HU215151B - Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215151B
HU215151B HU9203156A HU9203156A HU215151B HU 215151 B HU215151 B HU 215151B HU 9203156 A HU9203156 A HU 9203156A HU 9203156 A HU9203156 A HU 9203156A HU 215151 B HU215151 B HU 215151B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9203156A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203156D0 (en
HUT62850A (en
Inventor
Peter Nussbaumer
Anton Stütz
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9203156D0 publication Critical patent/HU9203156D0/hu
Publication of HUT62850A publication Critical patent/HUT62850A/hu
Publication of HU215151B publication Critical patent/HU215151B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új difenil-etán-származékok - a képletben
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy összesen 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport és adott esetben sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az eljárás szerint megfelelő (II) általános képletű etilén- vagy acetilén-származékot redukálnak vagy megfelelő (III) általános képletű vegyületet észtereznek és/vagy acileznek.
A vegyületek antihiperproliferatív vagy daganatellenes hatásúak.
(I) (II) (IB)
HU 215 151 B
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 215 151 Β
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új difenil-etán-származékok - a képletben
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül IN szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy összesen 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport és
R4 jelentése IN szénatomos alkoxicsoport és - ha léteznek - sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy sóik formájában a következőkben a „találmány szerinti vegyületekként” említjük.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban antihiperproliferatív és daganatgátló hatásúak.
Az US-A 3 657430 számú leírás az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet, amelyek gyulladásgátló hatásúak, de nem említ a feniletil-csoporton diszubsztituált 2-oxibenzoesav-észtereket, és nem utal a vegyületek antihiperproliferatív vagy daganatellenes hatására. A Journal of Natural Products 52 (1989) 1 252-1 267. a lavendustin A természetes anyagot említi, amely hatásos tirozin-kináz inhibitor.
Rb R2 és R4 előnyösen - egymástól függetlenül metoxi- vagy etoxicsoportot jelentenek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rb R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, az -X-X- általános képlet pedig vinilén- vagy etiléncsoportot jelent - redukálunk; vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
RbR2 és R3 az előzőekben megadott jelentésűek, R5 hidroxi- vagy alkoxicsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R5 és R3 legalább egyike hidroxicsoport, illetve hidrogénatom - észteresítünk, és/vagy acilezünk;
és adott esetben átészterezéssel az R5 szimbólumnak megfelelő alkoxicsoportot R4 jelentésnek megfelelő alkoxicsoportra cseréljük; és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában, illetve ha sóként is létezhet, adott esetben só formájában kinyeijük a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése általában a szokásos módon történhet. így az a) eljárás szerinti redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, melynek során katalizátorként palládiumot, platinát vagy rádiumot, de mindenekelőtt csontszénre lecsapott palládiumot használhatunk.
A b) eljárás kivitelezése során szintén a megszokott, hagyományos módon járhatunk el. Az észteresítést, illetve adott esetben az átészterezést célszerűen valamilyen erős sav, például kénsav jelenlétében, a kívánt észtercsoportnak megfelelő alkohollal végezzük.
A találmány szerinti vegyületek izolálása a reakcióelegyből megint csak ismert módon történhet, és ugyancsak ismert módon, például kromatográfiás eljárással végezhetjük a reakciótermékek tisztítását is.
A kiindulási vegyületek előállítása szintén ismert a kémiai szakirodalomból. így például a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az -X-X- általános képlet jelentése viniléncsoport, úgy állíthatók elő, hogy a Wittig-, Homer- és Emmons-típusú reakcióknál szokásos körülmények között egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben X- jelentése valamilyen anion, előnyösen bromidion - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Eszerint úgy járunk el, hogy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban a megfelelő foszforvegyületet mintegy -70 és +100 °C közötti hőmérsékleten egy, az ilyen reakcióknál szokásos bázissal, így valamilyen alkil-lítiummal, alkálifém-hidriddel, alkálifémamiddal, például nátrium-amiddal vagy lítium-diizopropil-amiddal, vagy valamilyen alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, egyidejűleg vagy ezt követően -70 és +120 °C közötti, előnyösen -60 és +60° közötti hőmérsékleten hozzáadva a reakcióelegyhez a megfelelő karbonilvegyületet.
Azokat a (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében az -X-X- általános képlet etiniléncsoportot jelent, előállíthatjuk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen jódatom - reagáltatunk, pontosan követve a Heck-reakció - halogén-olefinek reagáltatása acetilén típusú vegyületekkel - kivitelezésénél szokásos eljárást.
