RO111074B1 - Derivati de bis(fenil)etan, procedee de obtinere si compozitii farmaceutice - Google Patents
Derivati de bis(fenil)etan, procedee de obtinere si compozitii farmaceutice Download PDFInfo
- Publication number
- RO111074B1 RO111074B1 RO92-01311A RO9201311A RO111074B1 RO 111074 B1 RO111074 B1 RO 111074B1 RO 9201311 A RO9201311 A RO 9201311A RO 111074 B1 RO111074 B1 RO 111074B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- bis
- phenyl
- compound
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 2- (2,5-dimethoxyphenyl) -ethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- FVUDWHPJVYTKDT-UHFFFAOYSA-M (2,5-dimethoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=CC=C(OC)C(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FVUDWHPJVYTKDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJAHKATEAXAOA-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-1,4-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C#C)=C1 XYJAHKATEAXAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUSUAKIRZZMGP-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzoic acid Chemical group CCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 HXUSUAKIRZZMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical class C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de bis (fenil)etan pentru utilizări farmaceutice, la procedee de obținere a acestor derivați, precum și la compoziții farmaceutice care conțin acești derivați.
Se cunosc diverși derivați de b/s(fenil)-etan.
Astfel, sunt cunoscuți acizii feniletilbenzoici și sărurile acestora, care se utilizează ca intermediari pentru prepararea cicloheptatrienelor cu activitate psihomotorie.
Se cunosc de asemenea α, ω difenilalchilene, în care una sau ambele grupe fenil sunt grupe de acid salicilic, ca de exemplu acidul 3-(a-feniletil)-salicilic.
Din DE-OS-2031224 se cunoaște prepararea acidului 5-(a-hidroxi-p-feniletiljsalicilic sau a amidei acidului 5-[pfluor- β-feniietilj-salicilic. Acești compuși sunt descriși ca având activitate antiinflamatorie antipiretică, analgezică diuritică, antifibrinolitică și hipoglicemică.
Compușii cunoscuți prezintă dezavantajul că nu au acțiune eficientă în unele afecțiuni.
Derivații de b/s(fenil)etan, conform invenției, înlătură dezavantajul menționat, diversifică gama derivaților de bis(fenil) etan, cu efecte terapeutice superioare prin aceea că au formula generală (I) r2
(i) în care: și R2 sunt independent alcoxi, R3 este hidrogen sau acil, și R4 este alcoxi, derivați care se prezintă sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic.
Un procedeu pentru obținerea derivaților de b/s(fenil), conform invenției, constă în reducerea unui compus cu formula generală (II):
r2
(ii) în care -X-X- este vinilen sau etinilen, și eventual transformarea prin transesterificare a unei grupe alcoxi R4 într-o altă grupă alcoxi R4, grupele funcționale putând fi protejate și grupele de protecție îndepărtate, după ce are loc reacția, și izolarea compusului cu formula (I) rezultat în formă liberă sau transformarea lui într-o sare.
Un alt procedeu pentru prepararea derivaților de b/s(fenil)-etan constă în esterificarea sau acilarea unui compus cu formula generală (III):
O O S(O)„R,
în care R, și R2 au semnificațiile de mai sus, R5 este hidroxi sau alcoxi, și Rs este hidrogen sau acil, și eventual transformarea prin transesterificare a unei grupe alcoxi R4 într-o altă grupă alcoxi R4, grupele funcționale putând fi protejate și grupele de protecție îndepărtate, după ce are loc reacția, și izolarea compusului cu formula (I) rezultat în formă liberă sau transformarea lui într-o sare.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, este constituită din 0,01 ... 99,9% greutate compus cu formula generală (I) și cel puțin un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
Derivații de b/s(fenil)etan, conform invenției, au formula generală (I) în care:
- alchilul, care este parte componentă a unui substituent, cum ar fi de exemplu alcoxi, are de preferință 1 ... 4 atomi de carbon și în particular, este metil sau etil.
- acidul este, de preferință un rest de acid carboxilic, în particular acid alchil, arilalchil sau arilcarboxilic și în care arilul preferabil este fenil, iar partea alchilenică a acidului, incluzând grupa carbonil, conține 1 ... 5 atomi de carbon. Restul acil preferat este acetil.
Intr-una din variantele preferate de compuși conform invenției R1 și R2 sunt fiecare, independent alcoxi cu 1...4
RO 111074 Bl în care X' este un anion, de preferință bromură, cu un compus corespunzător cu formula V:
atomi de carbon, iar R3 și R4 au semnificațiile definite anterior.
Intr-o subgrupă restrânsă de compuși conform invenției intră aceia în care Rt și R2 sunt independent, grupări alcoxi având 1 ... 4 atomi de carbon, R3 este hidrogen sau o grupare alchilcarbonil, ce are în total 2...5 atomi de carbon, iar R4 este o grupare alcoxi cu 1 ... 4 atomi de carbon (compușii Is); Rt și R2 sunt în acest caz, independent, metoxi sau etoxi; R4 este aici în mod special metoxi sau etoxi.
Procedeele conform invenției pot fi realizate în mod convențional.
Primul procedeu se realizează prin hidrogenare, se utilizează, de preferință, hidrogen împreună cu un catalizator de hidrogenare cum ar fi Pd, Pt sau Rh, de preferință Pd depus de cărbune.
Cel de-al doilea procedeu, conform invenției, se realizează tot în mod convențional, cel puțin unul dintre R5 și R6 este hidroxi sau respectiv hidrogen.
Transesterificarea ca și esterificarea se realizează, de preferință, prin reacția în prezența unui acid tare, cum ar fi acidul sulfuric cu un alcool corespunzător, a cărui grupă ester se dorește a se introduce.
îndepărtarea grupei protectoare are loc, de asemenea, în manieră convențională. Grupa funcțională care poate fi adecvat protejată este grupa hidroxi, protejată de exemplu cu trialchilsilil. îndepărtarea, de exemplu, a grupei trialchilsilil poate fi realizată prin tratare cu acid fluorhidric într-un solvent cum este acetonitrilul.
Compușii rezultați conform invenției pot fi izolați din amestecul de reacție și purificați prin metode cunoscute, de exemplu cromatografie.
Materiile prime pot fi de asemenea obținute în mod convențional.
Compușii cu formula II în care -XX- este vinilen pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula IV.
r3 (II) (III)
în maniera convențională a reacțiilor de tip wittig/horner/Emmons, prin tratarea unui compus fosforos cu o bază, cum ar fi alchillitiu, o hidrură alcalină sau o amidă alcalină, de exemplu amida de sodiu, diizopropilamida de litiu sau un alcoolat alcalin, la o temperatură între aproximativ -70 și aproximativ 1OO°C și transformarea simultană sau ulterioară cu un component carbonilic la temperaturi între aproximativ -70 și aproximativ 120°C, de preferință între -60 și 60°C, în solvenți adecvați, cum ar fi de exmeplu tetrahidrofuranul, toluenul sau dimetilsulfoxidul.
Compușii cu formula II, în care -XX-este etinilen, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula generală VI:
| 0 | O S(O)nR< | 0 O S(O)nR4 |
| A | 1 | |
| CN | r3 | CH Ț^R, r3 |
| (II) | (III) | (O |
cu un compus corespunzător având for-
| mula generală VII: | ||
| 0 | O S(O)„R4 | 0 0 S(O)nR4 |
| A | “AV | ΛΑγ. |
| R CI | Y». | CH Ύ, |
| r3 | r3 | |
| (IV) | (V) | (I) |
în care Y este halogen, de preferință iod, urmând procedeele standard pentru reacția Heck dintre haloolefine și acetilene.
Compușii cu formula III, în care R4 este hidrogen, și compușii cu formula III, în care R5 este hidroxi, pot fi preparați în mod analog celui descris mai sus sau prin dezacilarea sau dealchilarea compușilor corespunzători cu formula I, în care R3 este acil și/sau R4 este alcoxi.
RO 111074 Bl
Deoarece nu este prezentată prepararea materiilor prime, acestea sunt fie cunoscute, fie pot fi preparate prin metode cunoscute, prin metode analoage sau prin metodele prezentate în exemple.
Derivații de b/s(fenil) etan, conform invenției, prezintă avantaje prin faptul că posedă o acțiune farmaceutică antiproliferativă și antitumorală.
In continuare, se dau exemple de realizare a invenției.
In exemplele care urmează, toate temperaturile sunt în grade centigrade; valorile RMN sunt 1H - RMN (COCI3).
Exemplul 1 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)etil/-2-hidroxibenzoat de metil/ Formula I: Rv R2, R4 = OCH3; R3 = H/Procedeul 1 (conform revendicării 6). 60 mg de ester metilic al acidului 5-/2-(2,5dimetoxifenil)-etinil/-2-hidroxibenzoic (formula II: -X-X- = etinilen) sau 60 mg de ester metilic al acidului 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)etenil/-2-hidroxibenzoic (formula II; -X-X- = vinilen] se dizolvă în 10 ml acetat de etil. După adăugare a 10 mg 10% Pd/C, amestecul se agită peste noapte sub atmosferă de hidrogen, se filtrează pe CeliteR și se evaporă la sec sub presiune redusă; se obține compusul din titlu (cristale incolore, p.t. 65°. După purificare cromatografică p.t. 67°(din etanol).
Materia primă se obține astfel: 240 mg 2,5-dimetoxifenilacetilenă (formula VI) și 403 mg 5-iodosalicilat de metil (formula VII) se dizolvă, sub atmosferă de argon în 20 ml benzen uscat și fără oxigen. Amestecul se tratează cu 85 mg tetrakis (trifenilfosfin)paladiu, 20 mg iodură de cupru (I) și 450 mg trietilamină, se agită la temperatura camerei peste noapte și apoi se toarnă peste 100 ml soluție tampon apoasă cu pH 7. După extracția cu acetat de etil și purificare prin cromatografie pe silicagel, sa obținut esterul metilic al acidului 5-/2(2,5-dimetoxif enil]etinil/-2-hidroxibenzoic (cristale incolore cu p.t. 105 ... 108°).
6,6 mmoli de litiu diizopropilamidă în tetrahidrofuran/n-hexan se adaugă la
-40°C la o suspensie formată din 1 g bromură de 2,5 -dimetoxibenzil-trifenilfosfoniu (formula IV) în 15 ml tetrahidrofuran absolut. După agitare timp de o oră, amestecul se răcește la -70°C și se tratează lent cu 372 mg 3-metoxicarboml-4-hidroxibenzaldehidă (formula V) dizolvată în 5 ml tetrahidrofuran absolut. Amestecul se agită timp de o oră la -70° și 2 h la temperatura camerei și apoi se toarnă peste o soluție apoasă de clorură de amoniu. După extracție cu acetat de etil și evaporare, se obține un amestec de (E) și (Z) metil ester al acidului 5-/2(2,5-dimetoxifenil)etenil/-2-hidroxibenzoic care poate fi cromatografiat pe silicagel (n-hexan acetat de etil 9:1). Prima fracție constă din izomerul Z (cristale incolore, p.t. 78 ... 80°), urmată de izomerul E (cristale incolore p.t. 80 ... 82°).
Exemplul 2. Esterul etilic al acidului 5-/ 2-( 2,5-d i metoxif e n i I) eti I /-2-h idroxibenzoic./Formula I: Rn R2 = 0CH3; R3 = H; R4 = OCH2CH3/Procedeul 2 (conform revendicării 7). 250 mg acid 5/2(2,5-dimetoxifenil)etil/-2-hidroxibenzoic sau 250 mg ester metilic al acidului 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)3 etil/2hidroxibenzoic (formula III; R5 = OH sau OCH3; Rb=H) se dizolvă în 10 ml etanol uscat și se tratează cu 0,2 ml a cid sulfuric concentrat. Amestecul se refluxează 48 h și se toarnă apoi în 150 ml apă. După extracție cu acetat de etil și purificare prin cromatografie pe silicagel, se obține compusul din titlul (ulei incolor): RMN:' 10,69 (s, 1H); 7,67 (d,J=2,2Hz, 1H); 7,29 (dd,6=2,2+8,5Hz, 1H); 6,91 ^=8,5 Hz,1H); 6,66-6,83 (m,3H); 4,42 (qua, J=7Hz,2H); 3,79(s,3H); 3,75 (s,3H); 2,76-2,92(m,4H); 1,44 (tr,J=7Hz,3H).
Exemplul 3. Esterul metilic al acidului 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)etil/-2-acetoxibenzoic /Formula 1 : Rn, R2, R4 = 0CH3; R3 = COCH3/Varianta b de procedeu/. Procedeul 2 (conform revendicării 7). 150 mg ester metilic al acidului 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)etil/-2-hidroxibenzoic (compus din exemplul 1) se dizolvă în 2,5 ml anhidridă acetică și se tratează cu 45 mg piridină. Amestecul
RO 111074 Bl apă. După evaporarea solventului se obține compusul din titlu (ulei incolor): RMN:
7,85 (d.J = 2Hz,1H): 7,34 (dd,J = 2 +
8Hz,1H7; 6,99 (d,J = 8Hz, 1H).
se agită peste noapte la temperatura camerei după care se toarnă peste 1 □□ ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală succesiv cu soluție apoasă O,1N HCI, soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și
| Exemplul nr. | R, | r2 | r3 | R< | Procedeul | P.t. sau RMN |
| 4 | och3 | och3 | COCHg | OCH3 | 1 | ulei,RMN1 |
| 5 | □ch3 | □ch3 | H | OCHg CH2CH3 | 1).2)a | ulei.RMN61 |
| 6 | □ch3 | OCHg | H | □CH2CH2CH2C h3 | 1).2)a | ulei,RMN7’ |
| 7 | och2ch3 | □ch2ch3 | H | □ CHg | 1)4 2] | ulei.RMN81 |
| 8 | och3 | OCHg | H | OCH(CHg)p | 1) 2)ai | ulei.RMN5) |
1) Vezi exemplul 3;
2) Esterificarea se face pornind de la compusul corespunzător cu formula III în care R5 este hidroxi (p.t. 120 ... 125°C preparat în mod analog exemplului 1);
3) Se pornește de la compușii corespunzători cu formula II în care -X-X- este 75 vinilen (p.t.86...88°C), izomerul-E-izomerul Z cu p.t. 63...66°C preparat ca în exemplul 1;
4) Se pornește de la amestecul E/Z [aproximativ 1,3:1) al compușilor cores- 30 punzători cu formula II în care -X-X-este vinilen (p.t. 45...5O°C) preparat ca în exemplul 1;
5) 1O,77(s,1H),7,62(d,J=2,3Hz,1H),7, 28(dd,J=2,8+8,5Hz,1H),6,9(d,J=8,5H 35 z,1H),6,8(d,J = 9Hz,1H),6,666,75(m,2H),5,29 (sept, J= 6,25 Hz,
H),3,79(s,3H),3,75(s,3H),2,752,9(m,4H),1,41[d,J=6,25Hz,6H).
6) 1O,69(s,1H),7,65(d,J=2,2Hz,1H),7,
29(dd,J=2,2+8,5Hz,1H), 6,91 (d.J = 8,5Hz,1H),6,66.6,83(m,3H), 4,32(tr,J=7Hz,2H),3,79(s,3H),3,75(s, . 3H),2,77(2,93(m,4H), 1,83(sex, J=7Hz ,2H),1,06(tr,J=7Hz,3H). 45
7) 10,69(s,1H),7,63(d,J=2,2Hz,1H),
7,28 (dd,J=2,2+8,Hz,1H), 6,9(d,J=8,5
Hz,1H), 6,79(d,J=8,5Hz,1H), 6,656,75(m,2H),4,36(tr, J=6,7Hz,2H),
3,7 8(s , 3 H), 3,74(s, 3 H), 2,76- 50
2,92(m,4H),1,70-1,85(m,2H), 1,401,55(m,2H),1,00(tr,J=7,3Hz,3H);
8)10,59(s,1 H),7,68(d,J=2,3Kz,1H),7, 2 9 [d d , J = 2,3 + 8,5 Hz , 1 H), 6,92 [d , J = 8,5 Hz , 1 H) , 6,6 56,81 (m,3H7.3,99(qua, J=7Hz,2H), 3,96(s,3H), 3,94(qua,J=7Hz,2H), 2,762,93(m,4H],1,42(tr, J=7Hz,3H), 1,8 (tr,J=7Hz,3H). 66 - 6,80 (m,3H); 3,87 (s,3H); 2,89 (s,4H); 2,34 (s,3H).
Compușii cu formula I în formă liberă, sau când există astfel de forme, sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, posedă proprietăți chemoterapeutice avantajoase. Acești compuși se recomandă a fi utilizați ca substanțe farmaceutice.
In particular, ei posedă activitate antihiperproliferativă/ antiinflamatorie și anticanceroasă. Se folosesc următoarele prescurtări:
- OHO - K1 = linie de celule cunos cută ca K1 - ovarian hemater chinezesc;
- DMEM = mediu de vultur modificat Dulbeco;
- RGF = factor de creștere epidermal;
- FGS = ser de fostus de vițel;
- HaCaT = linie de celule cunoscute sub denumirea temperatura calciului adult uman;
- RPMI-1640 = mediul 1640 Roswell Park Memorial Institute;
- TGP = factorul de creștere a transformării.
Exemplele 4 ... 8. Sunt prezenRO 111074 Bl tate în tabelul care urmează. Compușii (formula I] sunt obținuți în mod analog.
In continuare, se prezintă teste de utilizare a acestor compuși ca substanțe farmaceutice.
1. Inhibarea proliferării liniei de celule heratinocite umane HaCaT (sau linia de celule de referință CHO - K1).
Celelalte HaCaT, care reprezintă o transformare spontană a liniei de celule heratinocite umane netumorale ale receptorului pozitiv TGF - și EG F cu caracteristici de diferențiere fenotipice conservate ale keratinocitelor normale / (Boukamp p.a. J.Cell.Biol. 106, 761 771 (1988)/ sunt cultivate într-un mediu MMEM în care s-a mai adăugat 2,2 g/l NaHC03, o, 11 g/l piruvet de sodiu, 15 mM Hepes, 5% FCS, penicilină (100U/ml), streptomicină (100 μ g/ml) și glutamină (pentru a crește concentrația finală cu 4 mM). Celulele CH0-K1 sunt cultivate în mediul de mai sus în care se mai adaugă 40 g/ml prolină. Pentru determinările de proliferare, celulele sunt detașate prin tripsinizare, se suspendă într-un mediu proaspăt și se însămânțează pe un aparat de microtitrare cu 96 de poziții, la 2000 ... 4000 celule/0,2 ml/poziție (cavitate). După 24 h, se înlocuiește mediul cu unul proaspăt conținând concentrații gradate ale compusului de testat. După o incubare de 3 ... 4 zile, mărimea proliferării celulare se măsoară calorimetric, folosind sulforodamină B (Skeham ș.a., J.Natl. Cancer Inst. 82,1107... 1112 (1990)/. Rezultatele reprezintă media ± abaterea standard a trei măsurători.
In determinările de mai sus, compușii inhibă proliferarea celulelor HaCaT cu valori IC50 variind de la 0,03 μΜ la 3 μΜ.
Activitatea anticancer oate fi determinată astfel:
2. Inhibarea proliferării celulei tumorale. Linia de celule tumorale, exemplu K = 562, L1210, HeLa, 8K-Br-3-, MDAMB-468, MCF-7 sau MDAMB-231 (toate accesibile de la American Type Culture Collection, Rockville, MD 20852, SUA) este crescută într-un mediu RPMI
1840 suplimentat cu FCS 10% inactivat termic (56°C/30 min) și antibiotice (soluție 1 x GIBCO penicilină-streptomicină). Când se atinge creșterea exponențială a liniei de celule tumorale crescute în suspensie [K-562 și L 1210) sau o confluență de 60 ... 90% pentru liniile de celule aderente (HeLa, SK-BR-3, MDAMB-468, MCF-7 și MDAMB-231) celulele sunt strânse (celulele aderente sunt tripsinizate], suspendate în mediu de creștere proaspăt și însămânțate întro placă de cultură cu 96 de poziții, la concentrații variind între 1000 și 5000 celule/poziție. Celulele sunt crescute timp de 2 ... 4 zile într-un volum final de 0,2 ml/poziția de probă, la 37°C într-un incubator umectat și echilibrat cu C02 5%, în prezența concentrațiilor gradate de compus de testare. Mărimea proliferării celulare este măsurată colorimetric folosind MTT (Alley ș.a., Cancer Res. 48, 1988, 589...501) pentru celulele crescute în suspensie sau cu sulforodamină B pentru celulele aderente. In determinarea de mai sus, compușii inhibă proliferarea a 4 linii de celule menționate, cu valori IC50 variind în intervalul 0,019 μΜ aproximativ 3 μΜ.
3. Efectul creșterii tumorilor umane xenotransplantate în șoareci fără păr.MiaPaCa-2 este o linie de celule tumorale pancreatice umane; linia de celule A 431 este derivată dintr-un carcinom epidermoid uman al vulvei. Ele sunt accesibile de la ATCC (American Type Culture Collection). Culturile de celule sunt crescute fără antibiotice și agenți anti-fungi. Femelele de șoareci fără păr Balb/C, cântărind 20 ... 23 g sunt lăsate în grupuri de câte 5, cu acces liber la apă și la o dietă pentru rozătoare, fără agenți patogeni. Tumorile sunt inițiate din linia de celule tumorale cultivate, prin injectarea subcutanată a 107 celule în șoarecii fără păr. Când tumorile au ajuns la aproximativ 1 cm diametru, sunt extirpate, tăiate în bucăți mici de aproximativ 4x3 mm și transplantate subcutanat în ambele serii de șoareci fără păr. După 1 și 2 săptămâni de la transplant, se măsoară tumorile.
RO 111074 Bl
Animalele cu tumori în creștere sunt amestecate statistic în grupele de control și de tratament cu tumori medii identice per șoarece. Compușii de testare sunt administrați per oral. Aceeași soluție de medicamente este folosită pentru două serii de tratament consecutive. Animalele de control sunt tratate numai cu purtător. La intervale săptămânale, se determină volumul tumorilor și se exprimă ca volumul mediu al tumorii per animal [mm3]. Datele sunt evaluate prin folosirea unui program statistic RS/1 (BBN Software Products Corp] și s-au testat folosind testul student și testul Mann-Whitney.
In determinarea de mai sus, compușii administrați în doze de 30 mg/kg-100 mg/kg p.o. sau de la 3 mg/kg - 10 mg/kg i.v. inhibă semnificativ creșterea tumorilor A 431 (tumorile epidermicide umane supraexprimând receptorul EGF) (P < 0,05 sau < 0,01], pentru întreaga perioadă de tratament. La sfârșitul experimentului (4 săptămâni], volumul tumorii șoarecilor tratați cu medicament este de la aproximativ 10% la aproximativ 50% față de animalele de control. Creșterea MiaPaCa [tumori pancreatice umane exprimând cantitățile normale ale receptorului RGF] este inhibată în mod similar; după trei săptămâni de tratament, volumul tumorii în șoarecii tratați este inhibat semnificativ față de animalele de control.
Activitatea antihiperproliferativă/ antiinflamatorie, la aplicarea locală, poate fi determinată astfel:
4. Inhibarea dermatitelor de contact alergice induse de oxazolonă la șoareci. Sensibilizarea este indusă printr-o singură aplicare a 2% oxazolonă (10 μΙ) pe pielea abdomenului șoarecilor (8 animale în fiecare grup). Reacția de hipersensibilitate care produce inflamarea lobului urechii a fost provocată de o a doua expunere la oxazolonă 2% aplicată pe un lob al urechii al fiecărui animal, după 8 zile.
Inhibarea umflării lobului urechii este realizată prin două aplicații locale ale compusului de testat [30 min înainte și după declanșarea reacției de provocare). Eficacitatea se determină prin diferența greutății animalelor tratate cu medicament și respectiv cu purtător (propilenglicol/acetonă 7/3) și exprimată în % de umflare la aplicarea numai cu purtător.
In determinarea de mai sus s-a obținut o inhibare de 20% ... 60% la o doză a compusului testat de 1,2%.
Compușii cu formula 1, în formă liberă, sau când există asemenea forme, sub formă de sare aceptabilă farmaceutic, sunt indicați pentru utilizare ca agenți antiproliferativi/antiinflamatori și anticancer în tratamentul afecțiunilor hiperproliferative/antiinflamatorii și a cancerului ca și în suprimarea bolilor neoplasmice, ca de exemplu afecțiuni inflamatorii/hiperproliferiative ale pielii, cancerul pielii, manifestările sistemice ale bolilor mediate imunologic și bolile autoimune ca: psoriazis, dermatite atopice, dermatite de contact și dermatite aczematoase, dermatite seboreice, Lichen planus, Pomphigus bullous, Pemphigoid, Epidermoloysis bullosa, urticarie, angioedeme, vasculitides, eritame, eazinofilie cutanată, Lupus erythematosus și Alopecia areata.
Pentru această utilizare, dozajul este valabil în funcție de compusul utilizat, de modul de administrare și de tratamentul dorit. Totuși, în general, rezultate satisfăcătoare s-au obținut când compușii s-au administrat intravenos, într-un dozaj zilnic de la aproximativ 0,1 mg/kg la aproximativ 10 mg/kg corp sau de la 0,5 mg/kg la aproximativ 100 mg/kg p.o. divizate în 2 ... 4 prize zilnice. Pentru majoritatea mamiferelor mari, dozajul zilnic total este de la aproximativ 7 mg la aproximativ 2000 mg, administrat convenabil, de exemplu în doze împărțite de 4 ori pe zi sau într-o formă retard. Formele de doză unică conțin, de exemplu de la aproximativ 1,75 mg la aproximativ 1000 mg compus în amestec cu cel puțin un purtător sau diluant, lichid sau solid, acceptabil farmaceutic.
RO 111074 Bl
Compușii pot fi administrați în mod similar standardelor cunoscute pentru utilizări în asemenea indicații. Compușii pot fi amestecați cu diluanți și purtători acceptabili convenționali în chemoterapie și eventual și cu alți excipienți, administrați de exemplu oral sub formă de tablete și capsule.
Compușii pot fi administrați alternativ sub formă de pomezi sau creme, parenteral sau intravenos. Concentrațiile de substanță activă variază în funcție de compusul utilizat, de tratamentul dorit și de forma de aplicare. In general, se obțin rezultate satisfăcătoare în aplicații locale la concentrații de la aproximativ □,□5 la aproximativ 5%, în particular de la 0,1 la aproximativ 1%în greutate.
Compozițiile farmaceutice conținând un compus cu formula I sub formă liberă, sau când există asemenea forme, sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, împreună cu cel puțin un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic constituie o parte a prezentei invenții.
Invenția curpinde, de asemenea, compuși cu formula I sub formă liberă, sau când există asemenea forme, sub formă de sare acceptabilă farmaceutic pentru utilizare drept substanțe farmaceutice, în special în tratamentul tulburărilor hiperproliferative/inflamatorii și a cancerului, de exemplu a cancerului mamar sau pancreatic.
Invenția se referă la o metodă pentru tratamentul tulburărilor hiperproliferative/inflamatorii și a cancerului și care constă în administrarea unei cantități eficiente terapeutice a unui compus cu formula I în formă liberă sau, când există asemenea forme sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, la un pacient care necesită un asemenea tratament.
Compusul din exemplul 1, adică esterul metilic al acidului 5-/2-(2,5 dimetoxi)etil/-2-hidroxibenzoic, este compusul preferat. S-a determinat, de exemplu, că compusul 1 are IC5O 0,045 μΜ, în timp ce linia de celule CH0-K1 a receptorului negativ EGF este inhibată cu un IC50 mai mare de aproximativ 0,3 μΜ.
In încercarea 2 de mai sus, acest compus inhibă 3 din 4 linii de celule tumorale mamare și anume SK-BR-3, MDAMB-468 și MCF-7 cu IC5Q variind de la 20 ... 50 M, în timp ce celulele tumorale mamare MDAMB-231 și celulele tumorale nemamare K-562, L=1210 și HaLa sunt inhibate cu un IC50 variind de la 200 la 470 nM indicând o melectivitate pentru anumite tumori mamare în timp ce colchicina inhibă neselectiv toate celulele tumorale testate cu un IC5o variind între 5 și 20 nM.
In încercarea 3, toate tumorile A 431, la o doză de 30 mg/kg p. dată de 3 ori pe săptămână, volumul tumorii șoarecilor tratați cu medicament este de numai 56,3% din cel al animalelor de control la sfârșitul experimentului (4 săptămâni) și la o doză de 3 mg/kg ip. de aroximativ 40% din cel al animalelor de control. Cu tumorile pancreatice MiaBaCa, șoarecii tratați cu 30 mg/kg p.o. din compusul din exemplul 1, timp de 2 săptămâni au o mărime a tumorii de aproximativ 46% din cea a animalelor de control; într-un experiment similar inhibarea cu cisplatină dată la un standard, dozajul de 10 mg/kg i.p. dat tot a treia zi (cisplatina nu poate fi administrată p.o.) atinge o valoare semnificativă numai după 4 săptămâni de tratament (mărimea tumorii este de aproximativ 40% din cea a animalelor de control) chiar dacă valoarea medie a tumorii la începutul tratamentului cu cisplatină a fost de numai aproximativ jumătate din cea din tratamentul cu compus din exemplul 1.
In încercarea 4, compusul din exemplul 1 a provocat o inhibare a umflării de 40% la o concentrație de 1,2%.
Este indicat ca pentru utilizarea anticanceroasă, compusul din exemplul 1 să fie administrat la mamiferele mari, de exemplu la om într-un mod similar și la dozaje similare față de cele folosite în mod convențional cu ciaplatină. Această activitate antitumorală puternică este observată la dozaje care nu suprimă răspunsul imun și hematopceza și celulele tumorale exprimând fenotipul rezistenței
RO 111074 Bl multimedicamentoase sunt la fel de sensibile față de compus ca și față de partea orinară.
Claims (9)
1. Derivați de bis (fenil)-etan, caracterizați prin aceea că au formula generală (I):
r2 r2 în care:R., și R2 sunt independent alcoxi, R3 este hidrogen sau acil, și R 4este alcoxi, derivați care se prezintă sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic. 20
2. Derivați de bis (fenil)-etan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R.] și R2 sunt independent alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon, iar R3 și
R4 sunt definiți în revendicarea 1. 25
3. Derivați de bis (fenil)-etan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R1 și R2 sunt independent alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, R3 este hidrogen sau alchilcarbonil, având în total 30 2...5 atomi de carbon și R4 este alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon.
4. Derivat de bis (fenil)-etan, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de este- 35 rul metilic al cidului 5-/2-(2,5-dimetoxifenil)-etil/-2-hidroxibenzoic.
5. Derivați de bis (fenil)-etan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, fie R1 și R2 sunt metoxi, iar R3 40 și R4 sunt: fie H și OCH2CH3, sau COCH3 si OCH3, sau H si 0CH2CH2CH3, sau H si □CH2CH2CH2CH3, sau H și 001(0^, fie R1 și R2 sunt OCH2CH3, 1¾ este H, iar Rj este OCH3. 45
6. Procedeu pentru prepararea unor derivați de bis (fenil)-etan, cu formula generală (I), caracterizat prin . aceea că se efectuează reducerea unui compus cu formula generală (II): 50 (ii) în care -X-X- este vinilen sau etinilen, și eventual transformarea prin transesterificare a unei grupe alcoxi R4 într-o altă grupă alcoxi R4, grupele funcționale putând fi protejate și grupele de protecție îndepărtate, după ce are loc reacția, și izolarea compusului cu formula (I), rezultat în formă liberă sau transformarea lui într-o sare.
7. Procedeu pentru prepararea unor derivați de bis (fenil)-etan cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că se efectuează esterificarea sau acilarea unui compus cu formula generală (III):
r2 în care Rn și R2 au semnificațiile de mai sus, R5 este hidroxi sau alcoxi, și R6 este hidrogen sau acil, și eventual transformarea și transesterificare a unei grupe alcoxi R4 într-o altă grupă alcoxi R4, grupele funcționale putând fi protejate și grupele de protecție îndepărtate, după ce are loc reacția, și izolarea compusului cu formula (I) rezultat în formă liberă sau sub formă de sare.
8. Derivați de bis (fenil)-etan, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, în tratamentul tulburărilor hiperproliferative/inflamatorii și a cancerului.
9. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține de la 0,01 la 99,9% greutate compus cu formula generală (I), conform revendicării 1, și cel puțin un purtător sau diluent acceptabil farmaceutic.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121943A GB9121943D0 (en) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Organic compounds,processes for their production and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111074B1 true RO111074B1 (ro) | 1996-06-28 |
Family
ID=10703010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-01311A RO111074B1 (ro) | 1991-10-16 | 1992-10-14 | Derivati de bis(fenil)etan, procedee de obtinere si compozitii farmaceutice |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5488135A (ro) |
| EP (1) | EP0539326B1 (ro) |
| JP (1) | JP2543298B2 (ro) |
| KR (1) | KR930007880A (ro) |
| AT (1) | ATE136536T1 (ro) |
| AU (1) | AU653441B2 (ro) |
| CA (1) | CA2080555C (ro) |
| CZ (1) | CZ282473B6 (ro) |
| DE (1) | DE69209771T2 (ro) |
| DK (1) | DK0539326T3 (ro) |
| ES (1) | ES2087499T3 (ro) |
| FI (1) | FI924657L (ro) |
| GB (1) | GB9121943D0 (ro) |
| GR (1) | GR3019856T3 (ro) |
| HK (1) | HK146696A (ro) |
| HU (2) | HU215151B (ro) |
| IL (1) | IL103417A (ro) |
| MX (1) | MX9205921A (ro) |
| NO (1) | NO178540C (ro) |
| NZ (1) | NZ244730A (ro) |
| PH (1) | PH31113A (ro) |
| RO (1) | RO111074B1 (ro) |
| RU (1) | RU2118311C1 (ro) |
| SG (1) | SG50542A1 (ro) |
| SK (1) | SK312592A3 (ro) |
| TW (1) | TW221051B (ro) |
| ZA (1) | ZA928021B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3194963B2 (ja) * | 1995-03-14 | 2001-08-06 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 三置換フェニル誘導体 |
| DE10015525A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Deutsches Krebsforsch | Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung |
| US7103979B2 (en) | 2001-04-20 | 2006-09-12 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| ES2204300B1 (es) * | 2002-07-18 | 2005-05-01 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados del acido 2,4-dihidroxibenzoico. |
| DE10349088A1 (de) | 2002-10-22 | 2004-09-09 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Elektrische Handschneidvorrichtung mit Gebläsemechanismus |
| JP3765425B2 (ja) | 2004-01-26 | 2006-04-12 | 日立工機株式会社 | 携帯用電動切断機 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE269619C (ro) * | ||||
| DE293108C (ro) * | ||||
| US3657430A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-18 | Merck & Co Inc | Composition and methods for treating inflammation |
| EP0028305B1 (en) * | 1979-09-13 | 1984-02-01 | The Wellcome Foundation Limited | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| WO1988003806A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc |
| EP0289506A4 (en) * | 1986-11-19 | 1990-12-12 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| HUT60458A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| AU658646B2 (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
-
1991
- 1991-10-16 GB GB919121943A patent/GB9121943D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-05 HU HU9203156A patent/HU215151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 AT AT92810782T patent/ATE136536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 DK DK92810782.0T patent/DK0539326T3/da active
- 1992-10-13 ES ES92810782T patent/ES2087499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 EP EP92810782A patent/EP0539326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 SG SG1996004564A patent/SG50542A1/en unknown
- 1992-10-13 DE DE69209771T patent/DE69209771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-14 AU AU27044/92A patent/AU653441B2/en not_active Ceased
- 1992-10-14 RO RO92-01311A patent/RO111074B1/ro unknown
- 1992-10-14 NZ NZ244730A patent/NZ244730A/en unknown
- 1992-10-14 SK SK3125-92A patent/SK312592A3/sk unknown
- 1992-10-14 CA CA002080555A patent/CA2080555C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-14 FI FI924657A patent/FI924657L/fi unknown
- 1992-10-14 IL IL10341792A patent/IL103417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 CZ CS923125A patent/CZ282473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 NO NO923983A patent/NO178540C/no unknown
- 1992-10-15 JP JP4277054A patent/JP2543298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 RU RU92004377A patent/RU2118311C1/ru active
- 1992-10-15 KR KR1019920018971A patent/KR930007880A/ko not_active Ceased
- 1992-10-15 MX MX9205921A patent/MX9205921A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-16 US US07/962,370 patent/US5488135A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 PH PH45119A patent/PH31113A/en unknown
- 1992-10-16 ZA ZA928021A patent/ZA928021B/xx unknown
- 1992-10-17 TW TW081108265A patent/TW221051B/zh active
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00247P patent/HU211233A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-07 GR GR960401241T patent/GR3019856T3/el unknown
- 1996-08-01 HK HK146696A patent/HK146696A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2212856C (en) | Benzopyran-containing compounds and method for their use | |
| Hoshi et al. | Antitumor activity of berberrubine derivatives | |
| JPH06211737A (ja) | 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体 | |
| US4808718A (en) | Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers | |
| CN118496159A (zh) | 一种化合物在制备具有预防和/或治疗肝纤维化作用的药物中的应用 | |
| RO111074B1 (ro) | Derivati de bis(fenil)etan, procedee de obtinere si compozitii farmaceutice | |
| KR20040088466A (ko) | 가용화된 토포이소머라제 독 제제 | |
| CA2178479C (en) | Chroman derivatives | |
| US4992428A (en) | 5-aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo- and thieno pyridines | |
| US20060194827A1 (en) | 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds | |
| US3892769A (en) | Acetaminophen esters of aryl salicylic acids | |
| AU666955B2 (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting bone loss containing 3 and 4-substituted 2(5H)-furanones | |
| US4912134A (en) | Azulene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4349559A (en) | Anti-inflammatory spiro-2H-indene-[2,3']-3H-pyrazolo[4",5":7',6']naphtho[2,1-b]pyran-1,3-dione derivatives | |
| US5037837A (en) | Phenoxypropylamine derivatives or salts thereof and antiulcer agents containing the same | |
| JP2000511916A (ja) | ポリオールスクシネートおよびその医薬製剤 | |
| JP2988937B2 (ja) | 海洋源由来の新規の抗腫瘍性及び抗ウイルス性組成物 | |
| JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| US5596014A (en) | Hydroxymethyl-polythiophene derivatives | |
| IL42949A (en) | Pharmaceutical compositions containing indole n-acyl-3 (trichloroethyl) acetate | |
| CA1240333A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| MX2011000144A (es) | Compuestos antitumorales. | |
| AU688441B2 (en) | 3-(7-oxo-1-aza-4-oxabicyclo{3.2.0}hept-3-yl) alanine derivative as antitumor agent | |
| FI72519C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av hypnotiskt verkande 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxi-l -mannitol. | |
| KR100501843B1 (ko) | 새로운 항암성 비타민 ｄ₃유도체 |