JP2000109492A - ヒダントシジン誘導体 - Google Patents
ヒダントシジン誘導体Info
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- JP2000109492A JP2000109492A JP10313904A JP31390498A JP2000109492A JP 2000109492 A JP2000109492 A JP 2000109492A JP 10313904 A JP10313904 A JP 10313904A JP 31390498 A JP31390498 A JP 31390498A JP 2000109492 A JP2000109492 A JP 2000109492A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れたＭＴＡＰ欠損腫瘍に選択的な細胞増殖
抑制効果を有するヒダントシジン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基を表
し；Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し；Ｙは、酸
素原子、硫黄原子、メチレン鎖を表し；Ｚは、酸素原
子、または硫黄原子を表す。ただし、Ｙが酸素原子、か
つＺが酸素原子の時は、同時にＲ１は水素原子ではな
い。）で表されるヒダントシジン誘導体およびその医薬
的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッ
グ化合物。
抑制効果を有するヒダントシジン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基を表
し；Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し；Ｙは、酸
素原子、硫黄原子、メチレン鎖を表し；Ｚは、酸素原
子、または硫黄原子を表す。ただし、Ｙが酸素原子、か
つＺが酸素原子の時は、同時にＲ１は水素原子ではな
い。）で表されるヒダントシジン誘導体およびその医薬
的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッ
グ化合物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた細胞増殖抑
制作用を有する一般式（Ｉ）
制作用を有する一般式（Ｉ）
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、または置換基を有していても
よいフェニル基を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン
基を表し；Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン
基を表し；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表す。ただ
し、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子の時は、同時にＲ
１は水素原子ではない。）で表されるヒダントシジン誘
導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいは
それらのプロドラッグ化合物に関する。
ていてもよいアルキル基、または置換基を有していても
よいフェニル基を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン
基を表し；Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン
基を表し；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表す。ただ
し、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子の時は、同時にＲ
１は水素原子ではない。）で表されるヒダントシジン誘
導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいは
それらのプロドラッグ化合物に関する。
【０００４】
【従来の技術】従来の制癌剤の多くは、癌細胞において
亢進された増殖あるいは代謝能力を標的とするものであ
り、例えば代謝拮抗剤、ＤＮＡ修飾剤、細胞分裂阻害
剤、ホルモン阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤など様々
なタイプのものが挙げられる。しかしながら、これらの
作用は何れも癌細胞に特異的ではなく、骨髄細胞、腸管
上皮細胞、毛母細胞など増殖あるいは代謝の盛んな正常
細胞に対しても同様の作用を示すために、しばしば重篤
な副作用を惹き起こす。このため、高い選択性をもっ
て、すなわち正常細胞には影響を与えず、癌細胞の増殖
あるいは代謝のみを阻害する制癌剤は見出されていな
い。
亢進された増殖あるいは代謝能力を標的とするものであ
り、例えば代謝拮抗剤、ＤＮＡ修飾剤、細胞分裂阻害
剤、ホルモン阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤など様々
なタイプのものが挙げられる。しかしながら、これらの
作用は何れも癌細胞に特異的ではなく、骨髄細胞、腸管
上皮細胞、毛母細胞など増殖あるいは代謝の盛んな正常
細胞に対しても同様の作用を示すために、しばしば重篤
な副作用を惹き起こす。このため、高い選択性をもっ
て、すなわち正常細胞には影響を与えず、癌細胞の増殖
あるいは代謝のみを阻害する制癌剤は見出されていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】近年、ヒトゲノム解析
技術の進展に伴って、癌細胞の遺伝子解析が頻繁に行わ
れるようになり、サザンブロッディング、ポリメラーゼ
連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡシークエンスなどの方法の
組み合わせによって、癌細胞において高頻度に突然変異
が認められる遺伝子上のいくつかの部位が明らかになり
つつある。突然変異には欠失、点突然変異、フレームシ
フト変異、転座など様々な形態のものがあるが、その結
果ある種の酵素の機能に欠損が生じる場合があり、例え
ば悪性メラノーマ、神経膠腫、肺癌、白血病などでは、
しばしば染色体９ｐ２１部位に欠失が認められ、その染
色体部位の中でもサイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ｃ
ＤＫ４Ｉ（ｐ１６）の遺伝子およびその近傍に位置する
５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（以下、Ｍ
ＴＡＰと略す）の遺伝子の欠失が高頻度に認められる。
（ネイチャー、第３６８巻、第７５３頁、１９９４年：
Ｎａｔｕｒｅ，３６８，７５３，１９９４．）。ＭＴＡ
Ｐはポリアミン合成と共役して生じる５’−メチルチオ
アデニン（以下、ＭＴＡと略す）をアデニンに変換する
酵素であり、ＡＴＰを再利用する際のサルベージ経路に
必須であるため、この酵素の欠損した癌細胞ではプリン
ヌクレオチド合成に新生経路しか利用できなくなる。こ
のような遺伝子の変異に伴って起こるある種の酵素の欠
損は選択毒性に利用できる。例えば、ＭＴＡＰ欠損癌の
場合にはプリンヌクレオチド合成の新生経路を特異的に
阻害することで、癌細胞は生存できなくなり、サルベー
ジ経路を有する正常細胞は生存できると考えられる。実
際、葉酸アナログであるメトトレキセートあるいはＬ−
グルタミン拮抗剤であるアザセリンでプリンヌクレオチ
ド合成の新生経路を阻害することで、ＭＴＡＰ欠損癌の
増殖を選択的に抑制することができるが（プロシーディ
ングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サ
イエンスィズ オブ ザ ユナイテッド ステイツ オ
ブ アメリカ、第７８巻、第１２１９頁、１９８１年：
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７
８，１２１９，１９８１）、これらの薬剤の作用点は多
岐にわたり、副作用や薬剤耐性を生じやすい（“アンチ
メタボライツ”イン ザ アンチキャンサードラッグ
ズ、第２版、ニューヨーク、オックスフォード大学出
版、第６９頁、１９９４年：“Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌ
ｉｔｅｓ”ｉｎ Ｔｈｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒ
ｕｇｓ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏ
ｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，６９，１９９４；ファーマ
コロジー セラポイティクス、第４６巻、第２４３頁、
１９９０年：Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，４６，２４
３，１９９０）。新生経路を特異的に阻害するための標
的酵素としては、ＩＭＰからアデニロコハク酸への生合
成に必須な酵素であるアデニロコハク酸シンターゼ（以
下、ＡｄＳＳと略す）が挙げられる。ＡｄＳＳ阻害剤と
しては、ヒダントシジンまたはその誘導体、ハダシジ
ン、Ｌ−ａｌａｎｏｓｉｎｅの代謝物であるａｌａｎｏ
ｓｙｌ−ＡＩＣＯＲ等が具体的な例として挙げられ、こ
れらの化合物は公知化合物である。ヒダントシジン誘導
体としては、ヒダントシジン−５’−モノフォスフェー
トが挙げられ、例えば、文献（テトラヘドロン、第４７
巻、第２１３３頁、１９９１年：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，４７，２１３３，１９９１；プロシーディングズ
オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス
ィズ オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメ
リカ、第９３巻、第９４３１頁、１９９６年：Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，９４
３１，１９９６）等に記載の方法によって製造すること
ができる。本発明者らは、正常細胞に影響を与えない
で、標的となる癌細胞等の細胞の増殖あるいは代謝を選
択的に抑止する薬剤について鋭意研究を重ねた結果、Ｍ
ＴＡＰが機能的に欠損している癌細胞を標的とし、Ａｄ
ＳＳを特異的に阻害して癌細胞の増殖を選択的に抑制す
る新規ヒダントシジン誘導体を見出した。
技術の進展に伴って、癌細胞の遺伝子解析が頻繁に行わ
れるようになり、サザンブロッディング、ポリメラーゼ
連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡシークエンスなどの方法の
組み合わせによって、癌細胞において高頻度に突然変異
が認められる遺伝子上のいくつかの部位が明らかになり
つつある。突然変異には欠失、点突然変異、フレームシ
フト変異、転座など様々な形態のものがあるが、その結
果ある種の酵素の機能に欠損が生じる場合があり、例え
ば悪性メラノーマ、神経膠腫、肺癌、白血病などでは、
しばしば染色体９ｐ２１部位に欠失が認められ、その染
色体部位の中でもサイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ｃ
ＤＫ４Ｉ（ｐ１６）の遺伝子およびその近傍に位置する
５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（以下、Ｍ
ＴＡＰと略す）の遺伝子の欠失が高頻度に認められる。
（ネイチャー、第３６８巻、第７５３頁、１９９４年：
Ｎａｔｕｒｅ，３６８，７５３，１９９４．）。ＭＴＡ
Ｐはポリアミン合成と共役して生じる５’−メチルチオ
アデニン（以下、ＭＴＡと略す）をアデニンに変換する
酵素であり、ＡＴＰを再利用する際のサルベージ経路に
必須であるため、この酵素の欠損した癌細胞ではプリン
ヌクレオチド合成に新生経路しか利用できなくなる。こ
のような遺伝子の変異に伴って起こるある種の酵素の欠
損は選択毒性に利用できる。例えば、ＭＴＡＰ欠損癌の
場合にはプリンヌクレオチド合成の新生経路を特異的に
阻害することで、癌細胞は生存できなくなり、サルベー
ジ経路を有する正常細胞は生存できると考えられる。実
際、葉酸アナログであるメトトレキセートあるいはＬ−
グルタミン拮抗剤であるアザセリンでプリンヌクレオチ
ド合成の新生経路を阻害することで、ＭＴＡＰ欠損癌の
増殖を選択的に抑制することができるが（プロシーディ
ングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サ
イエンスィズ オブ ザ ユナイテッド ステイツ オ
ブ アメリカ、第７８巻、第１２１９頁、１９８１年：
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７
８，１２１９，１９８１）、これらの薬剤の作用点は多
岐にわたり、副作用や薬剤耐性を生じやすい（“アンチ
メタボライツ”イン ザ アンチキャンサードラッグ
ズ、第２版、ニューヨーク、オックスフォード大学出
版、第６９頁、１９９４年：“Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌ
ｉｔｅｓ”ｉｎ Ｔｈｅ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒ
ｕｇｓ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏ
ｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，６９，１９９４；ファーマ
コロジー セラポイティクス、第４６巻、第２４３頁、
１９９０年：Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，４６，２４
３，１９９０）。新生経路を特異的に阻害するための標
的酵素としては、ＩＭＰからアデニロコハク酸への生合
成に必須な酵素であるアデニロコハク酸シンターゼ（以
下、ＡｄＳＳと略す）が挙げられる。ＡｄＳＳ阻害剤と
しては、ヒダントシジンまたはその誘導体、ハダシジ
ン、Ｌ−ａｌａｎｏｓｉｎｅの代謝物であるａｌａｎｏ
ｓｙｌ−ＡＩＣＯＲ等が具体的な例として挙げられ、こ
れらの化合物は公知化合物である。ヒダントシジン誘導
体としては、ヒダントシジン−５’−モノフォスフェー
トが挙げられ、例えば、文献（テトラヘドロン、第４７
巻、第２１３３頁、１９９１年：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，４７，２１３３，１９９１；プロシーディングズ
オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス
ィズ オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメ
リカ、第９３巻、第９４３１頁、１９９６年：Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，９４
３１，１９９６）等に記載の方法によって製造すること
ができる。本発明者らは、正常細胞に影響を与えない
で、標的となる癌細胞等の細胞の増殖あるいは代謝を選
択的に抑止する薬剤について鋭意研究を重ねた結果、Ｍ
ＴＡＰが機能的に欠損している癌細胞を標的とし、Ａｄ
ＳＳを特異的に阻害して癌細胞の増殖を選択的に抑制す
る新規ヒダントシジン誘導体を見出した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明のヒダントシジン
誘導体は、一般式（Ｉ）
誘導体は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、または置換基を有していても
よいフェニル基を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン
基を表し；Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン
基を表し；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表す。ただ
し、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子の時は、同時にＲ
１は水素原子ではない。）で表されるヒダントシジン誘
導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいは
それらのプロドラッグ化合物、で表される。一般式
（Ｉ）で表されるヒダントシジン誘導体またはその医薬
的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッ
グ化合物において、Ｒ１の定義における「置換基を有し
ていてもよいアルキル基」の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、及び炭素
数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基等が挙げられ、好ま
しくは炭素数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基等が挙げ
られる。炭素数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基の具体
例としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ
基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブ
チリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基、カプロイルオキシ基、ラウ
ロイルオキシ基、ミリストイルオキシ基、パルミトイル
オキシ基、ステアロイルオキシ基、ヒドラトロポイルオ
キシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、フェニル
アセチルオキシ基、４−メトキシフェニルアセチルオキ
シ基等が挙げられ、好ましくはステアロイルオキシ基、
パルミトイルオキシ基等が挙げられ、特に好ましくはス
テアロイルオキシ基等が挙げられる。Ｒ１の定義におけ
る「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル
基としては、例えば炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐
鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニ
コシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル
基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル
基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基
等の炭素数１〜３０の直鎖状アルキル基が挙げられ、特
に好ましくはオクタデシル基等が挙げられる。Ｒ１の定
義における「置換基を有していてもよいアルキル基」の
具体例としては、１〜３個、好ましくは１〜２個の脂肪
族アシルオキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜２
０の直鎖状アルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニ
コシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル
基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル
基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル
基、２，３−ジステアロイルオキシプロピル基、２，３
−ジパルミトイルオキシプロピル基等が挙げられ、好ま
しくはオクタデシル基、２，３−ジステアロイルオキシ
プロピル基等が挙げられ、さらに好ましくは２，３−ジ
ステアロイルオキシプロピル基等が挙げられる。
ていてもよいアルキル基、または置換基を有していても
よいフェニル基を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン
基を表し；Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン
基を表し；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表す。ただ
し、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子の時は、同時にＲ
１は水素原子ではない。）で表されるヒダントシジン誘
導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいは
それらのプロドラッグ化合物、で表される。一般式
（Ｉ）で表されるヒダントシジン誘導体またはその医薬
的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッ
グ化合物において、Ｒ１の定義における「置換基を有し
ていてもよいアルキル基」の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、及び炭素
数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基等が挙げられ、好ま
しくは炭素数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基等が挙げ
られる。炭素数１〜３０の脂肪族アシルオキシ基の具体
例としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ
基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブ
チリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基、カプロイルオキシ基、ラウ
ロイルオキシ基、ミリストイルオキシ基、パルミトイル
オキシ基、ステアロイルオキシ基、ヒドラトロポイルオ
キシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、フェニル
アセチルオキシ基、４−メトキシフェニルアセチルオキ
シ基等が挙げられ、好ましくはステアロイルオキシ基、
パルミトイルオキシ基等が挙げられ、特に好ましくはス
テアロイルオキシ基等が挙げられる。Ｒ１の定義におけ
る「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル
基としては、例えば炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐
鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニ
コシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル
基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル
基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基
等の炭素数１〜３０の直鎖状アルキル基が挙げられ、特
に好ましくはオクタデシル基等が挙げられる。Ｒ１の定
義における「置換基を有していてもよいアルキル基」の
具体例としては、１〜３個、好ましくは１〜２個の脂肪
族アシルオキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜２
０の直鎖状アルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル
基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニ
コシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル
基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル
基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル
基、２，３−ジステアロイルオキシプロピル基、２，３
−ジパルミトイルオキシプロピル基等が挙げられ、好ま
しくはオクタデシル基、２，３−ジステアロイルオキシ
プロピル基等が挙げられ、さらに好ましくは２，３−ジ
ステアロイルオキシプロピル基等が挙げられる。
【０００９】Ｒ１の定義における「置換基を有していて
もよいフェニル基」における置換基としては、メチル
基、エチル基、及びプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖
もしくは分岐鎖状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、及びプロピルオキシ基等の炭素数１〜３の直鎖もし
くは分岐鎖状のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、及びプロピルオキシカルボニル
基等のアルキルオキシカルボニル基（このアルキルオキ
シカルボニル基におけるアルキル基は炭素数１〜３の直
鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等のハロゲ
ン原子、並びにアミノ基などが挙げられる。この置換基
の数は、０〜３個、好ましくは０〜２個である。置換基
を有していてもよいフェニル基の具体例としては、例え
ば、フェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−ア
ミノフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロ
フェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基等が挙
げられる。Ｒ１の代表例としては、水素原子、１，２−
ジステアロイル−ｓｎ−グリセリル基、置換基を有して
いてもよいフェニル基等が挙げられ、好ましくは置換基
を有していてもよいフェニル基等が挙げられ、特に好ま
しくはフェニル基等が挙げられる。
もよいフェニル基」における置換基としては、メチル
基、エチル基、及びプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖
もしくは分岐鎖状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、及びプロピルオキシ基等の炭素数１〜３の直鎖もし
くは分岐鎖状のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、及びプロピルオキシカルボニル
基等のアルキルオキシカルボニル基（このアルキルオキ
シカルボニル基におけるアルキル基は炭素数１〜３の直
鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する）、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等のハロゲ
ン原子、並びにアミノ基などが挙げられる。この置換基
の数は、０〜３個、好ましくは０〜２個である。置換基
を有していてもよいフェニル基の具体例としては、例え
ば、フェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−ア
ミノフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロ
フェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基等が挙
げられる。Ｒ１の代表例としては、水素原子、１，２−
ジステアロイル−ｓｎ−グリセリル基、置換基を有して
いてもよいフェニル基等が挙げられ、好ましくは置換基
を有していてもよいフェニル基等が挙げられ、特に好ま
しくはフェニル基等が挙げられる。
【００１０】Ｘとしては酸素原子、及びメチレン基が挙
げられ、好ましくは酸素原子が挙げられる。Ｙとしては
酸素原子、硫黄原子、及びメチレン基が挙げられ、好ま
しくは酸素原子が挙げられる。Ｚとしては酸素原子、及
び硫黄原子が挙げられ、好ましくは酸素原子が挙げられ
る。Ｘ、Ｙの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＹが酸素原子である組み合わせが挙げられる。
Ｘ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素原子
かつＺが酸素原子である組み合わせが挙げられる。Ｘ、
Ｙ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素原子
かつＹが酸素原子かつＺが酸素原子である組み合わせが
挙げられる。ただし、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子
の時は、同時にＲ１は水素原子ではない。一般式（Ｉ）
で表されるヒダントシジン誘導体としては、［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル
ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−エチル
ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１−
ドデシルホスホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−テトラデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４
−ジヒドロキシ−２−（１−ヘキサデシルホスホニルオ
キシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４
Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１−オクタ
デシルホスホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，８
−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−エイコシルホスホニルオキシメチル）−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−（１′，２′−Ｏ−ジステアロイル−
ｓｎ−グリセリル）ホスホニルオキシメチル−１−オキ
サ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−
ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒド
ロキシ−２−フェニルホスホニルオキシメチル−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン；［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−６，
７−ジヒドロキシ−８−チオホスホノオキシメチル−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ン；［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキ
シ−８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン；［５Ｒ，６
Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキシ−８−チオホ
スホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナン−２，４−ジオン−一ナトリウム塩；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−チオホ
スホノオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［５ＲＳ，６Ｓ
Ｒ，７ＲＳ，８ＳＲ］−８−ホスホノチオメチル−６，
７−ジヒドロキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−２，４−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−
２−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；及び［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］
−８−（２−ホスホノエチル）−６，７−ジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ンが好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、必要に応じて、無機塩基と処理することにより、医
薬的に許容しうる無機塩基塩にすることができる。その
ような無機塩基塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、セリウム塩、サマリウム塩、スズ
塩、亜鉛塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩等
が挙げられる。さらにまた本発明の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその無機塩基塩は、分子内に不斉炭素
原子を有しており、Ｒ配置、Ｓ配置である立体異性体が
存在するが、その各々、あるいはそれらの任意の割合の
化合物のいずれも本発明に包括され、好適にはＸが酸素
原子である場合、リボース環上２位の立体配置はＲ配
置、３位の立体配置はＳ配置、４位の立体配置はＲ配
置、５位の立体配置はＳ配置である化合物が挙げられ、
Ｘがメチレン基かつＹが酸素原子、及びＸがメチレン基
かつＹがメチレン基である場合、実施例化合物１０でい
うシクロペンタン環上の５位の立体配置はＲ配置、６位
の立体配置はＳ配置、７位の立体配置はＲ配置、８位の
立体配置はＲ配置である化合物が挙げられ、Ｘがメチレ
ン基かつＹが硫黄原子である場合、実施例化合物１４で
いうシクロペンタン環上の５位の立体配置はＲ配置、６
位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置はＲ配置、８位
の立体配置はＳ配置である化合物が挙げられる。また、
Ｒ１が２，３−ジステアロイルオキシプロピル基である
場合、その２位の立体配置は好ましくはＳ配置である。
げられ、好ましくは酸素原子が挙げられる。Ｙとしては
酸素原子、硫黄原子、及びメチレン基が挙げられ、好ま
しくは酸素原子が挙げられる。Ｚとしては酸素原子、及
び硫黄原子が挙げられ、好ましくは酸素原子が挙げられ
る。Ｘ、Ｙの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＹが酸素原子である組み合わせが挙げられる。
Ｘ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素原子
かつＺが酸素原子である組み合わせが挙げられる。Ｘ、
Ｙ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素原子
かつＹが酸素原子かつＺが酸素原子である組み合わせが
挙げられる。ただし、Ｙが酸素原子、かつＺが酸素原子
の時は、同時にＲ１は水素原子ではない。一般式（Ｉ）
で表されるヒダントシジン誘導体としては、［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−メチル
ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−エチル
ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１−
ドデシルホスホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−テトラデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４
−ジヒドロキシ−２−（１−ヘキサデシルホスホニルオ
キシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４
Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１−オクタ
デシルホスホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，８
−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−エイコシルホスホニルオキシメチル）−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−（１′，２′−Ｏ−ジステアロイル−
ｓｎ−グリセリル）ホスホニルオキシメチル−１−オキ
サ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−
ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒド
ロキシ−２−フェニルホスホニルオキシメチル−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン；［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−６，
７−ジヒドロキシ−８−チオホスホノオキシメチル−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ン；［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキ
シ−８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン；［５Ｒ，６
Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキシ−８−チオホ
スホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］
ノナン−２，４−ジオン−一ナトリウム塩；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−チオホ
スホノオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［５ＲＳ，６Ｓ
Ｒ，７ＲＳ，８ＳＲ］−８−ホスホノチオメチル−６，
７−ジヒドロキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−２，４−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−
２−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；及び［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］
−８−（２−ホスホノエチル）−６，７−ジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ンが好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、必要に応じて、無機塩基と処理することにより、医
薬的に許容しうる無機塩基塩にすることができる。その
ような無機塩基塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、セリウム塩、サマリウム塩、スズ
塩、亜鉛塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩等
が挙げられる。さらにまた本発明の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその無機塩基塩は、分子内に不斉炭素
原子を有しており、Ｒ配置、Ｓ配置である立体異性体が
存在するが、その各々、あるいはそれらの任意の割合の
化合物のいずれも本発明に包括され、好適にはＸが酸素
原子である場合、リボース環上２位の立体配置はＲ配
置、３位の立体配置はＳ配置、４位の立体配置はＲ配
置、５位の立体配置はＳ配置である化合物が挙げられ、
Ｘがメチレン基かつＹが酸素原子、及びＸがメチレン基
かつＹがメチレン基である場合、実施例化合物１０でい
うシクロペンタン環上の５位の立体配置はＲ配置、６位
の立体配置はＳ配置、７位の立体配置はＲ配置、８位の
立体配置はＲ配置である化合物が挙げられ、Ｘがメチレ
ン基かつＹが硫黄原子である場合、実施例化合物１４で
いうシクロペンタン環上の５位の立体配置はＲ配置、６
位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置はＲ配置、８位
の立体配置はＳ配置である化合物が挙げられる。また、
Ｒ１が２，３−ジステアロイルオキシプロピル基である
場合、その２位の立体配置は好ましくはＳ配置である。
【００１１】そのような立体異性体は、光学分割された
原料化合物を用いて一般式（Ｉ）で示される化合物を合
成するか、または、合成した一般式（Ｉ）で示される化
合物を所望により、例えば、キラルカラムによるクロマ
トグラフ法など当業者に周知の光学分割または分離法を
用いて光学分割することができる。さらにまた、本発明
の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその無機塩基塩
は、必要に応じて、リン原子に直結したヒドロキシル基
をアルキル化してリン酸モノエステルまたはリン酸ジエ
ステルとすることによりプロドラッグ化合物にすること
ができる。そのようなプロドラッグ化合物としては、例
えば、［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（ビス（ピバ
ロイルオキシメチルオキシ）ホスホリルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン、［５ＲＳ，
６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（ビス（ピバロイルオ
キシメチル）ホスホリルチオメチル）−６，７−ジヒド
ロキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，
４−ジオン、等が挙げられ、好ましくは、［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（ビス（ピバロイルオキシメチ
ルオキシ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−ジヒド
ロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］
ノナン−７，９−ジオン等が挙げられる。また、一般式
（ＩＩ）
原料化合物を用いて一般式（Ｉ）で示される化合物を合
成するか、または、合成した一般式（Ｉ）で示される化
合物を所望により、例えば、キラルカラムによるクロマ
トグラフ法など当業者に周知の光学分割または分離法を
用いて光学分割することができる。さらにまた、本発明
の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその無機塩基塩
は、必要に応じて、リン原子に直結したヒドロキシル基
をアルキル化してリン酸モノエステルまたはリン酸ジエ
ステルとすることによりプロドラッグ化合物にすること
ができる。そのようなプロドラッグ化合物としては、例
えば、［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（ビス（ピバ
ロイルオキシメチルオキシ）ホスホリルオキシメチル）
−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン、［５ＲＳ，
６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（ビス（ピバロイルオ
キシメチル）ホスホリルチオメチル）−６，７−ジヒド
ロキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，
４−ジオン、等が挙げられ、好ましくは、［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（ビス（ピバロイルオキシメチ
ルオキシ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−ジヒド
ロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］
ノナン−７，９−ジオン等が挙げられる。また、一般式
（ＩＩ）
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒ２及びＲ３は、同一または異な
って、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置
換基を有していてもよいフェニル基を表し；Ｒ４及びＲ
５は、同一または異なって、水素原子または水酸基の保
護基を表し、あるいはＲ４及びＲ５はいっしょになって
ビシナルジオールの保護基を形成していてもよく；Ｒ６
は、水素原子または置換基を有していてもよいアシル基
を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し；Ｙ
は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、またはメチン基
を表し；Ｚは、酸素原子、または硫黄原子を表し；破線
は二重結合を形成していてもよいことを示す。ただし二
重結合を形成する場合は、同時にＹが酸素原子および硫
黄原子であることはなく、また、ＹおよびＺが同時に酸
素原子の場合は、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である
ことはない。）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示
される化合物の中間体としても有用である。一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２及びＲ３の定義に
おける「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１の
定義における「置換基を有していてもよいアルキル基」
と同意義であり、具体的な好ましいものとしては、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシ
ル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニコシル基、ドコ
シル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル
基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル
基、ノナコシル基、トリアコンチル基、２，３−ジステ
アロイルオキシプロピル基、２，３−ジパルミトイルオ
キシプロピル基等が挙げられ、さらに好ましくはｎ−ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、オクタデシル基、２，３−ジステアロイルオキシ
プロピル基等が挙げられ、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブ
チル基、２，３−ジステアロイルオキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ２及びＲ３の定義における「置換基を有
していてもよいアラルキル基」の置換基としては、メト
キシ基、エトキシ基、及びプロピルオキシ基等の炭素数
１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びに
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等の
ハロゲン原子などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、
エトキシ基、及びプロピルオキシ基等の炭素数１〜３の
直鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。Ｒ２及びＲ３
の定義における「置換基を有していてもよいアラルキル
基」のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ジ
フェニルメチル基、トリチルメチル基、トリチル基、フ
ェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましく
はベンジル基等が挙げられる。Ｒ２及びＲ３の定義にお
ける「置換基を有していてもよいアラルキル基」の具体
例としては、例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリチルメチル基、トリチル基、フェネチル基、ナ
フチルメチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基等が
挙げられ、好ましくはベンジル基等が挙げられる。Ｒ２
及びＲ３の定義における「置換基を有していてもよいフ
ェニル基」とは、一般式（Ｉ）で示される化合物におけ
るＲ１の定義における「置換基を有していてもよいフェ
ニル基」と同意義であり、例えば、フェニル基、３、４
−ジメチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メ
トキシフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げら
れ、好ましくはフェニル基等が挙げられる。Ｒ２及びＲ
３は、同一でも異なっていてもよいが、異なっているの
が特に好ましい。
って、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置
換基を有していてもよいフェニル基を表し；Ｒ４及びＲ
５は、同一または異なって、水素原子または水酸基の保
護基を表し、あるいはＲ４及びＲ５はいっしょになって
ビシナルジオールの保護基を形成していてもよく；Ｒ６
は、水素原子または置換基を有していてもよいアシル基
を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し；Ｙ
は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基、またはメチン基
を表し；Ｚは、酸素原子、または硫黄原子を表し；破線
は二重結合を形成していてもよいことを示す。ただし二
重結合を形成する場合は、同時にＹが酸素原子および硫
黄原子であることはなく、また、ＹおよびＺが同時に酸
素原子の場合は、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子である
ことはない。）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示
される化合物の中間体としても有用である。一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２及びＲ３の定義に
おける「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ１の
定義における「置換基を有していてもよいアルキル基」
と同意義であり、具体的な好ましいものとしては、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシ
ル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘニコシル基、ドコ
シル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル
基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル
基、ノナコシル基、トリアコンチル基、２，３−ジステ
アロイルオキシプロピル基、２，３−ジパルミトイルオ
キシプロピル基等が挙げられ、さらに好ましくはｎ−ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、オクタデシル基、２，３−ジステアロイルオキシ
プロピル基等が挙げられ、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブ
チル基、２，３−ジステアロイルオキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ２及びＲ３の定義における「置換基を有
していてもよいアラルキル基」の置換基としては、メト
キシ基、エトキシ基、及びプロピルオキシ基等の炭素数
１〜３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、並びに
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等の
ハロゲン原子などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、
エトキシ基、及びプロピルオキシ基等の炭素数１〜３の
直鎖状のアルコキシ基などが挙げられる。Ｒ２及びＲ３
の定義における「置換基を有していてもよいアラルキル
基」のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ジ
フェニルメチル基、トリチルメチル基、トリチル基、フ
ェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましく
はベンジル基等が挙げられる。Ｒ２及びＲ３の定義にお
ける「置換基を有していてもよいアラルキル基」の具体
例としては、例えば、ベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリチルメチル基、トリチル基、フェネチル基、ナ
フチルメチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基等が
挙げられ、好ましくはベンジル基等が挙げられる。Ｒ２
及びＲ３の定義における「置換基を有していてもよいフ
ェニル基」とは、一般式（Ｉ）で示される化合物におけ
るＲ１の定義における「置換基を有していてもよいフェ
ニル基」と同意義であり、例えば、フェニル基、３、４
−ジメチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メ
トキシフェニル基、４−クロロフェニル基等が挙げら
れ、好ましくはフェニル基等が挙げられる。Ｒ２及びＲ
３は、同一でも異なっていてもよいが、異なっているの
が特に好ましい。
【００１４】Ｒ４及びＲ５の定義における「水酸基の保
護基」としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシ
エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブト
キシメチル基、２、２、２−トリクロロエトキシメチル
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基等の置換
メチル基、テトラヒドロピラニル基等の２−オキサシク
ロアルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、
３、４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、４−クロロベンジル基等のアラルキル基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基等の置換シリル基、ホルミル基、アセチル基、
クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロア
セチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル
基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メチル
オキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２、
２、２−トリクロロエトキカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基などが挙
げられ、好ましくはメトキシメチル基等の置換メチル基
などが挙げられる。Ｒ４及びＲ５は、そのいずれかもし
くは両方が水素原子である場合を含めて、同一でも異な
っていてもよいが、好ましくは同一である。Ｒ４及びＲ
５の定義における「いっしょになってビシナルジオール
の保護基を形成する」としては例えば、メチレン基、メ
トキシメチレン基、エトキシメチレン基、エチリデン
基、１−メトキシエチリデン基、１−エトキシエチリデ
ン基、イソプロピリデン基、１−ｔ−ブチルエチリデン
基、１−フェニルエチリデン基、ベンジリデン基、４−
メトキシベンジリデン基、３、４−ジメトキシベンジリ
デン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン
基、シクロヘプチリデン基等が挙げられ、好ましくはイ
ソプロピリデン基等が挙げられる。Ｒ４及びＲ５の代表
例としては、同一に水素原子、及び同一にメトキシメチ
ル基、並びにイソプロピリデン基等が挙げられ、好まし
くは同一に水素原子、並びにイソプロピリデン基等が挙
げられる。
護基」としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシ
エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブト
キシメチル基、２、２、２−トリクロロエトキシメチル
基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基等の置換
メチル基、テトラヒドロピラニル基等の２−オキサシク
ロアルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、
３、４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジル
基、４−クロロベンジル基等のアラルキル基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ジメチルエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基等の置換シリル基、ホルミル基、アセチル基、
クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロア
セチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル
基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メチル
オキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２、
２、２−トリクロロエトキカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基などが挙
げられ、好ましくはメトキシメチル基等の置換メチル基
などが挙げられる。Ｒ４及びＲ５は、そのいずれかもし
くは両方が水素原子である場合を含めて、同一でも異な
っていてもよいが、好ましくは同一である。Ｒ４及びＲ
５の定義における「いっしょになってビシナルジオール
の保護基を形成する」としては例えば、メチレン基、メ
トキシメチレン基、エトキシメチレン基、エチリデン
基、１−メトキシエチリデン基、１−エトキシエチリデ
ン基、イソプロピリデン基、１−ｔ−ブチルエチリデン
基、１−フェニルエチリデン基、ベンジリデン基、４−
メトキシベンジリデン基、３、４−ジメトキシベンジリ
デン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン
基、シクロヘプチリデン基等が挙げられ、好ましくはイ
ソプロピリデン基等が挙げられる。Ｒ４及びＲ５の代表
例としては、同一に水素原子、及び同一にメトキシメチ
ル基、並びにイソプロピリデン基等が挙げられ、好まし
くは同一に水素原子、並びにイソプロピリデン基等が挙
げられる。
【００１５】Ｒ６の定義における「置換基を有していて
もよいアシル基」とは、置換基として、フッ素原子、塩
素原子、もしくは臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、トリフェニルメト
キシ基、もしくはベンジルオキシ基等の炭素数１〜２０
のアルコキシ基、またはフェノキシ基等を有していても
よい、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状（好ましく
は直鎖状）のアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、
アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、
トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メト
キシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、ベ
ンジルオキシアセチル基、フェノキシアセチル基等が挙
げられ、好ましくはアセチル基等が挙げられる。Ｒ６の
代表例としては、水素原子、アセチル基等が挙げられ、
好ましくは水素原子等が挙げられる。
もよいアシル基」とは、置換基として、フッ素原子、塩
素原子、もしくは臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、トリフェニルメト
キシ基、もしくはベンジルオキシ基等の炭素数１〜２０
のアルコキシ基、またはフェノキシ基等を有していても
よい、炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状（好ましく
は直鎖状）のアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、
アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、
トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メト
キシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、ベ
ンジルオキシアセチル基、フェノキシアセチル基等が挙
げられ、好ましくはアセチル基等が挙げられる。Ｒ６の
代表例としては、水素原子、アセチル基等が挙げられ、
好ましくは水素原子等が挙げられる。
【００１６】Ｘとしては酸素原子、及びメチレン基が挙
げられ、好ましくは酸素原子が挙げられる。Ｙとしては
酸素原子、硫黄原子、及びメチレン基等が挙げられ、好
ましくは酸素原子が挙げられる。Ｚとしては酸素原子、
及び硫黄原子が挙げられ、好ましくは酸素原子が挙げら
れる。Ｘ、Ｙの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸
素原子かつＹが酸素原子である組み合わせが挙げられ
る。Ｘ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＺが酸素原子である組み合わせが挙げられる。
Ｘ、Ｙ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＹが酸素原子かつＺが酸素原子である組み合わ
せが挙げられる。ただし、ＹおよびＺが同時に酸素原子
の場合は、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることは
ない。破線は二重結合を形成していてもよいことを示
し、破線が二重結合を形成する場合は、同時にＹはメチ
ン基である。
げられ、好ましくは酸素原子が挙げられる。Ｙとしては
酸素原子、硫黄原子、及びメチレン基等が挙げられ、好
ましくは酸素原子が挙げられる。Ｚとしては酸素原子、
及び硫黄原子が挙げられ、好ましくは酸素原子が挙げら
れる。Ｘ、Ｙの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸
素原子かつＹが酸素原子である組み合わせが挙げられ
る。Ｘ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＺが酸素原子である組み合わせが挙げられる。
Ｘ、Ｙ、Ｚの組み合わせとして、好ましくは、Ｘが酸素
原子かつＹが酸素原子かつＺが酸素原子である組み合わ
せが挙げられる。ただし、ＹおよびＺが同時に酸素原子
の場合は、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原子であることは
ない。破線は二重結合を形成していてもよいことを示
し、破線が二重結合を形成する場合は、同時にＹはメチ
ン基である。
【００１７】本発明の一般式（ＩＩ）で示される化合物
は、分子内に不斉炭素原子を有しており、Ｒ配置、Ｓ配
置である立体異性体が存在するが、その各々、あるいは
それらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包括さ
れ、好適にはＸが酸素原子かつＲ５が水素原子である場
合、リボース環上２位の立体配置はＲ配置、３位の立体
配置はＳ配置、４位の立体配置はＲ配置、５位の立体配
置はＳ配置である化合物が挙げられ、Ｘが酸素原子かつ
Ｒ５が水素原子ではない場合、リボース環上２位の立体
配置はＲ配置、３位の立体配置はＲ配置、４位の立体配
置はＲ配置、５位の立体配置はＳ配置である化合物が挙
げられ、Ｘがメチレン基かつＹが酸素原子である場合、
及びＸがメチレン基かつＹがメチレン基である場合、ま
たはＸがメチレン基かつＹがメチン基である場合、実施
例化合物１０でいうシクロペンタン環上の５位の立体配
置はＲ配置、６位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置
はＲ配置、８位の立体配置はＲ配置である化合物が挙げ
られ、Ｘがメチレン基かつＹが硫黄原子の場合、実施例
化合物１４でいうシクロペンタン環上の５位の立体配置
はＲ配置、６位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置は
Ｒ配置、８位の立体配置はＳ配置である化合物が挙げら
れる。また、Ｒ２及び／またはＲ３が２，３−ジステア
ロイルオキシプロピル基である場合、その２位の立体配
置は好ましくはＳ配置である。そのような立体異性体
は、光学分割された原料化合物を用いて一般式（ＩＩ）
で示される化合物を合成するか、または、合成した一般
式（ＩＩ）で示される化合物を所望により、例えば、キ
ラルカラムによるクロマトグラフ法など当業者に周知の
光学分割または分離法を用いて光学分割することができ
る。
は、分子内に不斉炭素原子を有しており、Ｒ配置、Ｓ配
置である立体異性体が存在するが、その各々、あるいは
それらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包括さ
れ、好適にはＸが酸素原子かつＲ５が水素原子である場
合、リボース環上２位の立体配置はＲ配置、３位の立体
配置はＳ配置、４位の立体配置はＲ配置、５位の立体配
置はＳ配置である化合物が挙げられ、Ｘが酸素原子かつ
Ｒ５が水素原子ではない場合、リボース環上２位の立体
配置はＲ配置、３位の立体配置はＲ配置、４位の立体配
置はＲ配置、５位の立体配置はＳ配置である化合物が挙
げられ、Ｘがメチレン基かつＹが酸素原子である場合、
及びＸがメチレン基かつＹがメチレン基である場合、ま
たはＸがメチレン基かつＹがメチン基である場合、実施
例化合物１０でいうシクロペンタン環上の５位の立体配
置はＲ配置、６位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置
はＲ配置、８位の立体配置はＲ配置である化合物が挙げ
られ、Ｘがメチレン基かつＹが硫黄原子の場合、実施例
化合物１４でいうシクロペンタン環上の５位の立体配置
はＲ配置、６位の立体配置はＳ配置、７位の立体配置は
Ｒ配置、８位の立体配置はＳ配置である化合物が挙げら
れる。また、Ｒ２及び／またはＲ３が２，３−ジステア
ロイルオキシプロピル基である場合、その２位の立体配
置は好ましくはＳ配置である。そのような立体異性体
は、光学分割された原料化合物を用いて一般式（ＩＩ）
で示される化合物を合成するか、または、合成した一般
式（ＩＩ）で示される化合物を所望により、例えば、キ
ラルカラムによるクロマトグラフ法など当業者に周知の
光学分割または分離法を用いて光学分割することができ
る。
【００１８】本発明の代表化合物としては例えば、表１
〜１４に記載する化合物を例示することができる。表中
の略記は以下の通りである。 Ｕｎｄ：ウンデシロイル Ｌａｕ：ラウロイル Ｔｒｉ：トリデシロイル Ｍｙｒ：ミリストイル Ｐｅｎ：ペンタデシロイル Ｐａｌ：パルミトイル Ｈｅｐ：ヘプタデシロイル Ｓｔｅ：ステアロイル Ｎｏｎ：ノナデシロイル Ａｒａ：アラキドイル Ｐｈ：フェニル Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル Ｂｕ：ブチル Ａｃ：アセチル
〜１４に記載する化合物を例示することができる。表中
の略記は以下の通りである。 Ｕｎｄ：ウンデシロイル Ｌａｕ：ラウロイル Ｔｒｉ：トリデシロイル Ｍｙｒ：ミリストイル Ｐｅｎ：ペンタデシロイル Ｐａｌ：パルミトイル Ｈｅｐ：ヘプタデシロイル Ｓｔｅ：ステアロイル Ｎｏｎ：ノナデシロイル Ａｒａ：アラキドイル Ｐｈ：フェニル Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル Ｂｕ：ブチル Ａｃ：アセチル
【００１９】
【化６】 一般式（Ｉ）
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】
【表７】
【００２７】
【表８】
【００２８】
【表９】
【００２９】
【表１０】
【００３０】
【表１１】
【００３１】
【表１２】
【００３２】
【表１３】
【００３３】
【表１４】
【００３４】上記例示化合物のうち、好適な化合物は、
化合物番号１−１（実施例１）、１−２（実施例２）、
１−１２（実施例３）、１−１４（実施例４）、１−１
６（実施例５）、１−１８（実施例６）、１−２０（実
施例７）、１−３９（実施例８）、１−４２（実施例
９）、１−１７１（実施例１３）、１−２５８（実施例
１０、実施例１１）、１−３４４（実施例１２）、１−
３４６（実施例１４）、１−３４９（実施例１５）及び
１−３５０（実施例１６）の化合物であり、特に好適な
化合物は、化合物番号１−４２（実施例９）：［２Ｒ，
３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−フェ
ニルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジ
アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンである。
化合物番号１−１（実施例１）、１−２（実施例２）、
１−１２（実施例３）、１−１４（実施例４）、１−１
６（実施例５）、１−１８（実施例６）、１−２０（実
施例７）、１−３９（実施例８）、１−４２（実施例
９）、１−１７１（実施例１３）、１−２５８（実施例
１０、実施例１１）、１−３４４（実施例１２）、１−
３４６（実施例１４）、１−３４９（実施例１５）及び
１−３５０（実施例１６）の化合物であり、特に好適な
化合物は、化合物番号１−４２（実施例９）：［２Ｒ，
３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−フェ
ニルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジ
アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンである。
【００３５】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示されるヒダント
シジン誘導体は、例えば以下に示すＡ〜Ｆの方法に従っ
て、製造することができる。
シジン誘導体は、例えば以下に示すＡ〜Ｆの方法に従っ
て、製造することができる。
【００３６】
【化７】
【００３７】（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは酸素原子を表
し；一般式（ＩＶ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩ
Ｉ）において、Ｒ７は、置換基を有していてもよいフェ
ニル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義における
「置換基を有していてもよいフェニル基」と同意義を示
す。）を表し；一般式（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），
（ＶＩＩＩ）において、Ｒ８は置換基を有していてもよ
いアルキル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義にお
ける「置換基を有していてもよいアルキル基」と同意義
を示す。）、または置換基を有していてもよいアラルキ
ル基（一般式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３の定義に
おける「置換基を有していてもよいアラルキル基」と同
意義を示す。）を表す。）
し；一般式（ＩＶ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩ
Ｉ）において、Ｒ７は、置換基を有していてもよいフェ
ニル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義における
「置換基を有していてもよいフェニル基」と同意義を示
す。）を表し；一般式（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），
（ＶＩＩＩ）において、Ｒ８は置換基を有していてもよ
いアルキル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義にお
ける「置換基を有していてもよいアルキル基」と同意義
を示す。）、または置換基を有していてもよいアラルキ
ル基（一般式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３の定義に
おける「置換基を有していてもよいアラルキル基」と同
意義を示す。）を表す。）
【００３８】Ａ法は、一般式（Ｉ）で示される化合物を
製造する方法である。第Ａ１工程は、一般式（ＶＩ）で
示される化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般
式（ＩＶ）で示される化合物を塩基存在下、１，２，４
−トリアゾールと反応させた後、一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物と反応させ、その後、塩基存在下、一般式
（Ｖ）で示される化合物と反応させることにより達成さ
れる。一般式（ＩＶ）で示される化合物と１，２，４−
トリアゾール、その後、一般式（ＩＩＩ）で示される化
合物を反応させるときに使用される塩基は、例えば、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好
適には、有機アミン類（特に好適には、トリエチルアミ
ン）である。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を
反応させるときに使用される塩基は、例えば、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウム、の
ようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適に
は、有機アミン類（特に好適には、４−ジメチルアミノ
ピリジン）である。使用される不活性溶媒は、反応に関
与しなければ特に制限されず、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭
化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−
ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水
素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、の
ようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適には、炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さ
らに好適にはハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メ
チレンクロリド）である。一般式（ＩＶ）で示される化
合物と１，２，４−トリアゾール、その後、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物を反応させるときの反応温度
は、通常０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を
反応させるときの反応温度は、通常０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至４０℃）である。一般式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物と１，２，４−トリアゾール、そ
の後、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させる
ときの反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５
分間乃至２時間（好適には、１０分間乃至１時間）であ
る。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を反応させ
るときの反応時間は、反応温度等により異なるが、通常
１５分乃至２４時間（好適には、３０分乃至１５時間）
である。
製造する方法である。第Ａ１工程は、一般式（ＶＩ）で
示される化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般
式（ＩＶ）で示される化合物を塩基存在下、１，２，４
−トリアゾールと反応させた後、一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物と反応させ、その後、塩基存在下、一般式
（Ｖ）で示される化合物と反応させることにより達成さ
れる。一般式（ＩＶ）で示される化合物と１，２，４−
トリアゾール、その後、一般式（ＩＩＩ）で示される化
合物を反応させるときに使用される塩基は、例えば、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好
適には、有機アミン類（特に好適には、トリエチルアミ
ン）である。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を
反応させるときに使用される塩基は、例えば、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸カリウム、の
ようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適に
は、有機アミン類（特に好適には、４−ジメチルアミノ
ピリジン）である。使用される不活性溶媒は、反応に関
与しなければ特に制限されず、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭
化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−
ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水
素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、の
ようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適には、炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さ
らに好適にはハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メ
チレンクロリド）である。一般式（ＩＶ）で示される化
合物と１，２，４−トリアゾール、その後、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物を反応させるときの反応温度
は、通常０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を
反応させるときの反応温度は、通常０℃乃至１００℃
（好適には、１０℃乃至４０℃）である。一般式（Ｉ
Ｖ）で示される化合物と１，２，４−トリアゾール、そ
の後、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させる
ときの反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５
分間乃至２時間（好適には、１０分間乃至１時間）であ
る。その後、一般式（Ｖ）で示される化合物を反応させ
るときの反応時間は、反応温度等により異なるが、通常
１５分乃至２４時間（好適には、３０分乃至１５時間）
である。
【００３９】第Ａ２工程は、一般式（ＶＩＩ）で示され
る化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物と酸を反応させることにより達成
される。一般式（ＶＩ）で示される化合物と酸を反応さ
せるときに使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸
のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸、Ｄｏｗｅｘ５０（登録商
標）（プロトンフォーム）のような酸性型樹脂であり
得、好適には、有機酸、酸性型樹脂であり、さらに好適
には酸性型樹脂（特に好適には、Ｄｏｗｅｘ５０（登録
商標）（プロトンフォーム））である。使用される溶媒
としては、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、のようなエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホ
ルアミドなどのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、もしくはこれらの混合溶媒で
あり得、好適には、アルコール類（特に好適にはメタノ
ール）である。含水率については、１０％乃至９０％で
あり得、好適には５０％である。反応温度は、通常０℃
乃至１００℃（好適には、４０℃乃至８０℃）である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間
乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１５時間）であ
る。第Ａ３工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合
物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物とアミンを反応させることにより達成
される。一般式（ＶＩＩ）で示される化合物とアミンを
反応させるときに使用されるアミンは、例えばメチルア
ミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
などのアルキルアミン類、ヒドラジン、ヒドラジン１水
和物、モノメチルヒドラジンなどのヒドラジン類であり
得、好適には、ヒドラジン類（特に好適にはヒドラジン
１水和物）である。使用される不活性溶媒は、反応に関
与しなければ特に制限されず、例えば、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノールのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、の
ようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコ
ール類（特に好適にはメタノール）である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分間乃至１０
時間）である。
る化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物と酸を反応させることにより達成
される。一般式（ＶＩ）で示される化合物と酸を反応さ
せるときに使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸
のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸、Ｄｏｗｅｘ５０（登録商
標）（プロトンフォーム）のような酸性型樹脂であり
得、好適には、有機酸、酸性型樹脂であり、さらに好適
には酸性型樹脂（特に好適には、Ｄｏｗｅｘ５０（登録
商標）（プロトンフォーム））である。使用される溶媒
としては、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、のようなエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホ
ルアミドなどのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、もしくはこれらの混合溶媒で
あり得、好適には、アルコール類（特に好適にはメタノ
ール）である。含水率については、１０％乃至９０％で
あり得、好適には５０％である。反応温度は、通常０℃
乃至１００℃（好適には、４０℃乃至８０℃）である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間
乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１５時間）であ
る。第Ａ３工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合
物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物とアミンを反応させることにより達成
される。一般式（ＶＩＩ）で示される化合物とアミンを
反応させるときに使用されるアミンは、例えばメチルア
ミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
などのアルキルアミン類、ヒドラジン、ヒドラジン１水
和物、モノメチルヒドラジンなどのヒドラジン類であり
得、好適には、ヒドラジン類（特に好適にはヒドラジン
１水和物）である。使用される不活性溶媒は、反応に関
与しなければ特に制限されず、例えば、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、２−プロパノールのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、の
ようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコ
ール類（特に好適にはメタノール）である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分間乃至１０
時間）である。
【００４０】第Ａ４工程は、一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）で示される化合物を接触還元させることにより達成
される。一般式（Ｉ）で示される化合物を製造すると
き、一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１が「置換基を
有していてもよいアルキル基」の場合は、（ＶＩＩＩ）
を接触還元するときに使用される金属触媒は、通常、接
触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化
白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェ
ニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリ
ウムであり得、好適には酸化白金である。使用される不
活性溶媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであ
れば、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、のような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステ
ル類、酢酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれら
の混合溶媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適
にはメタノール）である。水素の圧力は、特に限定はな
いが、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）
である。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適に
は、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３
０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）
である。一般式（Ｉ）で示される化合物を製造すると
き、一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１が「置換基を
有していてもよいフェニル基」の場合は、（ＶＩＩＩ）
を接触還元するときに使用される金属触媒は、通常、接
触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金
黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフ
ィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり
得、好適にはパラジウム−炭素である。使用される不活
性溶媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、のようなア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミド類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル
類、酢酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適に
はメタノール）である。水素の圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）で
ある。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、
１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３０分
間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）であ
る。
合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＶＩＩ
Ｉ）で示される化合物を接触還元させることにより達成
される。一般式（Ｉ）で示される化合物を製造すると
き、一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１が「置換基を
有していてもよいアルキル基」の場合は、（ＶＩＩＩ）
を接触還元するときに使用される金属触媒は、通常、接
触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化
白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェ
ニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリ
ウムであり得、好適には酸化白金である。使用される不
活性溶媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであ
れば、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール、のような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステ
ル類、酢酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれら
の混合溶媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適
にはメタノール）である。水素の圧力は、特に限定はな
いが、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）
である。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適に
は、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３
０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）
である。一般式（Ｉ）で示される化合物を製造すると
き、一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１が「置換基を
有していてもよいフェニル基」の場合は、（ＶＩＩＩ）
を接触還元するときに使用される金属触媒は、通常、接
触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金
黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフ
ィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり
得、好適にはパラジウム−炭素である。使用される不活
性溶媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、のようなア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、
シクロヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
アミド類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル
類、酢酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適に
はメタノール）である。水素の圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）で
ある。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、
１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３０分
間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）であ
る。
【００４１】
【化８】
【００４２】（式中、Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素
原子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｂ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｂ１
工程は、一般式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程
で、一般式（ＩＸ）で示される化合物と無水酢酸を塩基
存在下反応させることにより達成される。一般式（Ｉ
Ｘ）で示される化合物と無水酢酸を反応させるときに使
用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機ア
ミン類、重曹、重炭酸カリウム、のようなアルカリ金属
重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン類（特
に好適には、ピリジンおよび、４−ジメチルアミノピリ
ジン）である。反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常５分間乃至１０時間（好適
には、１０分間乃至５時間）である。
原子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｂ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｂ１
工程は、一般式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程
で、一般式（ＩＸ）で示される化合物と無水酢酸を塩基
存在下反応させることにより達成される。一般式（Ｉ
Ｘ）で示される化合物と無水酢酸を反応させるときに使
用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機ア
ミン類、重曹、重炭酸カリウム、のようなアルカリ金属
重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン類（特
に好適には、ピリジンおよび、４−ジメチルアミノピリ
ジン）である。反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常５分間乃至１０時間（好適
には、１０分間乃至５時間）である。
【００４３】第Ｂ２工程は、一般式（ＩＩＩ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（Ｘ）で示される化合物を接触還元することにより達成
される。一般式（Ｘ）で示される化合物を接触還元する
ときに使用される金属触媒は、通常、接触還元反応に使
用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、
ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン
−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり得、
好適にはパラジウム−炭素である。使用される不活性溶
媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノールのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、酢
酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれらの混合溶
媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適にはメタ
ノール）である。水素の圧力は、特に限定はないが、通
常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）である。
反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃
乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３０分間乃至
２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（Ｘ）で示される化合物を接触還元することにより達成
される。一般式（Ｘ）で示される化合物を接触還元する
ときに使用される金属触媒は、通常、接触還元反応に使
用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、
ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン
−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり得、
好適にはパラジウム−炭素である。使用される不活性溶
媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノールのようなアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサンのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、酢
酸、塩酸水のような酸類、水、もしくはこれらの混合溶
媒であり得、好適にはアルコール類（特に好適にはメタ
ノール）である。水素の圧力は、特に限定はないが、通
常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）である。
反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃
乃至４０℃）である。反応時間は、通常、３０分間乃至
２４時間（好適には、１時間乃至１２時間）である。
【００４４】第Ｂ３工程は、一般式（ＸＩＩ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テト
ラゾール存在下反応させた後、硫黄原子を反応させるこ
とにより達成される。一般式（ＩＩＩ）で示される化合
物と化合物（ＸＩ）を反応させた後、硫黄原子を反応さ
せるときに使用される不活性溶媒は、反応に関与しなけ
れば特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、のような
エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類、もしくは
これらの混合溶媒であり得、好適には、炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さらに好適
にはハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンク
ロリド）である。一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と
化合物（ＸＩ）を有する化合物を反応させるときの反応
温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至
４０℃）である。また、その後硫黄原子と反応させると
きの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１
０℃乃至４０℃）である。一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応時間
は、通常、１０分間乃至１２時間（好適には、３０分間
乃至６時間）である。また、その後硫黄原子と反応させ
るときの反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テト
ラゾール存在下反応させた後、硫黄原子を反応させるこ
とにより達成される。一般式（ＩＩＩ）で示される化合
物と化合物（ＸＩ）を反応させた後、硫黄原子を反応さ
せるときに使用される不活性溶媒は、反応に関与しなけ
れば特に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素
類、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロ
ルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、のような
エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドなどのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類、もしくは
これらの混合溶媒であり得、好適には、炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、さらに好適
にはハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンク
ロリド）である。一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と
化合物（ＸＩ）を有する化合物を反応させるときの反応
温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至
４０℃）である。また、その後硫黄原子と反応させると
きの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１
０℃乃至４０℃）である。一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応時間
は、通常、１０分間乃至１２時間（好適には、３０分間
乃至６時間）である。また、その後硫黄原子と反応させ
るときの反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。
【００４５】第Ｂ４工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で示さ
れる化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（ＸＩＩ）で示される化合物とアミンを反応させること
により達成される。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物
とアミンを反応させるときに使用されるアミンおよび不
活性溶媒は、第Ａ３工程で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分
間乃至１０時間）である。
れる化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（ＸＩＩ）で示される化合物とアミンを反応させること
により達成される。一般式（ＸＩＩ）で示される化合物
とアミンを反応させるときに使用されるアミンおよび不
活性溶媒は、第Ａ３工程で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分
間乃至１０時間）である。
【００４６】第Ｂ５工程は、一般式（Ｉ）を有する化合
物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（ＸＩＩＩ）
を有する化合物を酸と反応させることにより達成され
る。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のよう
な無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸のような有機酸、Ｄｏｗｅｘ５０（登録商標）
（プロトンフォーム）のような酸性型樹脂であり得、好
適には、有機酸、酸性型樹脂であり、さらに好適には有
機酸（特に好適には、トリフルオロ酢酸）である。使用
される溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルアミドなどのようなアミド類、ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類、水、もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適には、水である。含水率につい
ては、１０％乃至１００％であり得、好適には、１００
％である。反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好
適には、３０分間乃至１０時間）である。
物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（ＸＩＩＩ）
を有する化合物を酸と反応させることにより達成され
る。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のよう
な無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸のような有機酸、Ｄｏｗｅｘ５０（登録商標）
（プロトンフォーム）のような酸性型樹脂であり得、好
適には、有機酸、酸性型樹脂であり、さらに好適には有
機酸（特に好適には、トリフルオロ酢酸）である。使用
される溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルアミドなどのようなアミド類、ジメチルスルホ
キシドのようなスルホキシド類、水、もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適には、水である。含水率につい
ては、１０％乃至１００％であり得、好適には、１００
％である。反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好
適には、３０分間乃至１０時間）である。
【００４７】
【化９】
【００４８】（式中、Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素
原子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｃ法は、化合物
（Ｉ）を製造する方法である。第Ｃ１工程は、一般式
（ＸＶ）で示される化合物を製造する工程で、不活性溶
媒中、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を接触還元さ
せることにより達成される。一般式（ＸＩＶ）で示され
る化合物を接触還元するときに使用される金属触媒およ
び不活性溶媒は、第Ｂ２工程で使用されるものと同様で
ある。水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧（好適には、１乃至３気圧）である。反応温度
は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１２時間）である。
原子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｃ法は、化合物
（Ｉ）を製造する方法である。第Ｃ１工程は、一般式
（ＸＶ）で示される化合物を製造する工程で、不活性溶
媒中、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を接触還元さ
せることにより達成される。一般式（ＸＩＶ）で示され
る化合物を接触還元するときに使用される金属触媒およ
び不活性溶媒は、第Ｂ２工程で使用されるものと同様で
ある。水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧（好適には、１乃至３気圧）である。反応温度
は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、通常、３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１２時間）である。
【００４９】第Ｃ２工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で示さ
れる化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テ
トラゾール存在下反応させた後、硫黄原子を反応させる
ことにより達成される。一般式（ＸＶ）で示される化合
物と化合物（ＸＩ）を反応させるときに使用される不活
性溶媒は、第Ｂ３工程で使用されるものと同様である。
一般式（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を反
応させるときの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。また、その後硫黄
原子と反応させるときの反応温度は、通常、０℃乃至８
０℃（好適には、１０℃乃至４０℃）である。一般式
（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を反応させ
るときの反応時間は、通常、１０分間乃至１２時間（好
適には、３０分間乃至６時間）である。また、その後硫
黄原子と反応させるときの反応時間は、３０分間乃至２
４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。
れる化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式
（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テ
トラゾール存在下反応させた後、硫黄原子を反応させる
ことにより達成される。一般式（ＸＶ）で示される化合
物と化合物（ＸＩ）を反応させるときに使用される不活
性溶媒は、第Ｂ３工程で使用されるものと同様である。
一般式（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を反
応させるときの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。また、その後硫黄
原子と反応させるときの反応温度は、通常、０℃乃至８
０℃（好適には、１０℃乃至４０℃）である。一般式
（ＸＶ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を反応させ
るときの反応時間は、通常、１０分間乃至１２時間（好
適には、３０分間乃至６時間）である。また、その後硫
黄原子と反応させるときの反応時間は、３０分間乃至２
４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。
【００５０】第Ｃ３工程は、一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（ＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物を酸と反応させることにより達成
される。使用される酸および溶媒および含水率は、第Ｂ
５工程で使用されるものと同様である。反応温度は、通
常−２０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１
０時間）である。
合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（ＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物を酸と反応させることにより達成
される。使用される酸および溶媒および含水率は、第Ｂ
５工程で使用されるものと同様である。反応温度は、通
常−２０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１
０時間）である。
【００５１】
【化１０】
【００５２】（式中、Ｘは酸素原子を表し；Ｙは酸素原
子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｄ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｄ１
工程は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する
工程で、不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）を有する化合
物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テトラゾール存在下反応さ
せた後、硫黄原子を反応させることにより達成される。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を
反応させるときに使用される不活性溶媒は、第Ｂ３工程
で使用されるものと同様である。一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応
温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至
４０℃）である。また、その後硫黄原子と反応させると
きの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１
０℃乃至４０℃）である。一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応時間
は、通常、１０分間乃至１２時間（好適には、３０分間
乃至６時間）である。また、その後硫黄原子と反応させ
るときの反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。
子を表し；Ｚは硫黄原子を表す。）Ｄ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｄ１
工程は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する
工程で、不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）を有する化合
物と化合物（ＸＩ）を１Ｈ−テトラゾール存在下反応さ
せた後、硫黄原子を反応させることにより達成される。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と化合物（ＸＩ）を
反応させるときに使用される不活性溶媒は、第Ｂ３工程
で使用されるものと同様である。一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応
温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至
４０℃）である。また、その後硫黄原子と反応させると
きの反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１
０℃乃至４０℃）である。一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物と化合物（ＸＩ）を反応させるときの反応時間
は、通常、１０分間乃至１２時間（好適には、３０分間
乃至６時間）である。また、その後硫黄原子と反応させ
るときの反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至１２時間）である。
【００５３】第Ｄ２工程は、一般式（ＸＶＩＩ）で示さ
れる化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｘ
ＶＩ）で示される化合物を酸と反応させることにより達
成される。使用される酸および溶媒および含水率は、第
Ｂ５工程で使用されるものと同様である。反応温度は、
通常−２０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１
０時間）である。第Ｄ３工程は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
ＶＩＩ）で示される化合物とアミンを反応させることに
より達成される。一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物
とアミンを反応させるときに使用されるアミンおよび不
活性溶媒は、第Ａ３工程で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分
間乃至１０時間）である。
れる化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｘ
ＶＩ）で示される化合物を酸と反応させることにより達
成される。使用される酸および溶媒および含水率は、第
Ｂ５工程で使用されるものと同様である。反応温度は、
通常−２０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至１
０時間）である。第Ｄ３工程は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
ＶＩＩ）で示される化合物とアミンを反応させることに
より達成される。一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物
とアミンを反応させるときに使用されるアミンおよび不
活性溶媒は、第Ａ３工程で使用されるものと同様であ
る。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分
間乃至１０時間）である。
【００５４】
【化１１】
【００５５】（式中、Ｘはメチレン基を表し；Ｙは酸素
原子を表し；Ｚは酸素原子を表す。）Ｅ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｅ１
工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を製造
する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）で示され
る化合物とヨード化剤を反応させることにより達成され
る。一般式（ＩＩＩ）で示される化合物とヨード化剤を
反応させるときに使用されるヨード化剤は、例えばヨウ
素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド−トリフェニルホスフィン、ヨウ素−トリフェノキシ
ホスフィン、ヨウ化メチル−トリフェノキシホスフィ
ン、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド、ヨウ
素酸であり得、好ましくは、メチルトリフェノキシホス
ホニウムヨージドである。使用される不活性溶媒は、反
応に関与しなければ特に制限されず、例えば、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類、もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適に
は、アミド類（特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）である。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間（好
適には１時間乃至１０時間）である。
原子を表し；Ｚは酸素原子を表す。）Ｅ法は、一般式
（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。第Ｅ１
工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を製造
する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）で示され
る化合物とヨード化剤を反応させることにより達成され
る。一般式（ＩＩＩ）で示される化合物とヨード化剤を
反応させるときに使用されるヨード化剤は、例えばヨウ
素−トリフェニルホスフィン、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド−トリフェニルホスフィン、ヨウ素−トリフェノキシ
ホスフィン、ヨウ化メチル−トリフェノキシホスフィ
ン、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド、ヨウ
素酸であり得、好ましくは、メチルトリフェノキシホス
ホニウムヨージドである。使用される不活性溶媒は、反
応に関与しなければ特に制限されず、例えば、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキ
シド類、もしくはこれらの混合溶媒であり得、好適に
は、アミド類（特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）である。反応温度は、通常０℃乃至８０℃（好
適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常３０分間乃至２４時間（好
適には１時間乃至１０時間）である。
【００５６】第Ｅ２工程は、一般式（ＸＸ）で示される
化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＸＶ
ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＩＸ）で示さ
れる化合物を、塩基存在下反応させることにより達成さ
れる。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのよう
な有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン
類（特に好適には、４−ジメチルアミノピリジン）であ
る。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特
に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサ
メチルホスホルアミドなどのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適には、アミド類（特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１時間乃至７日間（好適には１日間乃至５日間）で
ある。
化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ＸＶ
ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＩＸ）で示さ
れる化合物を、塩基存在下反応させることにより達成さ
れる。使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのよう
な有機アミン類、重曹、重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン
類（特に好適には、４−ジメチルアミノピリジン）であ
る。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特
に制限されず、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサ
メチルホスホルアミドなどのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類もしくはこれらの
混合溶媒であり得、好適には、アミド類（特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１時間乃至７日間（好適には１日間乃至５日間）で
ある。
【００５７】第Ｅ３工程は、一般式（ＸＸＩ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
Ｘ）で示される化合物とアミンを反応させることにより
達成される。（ＸＸ）とアミンを反応させるときに使用
されるアミンおよび不活性溶媒は、Ａ３工程で使用され
るものと同様である。反応温度は、通常０℃乃至８０℃
（好適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、
反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至２４時間
（好適には２０分間乃至１０時間）である。第Ｅ４工程
は、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程で、
含水溶媒中、一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を酸と
反応させることにより達成される。使用される酸および
溶媒および含水率は、第Ｂ５工程で使用されるものと同
様である。反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好
適には、３０分間乃至１０時間）である。
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
Ｘ）で示される化合物とアミンを反応させることにより
達成される。（ＸＸ）とアミンを反応させるときに使用
されるアミンおよび不活性溶媒は、Ａ３工程で使用され
るものと同様である。反応温度は、通常０℃乃至８０℃
（好適には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、
反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至２４時間
（好適には２０分間乃至１０時間）である。第Ｅ４工程
は、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程で、
含水溶媒中、一般式（ＸＸＩ）で示される化合物を酸と
反応させることにより達成される。使用される酸および
溶媒および含水率は、第Ｂ５工程で使用されるものと同
様である。反応温度は、通常−２０℃乃至１００℃（好
適には、−５℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応
温度等により異なるが、通常１５分間乃至２４時間（好
適には、３０分間乃至１０時間）である。
【００５８】
【化１２】
【００５９】（式中、Ｒ９は、置換基を有していてもよ
いフェニル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義にお
ける「置換基を有していてもよいフェニル基」と同意義
を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基
（一般式（ＩＩ）において、Ｒ３の定義における「置換
基を有していてもよいアラルキル基」と同意義を示
す。）を表し；Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し；
Ｙは酸素原子を表す。）Ｆ法は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物を製造する方法である。第Ｆ１工程は、一般式
（ＸＸＩＩ）で示される化合物を製造する工程で、不活
性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と酸化剤
を反応させることにより達成される。使用される酸化剤
は、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニ
ウムジクロメート、ジメチルスルフィド−Ｎ−クロロス
クシンイミド、サルファートリオキシド−ピリジン錯
体、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド、ジメ
チルスルホキシド−無水酢酸であり得、好ましくは、ピ
リジニウムクロロクロメートである。使用される不活性
溶媒は、反応に関与しなければ特に制限されず、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような炭化水素類、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のよう
なハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、のようなエーテル類、もしくはこれら
の混合溶媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類
（特に好適には、メチレンクロリド）である。反応温度
は、酸化剤によって異なるが、通常−９０℃乃至８０℃
（好適には、−７０℃乃至４０℃）である。反応時間
は、反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至２４
時間（好適には２０分間乃至１０時間）である。
いフェニル基（一般式（Ｉ）において、Ｒ１の定義にお
ける「置換基を有していてもよいフェニル基」と同意義
を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基
（一般式（ＩＩ）において、Ｒ３の定義における「置換
基を有していてもよいアラルキル基」と同意義を示
す。）を表し；Ｘは酸素原子またはメチレン基を表し；
Ｙは酸素原子を表す。）Ｆ法は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物を製造する方法である。第Ｆ１工程は、一般式
（ＸＸＩＩ）で示される化合物を製造する工程で、不活
性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と酸化剤
を反応させることにより達成される。使用される酸化剤
は、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニ
ウムジクロメート、ジメチルスルフィド−Ｎ−クロロス
クシンイミド、サルファートリオキシド−ピリジン錯
体、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド、ジメ
チルスルホキシド−無水酢酸であり得、好ましくは、ピ
リジニウムクロロクロメートである。使用される不活性
溶媒は、反応に関与しなければ特に制限されず、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような炭化水素類、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のよう
なハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、のようなエーテル類、もしくはこれら
の混合溶媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類
（特に好適には、メチレンクロリド）である。反応温度
は、酸化剤によって異なるが、通常−９０℃乃至８０℃
（好適には、−７０℃乃至４０℃）である。反応時間
は、反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至２４
時間（好適には２０分間乃至１０時間）である。
【００６０】第Ｆ２工程は、一般式（ＸＸＶ）で示され
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
ＸＩＩＩ）で示される化合物を塩基で処理した後、一般
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を反応させること、ま
たは、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化
合物を一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物と反応させ
ることにより達成される。使用される一般式（ＸＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、例えば、メチレンホスホン酸
ジベンジルエステル、メチレンホスホン酸ジフェニルエ
ステル等であり得、好適にはメチレンホスホン酸ジベン
ジルエステルである。使用される塩基は、例えば、水素
化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリ
ウム等であり得、好適には水素化ナトリウムである。使
用される一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、例え
ば、ジフェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）ホスホネート、ジベンジル（トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）ホスホネートであり得、好適には、ジ
フェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチル）ホス
ホネートである。使用される不活性溶媒は、いずれの場
合も反応に関与しなければ特に制限されず、例えば、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、もしくはこれらの混合溶
媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に好適
には、メチレンクロリド）である。反応温度は、いずれ
の場合も通常−２０℃乃至１００℃（好適には、−１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、いずれの場合も通常１時間乃至４８時間（好
適には、３時間乃至２４時間）である。
る化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（Ｘ
ＸＩＩＩ）で示される化合物を塩基で処理した後、一般
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を反応させること、ま
たは、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化
合物を一般式（ＸＸＩＩ）で示される化合物と反応させ
ることにより達成される。使用される一般式（ＸＸＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、例えば、メチレンホスホン酸
ジベンジルエステル、メチレンホスホン酸ジフェニルエ
ステル等であり得、好適にはメチレンホスホン酸ジベン
ジルエステルである。使用される塩基は、例えば、水素
化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリ
ウム等であり得、好適には水素化ナトリウムである。使
用される一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、例え
ば、ジフェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）ホスホネート、ジベンジル（トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）ホスホネートであり得、好適には、ジ
フェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチル）ホス
ホネートである。使用される不活性溶媒は、いずれの場
合も反応に関与しなければ特に制限されず、例えば、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、もしくはこれらの混合溶
媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に好適
には、メチレンクロリド）である。反応温度は、いずれ
の場合も通常−２０℃乃至１００℃（好適には、−１０
℃乃至４０℃）である。反応時間は、反応温度等により
異なるが、いずれの場合も通常１時間乃至４８時間（好
適には、３時間乃至２４時間）である。
【００６１】第Ｆ３工程は、一般式（ＸＸＶＩ）で示さ
れる化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｘ
ＸＶ）で示される化合物と酸を反応させることにより達
成される。使用される酸および不活性溶媒および含水率
は、第Ａ２工程で使用されるものと同様である。反応温
度は、通常０℃乃至１００℃（好適には、４０℃乃至８
０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なる
が、通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃
至１５時間）である。第Ｆ４工程は、一般式（ＸＸＶＩ
Ｉ）で示される化合物を製造する工程で、一般式（ＸＸ
ＶＩ）で示される化合物をアミンと反応させることによ
り達成される。使用されるアミンおよび不活性溶媒は、
第Ａ３工程で使用されるものと同様である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分間乃至１０
時間）である。
れる化合物を製造する工程で、含水溶媒中、一般式（Ｘ
ＸＶ）で示される化合物と酸を反応させることにより達
成される。使用される酸および不活性溶媒および含水率
は、第Ａ２工程で使用されるものと同様である。反応温
度は、通常０℃乃至１００℃（好適には、４０℃乃至８
０℃）である。反応時間は、反応温度等により異なる
が、通常１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃
至１５時間）である。第Ｆ４工程は、一般式（ＸＸＶＩ
Ｉ）で示される化合物を製造する工程で、一般式（ＸＸ
ＶＩ）で示される化合物をアミンと反応させることによ
り達成される。使用されるアミンおよび不活性溶媒は、
第Ａ３工程で使用されるものと同様である。反応温度
は、通常０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至４０
℃）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常１０分間乃至２４時間（好適には２０分間乃至１０
時間）である。
【００６２】第Ｆ５工程は、一般式（Ｉ）で示される化
合物を製造する工程で、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示され
る化合物を接触還元させることにより、達成される。使
用される金属触媒および不活性溶媒は、第Ａ４工程で使
用されるものと同様である。水素の圧力は、特に限定は
ないが、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気
圧）である。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適
には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、
３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時
間）である。
合物を製造する工程で、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示され
る化合物を接触還元させることにより、達成される。使
用される金属触媒および不活性溶媒は、第Ａ４工程で使
用されるものと同様である。水素の圧力は、特に限定は
ないが、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気
圧）である。反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適
には、１０℃乃至４０℃）である。反応時間は、通常、
３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１２時
間）である。
【００６３】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を濾取すること又は不溶物がある場合には、適宜濾
別し、反応溶液が酸性若しくはアルカリ性である場合に
は、適宜中和し、水を加え、酢酸エチルのような水不混
合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる
結晶を濾取すること又は不溶物がある場合には、適宜濾
別し、反応溶液が酸性若しくはアルカリ性である場合に
は、適宜中和し、水を加え、酢酸エチルのような水不混
合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
【００６４】原料化合物（ＩＩＩ）は、公知であるか、
公知の方法によって容易に製造される。［例えば、テト
ラヘドロン、第４７巻、第２１３３頁、１９９１年：Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，２１３３（１９９１）、
アグリカルチュアル バイオロジカル ケミストリー、
第５５巻、第１１０５頁、１９９１年：Ａｇｒｉｃ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５５，１１０５（１９９１）
等］。原料化合物（ＩＸ）は、公知であるか、公知の方
法によって容易に製造される。［例えば、テトラヘドロ
ン、第５１巻、第４６３５頁、１９９５年：Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，５１，４６３５（１９９５）、等］。原
料化合物（ＸＩＶ）は、公知であるか、公知の方法によ
って容易に製造される。［例えば、テトラヘドロン ア
シンメトリー、第６巻、第５号、第１１４３頁、１９９
５年：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，
６（５），１１４３（１９９５）、等］。本発明の前記
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容
しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物
は、アデニロコハク酸シンターゼ阻害作用を有し、医
薬、例えば、膵癌、非小細胞肺癌、白血病、神経膠腫等
の癌治療薬として有用である。本発明の前記一般式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効
成分とする医薬組成物は、経口投与（内服若しくは吸入
等）または非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、
若しくは経皮投与等）することができ、投与に際して
は、それぞれの投与方法に適した製剤に調製することが
できる。
公知の方法によって容易に製造される。［例えば、テト
ラヘドロン、第４７巻、第２１３３頁、１９９１年：Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，２１３３（１９９１）、
アグリカルチュアル バイオロジカル ケミストリー、
第５５巻、第１１０５頁、１９９１年：Ａｇｒｉｃ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５５，１１０５（１９９１）
等］。原料化合物（ＩＸ）は、公知であるか、公知の方
法によって容易に製造される。［例えば、テトラヘドロ
ン、第５１巻、第４６３５頁、１９９５年：Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，５１，４６３５（１９９５）、等］。原
料化合物（ＸＩＶ）は、公知であるか、公知の方法によ
って容易に製造される。［例えば、テトラヘドロン ア
シンメトリー、第６巻、第５号、第１１４３頁、１９９
５年：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，
６（５），１１４３（１９９５）、等］。本発明の前記
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容
しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物
は、アデニロコハク酸シンターゼ阻害作用を有し、医
薬、例えば、膵癌、非小細胞肺癌、白血病、神経膠腫等
の癌治療薬として有用である。本発明の前記一般式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
無機塩基塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効
成分とする医薬組成物は、経口投与（内服若しくは吸入
等）または非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、
若しくは経皮投与等）することができ、投与に際して
は、それぞれの投与方法に適した製剤に調製することが
できる。
【００６５】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいはそ
れらのプロドラッグ化合物を有効成分とする医薬組成物
は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、
その用途に応じてカプセル剤、顆粒剤、クリーム剤、散
財、シロップ剤、錠剤、注射剤、および軟膏剤等の、固
体および液体の製剤として使用することができる。かか
る製剤の調製に際しては、例えばこの種の薬剤の製剤化
において通常使用される無毒の添加成分である、安定化
剤、滑沢剤、緩衝剤、基剤、矯味剤、結合剤、コーティ
ング剤、着色剤、等張化剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、
保存剤、溶解補助剤、および流動化剤等を使用すること
ができる。
物またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいはそ
れらのプロドラッグ化合物を有効成分とする医薬組成物
は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、
その用途に応じてカプセル剤、顆粒剤、クリーム剤、散
財、シロップ剤、錠剤、注射剤、および軟膏剤等の、固
体および液体の製剤として使用することができる。かか
る製剤の調製に際しては、例えばこの種の薬剤の製剤化
において通常使用される無毒の添加成分である、安定化
剤、滑沢剤、緩衝剤、基剤、矯味剤、結合剤、コーティ
ング剤、着色剤、等張化剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、
保存剤、溶解補助剤、および流動化剤等を使用すること
ができる。
【００６６】安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水
素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）、エデト酸塩類
（エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等）、硬
化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチ
ルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、
Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコ
ルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパ
ラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウ
ム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルス
ルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン
等が挙げられる。滑沢剤としては、アラビアゴム末、カ
カオ脂、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カ
ルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケ
イ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ
酸、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合
成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、サラ
シミツロウ、タルク、マクロゴール類、リン酸等が挙げ
られる。緩衝剤としては、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニ
ン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウ
ム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリ
ウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン
酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリ
ウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノ
ール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリ
ウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノール
アミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マ
レイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無
水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一
水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸
二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三
ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウ
ム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウム一水和物等が挙げられる。基剤
としては、グリセリン、植物油（オリーブ油、ゴマ油、
小麦胚芽油等）、ステアリルアルコール、セタノール、
豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノ
リン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート
類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫
酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウ
ム、ロジン等が挙げられる。矯味剤としては、アスコル
ビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナト
リウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテ
ーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノ
エチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッ
カリンナトリウム、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−
マンニトール等）、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール
類等が挙げられる。
素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）、エデト酸塩類
（エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等）、硬
化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチ
ルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、
Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコ
ルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパ
ラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウ
ム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルス
ルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン
等が挙げられる。滑沢剤としては、アラビアゴム末、カ
カオ脂、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カ
ルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケ
イ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ
酸、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合
成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、サラ
シミツロウ、タルク、マクロゴール類、リン酸等が挙げ
られる。緩衝剤としては、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニ
ン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウ
ム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリ
ウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン
酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリ
ウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノ
ール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリ
ウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノール
アミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マ
レイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無
水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一
水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸
二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三
ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウ
ム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウム一水和物等が挙げられる。基剤
としては、グリセリン、植物油（オリーブ油、ゴマ油、
小麦胚芽油等）、ステアリルアルコール、セタノール、
豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノ
リン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート
類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫
酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウ
ム、ロジン等が挙げられる。矯味剤としては、アスコル
ビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナト
リウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテ
ーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノ
エチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッ
カリンナトリウム、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−
マンニトール等）、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール
類等が挙げられる。
【００６７】結合剤としては、カンテン、ステアリルア
ルコール、ゼラチン、セルロース及びその誘導体（エチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース類等）、デンプンおよびその誘導体（アル
ファー化デンプン、酸化デンプン、デキストリン等）、
糖類（乳糖、白糖、微結晶セルロース、ブドウ糖等）、
トラガント、ポリビニルアルコール等が挙げられる。抗
酸化剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸
ステアリン酸エステル、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム
等）、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸シス
テイン、ジブチルヒドロキシトルエン、チオリンゴ酸ナ
トリウム、濃縮混合トコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソール、没食子酸プロピル等が挙げられる。コーテ
ィング剤としては、セラック、セルロース誘導体（酢酸
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタ
ル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
類等）、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコ
ール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、
流動パラフィン等が挙げられる。着色剤としては、イン
ジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられ
る。等張化剤としては、塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、
ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。
ルコール、ゼラチン、セルロース及びその誘導体（エチ
ルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース類等）、デンプンおよびその誘導体（アル
ファー化デンプン、酸化デンプン、デキストリン等）、
糖類（乳糖、白糖、微結晶セルロース、ブドウ糖等）、
トラガント、ポリビニルアルコール等が挙げられる。抗
酸化剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸
ステアリン酸エステル、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム
等）、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸シス
テイン、ジブチルヒドロキシトルエン、チオリンゴ酸ナ
トリウム、濃縮混合トコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソール、没食子酸プロピル等が挙げられる。コーテ
ィング剤としては、セラック、セルロース誘導体（酢酸
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタ
ル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
類等）、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコ
ール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、
流動パラフィン等が挙げられる。着色剤としては、イン
ジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられ
る。等張化剤としては、塩化カリウム、塩化ナトリウ
ム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、
ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。
【００６８】賦形剤としては、ケイ酸塩類（合成ケイ酸
アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸マグネシウム等）、酒石酸、酒石酸
水素カリウム、水酸化マグネシウム、セルロース及びそ
の誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、デ
ンプン及びその誘導体（カルボキシメチルスターチナト
リウム、β−シクロデキストリン、デキストリン、ヒド
ロキシプロピルスターチ等）、糖類（乳糖、白糖、ブド
ウ糖、Ｄ−マンニトール等）、モノステアリン酸グリセ
リン、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。分
散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレング
リコールエステル、ステアリン酸及びその塩類（ステア
リン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等）、セスキオ
レイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、
メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、
濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール
類、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤と
しては、カンテン、ゼラチン、セルロース及びその誘導
体（結晶セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸マグネシウム等）、デンプン及びその誘導
体（カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシ
プロピルスターチ等）、トラガント、アジピン酸、アル
ギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプ
ン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロー
ス等が挙げられる。保存剤としては、アルコール類（ク
ロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレング
リコール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾
燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジ
ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類
（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸
エチル、パラオキシ安息香酸メチル等）、フェノール、
ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チ
モール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。溶解
補助剤としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミ
ン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸
ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルア
ルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノ
ール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖等が挙
げられる。流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、ステ
アリン酸及びその塩類（ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等）、タルク、無水エタノール、
結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素
カルシウム等が挙げられる。また、これらの添加成分以
外に医薬成分を添加することもできる。
アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸マグネシウム等）、酒石酸、酒石酸
水素カリウム、水酸化マグネシウム、セルロース及びそ
の誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、デ
ンプン及びその誘導体（カルボキシメチルスターチナト
リウム、β−シクロデキストリン、デキストリン、ヒド
ロキシプロピルスターチ等）、糖類（乳糖、白糖、ブド
ウ糖、Ｄ−マンニトール等）、モノステアリン酸グリセ
リン、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。分
散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレング
リコールエステル、ステアリン酸及びその塩類（ステア
リン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等）、セスキオ
レイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、
メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、
濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール
類、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤と
しては、カンテン、ゼラチン、セルロース及びその誘導
体（結晶セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸マグネシウム等）、デンプン及びその誘導
体（カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシ
プロピルスターチ等）、トラガント、アジピン酸、アル
ギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプ
ン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロー
ス等が挙げられる。保存剤としては、アルコール類（ク
ロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレング
リコール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾
燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジ
ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類
（パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸
エチル、パラオキシ安息香酸メチル等）、フェノール、
ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チ
モール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。溶解
補助剤としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミ
ン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸
ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルア
ルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノ
ール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖等が挙
げられる。流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、ステ
アリン酸及びその塩類（ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等）、タルク、無水エタノール、
結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素
カルシウム等が挙げられる。また、これらの添加成分以
外に医薬成分を添加することもできる。
【００６９】かかる製剤中の本発明化合物の含有量は、
その剤型によって異なるが、一般に０．００００１〜１
００重量％の濃度で含有していることが望ましい。本発
明化合物の医薬組成物は、対象とする人間をはじめとす
る温血動物の種類、症状の軽重、医師の診断等に応じ
て、広範囲に変えることができるが、一般に有効成分と
して、経口投与の場合は１日当たり、０．１〜２０００
ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合は１日当たり、０．１〜
１０００ｍｇ／ｋｇである。また、上記投与量は１〜７
日当たり１回又は数回に、纏めて又は分けて投与するこ
とができ、症状の軽重、医師の判断等により、適宜変更
することができる。
その剤型によって異なるが、一般に０．００００１〜１
００重量％の濃度で含有していることが望ましい。本発
明化合物の医薬組成物は、対象とする人間をはじめとす
る温血動物の種類、症状の軽重、医師の診断等に応じ
て、広範囲に変えることができるが、一般に有効成分と
して、経口投与の場合は１日当たり、０．１〜２０００
ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合は１日当たり、０．１〜
１０００ｍｇ／ｋｇである。また、上記投与量は１〜７
日当たり１回又は数回に、纏めて又は分けて投与するこ
とができ、症状の軽重、医師の判断等により、適宜変更
することができる。
【００７０】
【実施例】以下に、実施例、参考例、試験例によって本
発明を具体的に説明する。
発明を具体的に説明する。
【００７１】［参考例１］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（メトキシ（フェ
ノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 １，２，４−トリアゾール（４５．７ｍｇ）とトリエチ
ルアミン（７０μｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）とア
セトニトリル（０．３ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、窒
素雰囲気下０℃にてフェニルホスホリルジクロリド（５
１ｍｇ）を滴下し、室温まで昇温させた後２０分間攪拌
した。反応混合物に［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシメチル−３，４−イソプ
ロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン（３０ｍｇ）と４
−ジメチルアミノピリジン（３６．７ｍｇ）を加え１５
分間攪拌した後、メタノール（０．５ｍｌ）を加え２時
間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ酢酸エチルにて抽
出した後、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して無色透明オイル
の目的物２２ｍｇ（収率４７％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３
Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．
２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、
ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（メトキシ（フェ
ノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 １，２，４−トリアゾール（４５．７ｍｇ）とトリエチ
ルアミン（７０μｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）とア
セトニトリル（０．３ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、窒
素雰囲気下０℃にてフェニルホスホリルジクロリド（５
１ｍｇ）を滴下し、室温まで昇温させた後２０分間攪拌
した。反応混合物に［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシメチル−３，４−イソプ
ロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン（３０ｍｇ）と４
−ジメチルアミノピリジン（３６．７ｍｇ）を加え１５
分間攪拌した後、メタノール（０．５ｍｌ）を加え２時
間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ酢酸エチルにて抽
出した後、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して無色透明オイル
の目的物２２ｍｇ（収率４７％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３
Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．
２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、
ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
【００７２】［参考例２］ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（エトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−
３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの
合成 メタノールの代わりにエタノールを用いて参考例１と同
様に反応を行い、標記化合物１３．４ｍｇ（収率２８
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３
Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、４．０
−４．５（４Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、ｍ）、
４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
（エトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−
３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの
合成 メタノールの代わりにエタノールを用いて参考例１と同
様に反応を行い、標記化合物１３．４ｍｇ（収率２８
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３
Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、４．０
−４．５（４Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、ｍ）、
４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００７３】［参考例３］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（１−ドデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシ
メチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−ドデカノールを用いて参考例
１と同様に反応を行い、標記化合物２５．４ｍｇ（収率
４１％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ），４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１／２×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１
／２×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５
（６Ｈ、ｍ）。
（１−ドデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシ
メチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−ドデカノールを用いて参考例
１と同様に反応を行い、標記化合物２５．４ｍｇ（収率
４１％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ），４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１／２×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１
／２×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５
（６Ｈ、ｍ）。
【００７４】［参考例４］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（１−テトラデシ
ルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−テトラデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物４６．７ｍｇ
（収率７２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（１−テトラデシ
ルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−テトラデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物４６．７ｍｇ
（収率７２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
【００７５】［参考例５］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（１−ヘキサデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオ
キシメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−ヘキサデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物２０．２ｍｇ
（収率３０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０−７．５（５
Ｈ、ｍ）、８．７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１−ヘキサデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオ
キシメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−ヘキサデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物２０．２ｍｇ
（収率３０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０−７．５（５
Ｈ、ｍ）、８．７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００７６】［参考例６］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（１−オクタデシ
ルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−オクタデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物３２．６ｍｇ
（収率４６％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ）Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
４−イソプロピリデンジオキシ−２−（１−オクタデシ
ルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−オクタデカノールを用いて参
考例１と同様に反応を行い、標記化合物３２．６ｍｇ
（収率４６％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ）Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
【００７７】［参考例７］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（１−エイコシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキ
シメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−エイコサノールを用いて参考
例１と同様に反応を行い、標記化合物２９．４ｍｇ（収
率４０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
（１−エイコシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキ
シメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 メタノールの代わりに１−エイコサノールを用いて参考
例１と同様に反応を行い、標記化合物２９．４ｍｇ（収
率４０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、
１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（２Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝７．０、６．７、１．７
Ｈｚ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（６
Ｈ、ｍ）。
【００７８】［参考例８］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（（１′，２′−０−ジステアロイル−ｓｎ−グリセリ
ル）オキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−
３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 メタノールの代わりに１，２−ジステアロイル−ｓｎ−
グリセロールを用いて参考例１と同様に反応を行い、標
記化合物８８．９ｍｇ（収率５５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２−１．４（６３Ｈ、
ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、２．５２１７（１／２×３Ｈ、ｓ）、２．５２０
（１／２×３Ｈ、ｓ）、４．１−４．２（１Ｈ、ｍ）、
４．２−４．５（５Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、
ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４、６．９Ｈ
ｚ）、５．１−５．３（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１
Ｈ、ｄＮＪ＝６．９Ｈｚ）、７．１−７．４（６Ｈ、
ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
クロロホルム＝１：１０）：０．０５。
（（１′，２′−０−ジステアロイル−ｓｎ−グリセリ
ル）オキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−
３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 メタノールの代わりに１，２−ジステアロイル−ｓｎ−
グリセロールを用いて参考例１と同様に反応を行い、標
記化合物８８．９ｍｇ（収率５５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２−１．４（６３Ｈ、
ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、２．５２１７（１／２×３Ｈ、ｓ）、２．５２０
（１／２×３Ｈ、ｓ）、４．１−４．２（１Ｈ、ｍ）、
４．２−４．５（５Ｈ、ｍ）、４．６−４．８（１Ｈ、
ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４、６．９Ｈ
ｚ）、５．１−５．３（１Ｈ、ｍ）、５．２７（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２８（１／２×１
Ｈ、ｄＮＪ＝６．９Ｈｚ）、７．１−７．４（６Ｈ、
ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
クロロホルム＝１：１０）：０．０５。
【００７９】［参考例９］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ
−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジ
オン の合成 メタノールの代わりにベンジルアルコールを用いて参考
例１と同様に反応を行い、標記化合物３９．２ｍｇ（収
率７２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ、ｓ）、１．５６（３Ｈ、ｓ）、２．４７（３Ｈ、
ｓ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．１８
（１／２×２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１９（１
／２×２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２５（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２６（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（１１Ｈ、
ｍ）。
（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ
−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジ
オン の合成 メタノールの代わりにベンジルアルコールを用いて参考
例１と同様に反応を行い、標記化合物３９．２ｍｇ（収
率７２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ、ｓ）、１．５６（３Ｈ、ｓ）、２．４７（３Ｈ、
ｓ）、４．２−４．６（２Ｈ、ｍ）、４．６−４．８
（１Ｈ、ｍ）、４．８−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．１８
（１／２×２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１９（１
／２×２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２５（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２６（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０−７．５（１１Ｈ、
ｍ）。
【００８０】［参考例１０］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（メトキシ（フェノキシ）ホス
ホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２
−（メトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（２２ｍｇ）をメタノール（０．２ｍ
ｌ）と水（０．２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた後、Ｄ
ｏｗｅｘ５０（登録商標）（プロトンフォーム）（２０
ｍｇ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。室温に戻し
た後Ｄｏｗｅｘ５０（登録商標）を濾去した。濾液を濃
縮乾燥した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、ジ
クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して無色透
明オイルの目的物１１．１ｍｇ（収率５５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３
Ｈ、ｓ）、３．８５（１／２×３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６
Ｈｚ）、３．８６（１／２×３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）、４．１−５．０（６Ｈ、ｍ）、５．１４（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１５（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（メトキシ（フェノキシ）ホス
ホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ−２
−（メトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（２２ｍｇ）をメタノール（０．２ｍ
ｌ）と水（０．２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた後、Ｄ
ｏｗｅｘ５０（登録商標）（プロトンフォーム）（２０
ｍｇ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。室温に戻し
た後Ｄｏｗｅｘ５０（登録商標）を濾去した。濾液を濃
縮乾燥した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、ジ
クロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して無色透
明オイルの目的物１１．１ｍｇ（収率５５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３
Ｈ、ｓ）、３．８５（１／２×３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６
Ｈｚ）、３．８６（１／２×３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）、４．１−５．０（６Ｈ、ｍ）、５．１４（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１５（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
【００８１】［参考例１１］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（エトキシ（フェノキシ）ホス
ホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロー［４．４］−ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例２で得られた化合物を出発原料とし、参考例１０
と同様にして標記化合物６．１ｍｇ（収率５０％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（１
／２×３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３４（１／２
×３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１６（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１７（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（エトキシ（フェノキシ）ホス
ホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロー［４．４］−ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例２で得られた化合物を出発原料とし、参考例１０
と同様にして標記化合物６．１ｍｇ（収率５０％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（１
／２×３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３４（１／２
×３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１６（１／２
×１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１７（１／２×１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、
ｍ）。
【００８２】［参考例１２］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（１−ドデシルオキシ（フェノ
キシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８
−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合
成 参考例３で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−２−（１−ドデシルオキシ（フェノキ
シ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン（２５．４ｍｇ）を
水（０．３ｍｌ）に懸濁させ０℃にてトリフルオロ酢酸
（０．３ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温させ同温にて
４時間攪拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を
減圧下留去し、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して無色透明
オイルの目的物１９．１ｍｇ（収率８０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（１−ドデシルオキシ（フェノ
キシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８
−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合
成 参考例３で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−
Ｎ−アセチル−２−（１−ドデシルオキシ（フェノキ
シ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン（２５．４ｍｇ）を
水（０．３ｍｌ）に懸濁させ０℃にてトリフルオロ酢酸
（０．３ｍｌ）を加えた後、室温まで昇温させ同温にて
４時間攪拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を
減圧下留去し、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して無色透明
オイルの目的物１９．１ｍｇ（収率８０％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００８３】［参考例１３］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（１−テトラデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例４で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物３７．６ｍｇ（収率８６％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（１−テトラデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例４で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物３７．６ｍｇ（収率８６％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００８４】［参考例１４］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（１−ヘキサデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例５で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物１４．８ｍｇ（収率７８％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（１−ヘキサデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例５で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物１４．８ｍｇ（収率７８％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００８５】［参考例１５］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（１−オクタデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例６で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物９．０ｍｇ（収率９６％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（４Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（６Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（１−オクタデシルオキシ（フ
ェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例６で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物９．０ｍｇ（収率９６％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（４Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（６Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００８６】［参考例１６］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（１−エイコシルオキシ（フェ
ノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 参考例７で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物２０．２ｍｇ（収率７３％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
４−ジヒドロキシ−２−（１−エイコシルオキシ（フェ
ノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 参考例７で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物２０．２ｍｇ（収率７３％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、
ｓ）、４．０−４．７（８Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０−７．５（６Ｈ、ｍ）。
【００８７】［参考例１７］ ［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−３，
４−ジヒドロキシ−２−（（１′，２′−Ｏ−ジステア
ロイル−ｓｎ−グリセリル）オキシ（フェノキシ）ホス
ホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの合成 参考例８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物３６．５ｍｇ（収率５１％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２５（６０Ｈ、ｓ）、
１．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、２．５３（１／２×３Ｈ、ｓ）、２．５４（１／
２×３Ｈ、ｓ）、４．１−４．５（７Ｈ、ｍ）、４．５
−４．６（１Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、５．２−５．３（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．
４（６Ｈ、ｍ）。Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶
媒；メタノール：クロロホルム＝１：１０）：０．３
３。
４−ジヒドロキシ−２−（（１′，２′−Ｏ−ジステア
ロイル−ｓｎ−グリセリル）オキシ（フェノキシ）ホス
ホリルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの合成 参考例８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物３６．５ｍｇ（収率５１％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２５（６０Ｈ、ｓ）、
１．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、２．５３（１／２×３Ｈ、ｓ）、２．５４（１／
２×３Ｈ、ｓ）、４．１−４．５（７Ｈ、ｍ）、４．５
−４．６（１Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、５．２−５．３（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．
４（６Ｈ、ｍ）。Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶
媒；メタノール：クロロホルム＝１：１０）：０．３
３。
【００８８】［参考例１８］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジ
アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例９で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物１３．２ｍｇ（収率６６％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（１
／２×３Ｈ、ｓ）、２．４７（１／２×３Ｈ、ｓ）、
３．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１−４．４（３Ｈ、
ｍ）、４．４−４．６（１Ｈ、ｍ）、５．１−５．２
（３Ｈ、ｍ）、７．１−７．４（１０Ｈ、ｍ）、９．６
３（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．２１。
（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジ
アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例９で得られた化合物を出発原料とし、参考例１２
と同様にして標記化合物１３．２ｍｇ（収率６６％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（１
／２×３Ｈ、ｓ）、２．４７（１／２×３Ｈ、ｓ）、
３．４３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１−４．４（３Ｈ、
ｍ）、４．４−４．６（１Ｈ、ｍ）、５．１−５．２
（３Ｈ、ｍ）、７．１−７．４（１０Ｈ、ｍ）、９．６
３（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．２１。
【００８９】［参考例１９］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（メトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１０で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６
−Ｎ−アセチル−３，４−ジヒドロキシ−２−（メトキ
シ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキ
サ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−
ジオン（１１．１ｍｇ）をメタノール（０．２ｍｌ）に
溶解させた後、室温にてヒドラジン１水和物（１．９ｍ
ｇ）を加え１時間２０分攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸エチ
ル）で精製して無色透明オイルの目的物６．３ｍｇ（収
率６３％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２（２
Ｈ、ｂｒｓ）、３．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）、４．０−４．７（５Ｈ、ｍ）、７．０−７．８
（７Ｈ、ｍ）。
２−（メトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１０で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６
−Ｎ−アセチル−３，４−ジヒドロキシ−２−（メトキ
シ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−１−オキ
サ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−
ジオン（１１．１ｍｇ）をメタノール（０．２ｍｌ）に
溶解させた後、室温にてヒドラジン１水和物（１．９ｍ
ｇ）を加え１時間２０分攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸エチ
ル）で精製して無色透明オイルの目的物６．３ｍｇ（収
率６３％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２（２
Ｈ、ｂｒｓ）、３．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ）、４．０−４．７（５Ｈ、ｍ）、７．０−７．８
（７Ｈ、ｍ）。
【００９０】［参考例２０］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（エトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１１で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物４．３ｍｇ（収率７８％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．
５（３Ｈ、ｍ）、１．９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０−
４．７（７Ｈ、ｍ）、７．０−７．８（７Ｈ、ｍ）。
２−（エトキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１１で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物４．３ｍｇ（収率７８％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．
５（３Ｈ、ｍ）、１．９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０−
４．７（７Ｈ、ｍ）、７．０−７．８（７Ｈ、ｍ）。
【００９１】［参考例２１］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−ドデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオ
キシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１２で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１１．５ｍｇ（収率６５％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．６５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．３
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（１−ドデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオ
キシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１２で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１１．５ｍｇ（収率６５％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．６５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．３
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００９２】［参考例２２］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−テトラデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１３で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１８．３ｍｇ（収率５２％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．６
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（１−テトラデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１３で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１８．３ｍｇ（収率５２％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．６
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００９３】［参考例２３］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−ヘキサデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１４で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物９．０ｍｇ（収率６５％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７０（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．１
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（１−ヘキサデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１４で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物９．０ｍｇ（収率６５％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７０（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．１
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００９４】［参考例２４］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−オクタデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１５で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物６．３ｍｇ（収率９０％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ）、４．０−４．６
（７Ｈ、ｍ）、７．０−７．７（７Ｈ、ｍ）。
２−（１−オクタデシルオキシ（フェノキシ）ホスホリ
ルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１５で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物６．３ｍｇ（収率９０％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ）、４．０−４．６
（７Ｈ、ｍ）、７．０−７．７（７Ｈ、ｍ）。
【００９５】［参考例２５］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−エイコシルオキシ（フェノキシ）ホスホリル
オキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１６で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１３．０ｍｇ（収率６８％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．４０
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（１−エイコシルオキシ（フェノキシ）ホスホリル
オキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１６で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物１３．０ｍｇ（収率６８％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．５−１．８（２Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、
ｂｒｓ）、４．０−４．６（７Ｈ、ｍ）、４．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、７．０−７．７（６Ｈ、ｍ）、９．４０
（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００９６】［参考例２６］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（（１′，２′−０−ジステアロイル−ｓｎ−グリ
セリル）オキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物９．１ｍｇ（収率９３％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５（５６Ｈ、ｓ）、
１．５−１．８（６Ｈ、ｍ）、２．３−２．４（４Ｈ、
ｍ）、４．１−４．５（９Ｈ、ｍ）、５．２−５．４
（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．８（７Ｈ、ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．３１。
２−（（１′，２′−０−ジステアロイル−ｓｎ−グリ
セリル）オキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン の合成 参考例１８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物９．１ｍｇ（収率９３％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５（５６Ｈ、ｓ）、
１．５−１．８（６Ｈ、ｍ）、２．３−２．４（４Ｈ、
ｍ）、４．１−４．５（９Ｈ、ｍ）、５．２−５．４
（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．８（７Ｈ、ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．３１。
【００９７】［参考例２７］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（ベンジルオキシ
（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．
４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物８．８ｍｇ（収率７４％）を
得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７
９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０−４．４（５Ｈ、ｍ）、
５．１−５．２（２Ｈ、ｍ）、７．０−７．４（１１
Ｈ、ｍ）、９．００（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（フェノキシ）ホスホリルオキシメチル）−３，４−ジ
ヒドロキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．
４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例１８で得られた化合物を出発原料とし、参考例１
９と同様にして標記化合物８．８ｍｇ（収率７４％）を
得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７
９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０−４．４（５Ｈ、ｍ）、
５．１−５．２（２Ｈ、ｍ）、７．０−７．４（１１
Ｈ、ｍ）、９．００（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００９８】［実施例１］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−メチルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 参考例１９で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−
３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシフェノキシホスホ
ニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
−［４．４］−ノナン−７，９−ジオン（６．３ｍｇ）
をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、酸化白金（１
２．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１２時間攪
拌した。不溶物を濾去した後濾液を濃縮乾燥させ、無色
透明オイルの目的物５．０ｍｇ（収率９８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：３．５７（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．９−４．１（２Ｈ、
ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．３Ｈ
ｚ）、４．４−４．６（２Ｈ、ｍ）。
２−メチルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の
合成 参考例１９で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−
３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシフェノキシホスホ
ニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
−［４．４］−ノナン−７，９−ジオン（６．３ｍｇ）
をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、酸化白金（１
２．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１２時間攪
拌した。不溶物を濾去した後濾液を濃縮乾燥させ、無色
透明オイルの目的物５．０ｍｇ（収率９８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：３．５７（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．９−４．１（２Ｈ、
ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．３Ｈ
ｚ）、４．４−４．６（２Ｈ、ｍ）。
【００９９】［実施例２］ ［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−エチルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの
合成 参考例２０で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物３．４ｍｇ（収率９７％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．２４（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）、
４．２−４．４（１Ｈ、ｍ）、４．４−４．６（２Ｈ、
ｍ）。
２−エチルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオンの
合成 参考例２０で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物３．４ｍｇ（収率９７％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．２４（３Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）、
４．２−４．４（１Ｈ、ｍ）、４．４−４．６（２Ｈ、
ｍ）。
【０１００】［実施例３］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−ドデシルホスホニルオキシメチル）−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン の合成 参考例２１で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１０．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
２−（１−ドデシルホスホニルオキシメチル）−１−オ
キサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９
−ジオン の合成 参考例２１で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１０．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（１８Ｈ、
ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
【０１０１】［実施例４］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−テトラデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２２で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１６．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
２−（１−テトラデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２２で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１６．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２２Ｈ、
ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
【０１０２】［実施例５］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−ヘキサデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２３で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物７．８ｍｇ（定量的）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
２−（１−ヘキサデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２３で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物７．８ｍｇ（定量的）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（２６Ｈ、
ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
【０１０３】［実施例６］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−オクタデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２４で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物５．５ｍｇ（９８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−１．９（２Ｈ、ｍ）、３．０−４．８
（９Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、１１．０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（１−オクタデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン の合成 参考例２４で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物５．５ｍｇ（９８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１−１．５（３０Ｈ、
ｍ）、１．５−１．９（２Ｈ、ｍ）、３．０−４．８
（９Ｈ、ｍ）、６．９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９５（１
Ｈ、ｂｒｓ）、１１．０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１０４】［実施例７］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−エイコシルホスホニルオキシメチル）−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 参考例２５で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１１．５ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
２−（１−エイコシルホスホニルオキシメチル）−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 参考例２５で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物１１．５ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１−１．５（３４Ｈ、
ｍ）、１．７２（２Ｈ、ｑｕ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．
９−４．２（５Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）。
【０１０５】［実施例８］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１′，２′−Ｏ−ジステアロイル−ｓｎ−グリセ
リル）ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例２６で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物２．３ｍｇ（収率３８％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（５６Ｈ、ｓ）、
１．５−１．７（４Ｈ、ｍ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、３．９−４．１（４Ｈ、ｍ）、４．１−４．２
（２Ｈ、ｍ）、４．３−４．４（１Ｈ、ｍ）、４．４３
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４−４．５（１
Ｈ、ｍ）、５．１−５．３（１Ｈ、ｍ）。
２−（１′，２′−Ｏ−ジステアロイル−ｓｎ−グリセ
リル）ホスホニルオキシメチル−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例２６で得られた化合物を出発原料とし、実施例１
と同様にして標記化合物２．３ｍｇ（収率３８％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（６
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（５６Ｈ、ｓ）、
１．５−１．７（４Ｈ、ｍ）、２．２−２．４（４Ｈ、
ｍ）、３．９−４．１（４Ｈ、ｍ）、４．１−４．２
（２Ｈ、ｍ）、４．３−４．４（１Ｈ、ｍ）、４．４３
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４−４．５（１
Ｈ、ｍ）、５．１−５．３（１Ｈ、ｍ）。
【０１０６】［実施例９］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−フェニルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例２７で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−２
−（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメ
チル）−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン（８．
８ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％−Ｐ
ｄ／Ｃ（９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３
時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮乾固し、目的
物６．７ｍｇ（収率９５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：４．０−４．２
（２Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、
５．９Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．３
（３Ｈ、ｍ）、７．３−７．４（２Ｈ、ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；水：メタノー
ル：クロロホルム＝１：３：８の下層）：０．３９。
２−フェニルホスホニルオキシメチル−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン の合成 参考例２７で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−２
−（ベンジルオキシ（フェノキシ）ホスホリルオキシメ
チル）−３，４−ジヒドロキシ−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン（８．
８ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％−Ｐ
ｄ／Ｃ（９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３
時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮乾固し、目的
物６．７ｍｇ（収率９５％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：４．０−４．２
（２Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、
５．９Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、７．１−７．３
（３Ｈ、ｍ）、７．３−７．４（２Ｈ、ｍ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；水：メタノー
ル：クロロホルム＝１：３：８の下層）：０．３９。
【０１０７】［参考例２８］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−ベンジルオキシメチル−６，７−イソプロピリ
デンジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−２，４−ジオン の合成 ［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−ベンジルオ
キシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
（３３０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かし、無水酢
酸（０．９ｍｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンを加え、一時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮後、シリカゲルクロマトで精製し、目的物３２８ｍ
ｇ（収率８９％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３
Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｍ）、２．１−２．３（１
Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ）ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１２．９Ｈｚ）、２．９−３．
１（１Ｈ、ｍ）、３．４−３．７（２Ｈ、ｍ）、４．５
６（３Ｈ、ｓ）、４．６−４．８（１Ｈ、ｍ）、５．２
６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２−７．４（５
Ｈ、ｍ）、７．６−７．８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ル−８−ベンジルオキシメチル−６，７−イソプロピリ
デンジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−２，４−ジオン の合成 ［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−ベンジルオ
キシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
（３３０ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に溶かし、無水酢
酸（０．９ｍｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンを加え、一時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮後、シリカゲルクロマトで精製し、目的物３２８ｍ
ｇ（収率８９％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３
Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｍ）、２．１−２．３（１
Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ）ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１２．９Ｈｚ）、２．９−３．
１（１Ｈ、ｍ）、３．４−３．７（２Ｈ、ｍ）、４．５
６（３Ｈ、ｓ）、４．６−４．８（１Ｈ、ｍ）、５．２
６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２−７．４（５
Ｈ、ｍ）、７．６−７．８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１０８】［参考例２９］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデン
ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオン の合成 参考例２８で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−８−ベンジルオキシメチル−
６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザス
ピロー［４．４］−ノナン−２，４−ジオン（４１ｍ
ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし１０％パラジウ
ム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素１気圧下、４５℃で６
時間撹拌した。セライトろ過後、濃縮し、アモルファス
として粗精製物の目的物（３３．８ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３
Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．
７−２．９（１Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ、
ｍ）、４．５−４．７（１Ｈ、ｍ），５．２１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ル−８−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデン
ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオン の合成 参考例２８で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−８−ベンジルオキシメチル−
６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザス
ピロー［４．４］−ノナン−２，４−ジオン（４１ｍ
ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし１０％パラジウ
ム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素１気圧下、４５℃で６
時間撹拌した。セライトろ過後、濃縮し、アモルファス
として粗精製物の目的物（３３．８ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３
Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．
７−２．９（１Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ、
ｍ）、４．５−４．７（１Ｈ、ｍ），５．２１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１０９】［参考例３０］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホ
リルオキシメチル）−６，７−イソプロピリデンジオキ
シ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−
ジオン の合成 窒素雰囲気下、参考例２９で得られた［５ＳＲ，６Ｓ
Ｒ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチル−８−ヒドロ
キシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
（３６．８ｍｇ）と１Ｈ−テトラゾール（６０．３ｍ
ｇ）の混合物にジクロロメタン（３ｍｌ）、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１６５ｍ
ｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。これに硫黄（２
２ｍｇ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液
を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し（溶出液：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１−５／１−３／１）、租精製目的物７２．３ｍｇを得
た。これをさらに薄層シリカゲルプレートにて精製し
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、目的物２
６．７ｍｇ（収率４３％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３
Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）１．５４（１８Ｈ、
ｓ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１２．９Ｈ
ｚ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝１２．９Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ、ｍ）、４．
０−４．３（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．６５。
ル−８−（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホ
リルオキシメチル）−６，７−イソプロピリデンジオキ
シ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−
ジオン の合成 窒素雰囲気下、参考例２９で得られた［５ＳＲ，６Ｓ
Ｒ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチル−８−ヒドロ
キシメチル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，
３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
（３６．８ｍｇ）と１Ｈ−テトラゾール（６０．３ｍ
ｇ）の混合物にジクロロメタン（３ｍｌ）、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１６５ｍ
ｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。これに硫黄（２
２ｍｇ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液
を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し（溶出液：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１−５／１−３／１）、租精製目的物７２．３ｍｇを得
た。これをさらに薄層シリカゲルプレートにて精製し
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）、目的物２
６．７ｍｇ（収率４３％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３
Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）１．５４（１８Ｈ、
ｓ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１２．９Ｈ
ｚ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝１２．９Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ、ｍ）、４．
０−４．３（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．６５。
【０１１０】［参考例３１］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホリルオキシメチル）
−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３０で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物７．７ｍｇ（収率５３％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３
Ｈ、ｓ）、１．５８（２１Ｈ、ｓ）、１．８２（１Ｈ、
ｓｐｒｉｔ ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．６−２．８
（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１
４．２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、
５．６、１０．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ
＝３．３、６．９、１０．６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、
７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２８。
ｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホリルオキシメチル）
−６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３０で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物７．７ｍｇ（収率５３％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３
Ｈ、ｓ）、１．５８（２１Ｈ、ｓ）、１．８２（１Ｈ、
ｓｐｒｉｔ ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．６−２．８
（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１
４．２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、
５．６、１０．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ
＝３．３、６．９、１０．６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、
７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２８。
【０１１１】［実施例１０］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−６，７−ジヒド
ロキシ−８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン 参考例３１で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物３．２ｍｇ（収率９９％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１．７２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．６、１３．９Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝９．６、１３．９Ｈｚ）、２．４−２．７（１
Ｈ、ｍ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）。
ロキシ−８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジア
ザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン 参考例３１で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物３．２ｍｇ（収率９９％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１．７２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．６、１３．９Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝９．６、１３．９Ｈｚ）、２．４−２．７（１
Ｈ、ｍ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）。
【０１１２】［参考例３２］ ［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−８−（ビス（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシ）チオホスホリルオキシメチル）−６，７
−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオンの合成 ［５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ］−１−Ｎ−アセチル−８−
ベンジルオキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオ
キシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４
−ジオン（６３．４ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶
解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲
気下室温にて３時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃
縮乾固した。これを窒素雰囲気下１Ｈ−テトラゾール
（８６ｍｇ）と共にジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解
し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト
（０．２５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。こ
れに水（０．１ｍｌ）を加えた。５分後、硫黄（３０ｍ
ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を直接シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出
液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）、租精製目
的物２５５ｍｇを得た。これをさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１−１／１）、目的物５９．９ｍｇ（収
率７４％）を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．５８（２１Ｈ、
ｓ）、１．８２（１Ｈ、ｓｐｒｉｔ ｄ、Ｊ＝１４．２
Ｈｚ）、２．６−２．８（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１４．２Ｈｚ）、３．９７（１
Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、５．６、１０．６Ｈｚ）、
４．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．３、６．９、１０．
６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
６．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．３５。
ブチルオキシ）チオホスホリルオキシメチル）−６，７
−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオンの合成 ［５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ］−１−Ｎ−アセチル−８−
ベンジルオキシメチル−６，７−イソプロピリデンジオ
キシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４
−ジオン（６３．４ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶
解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲
気下室温にて３時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を濃
縮乾固した。これを窒素雰囲気下１Ｈ−テトラゾール
（８６ｍｇ）と共にジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解
し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト
（０．２５ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。こ
れに水（０．１ｍｌ）を加えた。５分後、硫黄（３０ｍ
ｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を直接シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出
液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）、租精製目
的物２５５ｍｇを得た。これをさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１−１／１）、目的物５９．９ｍｇ（収
率７４％）を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．５８（２１Ｈ、
ｓ）、１．８２（１Ｈ、ｓｐｒｉｔ ｄ、Ｊ＝１４．２
Ｈｚ）、２．６−２．８（１Ｈ、ｍ）、２．９１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、１４．２Ｈｚ）、３．９７（１
Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．０、５．６、１０．６Ｈｚ）、
４．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．３、６．９、１０．
６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
６．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：
クロロホルム＝１：１０）：０．３５。
【０１１３】［実施例１１］［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキシ−
８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３２で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物１４．０ｍｇ（収率９６
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１．７２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．６、１３．９Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝９．６、１３．９Ｈｚ）、２．４−２．７（１
Ｈ、ｍ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）。
８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３２で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物１４．０ｍｇ（収率９６
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ１．７２（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．６、１３．９Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝９．６、１３．９Ｈｚ）、２．４−２．７（１
Ｈ、ｍ）、３．８−４．２（４Ｈ、ｍ）。
【０１１４】［実施例１２］［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロキシ−
８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン−一ナトリウム塩 の
合成 参考例３２で得られた［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−８
−ジ−ｔ−ブチルオキシチオホスホニルオキシメチル−
６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７．５ｍｇ）
を氷冷し、トリフルオロ酢酸−水混合液（１：１）１ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間攪拌した。濃縮乾固した後水を
加え、水溶液とした。これをＤｏｗｅｘ５０（登録商
標）（Ｎａｆｏｒｍ）に通過させた。得られた溶出液を
濃縮乾固し、目的物４．８ｍｇ（収率 ８９％）を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ
１．７−２．０（１Ｈ、ｍ）、２．３−２．５（２Ｈ、
ｍ）、３．８−４．１（３Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；水：アセトニ
トリル＝１：４）：０．３８。
８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン−一ナトリウム塩 の
合成 参考例３２で得られた［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−８
−ジ−ｔ−ブチルオキシチオホスホニルオキシメチル−
６，７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザス
ピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（７．５ｍｇ）
を氷冷し、トリフルオロ酢酸−水混合液（１：１）１ｍ
ｌを加え、氷冷下１時間攪拌した。濃縮乾固した後水を
加え、水溶液とした。これをＤｏｗｅｘ５０（登録商
標）（Ｎａｆｏｒｍ）に通過させた。得られた溶出液を
濃縮乾固し、目的物４．８ｍｇ（収率 ８９％）を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ
１．７−２．０（１Ｈ、ｍ）、２．３−２．５（２Ｈ、
ｍ）、３．８−４．１（３Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；水：アセトニ
トリル＝１：４）：０．３８。
【０１１５】［参考例３３］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホリルオキ
シメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオンを出発原料として、参考例３０と同様
にして標記化合物１３６．１ｍｇ（収率７７％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３
Ｈ、ｓ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）、１．５４（９Ｈ、
ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、９．２、１０．
９Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、８．
９、１０．９Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
３．６、５．６、７．３Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝３．６、６．９Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．５８。
（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）チオホスホリルオキ
シメチル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン の合成 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオンを出発原料として、参考例３０と同様
にして標記化合物１３６．１ｍｇ（収率７７％）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３１（３
Ｈ、ｓ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）、１．５４（９Ｈ、
ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、
４．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、９．２、１０．
９Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、８．
９、１０．９Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
３．６、５．６、７．３Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝３．６、６．９Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｂｒｓ）。 Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．５８。
【０１１６】［実施例１３］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−チオホスホノオキシメチル−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例３３で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６
−Ｎ−アセチル−２−ジ−ｔ−ブチルオキシチオホスホ
ニルオキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（１０．０ｍｇ）を氷冷し、トリフル
オロ酢酸−水混合液（１：１）（０．５ｍｌ）を加え、
氷冷下３時間攪拌した。濃縮乾固し、租生成物９．７ｍ
ｇを得た。そのうちの６．６ｍｇを、メタノール（０．
３ｍｌ）と水３滴の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水
和物（０．００５ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し
た。濃縮乾固して得られた租生成物にメタノールを加
え、不溶物を濾取した。減圧乾燥し、目的物３．７ｍｇ
（収率８８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：３．９−４．０
（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、
５．６Ｈｚ）、４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．６０
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
２−チオホスホノオキシメチル−１−オキサ−６，８−
ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例３３で得られた［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６
−Ｎ−アセチル−２−ジ−ｔ−ブチルオキシチオホスホ
ニルオキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（１０．０ｍｇ）を氷冷し、トリフル
オロ酢酸−水混合液（１：１）（０．５ｍｌ）を加え、
氷冷下３時間攪拌した。濃縮乾固し、租生成物９．７ｍ
ｇを得た。そのうちの６．６ｍｇを、メタノール（０．
３ｍｌ）と水３滴の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水
和物（０．００５ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌し
た。濃縮乾固して得られた租生成物にメタノールを加
え、不溶物を濾取した。減圧乾燥し、目的物３．７ｍｇ
（収率８８％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：３．９−４．０
（２Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、
５．６Ｈｚ）、４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．６０
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１１７】［参考例３４］ ［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＳＲ］−１−Ｎ−アセチ
ル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−８−ヨードメ
チル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４
−ジオンの合成 参考例２９で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−８−ヒドロキシメチル−６，
７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン（５２．７ｍｇ）を
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、メチルト
リフェノキシホスホニウムヨージド（２００ｍｇ）を加
えた後、室温にて２時間２０分攪拌した。反応混合物を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を５％亜硫酸
ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して無色結晶の
目的物６６．６ｍｇ（９２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、２．２５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．５、６．６Ｈｚ）、２．５９（３Ｈ、
ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．
８−３．１（１Ｈ、ｍ）、３．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
９．９、６．９Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
０．２、５．０Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
８．６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ル−６，７−イソプロピリデンジオキシ−８−ヨードメ
チル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４
−ジオンの合成 参考例２９で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−８−ヒドロキシメチル−６，
７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン（５２．７ｍｇ）を
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、メチルト
リフェノキシホスホニウムヨージド（２００ｍｇ）を加
えた後、室温にて２時間２０分攪拌した。反応混合物を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を５％亜硫酸
ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去した後、薄層シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して無色結晶の
目的物６６．６ｍｇ（９２％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、２．２５（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１２．５、６．６Ｈｚ）、２．５９（３Ｈ、
ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．
８−３．１（１Ｈ、ｍ）、３．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
９．９、６．９Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
０．２、５．０Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
８．６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１１８】［参考例３５］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＳＲ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスホリル
チオメチル）−６，７−イソプロピリデンジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ン の合成 参考例３４で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−６，７−イソプロピリデンジ
オキシ−８−ヨードメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン（２２ｍｇ）をジメ
チルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解させ、Ｏ−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルチオホスフェートジシクロヘキシルア
ミン塩（３３ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２
ｍｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物を
水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去した後、薄層シリカゲルプレ
ート（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）
で精製して無色透明オイルの目的物９．０ｍｇ（３３
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３
Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．５５（１８Ｈ、
ｓ）、２．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．６Ｈ
ｚ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝１２．９Ｈｚ）、２．８−３．３（３Ｈ、ｍ）、４．
５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ル−８−（ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスホリル
チオメチル）−６，７−イソプロピリデンジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ン の合成 参考例３４で得られた［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８Ｒ
Ｓ］−１−Ｎ−アセチル−６，７−イソプロピリデンジ
オキシ−８−ヨードメチル−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン（２２ｍｇ）をジメ
チルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解させ、Ｏ−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルチオホスフェートジシクロヘキシルア
ミン塩（３３ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２
ｍｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応混合物を
水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去した後、薄層シリカゲルプレ
ート（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）
で精製して無色透明オイルの目的物９．０ｍｇ（３３
％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３
Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．５５（１８Ｈ、
ｓ）、２．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．６Ｈ
ｚ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝１２．９Ｈｚ）、２．８−３．３（３Ｈ、ｍ）、４．
５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１１９】［参考例３６］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＳＲ］−８−（ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスホリルチオメチル）−６，
７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３５で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物３．１ｍｇ（収率４１％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ，ｓ）、１．５４（１８Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、
ｓ）、２．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈ
ｚ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈ
ｚ）、２．７−３．３（３Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．
７５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ｅｒｔ−ブチルオキシ）ホスホリルチオメチル）−６，
７−イソプロピリデンジオキシ−１，３−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３５で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物３．１ｍｇ（収率４１％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３
Ｈ，ｓ）、１．５４（１８Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、
ｓ）、２．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈ
ｚ）、２．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．９Ｈ
ｚ）、２．７−３．３（３Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．
７５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２０】［実施例１４］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＳＲ］−８−ホスホノチ
オメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３６で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物１．６ｍｇ（収率７６％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．６９（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．３Ｈｚ）、２．３−３．２
（４Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
オメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 参考例３６で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物１．６ｍｇ（収率７６％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．６９（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．３Ｈｚ）、２．３−３．２
（４Ｈ、ｍ）、３．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、４．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１２１】［参考例３７］［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（（Ｅ）−２−（ジベンジルオキシホスホリル）ビニ
ル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ
−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジ
オン の合成 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（７２ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下室温にてＰＣＣ試薬（７
４ｍｇ）とモリキュラーシーブス４Ａ（７４ｍｇ）の混
合物を加えた。そのまま室温で２時間攪拌したのち、反
応混合物をフロリジールで濾過した。濾液を減圧下に溶
媒留去し、アルデヒド体（５４ｍｇ）を得た。メチレン
ホスホン酸ジベンジルエステル（５８ｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下氷
冷し６０％水素化ナトリウム（４．３ｍｇ）を加えた。
室温まで昇温し３０分攪拌したのち、先に得られたアル
デヒド（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５
ｍｌ）を滴下した。室温にて１４時間撹拌し、反応液に
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒、アセトン：ヘキサン＝２：３）で精製し目的物
（１２ｍｇ、収率４１％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３
Ｈ、ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、４．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．３Ｈ
ｚ）、４．９−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．０３（４Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、１
７．５、１．３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
２２．８、１７．５、５．６Ｈｚ）、７．２−７．４
（１１Ｈ、ｍ）。
（（Ｅ）−２−（ジベンジルオキシホスホリル）ビニ
ル）−３，４−イソプロピリデンジオキシ−１−オキサ
−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジ
オン の合成 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
ヒドロキシメチル−３，４−イソプロピリデンジオキシ
−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン
−７，９−ジオン（７２ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下室温にてＰＣＣ試薬（７
４ｍｇ）とモリキュラーシーブス４Ａ（７４ｍｇ）の混
合物を加えた。そのまま室温で２時間攪拌したのち、反
応混合物をフロリジールで濾過した。濾液を減圧下に溶
媒留去し、アルデヒド体（５４ｍｇ）を得た。メチレン
ホスホン酸ジベンジルエステル（５８ｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下氷
冷し６０％水素化ナトリウム（４．３ｍｇ）を加えた。
室温まで昇温し３０分攪拌したのち、先に得られたアル
デヒド（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５
ｍｌ）を滴下した。室温にて１４時間撹拌し、反応液に
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒、アセトン：ヘキサン＝２：３）で精製し目的物
（１２ｍｇ、収率４１％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３
Ｈ、ｓ）、１．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、
ｓ）、４．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．３Ｈ
ｚ）、４．９−５．０（１Ｈ、ｍ）、５．０３（４Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、１
７．５、１．３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
２２．８、１７．５、５．６Ｈｚ）、７．２−７．４
（１１Ｈ、ｍ）。
【０１２２】［参考例３８］ ［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−（（Ｅ）−２−（ジフェニルオキシホスホリ
ル）ビニル）−６，７−イソプロピリデンジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ンの合成 ［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデン
ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオンを出発原料とし、メチレンホスホン酸ジ
ベンジルエステル及び６０％水素化ナトリウムの代わり
にジフェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチル）
ホスホネートを用いて、参考例３７と同様にして（但
し、６０％水素化ナトリウムは使用しない）標記化合物
８．７ｍｇ（収率２６％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４−２．
０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．５０
（３Ｈ、ｓ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、
７．２Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．８３（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４−３．７（１Ｈ、
ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２
２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１８．２、１７．２、１．０Ｈｚ）、７．０
０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２３．８、１７．２、６．６Ｈ
ｚ）、７．１−７．４（１０Ｈ、ｍ）、７．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）。
ル−８−（（Ｅ）−２−（ジフェニルオキシホスホリ
ル）ビニル）−６，７−イソプロピリデンジオキシ−
１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオ
ンの合成 ［５ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−ヒドロキシメチル−６，７−イソプロピリデン
ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオンを出発原料とし、メチレンホスホン酸ジ
ベンジルエステル及び６０％水素化ナトリウムの代わり
にジフェニル（トリフェニルホスホラニリデンメチル）
ホスホネートを用いて、参考例３７と同様にして（但
し、６０％水素化ナトリウムは使用しない）標記化合物
８．７ｍｇ（収率２６％）を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４−２．
０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（３Ｈ、ｓ）、１．５０
（３Ｈ、ｓ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、
７．２Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．８３（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．４−３．７（１Ｈ、
ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．２
２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１８．２、１７．２、１．０Ｈｚ）、７．０
０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２３．８、１７．２、６．６Ｈ
ｚ）、７．１−７．４（１０Ｈ、ｍ）、７．７５（１
Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２３】［参考例３９］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−６−Ｎ−アセチル−２−
（（Ｅ）−２−（ジベンジルオキシホスホリル）ビニ
ル）−３，４−ジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例３７で得られた化合物を出発原料として、参考例
１０と同様にして標記化合物６．０ｍｇ（収率５３％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５−２．
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、４．１０
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．３Ｈｚ）、４．８−
４．９（１Ｈ、ｍ）、５．０−５．１（４Ｈ、ｍ）、
５．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．００（１
Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１９．８、１７．５、１．３Ｈｚ）、
６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２２．７、１７．５、
５．２Ｈｚ）、７．２−７．４（１１Ｈ、ｍ）。
（（Ｅ）−２−（ジベンジルオキシホスホリル）ビニ
ル）−３，４−ジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例３７で得られた化合物を出発原料として、参考例
１０と同様にして標記化合物６．０ｍｇ（収率５３％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５−２．
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、４．１０
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．３Ｈｚ）、４．８−
４．９（１Ｈ、ｍ）、５．０−５．１（４Ｈ、ｍ）、
５．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．００（１
Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１９．８、１７．５、１．３Ｈｚ）、
６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２２．７、１７．５、
５．２Ｈｚ）、７．２−７．４（１１Ｈ、ｍ）。
【０１２４】［参考例４０］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（（Ｅ）−２−（ジ
ベンジルオキシホスホリル）ビニル）−３，４−ジオキ
シ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ
ン−７，９−ジオン の合成 参考例３９で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物４．１ｍｇ（収率７４％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ）、４．７−４．８（１Ｈ、ｍ）、４．９−
５．１（４Ｈ、ｍ）、６．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２
０．４、１７．２、１．３Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝２２．８、１７．２、４．９Ｈｚ）、７．２
−７．４（１１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
ベンジルオキシホスホリル）ビニル）−３，４−ジオキ
シ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ
ン−７，９−ジオン の合成 参考例３９で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物４．１ｍｇ（収率７４％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ）、４．７−４．８（１Ｈ、ｍ）、４．９−
５．１（４Ｈ、ｍ）、６．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２
０．４、１７．２、１．３Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ
ｄｄ、Ｊ＝２２．８、１７．２、４．９Ｈｚ）、７．２
−７．４（１１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２５】［実施例１５］［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（２−ホスホノエチ
ル）−３，４−ジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例４０で得られた化合物を出発原料として、実施例
９と同様にして標記化合物１．９ｍｇ（収率７４％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７−２．
０（４Ｈ、ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ、ｍ）、４．１
−４．３（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ ２９７（Ｍ＋＋１）。
ル）−３，４−ジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン の合成 参考例４０で得られた化合物を出発原料として、実施例
９と同様にして標記化合物１．９ｍｇ（収率７４％）を
得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７−２．
０（４Ｈ、ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ、ｍ）、４．１
−４．３（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｅ ２９７（Ｍ＋＋１）。
【０１２６】［参考例４１］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−１−Ｎ−アセチ
ル−８−（（Ｅ）−２−（ジフェニルオキシホスホリ
ル）ビニル）−６，７−ジオキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 実施例３８で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物４．６ｍｇ（収率５７％）
を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．
６−２．１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１１（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１３．５、８．２Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１３．５、１０．３Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、
ｓ）、３．１−３．３（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２１．８、１
７．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２３．
４、１７．２、７．２Ｈｚ）、７．０−７．４（１１
Ｈ、ｍ）。
ル−８−（（Ｅ）−２−（ジフェニルオキシホスホリ
ル）ビニル）−６，７−ジオキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 実施例３８で得られた化合物を出発原料として、参考例
１２と同様にして標記化合物４．６ｍｇ（収率５７％）
を得た。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．
６−２．１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１１（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１３．５、８．２Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝１３．５、１０．３Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、
ｓ）、３．１−３．３（１Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２１．８、１
７．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２３．
４、１７．２、７．２Ｈｚ）、７．０−７．４（１１
Ｈ、ｍ）。
【０１２７】［参考例４２］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（（Ｅ）−
２−（ジフェニルオキシホスホリル）ビニル）−６，７
−ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオン の合成 参考例４１で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物１．６ｍｇ（収率３８％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４−２．
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２−２．４（１Ｈ、ｍ）、
２．４−２．６（１Ｈ、ｍ）、３．０−３．２（１Ｈ、
ｍ）、３．８−３．９（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２
２．２、１７．１Ｈｚ）、６．９−７．４（１２Ｈ、
ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
２−（ジフェニルオキシホスホリル）ビニル）−６，７
−ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
２，４−ジオン の合成 参考例４１で得られた化合物を出発原料として、参考例
１９と同様にして標記化合物１．６ｍｇ（収率３８％）
を得た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４−２．
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２−２．４（１Ｈ、ｍ）、
２．４−２．６（１Ｈ、ｍ）、３．０−３．２（１Ｈ、
ｍ）、３．８−３．９（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２
２．２、１７．１Ｈｚ）、６．９−７．４（１２Ｈ、
ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２８】［実施例１６］［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（２−ホス
ホノエチル）−６，７−ジオキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 実施例４２で得られた化合物を出発原料として、実施例
１と同様にして標記化合物１．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．４−１．９
（５Ｈ、ｍ）、２．２−２．４（１Ｈ、ｍ）、２．４５
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．９Ｈｚ）、３．８５
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＦＡＢ−ＭＡＳＳ ｍ／ｅ ２９５
（Ｍ＋＋１）。
ホノエチル）−６，７−ジオキシ−１，３−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン の合成 実施例４２で得られた化合物を出発原料として、実施例
１と同様にして標記化合物１．０ｍｇ（定量的）を得
た。 ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．４−１．９
（５Ｈ、ｍ）、２．２−２．４（１Ｈ、ｍ）、２．４５
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．９Ｈｚ）、３．８５
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＦＡＢ−ＭＡＳＳ ｍ／ｅ ２９５
（Ｍ＋＋１）。
【０１２９】［試験例１］Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡｄＳＳ阻害作用 ＡｄＳＳ活性はＴｙａｇｉ ａｎｄ Ｃｏｏｎｅｙの方
法（キャンサー リサーチ、第４０巻、第４３９０頁、
１９８０年：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４０，４３９
０，１９８０）を改変した方法で測定した。ＡｄＳＳは
ウサギ肝臓よりＦｉｓｃｈｅｒらの方法（メソッズ イ
ン エンザイモロジー、第２０７頁、１９７８年：Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．ＬＩ，２０７−２
１３，１９７８）で調製した硫安塩析画分を、２０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．１ｍＭ ＤＴＴ
（ジチオトレイトール）からなる緩衝液で平衡化したＱ
−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅに添加し、０．１Ｍ ＫＣｌを含
む同緩衝液で溶出させた部分精製標品を使用した。上述
の方法に従って合成された試験薬を、ＡｄＳＳの基質で
構成される溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３
１ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．２ｍＭ ＧＴＰ ０．２ｍＭ
ＩＭＰ ０．１ｍＭ Ｌ−Ａｓｐ ２μＭＬ−［１４
Ｃ］Ａｓｐ）に添加した。但し、ＡｄＳＳの基質である
ＩＭＰについては、加えた場合と加えない場合それぞれ
について行った。更にＡｄＳＳを加え１００μｌ／ｗｅ
ｌｌとして３７℃で４０分反応させた。反応後に脱炭酸
溶液（０．６Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０、１．２５
ｍＭ α−ケトグルタル酸、７．５ｍＭ ＺｎＳＯ４、
１５．６Ｕ／ｍｌ ＧＯＴ）を加え、残存する未反応の
Ｌ−［１４Ｃ］ＡｓｐをＬ−［１４Ｃ］ＣＯ２に変換し
気化させた後、液体シンチレーションカクテルを加えて
マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ社）で反応生成物Ｌ−
［１４Ｃ］ＡＤＳの放射活性を測定した。図１に示した
ように、ＩＭＰを加えた場合、実施例９の化合物は、１
０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度でＡｄＳＳ活性を
５０％阻害した。ただし５０％阻害濃度は、ＩＭＰを添
加し化合物Ａを加えない時の放射活性を１００％とし、
ＩＭＰを添加せず化合物Ａを加えないときの放射活性を
０％とした時（すなわち、ＩＭＰを添加しない場合をバ
ックグランドとした時）、放射活性を５０％抑制した時
の薬物濃度を表す。また、実施例化合物１０、１１、１
２の結果を表１５に示す。
法（キャンサー リサーチ、第４０巻、第４３９０頁、
１９８０年：Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４０，４３９
０，１９８０）を改変した方法で測定した。ＡｄＳＳは
ウサギ肝臓よりＦｉｓｃｈｅｒらの方法（メソッズ イ
ン エンザイモロジー、第２０７頁、１９７８年：Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．ＬＩ，２０７−２
１３，１９７８）で調製した硫安塩析画分を、２０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．１ｍＭ ＤＴＴ
（ジチオトレイトール）からなる緩衝液で平衡化したＱ
−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅに添加し、０．１Ｍ ＫＣｌを含
む同緩衝液で溶出させた部分精製標品を使用した。上述
の方法に従って合成された試験薬を、ＡｄＳＳの基質で
構成される溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３
１ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．２ｍＭ ＧＴＰ ０．２ｍＭ
ＩＭＰ ０．１ｍＭ Ｌ−Ａｓｐ ２μＭＬ−［１４
Ｃ］Ａｓｐ）に添加した。但し、ＡｄＳＳの基質である
ＩＭＰについては、加えた場合と加えない場合それぞれ
について行った。更にＡｄＳＳを加え１００μｌ／ｗｅ
ｌｌとして３７℃で４０分反応させた。反応後に脱炭酸
溶液（０．６Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０、１．２５
ｍＭ α−ケトグルタル酸、７．５ｍＭ ＺｎＳＯ４、
１５．６Ｕ／ｍｌ ＧＯＴ）を加え、残存する未反応の
Ｌ−［１４Ｃ］ＡｓｐをＬ−［１４Ｃ］ＣＯ２に変換し
気化させた後、液体シンチレーションカクテルを加えて
マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ社）で反応生成物Ｌ−
［１４Ｃ］ＡＤＳの放射活性を測定した。図１に示した
ように、ＩＭＰを加えた場合、実施例９の化合物は、１
０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度でＡｄＳＳ活性を
５０％阻害した。ただし５０％阻害濃度は、ＩＭＰを添
加し化合物Ａを加えない時の放射活性を１００％とし、
ＩＭＰを添加せず化合物Ａを加えないときの放射活性を
０％とした時（すなわち、ＩＭＰを添加しない場合をバ
ックグランドとした時）、放射活性を５０％抑制した時
の薬物濃度を表す。また、実施例化合物１０、１１、１
２の結果を表１５に示す。
【０１３０】
【表１５】
【０１３１】［試験例２］Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＭＴＡＰ欠損腫瘍に選択的な細胞増
殖抑制効果 ＭＴＡＰを有するヒトリンパ腫細胞株Ｒａｊｉを１０％
透析馬血清（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ製、あらかじめ５６℃
で３０分間処理したもの）を含む改良ＭＥＭＺｎ＋＋培
地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ製）に懸濁し、５×１０４／ｍ
ｌの密度になるように９６ ｗｅｌｌマイクロプレート
に蒔き、ＭＴＡＰの基質である５’−メチルチオアデノ
シン（ＭＴＡ）（終濃度１０ｍＭ）を添加した場合と添
加しない場合とについて、試験薬を培養液中に加えて１
００μｌ／ｗｅｌｌとし、５％ＣＯ２存在下で３７℃、
２日間培養した。培養後に、ＭＴＴ法（ジャーナル オ
ブイミュノロジカル メソッズ、第６５巻、第５５頁、
１９８３年：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６
５，５５，１９８３）（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６［登録
商標］ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖ
ｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａ
ｙ［Ｐｒｏｍｅｇａ製］を使用）により、生細胞数を測
定することで細胞増殖抑制効果を調べた。図２に示した
ように、ＭＴＡを添加しない場合には、実施例９の化合
物は、１０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度で細胞増
殖を５０％抑制したが、この増殖抑制効果はＭＴＡを添
加することで打ち消された。ただし、５０％抑制濃度
は、化合物Ａを加えないときの吸光度を１００％とし、
吸光度０を０％とした時、吸光度を５０％抑制した時の
薬物濃度を表す。ＭＴＡＰ欠損腫瘍ではＭＴＡを添加し
ても救済効果は起こらないため、ＭＴＡＰ欠損腫瘍に選
択的な増殖抑制効果が期待される。また、ＭＴＡＰを欠
損するヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を同様にヒダント
シジン誘導体と共に培養し、３日後に［３Ｈ］−チミジ
ン取り込みを測定したところ、実施例９の化合物は、１
０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度で細胞増殖を５０
％抑制した（図３）。ただし、５０％抑制濃度は、実施
例９の化合物を加えない時のチミジン取り込みを１００
％とし、チミジン取り込み０を０％とした時、チミジン
取り込みを５０％抑制した時の薬物濃度を表す。また、
実施例化合物１０、１１、１２の結果を表１６に示す。
殖抑制効果 ＭＴＡＰを有するヒトリンパ腫細胞株Ｒａｊｉを１０％
透析馬血清（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ製、あらかじめ５６℃
で３０分間処理したもの）を含む改良ＭＥＭＺｎ＋＋培
地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ製）に懸濁し、５×１０４／ｍ
ｌの密度になるように９６ ｗｅｌｌマイクロプレート
に蒔き、ＭＴＡＰの基質である５’−メチルチオアデノ
シン（ＭＴＡ）（終濃度１０ｍＭ）を添加した場合と添
加しない場合とについて、試験薬を培養液中に加えて１
００μｌ／ｗｅｌｌとし、５％ＣＯ２存在下で３７℃、
２日間培養した。培養後に、ＭＴＴ法（ジャーナル オ
ブイミュノロジカル メソッズ、第６５巻、第５５頁、
１９８３年：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，６
５，５５，１９８３）（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６［登録
商標］ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖ
ｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａ
ｙ［Ｐｒｏｍｅｇａ製］を使用）により、生細胞数を測
定することで細胞増殖抑制効果を調べた。図２に示した
ように、ＭＴＡを添加しない場合には、実施例９の化合
物は、１０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度で細胞増
殖を５０％抑制したが、この増殖抑制効果はＭＴＡを添
加することで打ち消された。ただし、５０％抑制濃度
は、化合物Ａを加えないときの吸光度を１００％とし、
吸光度０を０％とした時、吸光度を５０％抑制した時の
薬物濃度を表す。ＭＴＡＰ欠損腫瘍ではＭＴＡを添加し
ても救済効果は起こらないため、ＭＴＡＰ欠損腫瘍に選
択的な増殖抑制効果が期待される。また、ＭＴＡＰを欠
損するヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を同様にヒダント
シジン誘導体と共に培養し、３日後に［３Ｈ］−チミジ
ン取り込みを測定したところ、実施例９の化合物は、１
０−５〜１０−４Ｍのいずれかの濃度で細胞増殖を５０
％抑制した（図３）。ただし、５０％抑制濃度は、実施
例９の化合物を加えない時のチミジン取り込みを１００
％とし、チミジン取り込み０を０％とした時、チミジン
取り込みを５０％抑制した時の薬物濃度を表す。また、
実施例化合物１０、１１、１２の結果を表１６に示す。
【０１３２】
【表１６】
【０１３３】
【発明の効果】図１、図２、図３、表１５、及び表１６
から分かるように、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
化合物またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるい
はそれらのプロドラッグ化合物は、ＭＴＡＰを有するヒ
トリンパ腫細胞株Ｒａｊｉ、またはＭＴＡＰを欠損する
ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いた試験等により、
ＡｄＳＳの特異的阻害作用に基づく優れた細胞増殖抑制
効果を有することから、医薬、特に膵癌治療薬、非小細
胞肺癌治療薬、白血病治療薬、神経膠腫治療薬等の癌治
療剤として極めて有用である。
から分かるように、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する
化合物またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるい
はそれらのプロドラッグ化合物は、ＭＴＡＰを有するヒ
トリンパ腫細胞株Ｒａｊｉ、またはＭＴＡＰを欠損する
ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ−３を用いた試験等により、
ＡｄＳＳの特異的阻害作用に基づく優れた細胞増殖抑制
効果を有することから、医薬、特に膵癌治療薬、非小細
胞肺癌治療薬、白血病治療薬、神経膠腫治療薬等の癌治
療剤として極めて有用である。
【図１】図１は、実施例９の化合物がＡｄＳＳ活性に及
ぼす効果を示した図である。横軸は化合物の濃度を、縦
軸は脱炭酸反応後の溶液の放射活性を示す。酵素反応の
基質であるＩＭＰを添加した場合（＋ＩＭＰ）の値から
ＩＭＰを添加しない場合（−ＩＭＰ）の値を引いた放射
活性がＡｄＳＳ活性に相当する。すなわち、図１は被験
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡｄＳＳ阻害作用を示し
た図である。
ぼす効果を示した図である。横軸は化合物の濃度を、縦
軸は脱炭酸反応後の溶液の放射活性を示す。酵素反応の
基質であるＩＭＰを添加した場合（＋ＩＭＰ）の値から
ＩＭＰを添加しない場合（−ＩＭＰ）の値を引いた放射
活性がＡｄＳＳ活性に相当する。すなわち、図１は被験
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡｄＳＳ阻害作用を示し
た図である。
【図２】図２は、実施例９の化合物がＲａｊｉ細胞の増
殖に及ぼす効果を示した図である。横軸は化合物の濃度
を、縦軸は生細胞数に相当する４９０ｎｍの吸光度を示
す。＋ＭＴＡ、−ＭＴＡはそれぞれＭＴＡを添加した場
合、添加しない場合の結果を示す。すなわち、図２は被
験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＴＡＰ欠損腫瘍に選
択的な細胞増殖抑制効果を示した図である。
殖に及ぼす効果を示した図である。横軸は化合物の濃度
を、縦軸は生細胞数に相当する４９０ｎｍの吸光度を示
す。＋ＭＴＡ、−ＭＴＡはそれぞれＭＴＡを添加した場
合、添加しない場合の結果を示す。すなわち、図２は被
験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＴＡＰ欠損腫瘍に選
択的な細胞増殖抑制効果を示した図である。
【図３】図３は、実施例９の化合物がＭＴＡＰ活性を欠
損するＢｘＰＣ−３細胞の増殖に及ぼす効果を示した図
である。３日間培養したこと、５時間の［３Ｈ］チミジ
ン取り込みを測定したことを除けば図２のＲａｊｉ細胞
と同様にして実験を行った。横軸は阻害剤の濃度を、縦
軸は細胞に取り込まれた放射活性を百分率（化合物無添
加の場合を１００％とした時の％）で示す。すなわち、
図３も被験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＴＡＰ欠損
腫瘍に選択的な細胞増殖抑制効果を示した図である。
損するＢｘＰＣ−３細胞の増殖に及ぼす効果を示した図
である。３日間培養したこと、５時間の［３Ｈ］チミジ
ン取り込みを測定したことを除けば図２のＲａｊｉ細胞
と同様にして実験を行った。横軸は阻害剤の濃度を、縦
軸は細胞に取り込まれた放射活性を百分率（化合物無添
加の場合を１００％とした時の％）で示す。すなわち、
図３も被験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＭＴＡＰ欠損
腫瘍に選択的な細胞増殖抑制効果を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZB26 ZC20 ZC41 4H050 AA01 AA03 AB20 AB28
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、または置換基を有していてもよいフェニル
基を表し；Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し；Ｙ
は、酸素原子、硫黄原子、またはメチレン基を表し；Ｚ
は、酸素原子または硫黄原子を表す。ただし、Ｙが酸素
原子、かつＺが酸素原子の時は、同時にＲ１は水素原子
ではない。）で表されるヒダントシジン誘導体またはそ
の医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロ
ドラッグ化合物。 - 【請求項２】Ｘが酸素原子である請求項１記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項３】Ｙが酸素原子である請求項１記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項４】Ｚが酸素原子である請求項１記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項５】 Ｘが酸素原子であり、かつＹが酸素原子
である請求項１記載のヒダントシジン誘導体またはその
医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロド
ラッグ化合物。 - 【請求項６】 Ｘが酸素原子であり、かつＺが酸素原子
である請求項１記載のヒダントシジン誘導体またはその
医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいはそれらのプロド
ラッグ化合物。 - 【請求項７】 Ｘが酸素原子であり、かつＹが酸素原子
であり、かつＺが酸素原子である請求項１記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項８】Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル
基である請求項１〜７のいずれかに記載のヒダントシジ
ン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩ある
いはそれらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項９】［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−メチルホスホニルオキシメチル−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−エチルホスホニルオキシメチル−１−
オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，
９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジ
ヒドロキシ−２−（１−ドデシルホスホニルオキシメチ
ル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−
３，４−ジヒドロキシ−２−（１−テトラデシルホスホ
ニルオキシメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピ
ロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，
４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１−ヘキ
サデシルホスホニルオキシメチル）−１−オキサ−６，
８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオン；
［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−
２−（１−オクタデシルホスホニルオキシメチル）−１
−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−
７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４
−ジヒドロキシ−２−（１−エイコシルホスホニルオキ
シメチル）−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．
４］ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ］−３，４−ジヒドロキシ−２−（１′，２′−Ｏ−
ジステアロイル−ｓｎ−グリセリル）ホスホニルオキシ
メチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．４］
ノナン−７，９−ジオン；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］
−３，４−ジヒドロキシ−２−フェニルホスホニルオキ
シメチル−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ［４．
４］ノナン−７，９−ジオン；［５ＲＳ，６ＳＲ，７Ｒ
Ｓ，８ＲＳ］−６，７−ジヒドロキシ−８−チオホスホ
ノオキシメチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ
ン−２，４−ジオン；［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−
６，７−ジヒドロキシ−８−チオホスホノオキシメチル
−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジ
オン；［５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ］−６，７−ジヒドロ
キシ−８−チオホスホノオキシメチル−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン−一ナトリウ
ム塩；［２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−３，４−ジヒドロ
キシ−２−チオホスホノオキシメチル−１−オキサ−
６，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジオ
ン；［５ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ，８ＳＲ］−８−ホスホ
ノチオメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，３−ジアザ
スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン；［２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］−２−（２−ホスホノエチル）−３，
４−ジオキシ−１−オキサ−６，８−ジアザスピロ
［４．４］ノナン−７，９−ジオン；［５ＲＳ，６Ｓ
Ｒ，７ＲＳ，８ＲＳ］−８−（２−ホスホノエチル）−
６，７−ジオキシ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノ
ナン−２，４−ジオンから選択される請求項１記載の化
合物またはその医薬的に許容しうる無機塩基塩あるいは
それらのプロドラッグ化合物。 - 【請求項１０】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって、水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
していてもよいアラルキル基、または置換基を有してい
てもよいフェニル基を表し；Ｒ４及びＲ５は、同一また
は異なって、水素原子または水酸基の保護基を表し、あ
るいはＲ４、Ｒ５はいっしょになってビシナルジオール
の保護基を形成していてもよく；Ｒ６は、水素原子また
は置換基を有していてもよいアシル基を表し；Ｘは、酸
素原子またはメチレン基を表し；Ｙは、酸素原子、硫黄
原子、メチレン基、またはメチン基を表し；Ｚは、酸素
原子、または硫黄原子を表し；破線は二重結合を形成し
ていてもよいことを示す。ただし二重結合を形成する場
合は、同時にＹはメチン基であり、また、ＹおよびＺが
同時に酸素原子の場合は、Ｒ２及びＲ３が同時に水素原
子であることはない。）で表される化合物。 - 【請求項１１】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する医薬組成物。 - 【請求項１２】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有するアデニロコハク酸シンターゼ阻害剤。 - 【請求項１３】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する制癌剤。 - 【請求項１４】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する膵癌治療薬。 - 【請求項１５】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する非小細胞肺癌治療薬。 - 【請求項１６】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する白血病治療薬。 - 【請求項１７】請求項１〜９のいずれかに記載のヒダン
トシジン誘導体またはその医薬的に許容しうる無機塩基
塩あるいはそれらのプロドラッグ化合物を有効成分とし
て含有する神経膠腫治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10313904A JP2000109492A (ja) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | ヒダントシジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10313904A JP2000109492A (ja) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | ヒダントシジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000109492A true JP2000109492A (ja) | 2000-04-18 |
Family
ID=18046927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10313904A Pending JP2000109492A (ja) | 1998-09-30 | 1998-09-30 | ヒダントシジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000109492A (ja) |
-
1998
- 1998-09-30 JP JP10313904A patent/JP2000109492A/ja active Pending
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