A (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot, illetve R5 hidroxicsoportot jelent, ugyancsak előállíthatók a fent leírtakkal azonos módon, de megkaphatjuk ezeket a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol a képletben R3 alkil-karbonil-csoportot és/vagy R4 alkoxicsoportot jelent - dezacilezésével, illetve dezalkilezésével is.
Mindazon kiindulási vegyületek, amelyek előállítását az eddigiekben részletesen nem tárgyaltuk, vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetve itt a leírásban a példáknál megadott eljárásokkal előállíthatók.
A következő részben a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be. Az előiratokban a hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg, az NMR-spektrumok pedig Ή-NMR-spektrumok, amelyeket deuterokloroformban vettünk fel.
1. példa
5-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxibenzoesav-metil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rj R2 és R4 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom.
Az a) pont szerinti eljárás:
mg 5-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-etinil]-2-hidroxibenzoesav-metil-észtert [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben az -X-X- általános képlet etiniléncsoportot jelent] vagy 60 mg 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)vinil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben az -X-X- általános képlet viniléncsoportot jelent] Z-E izomerelegyet feloldunk 10 ml etil-acetátban, az oldathoz 10 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, majd hidrogéngáz atmoszférában éjszakán át keverjük. Másnap az
HU215 151 Β oldatot CeliteR szűrőágyon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon a címben megnevezett vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, amelyek olvadáspontja: 65 °C; kromatográfiás tisztítás után: 67 °C (etanolból kristályosítva).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: 20 ml oxigénmentes benzolban argongáz alatt feloldunk 240 mg (2,5-dimetoxi-fenil)-acetilént [(VI) általános képletű vegyület] és 493 mg metil-(5-jód-szalicilát)ot [(VII) általános képletű vegyület]. Az elegyhez 85 mg [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium] katalizátort, 20 mg réz(I)-jodidot és 450 mg trietil-amint adunk, szobahőmérsékleten keveijük éjszakán át, majd 100 ml 7-es pHjú, vizes pufferoldatra öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a terméket szilikagélen kromatog- 15 ráfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen színtelen, 105-108 °C-on olvadó kristályok formájában kapjuk az 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etinil]-2-hidroxibenzoesav-metil-észtert.
g (2,5-dimetoxi-benzil)-trifenil-foszfónium-bro- 20 mid [(IV) általános képletű vegyület] 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -40 °C-on 6,6 mmol, tetrahidrofurán és hexán elegyében oldott lítium-diizopropil-amidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük -70 °C-ra, és 25 ezen a hőmérsékleten lassú ütemben beadagoljuk 372 mg 4-hidroxi-3-(metoxi-karbonil)-benzaldehid [(V) általános képletű vegyület] 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Újabb 1 óra hosszáig -70 °C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vizes ammónium-kloridoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. Ilyen módon az (E)- és (Z)-5-[2-(2,5dimetoxi-fenil)-vinil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter elegyét kapjuk, amely elegy szétválasztását kromatográfiás eljárással, szilikagélen, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, végezhetjük.
Az elsőként megjelenő frakció tartalmazza a Z-izomert, amely 78-80 °C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag, és ezután jön le az oszlopról az E-izomer, amely ugyancsak színtelen kristályos termék, az olvadáspontja: 80-82 °C.
2. példa
5-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxibenzoesav-etil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rj és R2 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése etoxicsoport.
A b) pont szerinti eljárás:
250 mg 5[-2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxibenzoesavat vagy 250 mg 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észtert [(III) általános 5 képletű vegyület, ahol a képletben R5 hidroxicsoportot vagy metoxicsoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent] feloldunk 10 ml vízmentes etanolban, majd 0,2 ml tömény kénsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 48 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azu10 tán 150 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek
NMR-spektruma: 10,69 (s, 1H); 7,67 (d, J=2,2 Hz,
1H); 7,29 (dd, J=2,2+8,5 Hz, 1H); 6,91 (d, J=8,5 Hz, 1H);
6,66-6,83 (m, 3H); 4,42 (q, J=7 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,76-2,92 (m, 4H); 1,44 (t, J=7 Hz, 3H).
3. példa
2-Acetoxi-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-benzoesavmetil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
Rb R2 és R4 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése acetilcsoport.
A b) pont szerinti eljárás:
150 mg 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi30 benzoesav-metil-észtert [(I) általános képletű vegyület] feloldunk 2,5 ml ecetsavanhidridben, majd 45 mg piridint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 100 ml vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves 35 oldószeres extraktumot egymást követően vízzel, 0,1 M vizes sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek az
NMR-spektruma: 7,85 (d, J=2 Hz, 1H); 7,34 (dd,
J=2+8 Hz, 1H); 6,99 (d, J=8 Hz,
1H); 6,66-6,80 (m, 3H); 3,87 (s,
3H); 3,76 (s, 3H); 2,89 (s, 4H):
2,34 (s, 3H).
4-8. példák
Az előző példákban leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
1. táblázat
A példa száma Rl r2 r3 R4 Eljárás- változat Op. vagy NMR-spektrum
4 -OCH3 -OCR, -COCH3 -och3 a)3> olaj; NMR»
5 -OCH3 -och3 H -och2ch2ch3 a) b)2) olaj; NMR6)
6 -och3 -och3 H -och2ch2ch2ch3 a) b)2) olaj; NMR7)
7 -och2ch3 -och2ch3 H -och3 aftb) olaj; NMR8)
8 -OCR, -och3 H -OCH(CH3)2 a) b)2) olaj; NMR5)
HU 215 151 Β
1. Lásd a 3. példánál
2. A megfelelő (III) általános képletű vegyületet észteresítjük, amelynek képletében R5 jelentése hidroxicsoport. A kiindulási vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az olvadáspontja: 120-125 °C.
3. A megfelelő (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében az -X-X- általános képlet jelentése viniléncsoport. A kiindulási vegyületet az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, az E-izomer olvadáspontja: 86-88 °C; a Z-izomer olvadáspontja: 63-66 °C.
4. A megfelelő (Π) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében az -X-X- általános képlet jelentése viniléncsoport. A kiindulási vegyület az E- és Z-izomerek hozzávetőlegesen 1,3:1 arányú elegye, amelynek az olvadáspontja 45-50 °C, amelyet az 1. példában megadottak szerint állítunk elő.
5. 10,77 (s, IH); 7,62 (d, J=2,3 Hz, IH); 7,28 (dd, J=2,3+8,5 Hz, IH); 6,9 (d, J=8,5 Hz); 6,8 (d, J=9 Hz, IH); 6,66-6,75 (m, 2H); 5,29 (szeptett, J=6,25 Hz, IH); 3,79 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,75-2,9 (m, 4H);
1.41 (d, J=6,25 Hz, 6H).
6. 10,69 (s, IH); 7,65 (d, J=2,2 Hz, IH); 7,29 (dd, J=2,2+8,5 Hz, IH); 6,91 (d, J=8,5 Hz, IH); 6,66-6,83 (m, 3H); 4,32 (t, J=7 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,77-2,93 (m, 4H); 1,83 (szextet J=7 Hz, 2H); 1,06 (t, J=7 Hz, 3H);
7. 10,69 (s, IH); 7,63 (d, J=2,2 HZ, IH); 7,28 (dd,
J=2,2+8,5 Hz, IH); 6,9 (d, J=8,5 HZ, IH); 6,79 (d, J=8,5 Hz, IH); 6,65-6,75 (m, 2H); 4,36 (t, J=6,7 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,76-2,92 (m, 4H); 1,70-1,85 (m, 2H);
1,40-1,56 (m, 2H); 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H).
8. 10,59 (s, IH); 7,68 (d, J=2,3 Hz, IH); 7,29 (dd, J=2,3+8,5 HZ, IH); 6,92 (d, J=8,5 Hz, IH); 6,65-6,81 (m, 3H); 3,99 (q, J=7 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,94 (q, J=7 Hz, 2H); 2,76-2,93 (m, 4H);
1.42 (t, J=7 Hz, 3H); 1,38 (t, J=7 Hz, 3H).
Az (I) általános képletű vegyületek - beleértve azon vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, amelyek ilyen formában létezhetnek - értékes kemoterápiás tulajdonságokat mutatnak, következésképpen gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Mindenekelőtt a vegyületek antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló, valamint daganatellenes hatása jelentős.
