト
リプシン処理する)、新鮮な増殖培地に懸濁し、１００
０と５０００細胞／ウェルの間の範囲の濃度で９６ウェ
ル培養プレートに接種する。細胞を濃度勾配のある試験
化合物の存在下で５％ＣＯ2で平衡にした湿らしたイン
キュベーター中３７℃で０.２ml／ウェルの最終容量に
２−４日間増殖させる。細胞増殖の程度を浮遊液に増殖
する細胞により、または着生細胞にはスルフォーローダ
ミンによりＭＴＴ(アレイら、カンサー・リサーチ(Ｃan
cer Ｒes.)第４８巻〔１９８８年〕５８６−６０１頁)
を用いる比色検定により測定する。上記の検定におい
て、化合物は約０.０１９μＭと約３μＭの間の範囲で
あるＩＣ50で先に示した４細胞系の増殖を阻害する。
得る: ２．腫瘍細胞増殖の阻害 腫瘍細胞系、たとえばＫ−５６２、Ｌ１２１０、ＨeＬ
a、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡＭＢ−４６８、ＭＣＦ−７
またはＭＤＡＭＢ−２３１(全て、アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクション、米国メリーランド２０８
５２ロックビレーより入手可能)を１０％熱不活化(５６
℃／３０分)ＦＣＳおよび抗生物質(１×ギブコペニシリ
ン−ストレプトマイシン溶液)で補足したＲＰＭＩ−１
６４０培地に増殖させる。浮遊液に増殖する腫瘍細胞系
(Ｋ−５６２およびＬ１２１０)の指数型増殖または着生
細胞系(ＨeＬa、ＳＫ−ＢＲ−３、ＭＤＡＭＢ−４６
８、ＭＣＦ−７およびＭＤＡＭＢ−２３１)の６０−９
０％集密を達成したとき、細胞を採取し(着生細胞をト
リプシン処理する)、新鮮な増殖培地に懸濁し、１００
０と５０００細胞／ウェルの間の範囲の濃度で９６ウェ
ル培養プレートに接種する。細胞を濃度勾配のある試験
化合物の存在下で５％ＣＯ2で平衡にした湿らしたイン
キュベーター中３７℃で０.２ml／ウェルの最終容量に
２−４日間増殖させる。細胞増殖の程度を浮遊液に増殖
する細胞により、または着生細胞にはスルフォーローダ
ミンによりＭＴＴ(アレイら、カンサー・リサーチ(Ｃan
cer Ｒes.)第４８巻〔１９８８年〕５８６−６０１頁)
を用いる比色検定により測定する。上記の検定におい
て、化合物は約０.０１９μＭと約３μＭの間の範囲で
あるＩＣ50で先に示した４細胞系の増殖を阻害する。
【００１６】３．ヌードマウス中に異種移植したヒト腫
瘍の増殖に及ぼす作用: ＭiaＰaＣa−２はヒトすい臓腫瘍細胞系である;Ａ４３
１細胞系を外陰のヒト表皮細胞がんから誘導する。それ
らは両方ともＡＴＣＣ(アメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション)から入手可能である。細胞培養を抗
生物質および抗真菌剤なしで増殖させる。２０−２３g
の体重のある雌のＢalb／Ｃヌードマウスを飲料水およ
び病原体除去のかじる食餌に自由に近ずくようにして、
５動物を１群として飼育する。腫瘍をヌードマウスに皮
下に１０7細胞を注射することにより培養した腫瘍細胞
系から開始させる。腫瘍が径約１０cmに達すると、それ
らを切除し、約４に３mmの小片に切り、ヌードマウスの
両脇腹の皮下に移植する。移植後の１および２週間、腫
瘍のサイズをキャリバーを用いて測定する。増殖してい
る腫瘍をもつ動物を、マウス当りの同一の平均腫瘍の荷
重をもつ対照および処理群に無作為に分ける。試験化合
物を経口的に与える。同一薬剤溶液を二つの次の処理コ
ースに用いる。対照動物を賦形薬のみで処置する。週間
隔で、腫瘍容量を測定し、動物(mm3)当りの平均腫瘍容
量として表す。データをＲＳ／１(ビビエン・ソフトウ
ェア・プロダクト・コーポレーション)の統計値プログ
ラムを用いて判定し、ステューデントt検定およびマン
ーホイトニー検定を包含する検定により評価する。上記
の検定において、静脈内に３０mg／kg−１００mg／kgま
たは経口的に３mg／kg−１０mg／kgの用量で投与した化
合物は全処置期間にわたって有意に(Ｐ＜０.０５または
＜０.０１)Ａ４３１腫瘍(ＥＧＦ受容体を過剰発現する
ヒト表皮細胞腫瘍)の増殖を阻害する。実験の終りに(４
週)、薬剤処理したマウスの腫瘍容量は対照動物のそれ
の約１０％−約５０％である。ＭiaＰaＣa腫瘍(正常な
量のＥＧＦ受容体を発現するヒトすい臓腫瘍)の増殖を
同様に阻害する:処理の３週後、処理したマウスの腫瘍
の容量は対照動物のそれより顕著に阻害されている。
瘍の増殖に及ぼす作用: ＭiaＰaＣa−２はヒトすい臓腫瘍細胞系である;Ａ４３
１細胞系を外陰のヒト表皮細胞がんから誘導する。それ
らは両方ともＡＴＣＣ(アメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション)から入手可能である。細胞培養を抗
生物質および抗真菌剤なしで増殖させる。２０−２３g
の体重のある雌のＢalb／Ｃヌードマウスを飲料水およ
び病原体除去のかじる食餌に自由に近ずくようにして、
５動物を１群として飼育する。腫瘍をヌードマウスに皮
下に１０7細胞を注射することにより培養した腫瘍細胞
系から開始させる。腫瘍が径約１０cmに達すると、それ
らを切除し、約４に３mmの小片に切り、ヌードマウスの
両脇腹の皮下に移植する。移植後の１および２週間、腫
瘍のサイズをキャリバーを用いて測定する。増殖してい
る腫瘍をもつ動物を、マウス当りの同一の平均腫瘍の荷
重をもつ対照および処理群に無作為に分ける。試験化合
物を経口的に与える。同一薬剤溶液を二つの次の処理コ
ースに用いる。対照動物を賦形薬のみで処置する。週間
隔で、腫瘍容量を測定し、動物(mm3)当りの平均腫瘍容
量として表す。データをＲＳ／１(ビビエン・ソフトウ
ェア・プロダクト・コーポレーション)の統計値プログ
ラムを用いて判定し、ステューデントt検定およびマン
ーホイトニー検定を包含する検定により評価する。上記
の検定において、静脈内に３０mg／kg−１００mg／kgま
たは経口的に３mg／kg−１０mg／kgの用量で投与した化
合物は全処置期間にわたって有意に(Ｐ＜０.０５または
＜０.０１)Ａ４３１腫瘍(ＥＧＦ受容体を過剰発現する
ヒト表皮細胞腫瘍)の増殖を阻害する。実験の終りに(４
週)、薬剤処理したマウスの腫瘍容量は対照動物のそれ
の約１０％−約５０％である。ＭiaＰaＣa腫瘍(正常な
量のＥＧＦ受容体を発現するヒトすい臓腫瘍)の増殖を
同様に阻害する:処理の３週後、処理したマウスの腫瘍
の容量は対照動物のそれより顕著に阻害されている。
【００１７】局所投与での抗高増殖／抗炎症活性を、た
とえば下記の通り測定し得る。 ４．マウスのオキサゾロン誘導性アレルギー性接触性皮
ふ炎の阻害 感作をマウス(群当り８動物)の腹部皮ふに２％オキサゾ
ロン(１０μl)の単独投与により誘導する。耳翼隆起を
起す過感作反応を８日後各動物の一つの耳翼に投与した
２％オキサゾロンに対する二回目の露出により誘発す
る。耳翼隆起の阻害を試験化合物の二回局所投与により
示す(反応の誘発前後３０分)。効力を薬剤により、賦形
薬(プロピレングリコール／アセトン７:３)により処理
した動物の耳翼の重量との差により測定し、賦形薬単独
投与での隆起に対する％で表す。上記の検定において、
約２０％−約６０％阻害を試験化合物の１.２％の用量
で得る。
とえば下記の通り測定し得る。 ４．マウスのオキサゾロン誘導性アレルギー性接触性皮
ふ炎の阻害 感作をマウス(群当り８動物)の腹部皮ふに２％オキサゾ
ロン(１０μl)の単独投与により誘導する。耳翼隆起を
起す過感作反応を８日後各動物の一つの耳翼に投与した
２％オキサゾロンに対する二回目の露出により誘発す
る。耳翼隆起の阻害を試験化合物の二回局所投与により
示す(反応の誘発前後３０分)。効力を薬剤により、賦形
薬(プロピレングリコール／アセトン７:３)により処理
した動物の耳翼の重量との差により測定し、賦形薬単独
投与での隆起に対する％で表す。上記の検定において、
約２０％−約６０％阻害を試験化合物の１.２％の用量
で得る。
【００１８】したがって、遊離形またはそのような形態
が存在する場合、医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示
される化合物を新生物疾患、たとえば炎症／増殖性皮ふ
病、皮ふがん、および免疫学的伝達疾患および自己免疫
病の皮ふおよび全身的症候例えば、乾せん、アトピー性
皮ふ炎、接触性皮ふ炎および関連湿疹性皮ふ炎、脂漏性
皮ふ炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮ふ性好酸
球増加症、紅斑性狼瘡、紅斑性および円型脱毛症のよう
な高増殖性／炎症障害の処置における抗増殖性／抗炎症
および抗がん剤としての用途に適応する。
が存在する場合、医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示
される化合物を新生物疾患、たとえば炎症／増殖性皮ふ
病、皮ふがん、および免疫学的伝達疾患および自己免疫
病の皮ふおよび全身的症候例えば、乾せん、アトピー性
皮ふ炎、接触性皮ふ炎および関連湿疹性皮ふ炎、脂漏性
皮ふ炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮ふ性好酸
球増加症、紅斑性狼瘡、紅斑性および円型脱毛症のよう
な高増殖性／炎症障害の処置における抗増殖性／抗炎症
および抗がん剤としての用途に適応する。
【００１９】この用途において、用いる用量は勿論、た
とえば特定の化合物、投与の方法および目的の処置によ
って異なる。しかし、一般に十分な結果を、化合物を毎
日２−４分割投与量を適当に与える、静脈注射で約０.
１mg／kg−約１０mg／kg動物体重または経口で約０.５m
g／kg−約１００mg／kgの一日用量で投与する場合に得
る。最も大きい哺乳動物にとって、全一日用量は約７mg
−約２０００mgで、たとえば１日４回までの分割投与量
で、または遅延形で投与するのが好ましい。単位用量形
はたとえば少くとも１種の固体または液体の医薬的に許
容可能な担体または希釈剤と混合している化合物約１.
７５mg−約１０００mgを含む。化合物を上記の適応に用
いるのに既知の標準と同じ方法で投与し得る。化合物を
既知の化学療法的に許容可能な担体および希釈剤、所望
により別の賦形薬と混合し、たとえば経口的に錠剤およ
びカプセルのような形で投与してもよい。化合物を別法
として軟こうまたはクリームのような既知の形で局所
に、非経口的に、または静脈内に投与し得る。活性物質
は勿論たとえば用いる化合物、目的とする処置および形
態の性質によって異なる。しかし一般に、十分な結果
を、たとえば約０.０５−約５重量％、特に約０.１−約
１重量％の濃度で局所投与したとき得る。
とえば特定の化合物、投与の方法および目的の処置によ
って異なる。しかし、一般に十分な結果を、化合物を毎
日２−４分割投与量を適当に与える、静脈注射で約０.
１mg／kg−約１０mg／kg動物体重または経口で約０.５m
g／kg−約１００mg／kgの一日用量で投与する場合に得
る。最も大きい哺乳動物にとって、全一日用量は約７mg
−約２０００mgで、たとえば１日４回までの分割投与量
で、または遅延形で投与するのが好ましい。単位用量形
はたとえば少くとも１種の固体または液体の医薬的に許
容可能な担体または希釈剤と混合している化合物約１.
７５mg−約１０００mgを含む。化合物を上記の適応に用
いるのに既知の標準と同じ方法で投与し得る。化合物を
既知の化学療法的に許容可能な担体および希釈剤、所望
により別の賦形薬と混合し、たとえば経口的に錠剤およ
びカプセルのような形で投与してもよい。化合物を別法
として軟こうまたはクリームのような既知の形で局所
に、非経口的に、または静脈内に投与し得る。活性物質
は勿論たとえば用いる化合物、目的とする処置および形
態の性質によって異なる。しかし一般に、十分な結果
を、たとえば約０.０５−約５重量％、特に約０.１−約
１重量％の濃度で局所投与したとき得る。
【００２０】少くとも１種の医薬的に許容可能な担体ま
たは希釈剤と共に遊離形またはそのような形態が存在す
る場合、医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化
合物を含む医薬組成物はまた本発明の一部を成す。本発
明は、また医薬品としての用途に、特に高増殖性／炎症
性疾病およびがん、たとえば乳房またはすい臓がんの処
置に、遊離形または、そのような形態が存在する場合医
薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化合物を含
む。本発明は、さらに上記の処置を必要とする患者に治
療的に有効な量の遊離形またはそのような形態が存在す
る場合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化合
物の治療有効量を投与することからなる高増殖／炎症疾
患およびがんの処置法を含む。
たは希釈剤と共に遊離形またはそのような形態が存在す
る場合、医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化
合物を含む医薬組成物はまた本発明の一部を成す。本発
明は、また医薬品としての用途に、特に高増殖性／炎症
性疾病およびがん、たとえば乳房またはすい臓がんの処
置に、遊離形または、そのような形態が存在する場合医
薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化合物を含
む。本発明は、さらに上記の処置を必要とする患者に治
療的に有効な量の遊離形またはそのような形態が存在す
る場合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で示される化合
物の治療有効量を投与することからなる高増殖／炎症疾
患およびがんの処置法を含む。
【００２１】実施例１の化合物、すなわち５−〔２−
(２,５−ジメトキシフェニル)エチル〕−２−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステルは好ましい化合物である。た
とえば上記の検定１において本化合物が０.０４５μＭ
のＩＣ50を有するのに対して、対照的にＥＧＦ受容体陰
性細胞系ＣＨＯ−Ｋ１は約０.３μＭ以上のＩＣ50で阻
害されることを測定した。上記の検定２において、本化
合物は２０−５０nＭの範囲のＩＣ50によりテストした
４つの乳腫瘍細胞系の中から３つ、すなわちＳＫ−ＢＫ
−３、ＭＤＡＭＢ−４６８およびＭＣＦ−７細胞を阻害
するのに対して、乳腫瘍細胞ＭＤＡＭＢ−２３１および
非乳腫瘍細胞Ｋ−５６２、Ｌ１２１０およびＨeＬaはい
くつかの乳腫瘍に対する選択度のしるしである２００−
４７０nＭの範囲のＩＣ50により阻害し、コルヒチンは
非選択的に５と２０nＭの間の範囲のＩＣ50によりテス
トした全ての腫瘍細胞を阻害する。上記の検定３におい
て、Ａ４３１腫瘍により、週３回投与の静脈内３０mg／
kgの用量で、薬剤処置したマウスの腫瘍容量は、実験の
終りに(４週)対照動物のそれの５６.３％のみであり、
経口的３mg／kgの用量では対照動物のそれの約４０％で
ある。ＭiaＰaＣaすい臓腫瘍において、２週にわたり実
施例１の化合物の静脈内３０mg／kgにより処置したマウ
スは対照動物の約４０％の腫瘍のサイズを有した;同じ
実験で、３日おきに腹腔内に１０mg／kgの標準の比較し
得る用量で与えたシスプラチンによる阻害(シスプラチ
ンを普通静脈内に与えることはできない)は、たとえシ
スプラチン処置の開始時での平均腫瘍容量が実施例１の
化合物による処置におけるそれの約半分でしかなかった
場合でも、処置の４週後にしか有効に達しなかった(対
照動物のそれの約４０％の腫瘍サイズ)。上記の検定４
において、実施例１の化合物は１.２％の濃度で隆起の
４９％阻害を誘発する。それ故、上記の抗がん用として
実施例１の化合物を従来法でシスプラチンを用いるのと
同じ用量、同じ投与方法により大きな哺乳動物、たとえ
ばヒトに投与され得ることを示す。この強力な抗腫瘍活
性は免疫応答および造血を抑制しない用量で観察され、
多様薬剤耐性表現型を発現する腫瘍細胞はそれらの親に
対してと同様に化合物に対して感受性がある。
(２,５−ジメトキシフェニル)エチル〕−２−ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステルは好ましい化合物である。た
とえば上記の検定１において本化合物が０.０４５μＭ
のＩＣ50を有するのに対して、対照的にＥＧＦ受容体陰
性細胞系ＣＨＯ−Ｋ１は約０.３μＭ以上のＩＣ50で阻
害されることを測定した。上記の検定２において、本化
合物は２０−５０nＭの範囲のＩＣ50によりテストした
４つの乳腫瘍細胞系の中から３つ、すなわちＳＫ−ＢＫ
−３、ＭＤＡＭＢ−４６８およびＭＣＦ−７細胞を阻害
するのに対して、乳腫瘍細胞ＭＤＡＭＢ−２３１および
非乳腫瘍細胞Ｋ−５６２、Ｌ１２１０およびＨeＬaはい
くつかの乳腫瘍に対する選択度のしるしである２００−
４７０nＭの範囲のＩＣ50により阻害し、コルヒチンは
非選択的に５と２０nＭの間の範囲のＩＣ50によりテス
トした全ての腫瘍細胞を阻害する。上記の検定３におい
て、Ａ４３１腫瘍により、週３回投与の静脈内３０mg／
kgの用量で、薬剤処置したマウスの腫瘍容量は、実験の
終りに(４週)対照動物のそれの５６.３％のみであり、
経口的３mg／kgの用量では対照動物のそれの約４０％で
ある。ＭiaＰaＣaすい臓腫瘍において、２週にわたり実
施例１の化合物の静脈内３０mg／kgにより処置したマウ
スは対照動物の約４０％の腫瘍のサイズを有した;同じ
実験で、３日おきに腹腔内に１０mg／kgの標準の比較し
得る用量で与えたシスプラチンによる阻害(シスプラチ
ンを普通静脈内に与えることはできない)は、たとえシ
スプラチン処置の開始時での平均腫瘍容量が実施例１の
化合物による処置におけるそれの約半分でしかなかった
場合でも、処置の４週後にしか有効に達しなかった(対
照動物のそれの約４０％の腫瘍サイズ)。上記の検定４
において、実施例１の化合物は１.２％の濃度で隆起の
４９％阻害を誘発する。それ故、上記の抗がん用として
実施例１の化合物を従来法でシスプラチンを用いるのと
同じ用量、同じ投与方法により大きな哺乳動物、たとえ
ばヒトに投与され得ることを示す。この強力な抗腫瘍活
性は免疫応答および造血を抑制しない用量で観察され、
多様薬剤耐性表現型を発現する腫瘍細胞はそれらの親に
対してと同様に化合物に対して感受性がある。
【００２２】本発明は、さらに少くとも１種の医薬的に
許容可能な担体または希釈剤と遊離形またはそのような
形態が存在する場合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で
示される化合物との混合することを含む薬剤の製造方法
を包含する。
許容可能な担体または希釈剤と遊離形またはそのような
形態が存在する場合医薬的に許容可能な塩形の式(Ｉ)で
示される化合物との混合することを含む薬剤の製造方法
を包含する。
Claims (4)
- 【請求項１】 遊離形、またはそのような形態が存在す
る場合塩形の式(Ｉ) 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアルコキシ、Ｒ3は水
素またはアルキルカルボニルおよびＲ4はアルコキシで
ある〕で示される化合物。 - 【請求項２】 ５−〔２−(２,５−ジメトキシフェニ
ル)−エチル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
高増殖性または炎症性疾患処置剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
腫瘍性疾患処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121943A GB9121943D0 (en) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Organic compounds,processes for their production and their use |
| GB9121943 | 1991-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213828A JPH05213828A (ja) | 1993-08-24 |
| JP2543298B2 true JP2543298B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=10703010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4277054A Expired - Fee Related JP2543298B2 (ja) | 1991-10-16 | 1992-10-15 | ビス（フェニル）エタン誘導体 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5488135A (ja) |
| EP (1) | EP0539326B1 (ja) |
| JP (1) | JP2543298B2 (ja) |
| KR (1) | KR930007880A (ja) |
| AT (1) | ATE136536T1 (ja) |
| AU (1) | AU653441B2 (ja) |
| CA (1) | CA2080555C (ja) |
| CZ (1) | CZ282473B6 (ja) |
| DE (1) | DE69209771T2 (ja) |
| DK (1) | DK0539326T3 (ja) |
| ES (1) | ES2087499T3 (ja) |
| FI (1) | FI924657A (ja) |
| GB (1) | GB9121943D0 (ja) |
| GR (1) | GR3019856T3 (ja) |
| HK (1) | HK146696A (ja) |
| HU (2) | HU215151B (ja) |
| IL (1) | IL103417A (ja) |
| MX (1) | MX9205921A (ja) |
| NO (1) | NO178540C (ja) |
| NZ (1) | NZ244730A (ja) |
| PH (1) | PH31113A (ja) |
| RO (1) | RO111074B1 (ja) |
| RU (1) | RU2118311C1 (ja) |
| SG (1) | SG50542A1 (ja) |
| SK (1) | SK312592A3 (ja) |
| TW (1) | TW221051B (ja) |
| ZA (1) | ZA928021B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7103979B2 (en) | 2001-04-20 | 2006-09-12 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| US7219435B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-05-22 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| US7275326B2 (en) | 2004-01-26 | 2007-10-02 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting apparatus |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT815087E (pt) * | 1995-03-14 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Derivados de fenilo trissubstituidos |
| DE10015525A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Deutsches Krebsforsch | Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung |
| ES2204300B1 (es) * | 2002-07-18 | 2005-05-01 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados del acido 2,4-dihidroxibenzoico. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE269619C (ja) * | ||||
| DE293108C (ja) * | ||||
| US3657430A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-18 | Merck & Co Inc | Composition and methods for treating inflammation |
| EP0028305B1 (en) * | 1979-09-13 | 1984-02-01 | The Wellcome Foundation Limited | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| EP0289506A4 (en) * | 1986-11-19 | 1990-12-12 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| WO1988003806A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc |
| HUT60458A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| ES2108120T3 (es) * | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
-
1991
- 1991-10-16 GB GB919121943A patent/GB9121943D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-05 HU HU9203156A patent/HU215151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 EP EP92810782A patent/EP0539326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 DE DE69209771T patent/DE69209771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 ES ES92810782T patent/ES2087499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 AT AT92810782T patent/ATE136536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 DK DK92810782.0T patent/DK0539326T3/da active
- 1992-10-13 SG SG1996004564A patent/SG50542A1/en unknown
- 1992-10-14 FI FI924657A patent/FI924657A/fi unknown
- 1992-10-14 SK SK3125-92A patent/SK312592A3/sk unknown
- 1992-10-14 CA CA002080555A patent/CA2080555C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-14 AU AU27044/92A patent/AU653441B2/en not_active Ceased
- 1992-10-14 RO RO92-01311A patent/RO111074B1/ro unknown
- 1992-10-14 NO NO923983A patent/NO178540C/no unknown
- 1992-10-14 CZ CS923125A patent/CZ282473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 IL IL10341792A patent/IL103417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 NZ NZ244730A patent/NZ244730A/en unknown
- 1992-10-15 MX MX9205921A patent/MX9205921A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 RU RU92004377A patent/RU2118311C1/ru active
- 1992-10-15 JP JP4277054A patent/JP2543298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 KR KR1019920018971A patent/KR930007880A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-16 US US07/962,370 patent/US5488135A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 ZA ZA928021A patent/ZA928021B/xx unknown
- 1992-10-16 PH PH45119A patent/PH31113A/en unknown
- 1992-10-17 TW TW081108265A patent/TW221051B/zh active
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00247P patent/HU211233A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-07 GR GR960401241T patent/GR3019856T3/el unknown
- 1996-08-01 HK HK146696A patent/HK146696A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7103979B2 (en) | 2001-04-20 | 2006-09-12 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| US7219435B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-05-22 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| US7516553B2 (en) | 2002-10-22 | 2009-04-14 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| US7275326B2 (en) | 2004-01-26 | 2007-10-02 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting apparatus |
| US7861417B2 (en) | 2004-01-26 | 2011-01-04 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting apparatus |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282155B6 (sk) | Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty | |
| JP2006511445A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体 | |
| JPH0570400A (ja) | ベンジルオキシフエニル誘導体 | |
| JP2543298B2 (ja) | ビス（フェニル）エタン誘導体 | |
| EP0272478B1 (en) | Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof | |
| JPH11506453A (ja) | 水溶性カンプトテシン類似体 | |
| US4007271A (en) | Dermatalogical compounds and compositions | |
| EP0717027B1 (en) | Diarylheptanoide derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO1997001539A1 (en) | 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists | |
| EP1118324A1 (en) | Analgesic agent comprising a cyclobutanedicarboxylic acid derivative | |
| FUJIMOTO et al. | Studies on the Metabolites of Penicillium diversum var. aureum. II.: Synthesis and Cytotoxic Activity of Trihydroxytetralones | |
| US6166074A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2021512171A (ja) | ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体、そのための製造方法およびその医学的使用 | |
| JPS6214528B2 (ja) | ||
| CN1056599C (zh) | 双(苯基)乙烷衍生物 | |
| EP1674101B1 (fr) | Dérivés cinnamates de benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN116751244A (zh) | α,β-不饱和羰基类18β-甘草次酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| PL170468B1 (pl) | Sposób wytwarzanianowych pochodnych bis(fenylo)etanu | |
| WO1992001706A1 (fr) | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitue en 3 et leur procede d'obtention | |
| WO2010032582A1 (ja) | 成人ｔ細胞白血病治療薬 | |
| JPH11255756A (ja) | ４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体及び抗癌剤 | |
| JPH10147551A (ja) | ヒドロナフタレン誘導体を有効成分とする抗炎症剤、抗癌剤及び新規ヒドロナフタレン誘導体 | |
| JPH01316397A (ja) | １１β，１７α，２１―トリヒドロキシ―１，４―プレグナジエン―３，２０―ジオン ２１―〔（Ｅ，Ｅ）―３，７，１１―トリメチル―２，６，１０―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎症剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070725 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080725 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080725 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090725 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090725 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100725 Year of fee payment: 14 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |