NO178540B - Bisfenyletanderivater, farmasöytisk preparat derav samt anvendelse - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører bis(fenyl)etanderivater. Den vedrører forbindelsene som er kjennetegnet ved formel I

hvori

R-L og R2, uavhengig av hverandre, er alkoksy med 1-4

ka rbona t orne r,

R3 er hydrogen eller acylresten i en karboksylsyre hvor alkylendelen derav, inkluderende karbonylgruppen, har 1-

5 karbonatomer,

R4 er alkoksy med 1-4 karbonatomer,

i fri form eller eventuelt i form av et salt, og som i det etterfølgende kort er betegnet "forbindelsene i henhold til oppfinnelsen".

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hår forskjellig farmakologisk aktivitet, særlig antihyperproliferativ aktivitet og antitumoraktivitet.

Alkyl som er en del av en substituent som alkoksy er særlig metyl eller etyl.

Acyl er foretrukket resten i en alkyl- eller arylalkyl-karboksylsyre, hvor aryl foretrukket er fenyl. En foretrukket acylrest er acetyl.

I en ytterligere undergruppe er R1 og R2^ uavhengig av hverandre, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, R3 er hydrogen eller alkylkarbonyl med tilsammen 2 til 5

karbonatomer, og R4 er alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer (forbindelser I) hvori Rx og R2/uavhengig av hverandre, særlig er metoksy eller etoksy og R4 er særlig metoksy eller etoksy.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter:

a) reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel II

hvori -X-X- er vinylen eller etinylen og Rx, R2, R3 og R4

er som angitt over, eller

b) forestring eller acylering av en forbindelse med formel

III

hvori

R-l og R2 er som angitt over,

R5 er hydroksy eller alkoksy og

R6 er hydrogen eller acyl,

og hvorpå en alkoksygruppe R4 eventuelt omdannes ved omestring til en annen alkoksygruppe R4,

idet funksjonelle grupper kan være i beskyttet form og hvor de beskyttende grupper kan fjernes etter at reaksjonen har funnet sted, og hvorpå de oppnådde forbindelser med formel I utvinnes i fri form eller eventuelt i form av et salt.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomføres på vanlig måte.

Fremgangsmåtevariant a) gjennomføres passende ved hydro-genering. Hydrogen anvendes foretrukket sammen med en hydrogeneringskatalysator som Pd, Pt eller Rh", mere foretrukket Pd på aktivt kull.

Fremgangsmåtevariant b) gjennomføres også på vanlig måte. Minst en av R5 og R6 er hydroksy eller henholdsvis hydrogen. Omestring så vel som forestring gjennomføres foretrukket ved reaksjon i nærvær av en sterk syre som svovelsyre med den alkohol som tilsvarer den estergruppe som det er ønskelig å innføre.

Fjerning av beskyttelsesgrupper gjennomføres også på vanlig måte. En funksjonell gruppe som passende kan være beskyttet er hydroksy, som f.eks. er besyttet med trialkylsilyl. Fjerning av f.eks. trialkylsilyl kan gjennomføres ved behandling med fluorsyre i et løsningsmiddel som acetonitril.

De oppnådde forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses i henhold til kjente metoder, f.eks. ved kromatografi.

Utgangsmaterialene kan også oppnås på vanlig måte: Forbindelser med formel II hvori -X-X- er vinylen kan fremstilles ved reaksjon av en tilsvarende forbindelse med formel

IV

hvori X er et anion, foretrukket bromid, med en tilsvarende forbindelse med formel V på en måte som er vanlig anvendt for reaksjoner av typen Wittig/Homer/Emmons, ved behandling av fosforkomponenten med en base som et alkyllitium, et alkalihydrid eller et alkaliamid, f.eks. natriumamid, litiumdiisopropylamid eller et alkalialkoholat, ved en temperatur mellom -70°C og 100°C og med samtidig eller påfølgende omdannelse med karbonyl-komponenten ved temperaturer mellom -70°C og 120°C, foretrukket fra -60°C til 60°C, i passende løsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, toluen eller dimetylsulfoksyd. Forbindelsene med formel II hvori -X-X- er etinylen kan fremstilles ved reaksjon av en tilsvarende forbindelse med formel VI med en tilsvarende forbindelse med formel VII

hvori Y er halogen, foretrukket jod,

i overensstemmelse med standard prosedyrer for Heck-reaksjonen av haloolefiner med acetylener.

Forbindelsene med formel III hvori R6 er hydrogen, og forbindelsene med formel III hvori R5 er hydroksy, kan fremstilles analogt som beskrevet over eller ved deacylering eller dealkylering av tilsvarende forbindelser med formel I hvori R3 er acylresten i en karboksylsyre hvor alkylendelen derav, inkluderende karbonylgruppen, har 1-5 karbonatomer, og/eller R4 er alkoksy med 1-4 karbonatomer.

I den utstrekning som deres fremstilling ikke er spesifikt beskrevet heri, er utgangsmaterialene kjente eller de kan fremstilles i overensstemmelse med kjente metoder eller analogt med kjente metoder eller i henhold til metodene som beskrevet i eksemplene.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i °C, og alle NMR er <1>H-NMR (CDC13) .

Eksempel 1; 5-[ 2-( 2, 5- dimetoksyfenyl) etyl]- 2- hydroksybenzo-syremetylester

[Formel I: R1# R2, R4<=> OCH3; R3 = H]

[Fremgangsmåtevariant a)]

60 mg 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etinyl]-2-hydroksybenzo-syremetylester (formel II, -X-X- = etinylen) eller 60 mg av en E/Z blanding av 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etenyl]-2-hydroksy-benzosyremetylester (formel II, -X-X- = vinylen) oppløses i 10 ml etylacetat. Etter tilsetning av 10 mg 10 % Pd/C omrøres blandingen over natten under en hydrogenatmosfære, filtreres over Celite og avdampes til tørrhet under redusert trykk. Tittelforbindelsen oppnås [i form av fargeløse krystaller; Smp = 65°C etter rensing ved hjelp av kromatografi, og Smp = 67°C (fra etanol)].

Utgangsmaterialene oppnås som følger:

Under argonatmosfære oppløses 240 mg 2,5-dimetoksy- fenylacetylen (formel VI) og 493 mg metyl-5-jodsalicylat (formel VII) i 20 ml oksygenfri og tørr benzen. Blandingen behandles med 85 mg tetrakis(frifenylfosfin)-palladium, 20 mg kobber(I)jodid og 450 mg trietylamin, omrøres ved romtemperatur over natten og helles deretter inn i 100 ml av en vandig buffer med pH 7. Etter ekstraksjon med etylacetat og rensing ved kromatografi på silikagel, oppnås 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etinyl]-2-hydroksybenzosyremetylester (i form av fargeløse krystaller med Smp. = 105-108°C).

6,6 mmol litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran/n-heksan tilsettes ved -40°C til en suspensjon av 1 g 2,5-dimetoksybenzyl-trifenylfosfoniumbromid (formel IV) i 15 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter omrøring i en time avkjøles blandingen til -70°C og behandles forsiktig med 372 mg 3-metoksykarbonyl-4-hydroksybenzaldehyd (formel V) oppløst i 5 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i en time ved -70°C og i to timer ved romtemperatur og helles deretter inn i en vandig ammoniumklorid-løsning. Etter ekstråksjon med etylacetat og avdamping oppnås en blanding av (E)- og (Z)-5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etenyl]-2-hydroksybenzosyremetylester, som kan underkastes silikagelkromatografi (n-heksan/etylacetat 9:1). Den første fraksjon består av Z-isomeren (fargeløse krystaller, Smp. 78-80°C), etterfulgt av E-isomeren (fargeløse krystaller, Smp. 80-82°C).

Eksempel 2; 5-[ 2-( 2, 5- dimetoksyfenyl) etyl3- 2- hydroksybenzo-syreetylester

[Formel I: R1# R2 = OCH3, R3 = H; R4 = OCH2CH3 ]

[Fremgangsmåtevariant b)]

250 mg 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksybenzosyre eller 250 mg 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksybenzo-syremetylester (formel III, R5 = OH eller 0CH3, R6 = H) op-pløses i 10 ml tørr etanol og behandles med 0,2 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 48 timer og helles inn i 150 ml vann. Etter ekstraksjon med etylacetat og rensing med kromatografi på silikagel oppnås tittelforbindelsen (som en fargeløs olje): NMR: 10.69 (s, 1H) ; 7.67 (d, J=2.2Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J=2.2 + 8.5Hz, 1H) ;

6.91 (d, J=8.5Hz, 1H) ; 6.66-6.83 (m, 3H)4.42 (qua, J=7Hz, 2H) ;

3.79 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.76-2.92 (m, 4H); 1.44 (tr, J=7Hz, 3H) .

Eksempel 3: 5-[ 2-( 2, 5- dimetoksyfenyl) etyl]- 2- acetoksybenzo-syremetylester

[Formel I: R1# R2, R4 = OCH3, R3<=> COCH3]

[Fremgangsmåtevariant b)]

150 mg 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksybenzosyre-metylester (forbindelse fra eks. 1) oppløses i 2,'5 ml eddik-syreanhydrid og behandles med 45 mg pyridin. Blandingen omrøres så over natten ved romtemperatur, helles inn i 100 ml vann og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes påfølgende med vandig 0,1 N HC1, en vandig natriumbikarbonat-oppløsning og vann. Etter avdamping av løsningsmidlet oppnås tittelforbindelsen (som en fargeløs olje):

NMR: 7.85 (d, J=2Hz, 1H); 7.34 (dd, J=2+8Hz, 1H); 6.99 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.66-6.80 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.89 (s, 4H); 2.34 (s, 3H).

Forbindelsene med formel I i fri form eller eventuelt i form av et farmasøytisk tålbart salt har fordelaktige kjemoterapeutiske egenskaper. De er indikert for anvendelse som terapeutikum.

De har særlig antihyperproliferativ/antiinflammatorisk og anticancer aktivitet. De etterfølgende forkortelser anvendes i det etterfølgende:

CH0-K1 = cellelinjen kjent som

"Chinese hamster-ovary-Kl"

DMEM = Dulbecco's, modifiserte eagle medium (Gibco) EGF = epidermal vekstfaktor

FCS = føtal kalveserum

HaCaT = cellelinje kjent som "human adult calcium

temperature"

RPMI-1640 = Roswell Park Memorial Institute medium 1640 TGFa = transformerende vekstfaktor a

Antihyperproliferativ/antiinflammatorisk aktivitet og/eller anticancer aktivitet kan f.eks. bestemmes som følger: 1. Proliferasionsinhibering av human keratinocytt- cellelinje HaCaT ( eller referanse- cellelinje CH0- K1) : HaCaT-celler, en spontan transformert TGF-cc- og EGF-reseptor-positiv ikke-tumorgenisk human keratinocytt-cellelinje med godt bevarte fenotype differensieringsegenskaper for normale keratinocytter (Boukamp et al., J.Cell.Biol. 106, 761-771

[1988]), dyrkes i DMEM-medium supplert med 2,2 g/l NaHC03, 0,11 g/l natriumpyruvat, 15 mM Hepes, 5 % FCS, penicillin (100 |i/ml) , streptomycin (100 , og glutamin (for å øke sluttkonsentrasjonen med 4 mM) . CHO-Kl--celler dyrkes i det ovennevnte medium pluss 40 (lg/ml prolin. For proliferasjons-bestemmelsen, blir cellene adskilt ved trypsinbehandling, suspendert i nylaget medium, og overført til mikrotiterplater med 96-brønner til 2000-4000 celler/0,2 ml/brønn. Etter 24 timer erstattes mediumet med nylaget medium som inneholder graderte konsentrasjoner av testforbindelsen. Etter inkuba-sjon i 3-4 døgn måles graden av celleproliferasjon ved en kolorimetrisk bestemmelse ved anvendelse av sulforhodamin B (Skehan et al., J.Nati.Cancer Inst. 82, 1107-1112 [1990]). Resultatene representerer gjennomsnittet ± standard avvik for tre målinger. 1 det ovennevnte forsøk inhiberer forbindelsene HaCaT-celle-prolif eras jon med IC50-verdier som strekker seg fra 0,03 \ iM til 3 ^iM.

Anticancer aktivitet kan f.eks. bestemmes som følger:

2 . Inhibering av tumorcelleproliferasjon: Tumor-cellelinjer, f.eks. K-562, L1210, HeLa, SK-BR-3, MDAMB-468, MCF-7 eller MDAMB-231 (som alle er tilgjengelige fra the American Type Culture Collection, Rockville, MD 20852, USA), dyrkes i et RPMI-1640 medium supplert med 10 % veirmeinaktivert (56°C / 30 min.) FCS og antibiotika (1 x GIBCO penicillin-streptomycinoppløsning) . Når eksponensiell vekst; for tumor-cellelinjer som dyrkes i suspensjon (K-562 og L1210) eller når 60-90 % sammenløping for adherente cellelinjer (HeLa, SK-BR-3, MDAMB-468, MCF-7 og MDAMB-231) er oppnådd, høstes cellene

(adherente celler er trypsinbehandlet), suspenderes i nylaget vekstmedium og innføres på dyrkingsplater med 96 brønner i konsentrasjoner som strekker seg mellom 1000 og 5000 celler-/brønn. Cellene dyrkes i 2-4 døgn i et slut tvo lum på 0,2ml/brønn ved 37°C i en fuktig inkubator som er ekvilibrert med 5 % C02, i nærvær av graderte konsentrasjoner av testforbindelsen. Graden av celleproliferasjon måles ved et kolorimetrisk forsøk med MTT (Alley et al., Cancer Res. 48

[1988] 589-601) for celler som dyrkes i suspensjon eller ved hjelp av sulforhodamin B for adherente celler.

I de ovennevnte forsøk inhiberer forbindelsene poliferasjon av de fire cellelinjer som er nevnt i det foregående med IC50-verdier som strekker seg mellom 0,019 |l.M og 3 [ iM...

3 . Virkning på veksten av humane tumorer som er xenotrans- plantert i mus: MiaPaCa-2 er en human pancreas-tumorcellelinje, A431-cellelinjen er avledet fra en human epidermoid carcinom i vulva.

De er begge tilgjengelige fra ATCC (American Type Culture Collection). Cellekulturene dyrkes uten antibiotika og anti-soppmidler. Hunnmus av typen Balb/C som veier fra 2 0 til 23 g holdes i grupper på 5 dyr, med fri adgang til drikkevann og en patogenfri diett for gnagere. Tumorene initieres fra dyrkede tumor-cellelinjer ved subkutan injeksjon av IO<7> celler inn i mus. Når tumorene har nådd en diameter på omtrent 1 cm, fjernes de, skjæres i små biter på omtrent 4 x 3 mm og transplanteres subkutant inn i begge sidene hos musene. En og to uker etter transplantasjonen, bestemmes størrelsen av tumorene ved anvendelse av en passer. Dyr med voksende tumorer velges tilfeldig til kontroll- og behandlings-grupper med identisk gjennomsnittlig tumorbyrde pr mus. Testforbind-elsene gis peroralt. Den samme medikamentoppløsning anvendes i to etterfølgende behandlingsforløp. Kontrolldyr behandles kun med vehikkelen. Tumorvolumene bestemmes ved ukentlige intervaller og uttrykkes som gjennomsnittlig tumorvolum pr dyr (mm<3>). Dataene evalueres ved anvendelse av statistikkprogram-met RS/1 (BBN Software Products Corp.), og det gjennomføres tester inkluderende Student's t-testen og Mann-Whitney testen.

I det ovennevnte forsøk vil forbindelsene som tilføres peroralt i en dose fra 30 mg/kg til 100 mg/kg eller intrave-nøst fra 3 mg/kg til 10 mg/kg hemme veksten av A431tumorer

(humane epidermoide tumorer som over-uttrykker EGFreseptoren)

betydelig (p <0,05 eller <0,01) over hele behandlingsperioden. På slutten av forsøket (4 uker), er tumorvolumet hos medika-ment behandlede mus fra 10 % til 50 %. av volumet i kontrolldyrene. Veksten av MiaPaCa-tumorer (humane pancreastumorer som uttrykker normale mengder EGF-reseptor) inhiberes likele-des: etter 3 ukers behandling er volumet av tumorene i behandlede mus betydelig inhibert i forhold til volumet i kontro Udyrene.

Antihyperproliferativ/antiinflammatorisk aktivitet ved topisk påføring kan f.eks. bestemmes som følger: 4 . Inhibering av oksazolon- indusert allergisk kontaktdermatitt i mus.

Sensibilisering induseres ved en enkel påføring av 2 %

oksazolon (10 |il) på abdominalhuden" hos mus (8 dyr pr gruppe). Hypersensitivitetsreaksjon som gir pinnal sve11ing frembringes ved en andre innvirkning av 2 % oksazolon som påføres det ytre øret på hvert dyr etter 8 døgn.

Inhibering av pinnal svelling oppnås ved to topiske påføringer av testforbindelsen (30 min. før og etter utløsning av reaksjonen). Effekten bestemmes ved forskjellen i pinnal-vekter hos dyr som er henholdsvis behandlet med medikamentet og med vehikkelen (propylenglykol/aceton 7:3), og uttrykkes i % av svelling med påføring av vehikkel alene.

I det ovennevnte forsøk oppnås fra 2 0 % til 60 % inhibering i en dose på 1,2 % av testforbindelsen.

Forbindelsene med formel I i fri form eller eventuelt i form av et farmasøytisk tålbart salt er derfor indikert for anvendelse som antiproliferativt/antiinflammatorisk og anticancer middel i behandlingen av hyperproliferative/inflamma-toriske sykdommer og cancer, som i suppresjon av neoplastiske sykdommer, f.eks. inflammatoriske/hyperproliferative hudsyk-dommer, hudcancer og kutane og systemiske manifestasjoner på immunologisk medierte sykdommer og autoimmune sykdommer, som psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt og relatert eksematøs dermatitt, seborroisk dermatitt, Lichen planus, Pemfigus, bulløs pemfigoid, Epidermolysis bullosa, urtikaria, angioødem, vaskulitt, erytem, kutan eosinofili, Lupus erythematosus og Alopecia areata.

For dette bruk vil dosen som anvendes variere, selvfølgelig avhengig av f.eks. den spesielle forbindelse som anvendes, tilførselsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres intravenøst i en daglig dose fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg av dyrets kroppsvekt, eller peroralt fra 0,5 mg/kg til 100 mg/kg, som passende gis i oppdelte doser fra 2 til 4 ganger daglig. For de fleste større pattedyr er den totale daglige dose, tilført på passende måte, fra 7 mg til 2000 mg, f.eks. oppdelt i doser som gis opp til 4 ganger pr dag eller i en retardert form. Enhetsdoseformer omfatter f.eks. fra 1,75 til 1000 mg av forbindelsene i blanding med minst en fast eller flytende farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel.

Forbindelsene kan tilføres på samme måte til kjente standarder for anvendelse i slike indikasjoner. Forbindelsene kan blandes med konvensjonelle kjemoterapeutiske tålbare bærere og fortynningsmidler og eventuelt ytterligere hjelpestoffer og tilføres f.eks. oralt i form av tabletter og kapsler.

Forbindelsene kan eventuelt påføres topisk i slike konvensjonelle former som salver eller kremer, eller de kan tilføres parenteralt eller intravenøst. Konsentrasjonene av den aktive substans vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. den anvendte forbindelse, den ønskede behandling og beskaffenheten, av den form som anvendes. Tilfredsstillende resultater oppnås imidlertid generelt, f.eks. ved topisk påføring, i konsentrasjoner fra 0,05 til 5 %, særlig fra 0,1 til 1 vekt%.

Farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de inneholder en forbindelse med formel I i fri form eller eventuelt i form av et farmasøytisk tålbart salt sammen med minst en farmasøytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel utgjør også en del av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen omfatter også forbindelsene med formel I i fri form eller om ønsket, i form av et farmasøytisk tålbart salt for anvendelse som terapeutika, særlig for behandling av hyperproliferative/inflammatoriske sykdommer og cancer, f.eks. mamma- eller pankreas-karsinom.

Forbindelsen fra eks. 1, dvs. 5-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)etyl]2-hydroksybenzosyremetylester er den foretrukne forbindelse. Det er f.eks. bestemt at i det ovennevnte forsøk 1 har denne forbindelsen IC50 på 0,045 JIM mens, i motsetning til dette, inhiberes den EGF-reseptornegative cellelinje CHO-K1 med en CI50 som er større enn omtrent 0,3 JIM.

I det ovennevnte førsøk 2 inhiberer denne forbindelsen tre ut av fire mamma-tumorcellelinjer som er undersøkt, nemlig SK-BR-3, MDAMB-468 og MCF-7 celler med en IC50 som strekker seg fra 20 til 50 nM, mens mamma-tumorcellene MDAMB-231 og ikke-mamma-tumorcellene K-562, L1210 og .HeLa inhiberes med en IC50 som strekker seg fra 200 til 470 nM, noe som indikerer en selek-tivitet for enkelte mamma-tumorer, mens colchicin uselektivt inhiberer alle de testede tumorceller med en IC50 som strekker seg mellom 5 og 20 nM.

I det ovennevnte forsøk 3, med A431 tumorer, i en dose på

30 mg/kg peroralt som gis 3 ganger pr uke, er tumorvolumet for medikamentbehandlede mus kun 56,3 % av det for kontrolldyrene på slutten av forsøket (4 uker) og i en intravenøs dose på 3 mg/kg er det omtrent 40 % av det for kontrolldyrene. Med MiaPaCa pankreastumorer, hadde mus som var behandlet peroralt med 30 mg/kg av forbindelsen fra eks. 1 i løpet av 2 uker en tumorstørrelse som var omtrent 46 % av den fra kontrolldyrene. I et lignende forsøk med cisplatin som ble gitt som en standard vil en sammenlignbar dose på 10 mg/kg gitt intra-peritonealt hver tredje dag (cisplatin kan normalt ikke gis peroralt) nå signifikans etter kun 4 ukers behandling (tumorstørrelse på omtrent 40 % av den for kontrolldyrene), selv om det gjennomsnittlige tumorvolum i begynnelsen av cisplatinbehandlingen bare var omtrent halvparten av det for behandlingen med forbindelsen i eks. 1.

I det ovennevnte forsøk 4, vil forbindelsen fra eks. 1 frem-bringe en 49 % inhibering av svelling i en konsentrasjon på 1,2 %.

Det er derfor indikert at for de ovennevnte anticancer-anven-delser kan forbindelsen fra eks. 1 tilføres til større pattedyr, f.eks. mennesker, ved de samme tilførselsmåter og i lignende doser som vanligvis anvendes med cisplatin. Denne sterke anti-tumoraktivitet er observert i doser som ikke undertrykker immunrespons og hematopoese, og tumorceller som uttrykker fenotypen med multimedikament-resistens er like sensitive overfor forbindelsen som overfor deres parentale motstykker.

Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelse av en forbindelse med formel I, i fri form eller eventuelt i form av et farma-søytisk tålbart salt, for fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av hyperproliferative/inflammatoriske sykdommer og cancer.

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen I hvori R-l og R2, uavhengig av hverandre, er alkoksy med 1-4 karbonatomer, R3 er hydrogen eller acylresten i en karboksylsyre hvor alkylendelen derav, inkluderende karbonylgruppen, har 1-5 karbonatomer, R4 er alkoksy med 1-4 karbonatomer, i fri form eller eventuelt i form av et salt.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atR1ogR2 uavhengig av hverandre er alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, R3 er hydrogen eller alkylkarbonyl med tilsammen 2 til 5 karbonatomer, og R4 er alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-[2-[2,5-dimetoksyfenyl)etyl]-2-hydroksybenzosyremetylester.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atR1ogR2er enten metoksy og R3 og R4 er henholdsvis enten H og OCH2CH3, eller COCH3 og OCH3, eller H og OCH2CH2CH3, eller H og OCH2CH2CH2CH3, - eller H og OCH(CH3)2, eller Rx og R2 er OCH2CH3, R3 er H og R4 er OCH3.

5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1 i fri form eller eventuelt i form av et farmasøytisk tålbart salt sammen med minst en farma-søytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel.

6. Forbindelse i fri form eller om ønsket i form av et farma-søytisk tålbart salt for anvendelse som et terapeutikum, karakterisert ved at ved at den har formelen (I) som angitt i krav 1.

7. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav'1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat til behandling av hyperproliferative/inflammatoriske sykdommer og cancer.