Az itt következő részben a vegyületekkel elvégzett biológiai vizsgálatokat ismertetjük, és a leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk:
CH0-K1 = sejtvonal, amely „Chinese hamsterovary-Kl” néven ismert
DMEM = Dulbecco által módosított Eagle-féle tápfolyadék (GIBCO)
EGF = epidermális növekedési faktor
FCS = magzati borjúszérum
HaCaT = sejtvonal, amely „humán aduit calcium temperature” néven ismert
RPMI-1640 = a Roswell Park Memóriái Institute 1640 jelű tápfolyadéka
TGFa = transzformáló növekedési a-faktor
A találmány szerinti vegyületek antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló hatását és/vagy daganatellenes hatását például a következőképpen vizsgálhatjuk:
1. Emberi eredetű keratinocita HaCaT sejtvonal és a referenciaként szolgáló CH0-K1 sejtvonal szaporodásának gátlása
HaCaT sejteket - ez egy spontán átalakult, a TGFa
- és EGF-receptor tesztben pozitív, nem tumorigén, emberi eredetű sejtvonal, amely fenotípus a normális keratinociták differenciálódási jellemzőit messzemenően megőrizte [Boukamp et al.; J. Cell. Bioi. 106, 761-771 (1988)] - az alábbi kiegészítőket tartalmazó DMEM tápoldatban tenyésztünk: 2,2 g/liter nátriumhidrogén-karbonát, 0,11 g/liter nátrium-piruvát, 15 mM HEPES-puffer, 5% FCS, 100 E/ml penicillin, 100 μg/ml sztreptomicin, valamint annyi glutamin, hogy a végső koncentráció 4 mM legyen. Ugyanilyen, de még 40 pg/ml prolinnal kiegészített tápoldatban tenyésztjük a CHO-K1 sejteket. A szaporodás mértékének meghatározása végett a sejteket tripszinezéssel leválasztjuk a tenyésztőedény faláról, friss tápoldatban felszuszpendáljuk, majd 0,2 milliliterenként - ez a mennyiségű sejtszuszpenzió 2000-4000 sejtet tartalmaz - leosztjuk egy 96 kísérleti helyes mikrotitráló tálcára. 24 órával később a tápoldatot friss, a vizsgálandó hatóanyagot ismert, fokozatosan növekvő koncentrációban tartalmazó tápoldatra cseréljük, 3-4 napon át inkubáljuk a tenyészetet, majd a sejtszaporodás mértékét szulforodamin B festéket alkalmazva, kolorimetriás módszerrel mérjük [Shekan et ah: J. Natl. Cencer Inst. 82, 1107-1112 (1190)]. Az eredmények a szórással korrigált, három párhuzamos mérésből kapott adat átlagát mutatják.
A fenti meghatározást elvégezve azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a HaCaT sejtek szaporodását gátolják, az IC50-értékek hozzávetőlegesen a 0,03 μΜ és 3 μΜ közötti tartományba esnek.
A daganatellenes hatást például az alábbi módszerekkel határozhatjuk meg:
2. Tumorsejtek szaporodásának gátlása
A kísérleteket például K-562, L-1210, HeLa, SKBR-3, MDAMB-468, MCF-7 vagy MDAMB-231 sejtvonalakkal [az összes tumoros sejtvonalra vonatkozóan a beszerzési forrás: American Type Culture Collection, Rockville, MD 20852, USA] végeztük. Az eljárás menete a következő:
A sejteket 10%, hőkezeléssel (56 °C; 30 perc) inaktivált magzati borjúszérummal, valamint antibiotikumokkal (lxGIBCO penicillin-sztreptomicin-oldat) kiegészített RPMI-1640 tápoldatban tenyésztjük. Amikor a szuszpenzióban tenyésztett (tumorsejtek K-562 és L-1210) szaporodása az exponenciális növekedési szakaszt eléri, illetve a kitapadó sejtek (HeLa, SK-BR-3, MDAMB-468, MCF-7 és MDAMB-231) 60-90%-ban összefüggő sejtréteget képeznek, a sejteket kinyerjük a kitapadó sejtek esetében tripszinezést alkalmazva - és friss tápoldatban felszuszpendáljuk, majd egy 96 kísérleti helyes tenyésztőtálban leosztjuk a szuszpenziót oly módon, hogy minden egyes kísérleti helyen a sejtszám
HU 215 151 Β
1000 és 5000 között legyen. Ezt követően a sejteket lyukanként 0,2 ml végső térfogatban növekvő koncentrációjú vizsgálati anyag jelenlétében, egy megfelelő páratartalmú, 5% szén-dioxiddal egyensúlyba hozott inkubátorban, 37 °C-on hagyjuk szaporodni 2-4 napig. A sejtszaporodás mértékét 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)2,5-difenil-2H-tetrazolium-bromidot alkalmazva [Alley et al.: Cancer Rés. 48, 589-601 (1988)] a sejtszuszpenziók esetében, valamint szulforodamin B festéket használva a kitapadó sejteknél, kolorimetriás módszerrel határozzuk meg. A kapott mérési eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek négy fentebb említett sejtvonal esetében gátolják a sejtek szaporodását, az IC50-értékek hozzávetőlegesen a 0,019 μΜ és 3 μΜ közötti tartományban találhatók.
3. Meztelen egérbe xenotranszplantált, emberi eredetű tumor növekedésére gyakorolt hatás
A kísérleteket MiaPaCa-2 jelű, emberi pankreásztumor sejtvonallal, valamint A431 jelű, emberi vulva eredetű, epidermoid karcinóma sejtvonallal mindkettő hozzáférhető az American Type Culture Collection által - végeztük.
A vizsgálat menete a következő:
A sejteket antibiotikumoktól és gombaellenes szerektől mentes tápoldatban tenyésztjük. 20-23 g tömegű, nőstény Balb/c meztelen egereket ötös csoportokba osztunk, az állatok korlátozás nélkül kapnak vizet és kórokozóktól mentes rágcsálótápot. A daganatot úgy idézzük elő, hogy a megfelelő tumoros sejtvonal-tenyészetből mintegy 10’ sejtnek megfelelő mennyiséget a meztelen egerek bőre alá fecskendezünk. Amikor a daganat már a kívánt méretűre növekedett, vagyis elérte a hozzávetőlegesen 1 cm átmérőnek megfelelő nagyságot, kimetsszük, apróra feldaraboljuk, és mintegy 4x3 mm méretű darabot transzplantálunk meztelen egerek bőre alá a lágyéki rész mindkét oldalán. Egy vagy két héttel a beültetést követően egy tolómérce segítségével meghatározzuk a kísérleti állatokban növekvő daganatok méretét, majd az átlagosan azonos nagyságú tumort hordozó állatokat véletlenszerűen két csoportba osztjuk. Az egyik csoport képezi a kontrollcsoportot, míg a másik csoportba sorolt állatok a vizsgálandó hatóanyagok valamelyikét kapják orálisan. Minden állat ugyanazt a hatóanyagot kapja még két egymást követő kezelési ciklus alkalmával, amikor is a kontrollcsoport egyedeit hatóanyag nélküli vivőanyaggal kezeljük. A növekvő daganatok méretét hetenként meghatározzuk, és az egy állatra vonatkoztatott átlagértékeket mm3 egységekben kifejezve adjuk meg. Az adatok értékelését az RS/1 statisztikai komuterprogram [BBN Software Products Corp.] segítségével, a Student t- és a Mann-Whitney-féle próba alkalmazásával végezzük.
A fenti vizsgálatsorozatban a hatóanyagok 30 mg/kg és 100 mg/kg közötti orális dózisai, valamint 3 mg/kg és 10 mg/kg közötti intravénás dózisai szignifikánsan (P<0,05 vagy <0,01) gátolták az A431 jelű tumor - ez, mint már említettük, egy emberi eredetű, epidermoid tumor, amely az EGF-receptorok túltengésével jellemezhető - növekedését a teljes kísérleti periódusban. A kísérlet végeztével, azaz négy hét után a hatóanyaggal kezelt egereknél a daganatok méretét mintegy 10-50%-kal találtuk kisebbnek a kontrollállatokhoz képest. Hasonló eredményt kaptunk a másik esetben is, amikor a normális EGF-receptorszámmal jellemezhető, emberi eredetű pankreásztumorral, a MiaPaCa sejtvonallal végeztük a kísérleteket: a háromhetes kezelést követően a hatóanyaggal kezelt csoportban a gátlás eredményeként a daganatok térfogatát szignifikánsan kisebbnek találtuk a kontrollcsoporthoz képest.
A helyi kezelés során megmutatkozó antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló hatást például a következőképpen vizsgálhatjuk:
4. Az oxazolonnal kiváltott, kontakt hatás következtében fellépő, allergiás bőrgyulladás gátlása egereken
Egerek nyolcas csoportjait a hasi bőr egyszeri, 10 μΐ
2%-os oxazolonnal végzett kezelésével szenzibilizáljuk. Nyolc nap múlva a fulkagyló megduzzadásában megnyilvánuló túlérzékenységi reakciót váltunk ki azzal, hogy az állatok egyik fülét kezeljük 2%-os oxazolonnal.
Az allergiás reakció kiváltása előtt és után 30 perccel a vizsgálandó hatóanyagokat helyileg alkalmazva, a fülkagyló megduzzadását gátolni lehet. A gátlás mértékét, vagyis a vegyületek hatékonyságát a hatóanyaggal kezelt állatok és a csak vivőanyaggal (propilénglikol és aceton 7:3 arányú elegye) kezelt állatok fültömegének a különbsége mutatja, amelyet a vivőanyaggal kezelt állatoknál kapott érték százalékában fejezünk ki.
A fenti kísérletek során a vizsgált találmány szerinti hatóanyagok 1,2%-os dózisaival mintegy 20-60%-os gátlást lehetett elérni.
Az (I) általános képletű vegyületek és - ha ilyen formában létezhetnek - gyógyszerészetileg elfogadható sóik antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló, valamint daganatellenes hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként különböző proliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint karcinóma kezelésére használhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak lehetnek például a daganatképződés visszaszorítására, azonfelül jelentős szerephez juthatnak a különböző gyulladásos folyamatok és hiperproliferatív bőrbetegségek, a bőrrák, az immunrendszerrel összefüggésbe hozható szisztémás vagy bőrtünetekben megnyilvánuló betegségek, és az autoimmun betegségek kezelésében. Ezek közé tartoznak például a pszoriázis, a veleszületett allergiás bőrgyulladás, kontakt hatásra fellépő és a vele rokon ekcémás bőrgyulladások, a seborrhoeás bőrgyulladás, a lichen planus, pemphigus, az impetigo bullosa, az epidermolysis bullosa, az urticaria, a vaszkuláris eredetű ödémák, az érgyulladások és eritémák, a bőr-eozinofília, a lupus erythematosus és az alopecia areata.
Az alkalmazandó dózisok természetesen különbözőek lehetnek, elsősorban magától a hatóanyagtól, az alkalmazás módjától és a kezelés céljától függően. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy általában kielégítő eredményt kapunk, ha a napi dózisok - rendszerint napi 2-4 alkalommal megfelelő részadagok formájában adva - intravénás alkalmazásnál 0,1 mg/kg és 10 mg/kg
HU215 151 Β között, illetve orálisan alkalmazva 0,5 mg/kg és 100 mg/kg között vannak. Nagy testű emlősöknél a teljes napi dózis mintegy 7 és 2000 mg közötti mennyiséget tehet ki, amelynek a beadása a szokásos módon, például akár négy részre osztva, napi négy alkalommal vagy retard készítmény formájában történhet. Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma például mintegy 1,75 mg-tól 1000 mg-ig teijedő mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot, legalább egy szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületeket az ilyen betegségek kezelésénél elfogadott normáknak megfelelően alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat általában hagyományos módon valamilyen gyógyászatilag elfogadható vivővagy hígítóanyaggal, valamint adott esetben egyéb segédanyagokkal kombináljuk, és például orálisan, tabletta vagy kapszula formájában adjuk a páciensnek.
A találmány szerinti hatóanyagokat azonfelül alkalmazhatjuk helyileg is, különböző hagyományos készítmények, például kenőcs vagy krém formájában, továbbá parenterálisan, például intravénás injekció formájában. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma szintén változó lehet, és függ a hatóanyagtól magától, a kezelés céljától, valamint a gyógyszerforma jellegétől. Általában kielégítő eredményt érhetünk el, ha például a helyi alkalmazásra szánt készítmény hatóanyag-tartalma mintegy 0,05 és 5%, előnyösen 0,1 és 1% között van.
Az (I) általános képletű vegyületek - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik - valamelyikét és legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivővagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgyát képezi azonfelül az (I) általános képletű vegyületek - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik - gyógyszerként való alkalmazása, elsősorban hiperproliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint rákos betegségek, például emlő- vagy penkreászkarcinóma kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás hiperproliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint karcinóma kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló páciensnek az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
Kiemelkedő jelentőségűnek bizonyult az 1. példa szerinti vegyület, azaz az 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter, amelynek a hatékonyságát az 1. pontban leírt biológiai kísérletben vizsgálva azt találtuk, hogy az IC5o-értéke: 0,045 μΜ, ezzel szemben az EGF-receptorhiányos CHO-K1 sejtvonal esetében a gátló hatásra vonatkozó IC50-érték nagyobb, mint 0,3 μΜ.
A 2. pont alatti biológiai tesztben ez a vegyület a vizsgált négy emlőtumor-sejtvonal közül háromnak, nevezetesen az SK-BR-3, MDAMB-468 és MCF-7 jelűeknek a szaporodását gátolta, mintegy 20-50 nM IC50értékeket mérve a kísérlet során, viszont az ugyancsak emlőtumor MDAMB-231, valamint a nem emlőtumor K-562, L-1210 és HeLa sejtek esetében az IC5o-értékek 200 és 470 nM közöttinek adódtak, jelezvén bizonyos emlőtumorokkal szembeni szelektivitást. Ezzel szemben a kolchicin a vizsgálatba bevont valamennyi tumorsejt szaporodását gátolja, az IC50-értékek 5 és 20 nM között vannak, és semmiféle szelektivitás nem állapítható meg.
A 3. pontban leírt, A 431 tumorsejtekkel végzett vizsgálat során a heti háromszor orálisan adott 30 mg/kg-os dózisok eredményeképpen, a négyhetes kísérleti periódus végén, a hatóanyaggal kezelt egereknél a tumor térfogatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva 56,3%-nak találtuk, míg intravénásán 3 mg/kg-os dózisokkal ugyanez az érték 40%-nak adódott. A MiaPaCa pankreásztumorral végzett kísérletekben az 1. példa szerinti vegyülettel 30 mg/kg-os dózisszinten, 2 héten át orálisan kezelt egereknél a tumor mérete 46% volt a kontrollállatokhoz viszonyítva; míg hasonló kísérleti elrendezésben a ciszplatin minden harmadik napon beadott, szokásos, 10 mg/kg-os intraperitoneális dózisainak (normális esetben a ciszplatin orálisan nem adható) hatása csak négy hét után bizonyult szignifikánsnak - a tumor mérete mintegy 40%-a a kontrollcsoportnál találtnak - annak ellenére, hogy a kísérlet kezdetekor a ciszplatinnal kezelt állatoknál hozzávetőlegesen csak feleakkora volt a daganatok átlagos mérete, mint az 1. példa szerinti hatóanyaggal végzett kísérletekbe bevont állatok esetében. A 4. pontban tárgyalt vizsgálat során azt találtuk, hogy az 1. példa szerinti vegyület 1,2%-os koncentrációban gátolja a duzzanat kialakulását, a gátlás mértéke 49%-nak adódott.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyületet daganatellenes szerként hasonló módon és hasonló dózisban alkalmazhatjuk nagytestű emlősöknél, például az embernél, mint a már rutinszerűen használatba vett ciszplatint. Az erős daganatellenes hatás olyan dózisban is megfigyelhető, amelynél az immunválasz és a vérképzés szuppressziója nem mutatható ki, és a többszörösen gyógyszerrezisztens fenotípusú tumorsejtek éppen olyan érzékenyen reagálnak a hatóanyagra, mint a megfelelő eredeti sejtvonal.
A találmány tárgya végül eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ami abból áll, hogy az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - akár szabad formában, akár só formájában, ha ilyen formában létezik legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivővagy hígítóanyaggal összedolgozzuk.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű difenil-etán-származékok - a képletben
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy összesen 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport és
HU 215 151 Β
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport előállítására szabad formában vagy adott esetben - sóik formájában, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -X-X- jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport - redukálunk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben
Rj, R2 és R3 a fenti jelentésűek,
R5 hidroxi- vagy alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy R5 és R3 legalább egyike hidroxicsoport, illetve hidrogénatom - észterezünk és/vagy acilezünk, és adott esetben egy R5 helyén alkoxicsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületet átészterezéssel egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R4 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy sója formájában kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[2-(2,5dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-benzoesav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és R2 metoxicsoport,
R3 és Rj hidrogénatom és metoxicsoport, vagy metil-karbonil- és metoxicsoport, vagy hidrogénatom és propoxicsoport, vagy hidrogénatom és butoxicsoport, vagy hidrogénatom és izopropoxicsoport, vagy
Rj és R2 etoxicsoport,
R3 hidrogénatom és
R4 metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek - szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazó, hiperproliferatív/gyulladásos bántalmak és daganatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU9203156A 1991-10-16 1992-10-05 Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215151B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919121943A GB9121943D0 (en) 1991-10-16 1991-10-16 Organic compounds,processes for their production and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203156D0 HU9203156D0 (en) 1992-12-28
HUT62850A HUT62850A (en) 1993-06-28
HU215151B true HU215151B (hu) 1998-12-28

Family

ID=10703010

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203156A HU215151B (hu) 1991-10-16 1992-10-05 Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00247P HU211233A9 (en) 1991-10-16 1995-06-19 Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00247P HU211233A9 (en) 1991-10-16 1995-06-19 Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5488135A (hu)
EP (1) EP0539326B1 (hu)
JP (1) JP2543298B2 (hu)
KR (1) KR930007880A (hu)
AT (1) ATE136536T1 (hu)
AU (1) AU653441B2 (hu)
CA (1) CA2080555C (hu)
CZ (1) CZ282473B6 (hu)
DE (1) DE69209771T2 (hu)
DK (1) DK0539326T3 (hu)
ES (1) ES2087499T3 (hu)
FI (1) FI924657A (hu)
GB (1) GB9121943D0 (hu)
GR (1) GR3019856T3 (hu)
HK (1) HK146696A (hu)
HU (2) HU215151B (hu)
IL (1) IL103417A (hu)
MX (1) MX9205921A (hu)
NO (1) NO178540C (hu)
NZ (1) NZ244730A (hu)
PH (1) PH31113A (hu)
RO (1) RO111074B1 (hu)
RU (1) RU2118311C1 (hu)
SG (1) SG50542A1 (hu)
SK (1) SK312592A3 (hu)
TW (1) TW221051B (hu)
ZA (1) ZA928021B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT815087E (pt) * 1995-03-14 2002-04-29 Novartis Ag Derivados de fenilo trissubstituidos
DE10015525A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Deutsches Krebsforsch Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung
US7103979B2 (en) 2001-04-20 2006-09-12 Hitachi Koki Co., Ltd. Portable electric cutting device with blower mechanism
ES2204300B1 (es) * 2002-07-18 2005-05-01 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados del acido 2,4-dihidroxibenzoico.
DE10349088A1 (de) 2002-10-22 2004-09-09 Hitachi Koki Co., Ltd. Elektrische Handschneidvorrichtung mit Gebläsemechanismus
JP3765425B2 (ja) 2004-01-26 2006-04-12 日立工機株式会社 携帯用電動切断機

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269619C (hu) *
DE293108C (hu) *
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
EP0028305B1 (en) * 1979-09-13 1984-02-01 The Wellcome Foundation Limited Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
EP0289506A4 (en) * 1986-11-19 1990-12-12 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Lipoxygenase inhibitors
WO1988003806A1 (en) * 1986-11-19 1988-06-02 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc
HUT60458A (en) * 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
ES2108120T3 (es) * 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.

Also Published As

Publication number Publication date
GB9121943D0 (en) 1991-11-27
SG50542A1 (en) 2000-05-23
CZ312592A3 (en) 1993-05-12
PH31113A (en) 1998-02-23
FI924657A (fi) 1993-04-17
DK0539326T3 (da) 1996-05-20
US5488135A (en) 1996-01-30
EP0539326A2 (en) 1993-04-28
NZ244730A (en) 1994-10-26
SK312592A3 (en) 1995-03-08
HU9203156D0 (en) 1992-12-28
NO178540B (no) 1996-01-08
JP2543298B2 (ja) 1996-10-16
CA2080555A1 (en) 1993-04-17
KR930007880A (ko) 1993-05-20
HU211233A9 (en) 1995-11-28
MX9205921A (es) 1993-04-01
RO111074B1 (ro) 1996-06-28
ZA928021B (en) 1994-04-18
ES2087499T3 (es) 1996-07-16
IL103417A0 (en) 1993-03-15
HK146696A (en) 1996-08-09
NO923983D0 (no) 1992-10-14
RU2118311C1 (ru) 1998-08-27
IL103417A (en) 1997-01-10
DE69209771D1 (de) 1996-05-15
DE69209771T2 (de) 1996-10-31
CZ282473B6 (cs) 1997-07-16
NO923983L (no) 1993-04-19
CA2080555C (en) 2003-12-30
TW221051B (hu) 1994-02-11
EP0539326A3 (en) 1993-07-21
GR3019856T3 (en) 1996-08-31
HUT62850A (en) 1993-06-28
FI924657A0 (fi) 1992-10-14
AU2704492A (en) 1993-04-22
AU653441B2 (en) 1994-09-29
EP0539326B1 (en) 1996-04-10
JPH05213828A (ja) 1993-08-24
ATE136536T1 (de) 1996-04-15
NO178540C (no) 1996-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4757139A (en) 5-fluoro-2&#39;-deoxyuridine derivative, processes for preparing same and antitumor composition containing the same
JPH07228558A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JPH0641038A (ja) カルボン酸誘導体
CA2635318A1 (en) Triterpenequinone and triterpenephenol derivatives and their application for the treatment of tumors and parasitic diseases
JP2006511445A (ja) マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体
US4917829A (en) 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14,-hexadecapentaendic acid
EP0272478B1 (en) Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof
HU215151B (hu) Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US6965039B2 (en) 7-carboxy-flavone derivatives preparation method and therapeutic use
KR100487060B1 (ko) 크로만유도체
US20040152718A1 (en) 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
JPH11502521A (ja) 置換ジベンズ［ａ，ｆ］アズレンおよび調製方法
JP2021512171A (ja) ペンタフルオロスルファニル置換アミド誘導体、そのための製造方法およびその医学的使用
US4758591A (en) Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH09507851A (ja) 医薬学的組成物
JP2897232B2 (ja) １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤
PL170468B1 (pl) Sposób wytwarzanianowych pochodnych bis(fenylo)etanu
KR100501843B1 (ko) 새로운 항암성 비타민 ｄ₃유도체
EP0357092A1 (en) Preparation of diacetoxybenzylidene diacetates
JP2005533126A (ja) 新規な２，４−ジヒドロキシ安息香酸誘導体
MX2011000144A (es) Compuestos antitumorales.
JPH0625258A (ja) チアザテトラシクロウンデカジエン誘導体
WO1992008712A1 (en) Flavane derivative or salt thereof and novel production process
JPH09309860A (ja) カルコン化合物及び抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee