HU211233A9 - Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them - Google Patents
Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211233A9 HU211233A9 HU95P/P00247P HU9500247P HU211233A9 HU 211233 A9 HU211233 A9 HU 211233A9 HU 9500247 P HU9500247 P HU 9500247P HU 211233 A9 HU211233 A9 HU 211233A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkoxy
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 BSZXAFXFTLXUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 methyl 5- [2- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl] -2-hydroxybenzoic acid Chemical compound 0.000 claims description 8
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJIXAANOBCFEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CCC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 BGJIXAANOBCFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- GZOFTOHENYHNMS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 GZOFTOHENYHNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- FVUDWHPJVYTKDT-UHFFFAOYSA-M (2,5-dimethoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=CC=C(OC)C(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FVUDWHPJVYTKDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJAHKATEAXAOA-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-1,4-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C#C)=C1 XYJAHKATEAXAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006563 Bullous impetigo Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000012658 Skin autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025337 Vulvar squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O NRSWJTRJHPRZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCHILJTHKFYDL-XQRVVYSFSA-N methyl 5-[(z)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethenyl]-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(\C=C/C=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 KXCHILJTHKFYDL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- XJKWVPNWHOCFBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1O XJKWVPNWHOCFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány a difenil-etán-származékok területére vonatkozik. A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül alkoxi-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és R4 jelentése alkoxi-csoport képezik szabad formában és - amennyiben ilyen formák léteznek - só formájában, amelyeket a továbbiakban röviden „a találmány szerinti vegyületek”-nek nevezünk.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiái hatásaik, különösen antihiperproliferatfv és daganatgátló (antitumor) hatásaik vannak.
Egy alkilcsoport egy szubsztituens, például egy alkoxi-csoport részeként előnyösen 1-4 szénatomos, különösen előnyös a metil- vagy etilcsoport.
Acilcsoport előnyösen egy karbonsav, elsősorban egy alkán-, aril-alkán- vagy aril-karbonsav maradéka, ahol az aril-csoport előnyösen fenilcsoport, és az acilcsoport alkilén-része, beleértve a karbonilcsoportot is, előnyösen 1-5 szénatomos. Egy előnyös acilcsoport az ac etil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportjában R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, és R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott.
Egy további alcsoportban R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-csoport, és R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport [(Is) általános képletű vegyületek]; R] és R2 jelentése egymástól függetlenül különösen metoxi- vagy etoxi-csoport; R, jelentése különösen metoxi- vagy etoxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek olyan eljárással állíthatók elő, amely
a) egy megfelelő (II) általános képletű vegyület amely képletben
-X-X- jelentése vinilén- vagy etilidén-csoport - redukciójából; vagy
b) (III) általános képletű vegyület - amely képletben R] és R2 jelentése az előbbiekben megadott,
Rj jelentése hidroxi- vagy alkoxi-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport észterezéséből vagy acilezéséből; és adott esetben egy alkoxi-csoport jelentésű R4 csoportnak átészterezéssel egy másik alkoxi-csoport jelentésű R4 csoporttá való átalakításából - ahol a funkciós csoportok védett formában lehetnek, és a védőcsoportok eltávolítása a reakció végrehajtása után történik;
és a kapott (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy - ha ilyenek léteznek - só formában való kinyeréséből áll.
A találmány szerinti eljárás általában szokásos módon kivitelezhető.
Az a) eljárásváltozatot célszerűen hidrogénezéssel hajtjuk végre. A hidrogént előnyösen valamilyen hidrogénező katalizátorral együtt használjuk, például palládiummal, platinával vagy ródiummal, legelőnyösebben csontszénre lecsapott palládiummal.
A b) eljárásváltozatot is szokásos módon hatjuk végre. Az R5 és R^ szubsztituensek legalább egyike hidroxilcsoport, illetve hidrogénatom.
Az átészterezést, valamint az észterezést előnyösen valamilyen erős sav, például kénsav jelenlétében, a bevinni kívánt észtercsoportnak megfelelő alkohollal végzett reakcióval hajtjuk végre.
A védőcsoportok eltávolítását is a szokásos módszerekkel hajtjuk végre. Ha a megfelelően védendő funkciós csoport hidroxilcsoport, akkor például trialkil-szilil-csoporttal védhető. A trialkil-szilil-csoport eltávolítása például hidrogén-fluoriddal való kezeléssel végezhető valamilyen oldószerben, például acetonitrilben.
A kapott találmány szerinti vegyületek a reakcióelegyből ismert módszerekkel izolálhatők és tisztíthatók, például kromatográfiával.
A kiindulási vegyületek szintén szokásos módszerekkel előállíthatók.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -X-X-jelentése vinilén-csoport, egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületnek amelynek képletében X' jelentése valamilyen anion, előnyösen bromidion - egy megfelelő (V) általános képletű vegyülettel a Wittig/Homer/Emmonds-típusú reakcióknál szokásos körülmények között végzett reagáltatásával állíthatók elő úgy, hogy a foszforvegyületet alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, tolulban vagy dimetil-szulfoxidban körülbelül -70 ’C és körülbelül 100 C közötti hőmérsékleten valamilyen bázissal, például valamilyen alkil-lítiummal, valamilyen alkálifém-hidriddel vagy alkálifémamiddal, például nátrium-amiddal, diizopropil-amiddal vagy valamilyen alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és egyidejűleg vagy ezt követően körülbelül -70 ’C és körülbelül 100 ‘C közötti, előnyösen körülbelül -60 ’C-tól 60 ’C-ig terjedő hőmérsékleten hozzáadjuk a karbonil-komponenst.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -X-X-jelentése etilidén-csoport, egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületnek egy megfelelő (VII) általános képletű vegyülettel - amely képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen jódatom való reagáltatásával állíthatók elő a Heck-reakció (halogén-olefinek reakciója acetilénekkel) végrehajtásánál szokásos eljárást követve.
Az olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében lejelentése hidrogénatom, és az olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése hidroxilcsoport, előállíthatók az előbb leírtak analógiájára vagy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületek dezacilezésével vagy dezalkilezésével, amelyek képletében R3 jelentése acilcsoport, és/vagy R4 jelentése alkoxi-csoport.
Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását részletesen nem ismertetjük, vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal vagy ismert eljárások analógiájára vagy a példákban leírt módszerek szerint előállíthatók.
HU 211 233 A9
A következő szemléltető példákban minden hőmérsékletet ’C-ban adunk meg; az NMR-spektrumok CDCl3-ban felvett ’H-NMR-spektrumok.
1. példa
5-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rj, R2 és R4 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom.
Az a) pont szerinti eljárásváltozat:
mg 5-(2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etinil]-2-hidroxibenzoesav-metil-észtert [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben az -X-X- általános képlet etilidéncsoportot jelent] vagy 60 mg 5-(2-(2,5-dimetoxi-fenil)-vinil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter [(II) általános képletű vegyület, ahol a képletben az -X-Xáltalános képlet viniléncsoportot jelent] Z-E izomerelegyet feloldunk 10 ml etil-acetátban, az oldathoz 10 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, majd hidrogéngáz atmoszférában éjszakán át keverjük. Másnap az oldatot CeliteR szűrőágyon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon a címben megnevezett vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, amelyek olvadáspontja: 65 ‘C; kromatográfiás tisztítás után: 67 ”C (etanolból kristályosítva).
A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
ml oxigénmentes benzolban argongáz alatt feloldunk 240 mg(2,5-dimetoxi-fenil)-acetilént [(VI) általános képletű vegyület] és 493 mg metil-(5-jód-szalicilát)-ot [(VII) általános képletű vegyület]. Az elegyhez 85 mg [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium] katalizátort, 20 mg réz(I)-jodidot és 450 mg trietilamint adunk, szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át, majd 100 ml 7-es pH-jú, vizes pufferoldatra öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen színtelen, 105-108 ’C-on olvadó kristályok formájában kapjuk az 5-[2(2,5-dimetoxi-fenil)-etinil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észtert.
g (2,5-dimetoxi-benzil)-trifenil-fo$zfóniumbromid [(IV) általános képletű vegyület] 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -40 ’C-on 6,6 mmól, tetrahidrofurán és hexán elegyében oldott lítium-diizopropil-amidot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük -70 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten lassú ütemben beadagoljuk 372 mg 4-hidroxi-3-(metoxi-karbonil)benzaldehid [(V) általános képletű vegyület] 5 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Újabb 1 óra hosszáig -70 ’C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. Ilyen módon az (E)- és (Z)-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-vinil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter elegyét kapjuk, amely elegy szétválasztását kromatográfiás eljárással, szilikagélen, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, végezhetjük. Az elsőként megjelenő frakció tartalmazza a Z-izomert, amely 78-80 ’C olvadáspontú, színtelen kristályos anyag, és ezután jön le az oszloporól az E-izomer, amely ugyancsak színtelen kristályos termék; az olvadáspontja: 80-82 ’C.
2. példa
5-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-kidmxi-benzoesav-etil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R, és R2 jelentése metoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése etoxicsoport.
A b) pont szerinti eljárásváltozat:
250 mg 5-(2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxibenzoesavat vagy 250 mg 5-(2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észtert [(IH) általános képletű vegyület, ahol a képletben R; hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent] feloldunk 10 ml vízmentes etanolban, majd 0,2 ml tömény kénsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 48 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután 150 ml vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek
NMR-spektruma: 10,69 (s, IH); 7,67 (d, J = 2,2 Hz,
IH); 7,29 (dd, J = 2,2 + 8,5 Hz, IH); 6,91 (d, J = 8,5
Hz, IH); 6,66-6,83 (m, 3H); 4,42 (q, J = 7 Hz, 2H);
3,79 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,76-2,92 (m, 4H); 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
3. példa
2-Acetoxi-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-benzoesav-metil-észter (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R|, R2 és lejelentése metoxicsoport, R3 jelentése acetilcsoport.
A b) pont szerinti eljárásváltozat:
150 mg 5-(2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxibenzoesav-metil-észtert [(I) általános képletű vegyület] feloldunk 2,5 ml ecetsavanhidridben, majd 45 mg piridint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 100 ml vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egymást követően vízzel, 0,1 M vizes sósavai, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott színtelen olaj a címben megnevezett vegyület amelynek az
NMR-spektruma: 7,85 (d, J = 2 Hz, IH); 7,34 (dd, J = 2 + 8 Hz, IH); 6,99 (d, J = 8 Hz, IH); 6,66-6,80 (m,
3H); 3,87 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 2,89 (s, 4H); 2,34 (s,
3H).
4-8. példák
Az előző példákban leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
HU 211 233 A9
1. táblázat
| A példa száma | Rí | r2 | r3 | r4 | Eljárásváltozat | Op. vagy NMRspektrum |
| 4 | och, | OCH, | COCH, | OCH, | a)1 * 3’ | olaj; NMR” |
| 5 | OCH, | OCH, | H | OCH2CH2CH3 | a) b)2’ | olaj; NMR6’ |
| 6 | OCH, | OCH, | H | och2ch2ch, | a) b)2’ | olaj; NMR7’ |
| 7 | OCH2CH3 | OCHjCH, | H | OCH, | a)4>b) | olaj; NMR8’ |
| 8 | OCH, | OCH, | H | 0CH(CH3)2 | a) b)2’ | olaj; NMR5) |
1) Lásd a 3. példánál
2) A megfelelő (III) általános képletű vegyületet észteresítjük, amelynek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport. A kiindulási vegyületet az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő; az olvadáspontja: 120-125 C.
3) A megfeleld (II) általános képletű vegyületből indulunk ki. amelynek képletében az -X-X- általános képlet jelentése viniléncsoport. A kiindulási vegyületet az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő; az E-izomer olvadáspontja: 86-88 ’C. a Z-izomer olvadáspontja; 63-66 *C.
4) A megfelelő (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében az -X-X- általános képlet jelentése viniléncsoport. A kiindulási vegyület az E- és Z-izomerek hozzávetőlegesen 1,3:1 arányú elegye, amelynek az olvadáspontja 45-50 C, és amelyet az 1. példában megadottak szerint állítunk elő.
5) 10,77 (s, 1H); 7,62 (d. J = 2.3 Hz, IH), 7,28 (dd, J = 2,3 + 8,5 Hz, IH), 6,9 (d, J = 8,5 Hz); 6,8 (d, J = 9 Hz, IH), 6,66-6,75 (m, 2H); 5,29 (szepten, J = 6,25 Hz, IH); 3,79 (s. 3H); 3,75 (s, 3H); 2,75-2,9 (m, 4H); 1,41 (d. J = 6,25 Hz. 6H).
6) 10,69 (s, IH); 7,65 (d, J = 2,2 Hz, IH). 7,29 (dd, J = 2,2 + 8.5 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, IH); 6,66-6,83 (m. 3H); 4,32 (t, J - 7 Hz, 2H);
3.79 (s. 3H); 3,75 (s, 3H); 2,77-2,93 (m, 4H); 1,83 (szextet J = 7 Hz, 2
7) 10,69 (s. 1H); 7,63 (d, J = 2,2 Hz, IH). 7,28 (dd, J = 2,2 + 8,5 Hz, IH),
4,36 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,76-2,92 (m, 4H);
8) 10,59 (s. 1H); 7,68 (d. J = 2,3 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 2,3 + 8,5 Hz, IH),
2,76-2.93 (m, 4H); 1,42 (t. J = 7 Hz, 3H); 1,38 (t, J = 7 Hz. 3H).
Az (I) általános képletű vegyületek - beleértve azon vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, amelyek ilyen formában létezhetnek - értékes kemote- 30 rápiás tulajdonságokat mutatnak, következésképpen gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Mindenekelőtt a vegyületek anlihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló, valamint daganatellenes hatása jelentős.
Az itt következő részben a vegyületekkel elvégzett biológiai vizsgálatokat ismertetjük, és a leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk:
CHO-K1= sejtvonal, amely „Chinese hamster-ovaryKl” néven ismert
DMEM = Dulbecco által módosított Eagle-féle tápfolyadék (GIBCO)
EGF = epidermális növekedési faktor
FCS = magzati borjúszérum
HaCaT = sejtvonal, amely „humán aduit calcium temperature” néven ismert
RPMI-1640 = a Roswell Park Memória! Institute 1640 jelű tápfolyadéka
TGFa = transzformáló növekedési a-faktor
A találmány szerinti vegyületek antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló hatását és/vagy daganatellenes hatását például a következőképpen vizsgálhatjuk:
1. Emberi eredetű keratinocita HaCaT sejtvonal és a referenciaként szolgáló CH0-K1 sejtvonal szaporodásának gátlása
HaCaT sejteket - ez egy spontán átalakult, a
TGFa- és EGF-receptor tesztben pozitív, nem tumorigén, emberi eredetű sejtvonal, amely fenotípus a normális keratinociták differenciálódási jellemzőit meszH); l,06(t, J = 7 Hz, 3H).
6,9 (d, J = 8,5 Hz, IH); 6,79 (d, J = 8,5 Hz IH), 6,65-6,75 (m, 2H); 1,70-1,85 (m. 2H); 1,40-1,56 (m, 2H); 1,00 (d, J = 7,3 Hz, 3H). 6,92 (d, J = 8.5 Hz, IH). 6,65-6,81 <m, 3H); 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H);
szemenően megőrizte [Boukamp et al; J. Cell. Bioi. 106, 761-771 (1988)] - az alábbi kiegészítőket tartalmazó DMEM tápoldatban tenyésztünk: 2,2 g/liter nátrium-hidrogén-karbonát, 0,11 g/liter nátrium-piruvát, 15 mM HEPES-puffer, 5% FCS, 100 E/ml penicillin, 100 pg/ml sztreptomicin, valamint annyi glutamin, hogy a végső koncentráció 4 mM legyen. Ugyanilyen, de még 40 pg/ml prolinnal kiegészített tápoldatban tenyésztjük a CHO-KI sejteket. A szaporodás mértékének meghatározása végett a sejteket tripszinezéssel leválasztjuk a tenyésztőedény faláról, friss tápoldatban felszuszpendáljuk, majd 0,2 milliliterenként - ez a mennyiségű sejtszuszpenzió 2000-4000 sejtet tartalmaz - leosztjuk egy 96 kísérleti helyes mikrotitráló tálcára. 24 órával később a tápoldatot friss, a vizsgálandó hatóanyagot ismert, fokozatosan növekvő koncentrációban tartalmazó tápoldatra cseréljük, 3-4 napon át inkubáljuk a tenyészetet, majd a sejtszaporodás mértékét szulforodamin B festéket alkalmazva, kolorimetriás módszerrel mérjük [Shekan et al.: J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112 (1990)]. Az eredmények a szórással korrigált, három párhuzamos mérésből kapott adat átlagát mutatják.
A fenti meghatározást elvégezve azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a HaCaT sejtek szaporodását gátolják, az ICjQ-értékek hozzávetőlegesen a 0,03 pM és 3 pM közötti tartományba esnek.
A daganatellenes hatást például az alábbi módszerekkel határozhatjuk meg:
2. Tumorsejtek szaporodásnak gátlása
A kísérleteket például K-562, L-1210, HeLa, SKBR-3, MDAMB-468, MCF-7 vagy MDAMB-231
HU 211 233 A9 sejtvonalakkal [az összes tumoros sejtvonalra vonatkozóan a beszerzési forrás: American Type Culture Collection, Rockville, MD 20 852, USA] végeztük.
Az eljárás menete a következő:
A sejteket 10%, hőkezeléssel (56 ’C; 30 perc) inaktivált magzati borjúszérummal, valamint antibiotikumokkal (1 x GIBCO penicillin-sztreptomicin-oldat) kiegészített RPMI-1640 tápoldatban tenyésztjük. Amikor a szuszpenzióban tenyésztett (tumorsejtek K-562 és L—1210) szaporodása az exponenciális növekedési szakaszt eléri, illetve a kitapadó sejtek (HeLa, SKBR-3, MDAMB-468, MCF-7 és MDAMB-231) 6090%-ban összefüggő sejtréteget képeznek, a sejteket kinyerjük - a kitapadó sejtek esetében tripszinezést alkalmazva - és friss tápoldatban felszuszpendáljuk, majd egy 96 kísérleti helyes tenyésztőtálban leosztjuk a szuszpenziót oly módon, hogy minden egyes kísérleti helyen a sejtszám 1000 és 5000 között legyen. Ezt követően a sejteket lyukanként 0,2 ml végső térfogatban növekvő koncentrációjú vizsgálati anyag jelenlétében, egy megfelelő páratartalmú, 5% szén-dioxidal egyensúlyba hozott inkubátorban, 37 ’C-on hagyjuk szaporodni 2-4 napig. A sejtszaporodás mértékét 3(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazóliumbromidot alkalmazva [Alley et al.: Cancer Rés. 48, 589-601 (1988)] a sejtszuszpenziók esetében, valamint szulforodamin B festéket használva a kitapadó sejteknél, kolorimetriás módszerrel határozzuk meg. A kapott mérési eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek négy fentebb említett sejtvonal esetében gátolják a sejtek szaporodását, az IC50-értékek hozzávetőlegesen a 0,019 μΜ és 3 μΜ közötti tartományban találhatók.
3. Meztelen egérbe xenotranszplantált, emberi eredetű tumor növekedésére gyakorolt hatás A kísérleti MiaPaCa-2 jelű, emberi pankreásztumor sejtvonallal, valamint A431 jelű, emberi vulva eredetű, epidermoid karcinóma sejt vonallal - mindkettő hozzáférhető az American Type Culture Collection által végeztük.
A vizsgálat menete a következő:
A sejteket antibiotikumoktól és gombaellenes szerektől mentes tápoldatban tenyésztjük. 20-23 g tömegű, nőstény Balh/c meztelen egereket ötös csoportokba osztunk, az állatok korlátozás nélkül kapnak vizet és kórokozóktól mentes rágcsálótápot. A daganatot úgy idézzük elő, hogy a megfelelő tumoros sejtvonal-tenyészetből mintegy 107 sejtnek megfelelő mennyiséget a meztelen egerek bőre alá fecskendezünk. Amikor a daganat már a kívánt méretűre növekedett, vagyis elérte a hozzávetőlegesen 1 cm átmérőnek megfelelő nagyságot, kimetsszük, apróra feldaraboljuk, és mintegy 4x3 mm méretű darabot transzplantálunk meztelen egerek bőre alá a lágyéki rész mindkét oldalán. Egy vagy két héttel a beültetést követően egy tolómérce segítségével meghatározzuk a kísérleti állatokban növekvő daganatok méretét, majd az átlagosan azonos nagyságú tumort hordozó állatokat véletlenszerűen két csoportba osztjuk. Az egyik csoport képezi a kontrollcsoportot, míg a másik csoportba sorolt állatok a vizsgálandó hatóanyagok valamelyikét kapják orálisan. Minden állat ugyanazt a hatóanyagot kapja még két egymást követő kezelési ciklus alkalmával, amikor is a kontrollcsoport egyedeit hatóanyag nélküli vivőanyaggal kezeljük. A növekvő daganat méretét hetenként meghatározzuk, és az egy állatra vonatkoztatott átlagértékeket mm3 egységekben kifejezve adjuk meg. Az adatok értékelését az RS/1 statisztikai komputerprogram [BBN Software Products Corp.] segítségével, a Student’s t- és a Mann-Whitney-féle próba alkalmazásával végezzük.
A fenti vizsgálatsorozatban a hatóanyagok 30 mg/kg és 100 mg/kg közötti orális dózisai, valamint 3 mg/kg és 10 mg/k közötti intravénás dózisai szignifikánsan (P<0,05 vagy <0,01) gátolták az A431 jelű tumor - ez, mint már említettük, egy emberi eredetű, epidermoid tumor, amely az EGF-receptorok túltengésével jellemezhető - növekedését a teljes kíséleti periódusban. A kísérlet végeztével, azaz négy hét után a hatóanyaggal kezelt egereknél a daganatok méretét mintegy 10-50%-kal találtuk kisebbnek a kontrollállatokhoz képest. Hasonló eredményt kaptunk a másik esetben is, amikor a normális EGF-receptorszámmal jellemezhető, emberi eredetű pankreásztumorral, a MiaPaCa sejtvonallal végeztük a kísérleteket: a háromhetes kezelést követően a hatóanyaggal kezelt csoportban a gátlás eredményeként a daganatok térfogatát szignifikánsan kisebbnek találtuk a kontrollcsoporthoz képest.
A helyi kezelés során megmutatkozó antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló hatást például a következőképpen vizsgálhatjuk:
4. Az oxazolonnal kiváltott, kontakt hatás következtében fellépő, allergiás bőrgyulladás gátlása egereken
Egerek nyolcas csoportjait a hasi bőr egyszeri, 10 μ] 2%-os oxazolonnal végzett kezelésével szenzibilizáljuk. Nyolc nap múlva a fülkagyló megduzzasztásában megnyilvánuló túlérzékenységi reakciót váltunk ki azzal, hogy az állatok egyik fülét kezeljük 2%-os oxazolonnal.
Az allergiás reakció kiváltása előtt és után 30 perccel a vizsgálandó hatóanyagokat helyileg alkalmazva, a fülkagyló megduzzadását gátolni lehet. A gátlás mértékét, vagyis a vegyületek hatékonyságát a hatóanyaggal kezelt állatok és a csak vivőanyaggal (propilénglikol és aceton 7:3 arányú elegye) kezelt állatok fültömegének a különbsége mutatja, amelyet a vivőanyaggal kezelt állatoknál kapott érték százalékában fejezünk ki.
A fenti kísérletek során a vizsgált találmány szerinti hatóanyagok 1,2%-os dózisaival mintegy 20-60%-os gátlást lehetett elérni.
Az (I) általános képletű vegyületek és - ha ilyen formában létezhetnek - gyógyszerészetileg elfogadható sóik antihiperproliferatív, illetve gyulladásgátló, valamint dagalanellenes hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként különböző proliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint karcinóma kezelésére hasz5
HU 211 233 A9 nálhatók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak lehetnek például a daganatképződés visszaszorítására, azonfelül jelentős szerephez juthatnak a különböző gyulladásos folyamatok és hiperproliferatív bőrbetegségek, a bőrrák, az immunrendszerrel összefüggésbe hozható szisztémás vagy bőrtünetekben megnyilvánuló betegségek, és az autoimmun betegségek kezelésében. Ezek közé tartoznak például a pszoriázis, a veleszületett allergiás bőrgyulladás, a kontakt hatásra fellépő és a vele rokon ekcémás bőrgyulladások, a seborrhoeás bőrgyulladás, a lichen planus, a pemphigus, az impetigo bullosa, az epidermolysis bullosa, az urticaria, a vaszkuláris eredetű ödémák, az érgyulladások és eritémák, a bőr-eozinofilia, a lupus erythematosus és az alopecia areata.
Az alkalmazandó dózisok természetesen különbözőek lehetnek, elsősorban magától a hatóanyagtól, a alkalmazás módjától és a kezelés céljától függően. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy általában kielégítő eredményt kapunk, ha a napi dózisok - rendszerint napi 2-4 alkalommal megfelelő részadagok formájában adva - intravénás alkalmazásnál 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között, illetve orálisan alkalmazva 0,5 mg/kg és 100 mg/kg között vannak. Nagy testű emlősöknél a teljes napi dózis mintegy 7 és 2000 mg közötti mennyiséget tehet ki, amelynek a beadása a szokásos módon, például akár négy részre osztva, napi négy alkalommal vagy retard készítmény formájában történhet. Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma például mintegy 1,75 mg-tól 1000-mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot, legalább egy szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületeket az ilyen betegségek kezelésénél elfogadott normáknak megfelelően alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat általában hagyományos módon valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivővagy hígítóanyaggal, valamint adott esetben egyéb segédanyagokkal kombináljuk, és például orálisan, tabletta vagy kapszula formájában adjuk a páciensnek.
A találmány szerinti hatóanyagokat azonfelül alkalmazhatjuk helyileg is, különböző hagyományos készítmények, például kenőcs vagy krém formájában, továbbá parenterálisan, például intravénás injekció formájában. Az ilyen készítmény hatóanyag-tartalma szintén változó lehet, és függ a hatóanyagtól magától, a kezelés céljától, valamint a gyógyszerforma jellegétől. Általában kielégítő eredményt érhetünk el, ha például a helyi alkalmazásra szánt készítmény hatóanyag-tartalma mintegy 0,05 és 5%, előnyösen 0,1 és 1% között van.
Az (I) általános képletű vegyületek - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik - valamelyikét és legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivővagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgyát képezi azonfelül az (1) általános képletű vegyületek - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik - gyógyszerként való alkalmazása, elsősorban hiperproliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint rákos betegségek, például emlővagy pankreászkarcinóma kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás hiperproliferatív, illetve gyulladásos betegségek, valamint karcinóma kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló páciensnek az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - akár szabad formában, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájában, ha ilyen formában létezik - terápiásán hatékony mennyiségben adjuk.
Kiemelkedő jelentőségűnek bizonyult az 1. példa szerinti vegyület, azaz az 5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-észter, amelynek a hatékonyságát az 1. pontban leírt biológiai kísérletben vizsgálva azt találtuk, hogy az IC50-értéke: 0,045 μΜ, ezzel szemben az EGF-receptorhiányos CHO-K1 sejtvonal esetében a gátló hatásra vonatkozó ICjo-érték nagyobb, mint 0,3 μΜ.
A 2. pont alatti biológiai tesztben ez a vegyület a vizsgált négy emlőtumor sejtvonal közül háromnak, nevezetesen az SK-BR-3, MDAMB-468 és MCF-7 jelűeknek a szaporodását gátolta, mintegy 20-50 nM ICío-értékeket mérve a kísérlet során, viszont az ugyancsak emlőtumor MDAMB-231, valamint a nem emlőtumor K-562, L-1210 és HeLa sejtek esetében az ICw-értékek 200 és 470 nM közöttinek adódtak, jelezvén bizonyos emlőtumorokkal szembeni szelektivitást. Ezzel szemben a kolchicin a vizsgálatba bevont valamennyi tumorsejt szaporodását gátolja, az ICso-értékek 5 és 20 nM között vannak, és semmiféle szelektivitás nem állapítható meg.
A 3. pontban leírt, A431 tumorsejtekkel végzett vizsgálat során a heti háromszor orálisan adott 30 mg/kg-os dózisok eredményeképpen, a négyhetes kísérleti periódus végém, a hatóanyaggal kezelt egereknél a tumor térfogatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva 56,3%-nak találtuk, míg intravénásán 3 mg/kg-os dózisokkal ugyanez az érték 40%-nak adódott. A MiaPaCa pankreásztum orral végzett kísérletekben az 1. példa szerinti vegyülettel 30 mg/kg-os dózisszinten, 2 héten át orálisan kezelt egereknél a tumor mérete 46% volt a kontrollállatokhoz viszonyítva; míg hasonló kísérleti elrendezésben a ciszplatin minden harmadik napon beadott, szokásos, 10 mg/kg-os intraperitoneális dózisainak (normális esetben a ciszplatin orálisan nem adható) hatása csak négy hét után bizonyult szignifikánsnak - a tumor mérete mintegy 40%-a a kontrollcsoportnál találtnak -, annak ellenére, hogy a kísérlet kezdetekor a ciszplatinnal kezelt állatoknál hozzávetőlegesen csak fele akkora volt a daganatok átlagos mérete, mint az 1. példa szerinti hatóanyaggal végzett kísérletekbe bevont állatok esetében. A 4. pontban tárgyalt vizsgálat során azt találtuk, hogy az 1. példa szerinti vegyület 1,2%-os koncentrációban gátoljaa duzzanat kialakulását, a gátlás mértéke 49%-nak adódott.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti vegyületet daganatellenes szerként hasonló módon és hasonló dózisban alkalmazhatjuk nagy testű emlősöknél, például az embernél, mint a más rutinszerűen használatba veti ciszplatint. Az erős daganatelle6
HU 211 233 A9 nes hatás olyan dózisban is megfigyelhető, amelynél az immunválasz és a vérképzés szuppressziója nem mutatható ki, és a többszörösen gyógyszenezisztens fenotípusú tumorsejtek éppen olyan érzékenyen reagálnak a hatóanyagra, mint a megfelelő, eredeti sejtvonal.
A találmány tárgya végül eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ami abból áll, hogy az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét - akár szabad formában, akár só formájában, ha ilyen formában létezik - legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és hígítóanyaggal összedolgozzuk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű vegyület - amely képletbenR[ és R2 jelentése egymástól függetlenül alkoxi-csoport,Rj jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, ésR4 jelentése alkoxi-csoport szabad formában vagy - ha ilyen formák léteznek - só formában.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelybenR, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, ésR3 és lejelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelybenRi és R2 jelentése egymástól fügetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy összesen 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ésR4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az 5-[2(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-benzoesav-metil-é szter.
- 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R, és R2 jelentése metoxi-csoport, és R3 és R4 jelentése- vagy hidrogénatom és etoxi-csoport,- vagy acetil-csoport és metoxi-csoport,- vagy hidrogénatom és propoxi-csoport,- vagy hidrogénatom és butoxi-csoport,- vagy hidrogénatom és izopropoxi-csoport; vagyR, és R2 jelentése etoxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése metoxi-csoport.
- 6. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet amely képletben-X-X- jelentése vinilén- vagy etilidén-csoport - redukálunk; vagyb) egy (Hl) általános képletű vegyületet - amely képletbenRi és R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott,R5 jelentése hidroxi- vagy alkoxi-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport észteresítünk vagy acilezünk;és adott esetben egy alkoxi-csoport jelentésű R4 csoportot átészterezéssel egy más alkoxi-csoport jelentésű R4 csoporttá alakítunk át;és mivel a funkciós csoportok védett formában lehetnek, a védőcsoportokat eltávolítjuk, miután a reakció végbement;és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy - amennyiben ilyen formák léteznek - só formában kinyerjük.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz szabad formában vagy - amennyiben ilyen fonnák léteznek - gyógyszerészetileg elfogadható só formában legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt.
- 8. Egy új vegyület, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
- 9. Egy új eljárás egy vegyület előállítására, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
- 10. Egy új gyógyszerkészítmény, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121943A GB9121943D0 (en) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Organic compounds,processes for their production and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211233A9 true HU211233A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=10703010
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203156A HU215151B (hu) | 1991-10-16 | 1992-10-05 | Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00247P HU211233A9 (en) | 1991-10-16 | 1995-06-19 | Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203156A HU215151B (hu) | 1991-10-16 | 1992-10-05 | Eljárás difenil-etán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5488135A (hu) |
| EP (1) | EP0539326B1 (hu) |
| JP (1) | JP2543298B2 (hu) |
| KR (1) | KR930007880A (hu) |
| AT (1) | ATE136536T1 (hu) |
| AU (1) | AU653441B2 (hu) |
| CA (1) | CA2080555C (hu) |
| CZ (1) | CZ282473B6 (hu) |
| DE (1) | DE69209771T2 (hu) |
| DK (1) | DK0539326T3 (hu) |
| ES (1) | ES2087499T3 (hu) |
| FI (1) | FI924657A (hu) |
| GB (1) | GB9121943D0 (hu) |
| GR (1) | GR3019856T3 (hu) |
| HK (1) | HK146696A (hu) |
| HU (2) | HU215151B (hu) |
| IL (1) | IL103417A (hu) |
| MX (1) | MX9205921A (hu) |
| NO (1) | NO178540C (hu) |
| NZ (1) | NZ244730A (hu) |
| PH (1) | PH31113A (hu) |
| RO (1) | RO111074B1 (hu) |
| RU (1) | RU2118311C1 (hu) |
| SG (1) | SG50542A1 (hu) |
| SK (1) | SK312592A3 (hu) |
| TW (1) | TW221051B (hu) |
| ZA (1) | ZA928021B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT815087E (pt) * | 1995-03-14 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Derivados de fenilo trissubstituidos |
| DE10015525A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Deutsches Krebsforsch | Synthetische Derivate von Lunularsäure, Arzneimittel enthaltend diese Verbindung, Verfahren zur Herstellung der Lunularsäurederivate sowie deren Verwendung |
| US7103979B2 (en) | 2001-04-20 | 2006-09-12 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Portable electric cutting device with blower mechanism |
| ES2204300B1 (es) * | 2002-07-18 | 2005-05-01 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados del acido 2,4-dihidroxibenzoico. |
| DE10349088A1 (de) | 2002-10-22 | 2004-09-09 | Hitachi Koki Co., Ltd. | Elektrische Handschneidvorrichtung mit Gebläsemechanismus |
| JP3765425B2 (ja) | 2004-01-26 | 2006-04-12 | 日立工機株式会社 | 携帯用電動切断機 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE269619C (hu) * | ||||
| DE293108C (hu) * | ||||
| US3657430A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-18 | Merck & Co Inc | Composition and methods for treating inflammation |
| EP0028305B1 (en) * | 1979-09-13 | 1984-02-01 | The Wellcome Foundation Limited | Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| EP0289506A4 (en) * | 1986-11-19 | 1990-12-12 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| WO1988003806A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc |
| HUT60458A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| ES2108120T3 (es) * | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
-
1991
- 1991-10-16 GB GB919121943A patent/GB9121943D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-05 HU HU9203156A patent/HU215151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 EP EP92810782A patent/EP0539326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 DE DE69209771T patent/DE69209771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 ES ES92810782T patent/ES2087499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-13 AT AT92810782T patent/ATE136536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-13 DK DK92810782.0T patent/DK0539326T3/da active
- 1992-10-13 SG SG1996004564A patent/SG50542A1/en unknown
- 1992-10-14 FI FI924657A patent/FI924657A/fi unknown
- 1992-10-14 SK SK3125-92A patent/SK312592A3/sk unknown
- 1992-10-14 CA CA002080555A patent/CA2080555C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-14 AU AU27044/92A patent/AU653441B2/en not_active Ceased
- 1992-10-14 RO RO92-01311A patent/RO111074B1/ro unknown
- 1992-10-14 NO NO923983A patent/NO178540C/no unknown
- 1992-10-14 CZ CS923125A patent/CZ282473B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 IL IL10341792A patent/IL103417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 NZ NZ244730A patent/NZ244730A/en unknown
- 1992-10-15 MX MX9205921A patent/MX9205921A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 RU RU92004377A patent/RU2118311C1/ru active
- 1992-10-15 JP JP4277054A patent/JP2543298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 KR KR1019920018971A patent/KR930007880A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-16 US US07/962,370 patent/US5488135A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-16 ZA ZA928021A patent/ZA928021B/xx unknown
- 1992-10-16 PH PH45119A patent/PH31113A/en unknown
- 1992-10-17 TW TW081108265A patent/TW221051B/zh active
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00247P patent/HU211233A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-07 GR GR960401241T patent/GR3019856T3/el unknown
- 1996-08-01 HK HK146696A patent/HK146696A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3188701B2 (ja) | メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法 | |
| JP3045017B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| EP0579223B1 (en) | Carboxylic acid derivatives having 5 alpha-reductase inhibitory activity | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| JP2006511445A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子（ｍｉｆ）のサイトカインまたは生物学的活性を阻害するナフタレン誘導体 | |
| JP2003528842A (ja) | 治療化合物としての置換カルコン | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| HU211233A9 (en) | Bis (phenyl) ethane derivatives and phamaceuticals containing them | |
| US6965039B2 (en) | 7-carboxy-flavone derivatives preparation method and therapeutic use | |
| US5719180A (en) | Chroman derivatives having vitamin E-like activities | |
| US5698585A (en) | Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract | |
| EP1346987B1 (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US6008251A (en) | Retinoid-like compounds | |
| JP2897232B2 (ja) | １Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｂ〕ピラジン誘導体および該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| JPH09507851A (ja) | 医薬学的組成物 | |
| US5652234A (en) | 3-(7-oxo-1-aza-4-oxabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)alanine derivative as antitumor agent | |
| JP5516894B2 (ja) | 成人ｔ細胞白血病治療薬 | |
| PL170468B1 (pl) | Sposób wytwarzanianowych pochodnych bis(fenylo)etanu | |
| JP2005533126A (ja) | 新規な２，４−ジヒドロキシ安息香酸誘導体 | |
| JP2011016754A (ja) | 置換フェナントレン化合物を有効成分とするがんを予防および／または治療するための医薬組成物 | |
| JPH07238066A (ja) | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 | |
| AU6152899A (en) | 5,6-dihydronaphthalenyl derivatives having retinoid-like activity | |
| HU195179B (en) | Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance | |
| JP2000109492A (ja) | ヒダントシジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |