JP5863702B2 - 癌の治療における使用のためのヌクレオシド化合物のホスホルアミデート誘導体 - Google Patents

Description

発明の背景

本発明は、化合物、それらの製造、およびそれらの癌治療における使用に関する。更に詳細には、これらに限定されないが、本発明はホモサピエンスにおける白血病の治療において有用な化合物に関する。

一部の修飾されたプリンヌクレオシド類は、化学療法の可能性を含めて、強力な生物学的性質を示すことが知られている。公知の臨床抗癌剤には、クラドリビンおよびフルダラビンと、臨床開発中のクロファラビンもある。

下記式は、クラドリビン、イソクラドリビン、フルダラビン、およびクロファラビンの化学構造を示す：

クラドリビンは有用であるが、中毒性の薬物(toxic drug)である。それは白血病、特に毛様細胞性白血病(hairy cell leukaemia)の治療において輸液により投与される（ＢＮＦ，２００４）。それは、アルキル化剤の標準法に失敗した患者において慢性リンパ性白血病に対しても用いられる。

フルダラビンは進行性のＢ細胞慢性リンパ性白血病の治療に対して認可されている。

クロファラビンは米国において小児リンパ芽球性白血病における第三次治療であり、急性骨髄性白血病において活性を有している。

クラドリビンの構造異性体、即ち前記の‘イソクラドリビン’は、合成中間体として知られているが、その生物学的性質は報告されていない。

全てのヌクレオシドアナログの場合のように、これらの薬剤がそれらの生物活性リン酸の形態となるために、細胞内キナーゼにより媒介される活性化を要する。リン酸化される前の形態(Pre-formed phosphates)では一般的に、それらの低い膜透過性により、治療に用いられない。事実、フルダラビンは、単に水溶性を高めるために、その遊離５′‐一リン酸体としてよく投与されているが、ヌクレオシドプロドラッグとして作用しているにすぎない。

使用において、高い治療効力、特に白血病のような癌に対して効力を有する化合物を提供することが、本発明の目的である。

本発明の第一の態様によると、下記式Ｉの化合物ならびにその薬学上許容される塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグが提供される：

〔上記式中：
ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１‐６アルキル、およびＮＲ_５Ｒ_６から選択され、ここでＲ_５およびＲ_６の各々は独立してＨおよびＣ_１‐６アルキルから選択され、
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐８アルキニル、およびＮＲ_５Ｒ_６から選択され、ここでＲ_５およびＲ_６の各々は独立してＨおよびＣ_１‐６アルキルから選択され、
ＴおよびＴ′の各々は、独立してＨ、Ｆ、およびＯＨから選択されるが、但しＴおよびＴ′の一方のみがＯＨとなりえ、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ_７Ｒ_８から選択され、ここでＲ_７およびＲ_８は独立してＨおよびＣ_１‐６アルキルから選択され、
Ａｒは、Ｃ_６‐３０アリールおよびＣ_６‐３０ヘテロアリールから選択され、その各々が場合により置換され、
Ｒ_１およびＲ_２の各々は、独立してＨ、およびＣ_１‐２０アルキル、Ｃ_２‐２０アルケニル、Ｃ_１‐２０アルコキシ、Ｃ_１‐２０アルコキシＣ_１‐２０アルキル、Ｃ_１‐２０アルコキシＣ_６‐３０アリール、Ｃ_２‐２０アルキニル、Ｃ_３‐２０シクロアルキルＣ_６‐３０アリール、Ｃ_６‐３０アリールオキシ、Ｃ_５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択され、そのいずれも場合により置換され、そして
Ｒ_３およびＲ_４の各々は、独立してＨ、およびＣ_１‐２０アルキル、Ｃ_２‐２０アルケニル、Ｃ_１‐２０アルコキシ、Ｃ_１‐２０アルコキシＣ_１‐２０アルキル、Ｃ_１‐２０アルコキシＣ_６‐３０アリール、Ｃ_２‐２０アルキニル、Ｃ_３‐２０シクロアルキルＣ_６‐３０アリール、Ｃ_６‐３０アリールオキシ、Ｃ_５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択され、そのいずれも場合により置換される〕。

本発明を具体化する化合物は、意外にもホモサピエンスにおいて高い抗癌活性を有することを見出した。特に、本発明を具体化する化合物は、既知の化合物であるクラドリビン、フルダラビン、およびイソクラドリビンと比較して、高い抗白血病活性を有することを見出した。本発明を具体化する化合物は、急性骨髄性白血病に対して特に高い抗癌活性を有すると考えられる。本発明を具体化する化合物は、他の種類の白血病および他の癌、例えば固形腫瘍の予防および治療にも有用かもしれない。

本発明の化合物の高い抗癌活性は、本発明のホスホルアミデートプリンヌクレオシド類の膜溶解性によると考えられている。

本発明の別の態様によると、治療、適切には癌の予防または治療、更に適切には白血病の予防または治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。

本発明の別の態様によると、癌の予防または治療用の薬剤、好ましくは白血病の予防または治療用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の有効量を治療の必要な患者へ投与することからなる、癌、適切には白血病の予防または治療の方法が提供される。

本発明の別の態様によると、薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされて、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。

本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物を薬学上許容される賦形剤、担体、または希釈剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法が提供される。

本発明の別の態様によると、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、前記方法は下記式IIIの化合物：

を下記式IVの化合物：

と反応させることからなり、ここでＡｒ、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、およびＴ′は前記された意味を有する。

ＡｒがＨであり、Ｒ_３がＨであるかまたはＲ_３は前記において定義した通りである、式Ｉの化合物の代謝中間体にも本発明が及ぶ、と理解すべきである。

好ましくは、ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＨ_２から選択され、ＹはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、およびＣ_２‐８アルキニルから選択される。好ましい化合物としては、ＸがＮＨ_２であり、ＹがＣｌであり、およびＺがＨである、ＸがＣｌであり、ＹがＮＨ_２であり、およびＺがＨである、ＸがＮＨ_２であり、ＹがＦであり、およびＺがＨである、およびＸがＮＨ_２であり、ＹがＣ_２‐８アルキニルであり、好ましくはＣ_２‐６アルキニルおよびＺがＨであるものがある。

ＹがＣ_２‐８アルキニルである場合、好ましくはＹは直鎖状Ｃ_２‐６アルキニルであり、好ましくはＹはα位に一つの三重Ｃ≡Ｃ結合を含む。

好ましくは、ＴおよびＴ′の各々がＨであり、ＴおよびＴ′の一方または好ましくは双方がＦであり、または好ましくはＴがＨであり、Ｔ′がＯＨである。ＴおよびＴ′の一方がＦである場合、ＴおよびＴ′の他方は適切にはＨである。

好ましくは、ＱはＯである。

好ましくは、Ｒ_４はＨである。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが天然アミノ酸の側鎖と対応するように選択される。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が天然アラニンのようなキラリティーＬを有するように、Ｒ_１およびＲ_２の一方がＭｅであり、Ｒ_１およびＲ_２の一方がＨである。

好ましくは、Ｒ_３はアルキルであり、更に好ましくはＲ_３はメチル、エチル、２‐プロピル、２‐ブチル、およびベンジルからなる群より選択され、更に一層好ましくはＲ_３はメチル（‐ＣＨ_３）およびベンジル（‐ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）からなる群より選択される。

好ましいＡｒ存在体にはフェニル、ピリジル、ナフチル、およびキノリルがあり、それら各々が置換されるかまたは非置換である。Ａｒとして特に好ましいのはナフチル、特に非置換ナフチルである。ピリジルは‐Ｃ_５ＮＨ_４である。ここでＡｒについて“Ｃ_６‐３０ヘテロアリール”とは、以下において更に定義されているように、環系に１以上のヘテロ原子を含有しうる６〜３０員芳香環系を意味する。

好ましい化合物は、前記のようなＸ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｔ′、Ｑ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４に関して好ましい同一性(identities)を有している。

特に好ましい化合物は：
Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためクラドリビンから誘導され、
Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＮＨ_２、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためイソクラドリビンから誘導され、
Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｆ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、およびＴ＝Ｔ′＝Ｈを有し、そのためフルダラビンから誘導され、
Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｃｌ、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｔ＝Ｆ、およびＴ′＝Ｈを有し、そのためクロファラビンから誘導され、および
Ｘ＝ＮＨ_２、Ｙ＝Ｃ_２‐８アルキニル、更に好ましくはＣ_２‐６アルキニル、Ｚ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｔ＝Ｈ、およびＴ′＝ＯＨを有する。

上記された特に好ましい化合物の各々は、クラドリビン、イソクラドリビン、フルダラビン、およびクロファラビンから誘導されるものを含めて、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４が各々上記のような好ましい同一性を有している場合に特に好ましい。

特に好ましい化合物は、以下において例と表IIにより示される。

式Ｉの化合物におけるリンを含む中心(phosphorus centre)は一つのジアステレオマーＲ_ｐまたはＳ_ｐでもよく、あるいはそれはジアステレオマーＲ_ｐまたはＳ_ｐの混合物でもよい。好ましくは、それは一つの純粋なジアステレオマーである。適切には、より活性なジアステレオマーが選択される。

適切には、式Ｉの化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、３′‐ＯＨにおいてエステルまたはアミドである。

好ましくは、式Ｉの化合物の製造方法では、ヌクレオシドにおいて５′以外の遊離ＯＨ基を保護する工程を含める。ホスホロクロリデートは、アリールオキシホスホロジクロリデートおよび適切に保護されたアミノ酸誘導体から製造しうる。一方、リン酸化学(phosphate chemistry)が適切な縮合剤と併用されてもよい。

Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４の各々は、電子供与および電子求引部分を含む群から独立して選択される１、２、３、４、５、またはそれ以上の置換基により置換しうる。

Ａｒ上の置換基は、芳香族基上でオルト‐、メタ‐、パラ‐、またはその他に位置しうる。Ａｒ上の置換基は、適切には独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′は、Ｒ_１として前記された同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、Ｃ_１‐６エステル、Ｃ_１‐６アルデヒド、シアノ、Ｃ_１‐６アルキルアミノ、Ｃ_１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_１‐６アルコキシ‐Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルコキシ‐Ｃ_５‐１０アリール、Ｃ_５‐７シクロアルキル、Ｃ_５‐１１シクロアルキル‐Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_５‐７シクロアルケニル、Ｃ_５‐７シクロアルキニル、Ｃ_５‐１１アリールＣ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルキルＣ_５‐１１アリール、Ｃ_５‐１１アリール、Ｃ_１‐６フルオロアルキル、およびＣ_２‐６フルオロアルケニルからなる群より選択される。各置換基はいかなる他の置換基によっても置換しうる。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４上の置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′は、Ｒ_１として前記された同様の基から独立して選択される）、カルボキシ、Ｃ_１‐６エステル、Ｃ_１‐６アルデヒド、シアノ、Ｃ_１‐６アルキルアミノ、Ｃ_１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ_５‐７シクロアルキル、Ｃ_５‐７シクロアルケニル、Ｃ_５‐７シクロアルキニル、Ｃ_５‐１１アリール、Ｃ_５‐１１アリールＣ_１‐６アルキル、およびＣ_５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。各置換基はいかなる他の置換基によっても置換しうる。

Ｒ_１およびＲ_２は、適切には独立してＨ、Ｃ_１‐１０アルキル、Ｃ_２‐１０アルケニル、Ｃ_２‐１０アルコキシＣ_１‐１０アルキル、Ｃ_１‐１０アルコキシＣ_６‐１０アリール、Ｃ_２‐１０アルキニル、Ｃ_３‐２０シクロアルキル、Ｃ_３‐２０シクロアルケニル、Ｃ_４‐２０シクロアルキニル、およびＣ_５‐１０ヘテロシクリルからなる群より選択される。

Ｒ_１およびＲ_２は、適切には天然または合成アミノ酸の側鎖から選択される。

Ｒ_１および／またはＲ_２は、好ましくはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、およびメチオニンからなる群より選択される天然アミノ酸の側鎖である。特に、Ｒ_１および／またはＲ_２は、好ましくはＨ、ＣＨ_３、‐ＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、‐ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、‐ＣＨ_２Ｐｈ、‐ＣＨ_２Ｐｈ‐ＯＨ、‐ＣＨ_２ＳＨ、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、‐ＣＨ_２ＯＨ、‐ＣＨ（ＣＨ_３）（ＯＨ）、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、‐ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ_２ ^＋）ＮＨ_２、‐ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、‐ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、‐ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、

からなる群より選択され、ここでＲ_１およびＲ_４は一緒になって下記構造：

を有する５員ヘテロ環式環を形成でき、Ｒ_３およびＲ_４は適切には独立してＨ、Ｃ_１‐１０アルキル、Ｃ_２‐１０アルケニル、Ｃ_１‐１０アルコキシ、Ｃ_１‐１０アルコキシＣ_１‐１０アルキル、Ｃ_１‐１０アルコキシＣ_６‐１０アリール、Ｃ_２‐１０アルキニル、Ｃ_３‐２０シクロアルキル、Ｃ_３‐２０シクロアルケニル、Ｃ_４‐２０シクロアルキニル、およびＣ_５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。

Ｒ_３は適切にはＨ、Ｃ_１‐１８アルキル、Ｃ_３‐２０シクロアルキル、およびベンジルからなる群より選択される。

Ｒ_４は適切にはＨ、Ｃ_１‐１８アルキル、Ｃ_３‐２０シクロアルキル、およびＣ_５‐２０ヘテロシクリルからなる群より選択される。Ｒ_４は特にＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルからなる群より選択される。

好ましい態様において、Ｒ_１およびＲ_２はメチルであるか、または例えばプロリンに存在するような、閉じた５員へテロ環式または炭素環式環を形成するように結合する。

ここで用いられている“アルキル”という用語は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される、示された炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分岐飽和一価環式または非環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルキル基は好ましくは１〜２０、更に好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４の炭素原子を有し、環式アルキル基は好ましくは３〜２０、好ましくは３〜１０、更に好ましくは３〜７の炭素原子を有する）。非限定的な例として、適切なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、およびドデシルがある。

ここで用いられている“アルケニル”という用語は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される、１以上のＣ＝Ｃ二重結合を有し、示されたような炭素原子の数を有する、直鎖または分岐不飽和一価非環式または環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルケニル基は好ましくは２〜２０、更に好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４の炭素原子を有し、環式アルケニル基は好ましくは４〜２０、好ましくは４〜６の炭素原子を有する）。非限定的な例として、適切なアルケニル基にはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルがある。

ここで用いられている“アルキニル”という用語は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４に存在しうる置換基に関して前記された基から独立して選択される１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換されている、１以上の三重Ｃ≡Ｃ結合を有し、示されたような炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分岐不飽和一価非環式または環式炭化水素基に関する（または示されていない場合は、非環式アルキニル基は好ましくは２〜２０、更に好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４の炭素原子を有し、環式アルキニル基は好ましくは７〜２０、更に好ましくは８〜２０の炭素原子を有する）。

ここで用いられている“アルコキシ”という用語は基アルキル‐Ｏ‐に関し、ここでアルキルは前記の通りであり、アルキル部分はアルキルに関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。非限定的な例として、適切なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、tert‐ブトキシ、sec-ブトキシ、ｎ‐ペントキシ、ｎ‐ヘキソキシ、および１，２‐ジメチルブトキシがある。

ここで用いられている“アリールオキシ”という用語は基アリール‐Ｏ‐に関し、ここでアリールは下記の通りであり、アリール部分は基Ａｒに関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。

ここで用いられている“アルコキシアルキル”という用語は、アルコキシ置換基を有するアルキル基に関する。結合はアルキル基を介する。アルキル部分およびアルコキシ部分は、アルキルおよびアルコキシの定義に関してここで各々記載された通りである。アルコキシおよびアルキル部分は、アルキルの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基により各々置換しうる。

ここで用いられている“アルコキシアリール”という用語は、アルコキシ置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。アルコキシ部分およびアリール部分は、アルコキシおよびアリールの定義に関してここで各々記載された通りである。アルコキシおよびアリール部分は、各々アルコキシおよびアリールの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基により各々置換しうる。

ここで用いられている“シクロアルキルアリール”という用語は、環式アルキル置換基を有するアリール基に関する。結合はアリール基を介する。シクロアルキル部分およびアリール部分は、シクロアルキルおよびアリールの定義に関してここで各々記載された通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分は、各々アルキルおよびアリールの定義に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により各々置換される。

ここで用いられている“アリール”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよい、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有する一価不飽和芳香族炭素環式基に関する。アリール基は、基Ａｒに存在しうる任意の置換基に関して前記されたような１、２、３、またはそれ以上の置換基によって場合により置換される。好ましいアリール基は：６個の炭素原子を含有する芳香族単環式環、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する芳香族二環式または縮合環系、または１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を含有する芳香族三環式環系である。アリールの非限定的な例としてはフェニルおよびナフチルがある。好ましい置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′はＲ_１と同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１‐６アルキルアミノ、Ｃ_１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードから選択される。

ここで用いられている“Ｃ_６‐３０ヘテロアリール”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよい、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環内に含有した、一価不飽和芳香族ヘテロ環式６〜３０員基に関する。ヘテロアリール環系において利用可能な炭素原子および／またはへテロ原子は、基Ａｒに存在しうる置換基に関して前記されたような１以上の置換基により環上において置換しうる。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である６員を含有し、場合により１、２、または３個の追加Ｎ原子を含有した芳香族単環式環系、１、２、または３員がＮ原子である６員を有した芳香族単環式環、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である９員を有し、場合により１、２、または３個の追加Ｎ原子を含有した芳香族二環式または縮合環、または１、２、または３員がＮ原子である１０員を有した芳香族二環式環である。例としてはピリジルおよびキノリルがあるが、それらに限定されない。

ここで用いられている“ヘテロシクリル”という用語は、縮合してもまたは二環式でもよく、一、二、三、四、五、または六つの環、好ましくは一、二、または三つの環を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される少なくとも一つの員を環内に含有した、飽和または部分不飽和ヘテロ環式環系に関する。ヘテロシクリルの前において用いられている接頭語“Ｃ_５‐２０”または“Ｃ_５‐１０”は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される５〜２０または５〜１０員環系を各々意味している。好ましいヘテロシクリル系は、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、またはＳ原子である５員を有し、場合により１個の追加Ｏ原子または１、２、もしくは３個の追加Ｎ原子を含有した単環式環系、１、２、もしくは３員がＮ原子である６員を有した単環式環、少なくとも一つの員がＮ、Ｏ、もしくはＳ原子である９員を有し、場合により１、２、もしくは３個の追加Ｎ原子を含有した二環式環系、または１、２、もしくは３員がＮ原子である１０員を有した二環式環系である。例としてはピロリニル、ピロリジニル、１，３‐ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルがあるが、それらに限定されない。

上記された“ヘテロシクリル”環系において利用可能な炭素原子および／またはへテロ原子は、環上において１以上のヘテロ原子により置換しうる。環が１以上のヘテロ原子により置換されている場合、ヘテロ原子置換基は酸素、窒素、イオウ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）から選択される。環が１以上のヘテロ原子により置換される場合、好ましくは酸素、窒素、および／またはハロゲンからなる群より選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子置換基が存在している。好ましい置換基は、独立してヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ′（Ｒ′はＲと同様の基から独立して選択される）、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１‐６アルキルアミノ、Ｃ_１‐６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードから選択される。

本方法は好ましくは適切な溶媒の存在下において行われる。

適切な溶媒としては、炭化水素溶媒（例えばベンゼンおよびトルエン）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソール、およびジメトキシベンゼン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、およびクロロベンゼン）、ケトン系溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブチルアルコール、およびtert‐ブチルアルコール）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、およびベンゾニトリル）、エステル系溶媒（例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチル）、カーボネート系溶媒（例えば炭酸エチレンおよび炭酸プロピレンなど）がある。これらは単独により用いてもよく、またはそれらのうち２種以上により混合して用いてもよい。

好ましくは、不活性溶媒が本発明の方法で用いられる。“不活性溶媒”という用語は、一緒に記載されている反応の条件下において不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert‐ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを意味する。テトラヒドロフランが特に好ましい。

好ましくは、本発明の方法は実質的に無水条件下において行われる。

ここで用いられている“立体異性体”という用語は、同様の結合配列により結合された同様の原子から構成されているが、本発明の化合物が有しうる、互換性がない異なる三次元構造を有した、全ての可能な化合物を表わす。

本発明による化合物が少なくとも一つのキラル中心を有している場合、それらは光学異性体として存在しうる。化合物が２以上のキラル中心を有している場合、それらは更に加えてジアステレオマーとして存在しうる。本発明による化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取(preparative)クロマトグラフィーのような慣用的技術により分離される。化合物は立体化学的に混合した形態により製造しても、あるいは当業者に公知の標準技術により、例えばエナンチオ選択的合成または分割、光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶化および遊離塩基の再生により個別の光学異性体として製造してもよい。化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分割しうる。一方、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。全てのこのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に包含されると理解するべきである。

更に、リン酸中心が本発明の化合物でキラルであり、化合物がＲ_ｐおよびＳ_ｐジアステレオマーとして存在しうることは明らかである。本化合物の組成物は混合Ｒ_ｐおよびＳ_ｐでもまたは１種の純粋なジアステレオマーでもよい。好ましくは、化合物は実質的に純粋な単一異性体である。

１：１Ｒ_ｐ対Ｓ_ｐジアステレオマーの混合物でもよい。一方、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１５、１：２０、１：５０、または１：１００比のＲ_ｐ対Ｓ_ｐジアステレオマーでもまたはその逆でもよい。

“溶媒和物”という用語は、ここで定義されているような化合物あるいは構造（Ｉ）または（II）の化合物の薬学上許容される塩を意味し、そこでは適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている。適切な溶媒は投与される用量により生理学的に許容される。適切な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は水和物と称される。

本発明の化合物は薬学上許容される塩の形態でも存在しうる。薬剤による使用の場合、本発明の化合物の塩とは無毒性の“薬学上許容される塩”のことである。ＦＤＡ承認の薬学上許容される塩の形態（Ref.International J.Pharm.,1986,33,201-217、J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1)）には、薬学上許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩がある。

薬学上許容される酸性／アニオン性塩には、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビタートレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート、ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、サクシネート、サルフェート、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、およびトリエチオダイドがあるが、それらに限定されない。

薬学上許容される塩基性／カチオン性塩には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウム、および亜鉛があるが、それらに限定されない。

本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含んでいる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて容易に所要化合物へ変換されうる化合物の機能性誘導体である。そのため、本発明の治療の方法において、“投与する”という用語は、具体的に開示された化合物、または具体的には開示されていないが、対象への投与後インビボにおいて特定化合物へ変換する化合物による、記載された様々な障害の治療を包含している。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用的手順は、例えば”Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985において記載されている。

１以上の遊離ヒドロキシ基が薬学上許容されるエステルの形によりエステル化されている薬学上許容されるエステル誘導体が、特に遊離ヒドロキシ基を有する本発明の化合物へ生理学的条件下において加溶媒分解により変換しうる、プロドラッグエステルである。

本発明による使用向けの医薬組成物は、薬学上用いうる調製物への活性化合物の工程処理を容易にする賦形剤および助剤を含めた、１種以上の生理学上許容される担体を用いて、常法により処方してもよい。これらの医薬組成物はそれ自体公知の手法により、例えば慣用的混合、溶解、造粒、糖衣化、研和、乳化、封入、閉込め、または凍結乾燥工程により製造される。適正な処方は、選択された投与の経路に依存する。

式Ｉを有する化合物または本発明による医薬組成物は、ホモサピエンスまたは動物である患者へ、いずれか適切な手段により投与される。

本発明において用いられる薬剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアゾル）、直腸、膣、および局所（頬および舌下を含む）投与を含めて、経口または非経口経路により投与される。

経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルの形態により、粉末または顆粒として、あるいは水溶液または懸濁液として通常供与される。

経口用の錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、および保存剤のような薬学上許容される賦形剤と混合された活性成分とを含有しうる。適切な不活性希釈剤には炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、およびラクトースがあり、一方コーンスターチおよびアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤にはデンプンおよびゼラチンがあり、一方滑沢剤は、存在するのであれば、通常ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望であれば、胃腸管において吸収を遅らせるために、錠剤はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような物質により被覆してもよい。

経口用のカプセルには、活性成分が固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル、および活性成分が水または油、例えばピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルがある。

直腸投与用の処方剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含めた適切な塩基により、坐剤として供与しうる。

膣投与に適した処方剤は、活性成分に加えて、当業界において適切と知られている担体を含有した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物、またはスプレー処方剤として供与しうる。

筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内向けの場合、本発明の化合物は適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された無菌水溶液または懸濁液として通常供与される。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液および等張塩化ナトリウムがある。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびトラガカントゴムのような懸濁剤、およびレシチンのような湿潤剤を含有しうる。水性懸濁液に適した保存剤にはエチルおよびｎ‐プロピルｐ‐ヒドロキシベンゾエートがある。

本発明の化合物はリポソーム処方剤として供与してもよい。

一般的に、適切な用量は０．１〜３００ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日の範囲である。好ましい下限用量は０．５ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日であり、更に好ましい下限用量は１ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日である。適切な用量は、好ましくは１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、更に好ましくは１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。望ましい用量は、好ましくは、１日の間に適切な間隔により投与される２、３、４、５、６回、またはそれ以上のサブ用量として供与される。これらのサブ用量は、例えば１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００ｍｇの活性成分／単位剤形を含有した、単位剤形により投与しうる。

標的化合物は、適切なヌクレオシドを所要のホスホロクロリデートと反応させることにより製造した。後者の試薬は、公表法によりアリールホスホロジクロリデートとアミノ酸エステル塩酸塩とから製造した。いくつかの例を示す。

２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２０３）の合成
Ｎ‐メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ中１‐フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．５８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させた。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により追跡し、４時間後に更に１‐フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスホクロリデート（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．００８ｇ，２％収率、クラドリビン回収率０．１５ｇ）。^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２１ＭＨｚ）：δ４．５６，４．２１．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ８．１４，８．０７（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．５２‐７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．５６‐６．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），６．１８‐６．０１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），４．９０‐４．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４６‐４．５６（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．３２‐４．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．２２‐４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），３．８５，３．８３（３Ｈ，２ｓ，ＣＨ_３Ｏ），２．９２‐２．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．５６‐１．４４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ）．

２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２０４）の合成
ＮＭＩ（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ中、１‐フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．７４ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．０１５ｇ，４％収率）。^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２１ＭＨｚ）：δ５．１１，４．８１．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，３００ＭＨｚ）：δ８．１２，８．１０（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．２３‐７．０４（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ_２），６．３０‐６．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．０４‐５．００（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２），４．５２‐４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．２９‐４．１５（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．０８‐４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），３．９１‐３．８１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），２．６３‐２．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），２．４１‐２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），１．２４‐１．１７（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ_３）．^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．６，２０．８（ＣＨ_３），４１．２（Ｃ‐２′），５２．０，５２．１（ＣＨＣＨ_３），６７．７，６８．１，６８．２，６８．３（Ｃ‐５′，ＣＨ_２Ｐｈ），７２．６（Ｃ‐３′），８６．２，８６．４（Ｃ‐１′），８７．２，８７．３（Ｃ‐４′），１２１．７，１２１．８，１２６．５，１２９．６，１２９．７，１２９．９，１３１．１，１３７．６，１４１．５（Ｃ‐５，Ｃ‐８，ＰｈＣＨ_２，ＰｈＯ，“イプソ”ＰｈＣＨ_２），１５１．８，１５１．９（Ｃ‐６），１５２．４，１５２．５（“イプソ”ＰｈＯ），１５５．７，１５５．８（Ｃ‐２），１５８．４（Ｃ‐４），１７５．０，１７５．２（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）．

２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェートの合成
ＮＭＩ（０．２９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，０．２９ｍＬ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．２００ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（０．８５ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ６０／４０）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（混合２６ｍｇ，速溶出１１ｍｇ，遅溶出８ｍｇ）。
混合（ＣＰＦ２１０）
^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６４，３．２３（ｉｎｔ．：１．００，０．９７）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９２，９．５９ｍｉｎ．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．００‐７．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐８ナフチル），７．８６（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐５ナフチル，^３Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７５（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，^３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４‐７．４０（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．３１‐７．１５（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２５‐６．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．７３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），５．０４（１Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＣＨ_２Ｐｈ），４．９７（０．５Ｈ，ｄ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ_２Ｐｈ），４．９４（０．５Ｈ，ｄ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ_２Ｐｈ），４．５７‐４．５４（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーのＨ‐３′），４．４９‐４．４６（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーのＨ‐３′），４．３４‐４．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１１‐４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ），３．９１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．９０（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．１３（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），３．０１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），２．５６‐２．５１（０．５Ｈ，ｍ，１ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４３‐２．２９（１．５Ｈ，ｍ，三つのＨ‐２′），１．２７‐１．２４（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ_３）．^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：δ１９．７，１９．８（ＣＨ_３），３８．８（Ｃ‐２′），４９．４，４９．５（ＣＨＣＨ_３），６４．８，６６．２，６６．３（Ｃ‐５′，ＣＨ_２Ｐｈ），６９．８（Ｃ‐３′），８３．０（Ｃ‐１′），８３．９，８４．０（Ｃ‐４′），１１３．９，１１４．０（Ｃ‐２ナフチル），１１７．６，１２０．２，１２０．３，１２３．９，１２４．５，１２５．２，１２５．４，１２５．５，１２５．７，１２６．８，１２７．１，１２７．４，１２７．５，１２７．６（Ｃ‐５，Ｃ‐８，ＰｈＣＨ_２，Ｃ‐５ａナフチル，Ｃ‐３ナフチル，Ｃ‐４ナフチル，Ｃ‐５ナフチル，Ｃ‐６ナフチル，Ｃ‐７ナフチル，Ｃ‐８ナフチル，Ｃ‐８ａナフチル），１３３．６，１３３．７，１３４．１（“イプソ”ＰｈＣＨ_２，Ｃ‐４ａナフチル），１４５．３（Ｃ‐１ナフチル），１４９．３（Ｃ‐６），１５３．０（Ｃ‐２），１５５．１３（Ｃ‐４），１７２．４（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）．

速溶出（ｃｐｆ２１１）
^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６０，３．２２（ｉｎｔ．：４．８７，１．００）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．５９，８．９２ｍｉｎ．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．０３（１Ｈ，ｄ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ‐８ナフチル），７．９２（０．２Ｈ，ｓ，副ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．８０（０．８Ｈ，ｓ，Ｈ‐８），７．７９（１Ｈ，ｄ，^３Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ‐５ナフチル），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，^３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７‐７．４４（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．３５‐７．１２（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２９‐６．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．８８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），５．０８（０．４Ｈ，ｓ，副ジアステレオマーのＣＨ_２Ｐｈ），５．０５，４．９７（１．６Ｈ，２ｄ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），４．６１‐４．５８（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐３′），４．５４‐４．５１（０．８Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．３６‐４．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１２‐４．０６（２．２Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，副ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．８２（０．８Ｈ，ＣＨＮＨ），３．３２（０．２Ｈ，副ジアステレオマーのＯＨ），３．２５（０．８Ｈ，ＯＨ），２．５８‐２．５３（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４６‐２．４２（０．２Ｈ，ｍ，副ジアステレオマーの一つのＨ‐２′），２．４１‐２．３３（１．６Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．３１‐１．２９（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ_３）．

遅溶出（ｃｐｆ２１２）
^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２０２ＭＨｚ）：δ３．６４，３．２５（ｉｎｔ．：１．００，２８．１５）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．５９，１０．９２ｍｉｎ．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．９９‐７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ‐８ナフチル），７．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ‐８），７．７７‐７．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５ナフチル），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｈ‐４ナフチル，^３Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４‐７．４０（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐６ナフチル，Ｈ‐７ナフチル），７．２９‐７．２０（６Ｈ，ｍ，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．８１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），５．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｐｈ），５．００，４．９２（ｄ，^２Ｊ＝１２．３Ｈｚ，副ジアステレオマーのＣＨ_２Ｐｈ），４．５８‐４．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４９，４．４８（ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐３′），４．３４‐４．２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．０８‐３．９９（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，ＣＨＮＨ），３．７８（副ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．３１（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），２．５６‐２．５０（１Ｈ，ｍ，一つのＨ‐２′），２．４２‐２．３８（１Ｈ，ｍ，一つのＨ‐２′），２．３７‐２．３１（ｍ，副ジアステレオマーのＨ‐２′），１．２６（３Ｈ，２ｄ，ＣＨＣＨ_３）．

２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔４‐クロロ‐１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ２１８）の合成
ＮＭＩ（０．２６ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，０．２５ｍＬ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中２‐クロロ‐２′‐デオキシアデノシン（０．１８３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、４‐クロロ‐１‐ナフチル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（０．８７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９５／５）および分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ６０／４０）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（１５ｍｇ，３％）。
^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２０２ＭＨｚ）：δ３．４５，３．２６．ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．９２，１０．２０ｍｉｎ．
^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１４‐８．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５ナフチル），７．９９‐７．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐８ナフチル），７．８８（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．８２（０．５Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＨ‐８の一つ），７．５４‐７．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐６ナフチル），７．４７‐７．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐７ナフチル），７．３２‐７．１４（７Ｈ，ｍ，Ｈ‐２ナフチル，Ｈ‐３ナフチル，Ｐｈ），６．２５‐６．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），６．０４（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），５．００（１Ｈ，ｓ，１ジアステレオマーのＣＨ_２Ｐｈ），４．９７（０．５Ｈ，ｄ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ_２Ｐｈ），４．９０（０．５Ｈ，ｄ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１ジアステレオマーの一つのＣＨ_２Ｐｈ），４．５９‐４．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．３３‐４．１９（２．５Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），４．０８‐３．９６（２．５Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′，ＣＨＮＨ，１ジアステレオマーのＣＨＮＨ），３．６１，３．５７（１Ｈ，２ｂｓ，ＯＨ‐３′），３．０１（０．５Ｈ，１ジアステレオマーのＯＨ），２．５９‐２．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′），１．２５‐１．２３（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ_３）．
^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）：δ２０．８（ＣＨ_３），３９．７（Ｃ‐２′），５０．５（ＣＨＣＨ_３），６６．２，６６．３（Ｃ‐５′），６７．４（ＣＨ_２Ｐｈ），７１．０（Ｃ‐３′），８４．１（Ｃ‐１′），８４．９，８５．０，８５．１（Ｃ‐４′），１１４．８，１１４．９，１１５．１，１１８．８，１２１．８，１２４．７，１２５．５，１２７．２，１２７．８，１２８．１，１２８．３，１２８．５，１２８．６，１２８．７（Ｃ‐２ナフチル，Ｃ‐３ナフチル，Ｃ‐４ナフチル，Ｃ‐５ナフチル，Ｃ‐６ナフチル，Ｃ‐７ナフチル，Ｃ‐８ナフチル，Ｃ‐８ａナフチル，Ｐｈ），１３１．６（Ｃ‐４ａ），１３５．０（“イプソ”ＰｈＣＨ_２），１３９．３，１３９．４（Ｃ‐８），１４５．３，１４５．４（Ｃ‐１ナフチル），１５０．４（Ｃ‐６），１５４．１（Ｃ‐２），１５６．１（Ｃ‐４），１７３．３（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）．

２‐アミノ‐６‐クロロプリン‐２′‐デオキシリボシド‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ１９４）の合成
ＮＭＩ（０．３６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，０．３５ｍＬ）を−７８℃において無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２‐アミノ‐６‐クロロ‐２′‐デオキシグアノシン（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および１‐フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．９３ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ加えた。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、反応液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨを加えて反応停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜９６／４）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）により精製して、白色泡状物として生成物を得た（０．１４５ｇ，２７．０％収率）。^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，１２１ＭＨｚ）：δ５．３３，５．００．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，３００ＭＨｚ）：δ８．１７，８．１６（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．３２‐７．１３（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ_２），６．３７，６．３２（１Ｈ，２ｄ，Ｈ‐１′），５．１１‐５．０６（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ_２），４．６１‐４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．４１‐４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１８‐４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．００‐３．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），２．８４‐２．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），２．４１‐２．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′の一つ），１．３０‐１．２４（３Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ_３）．^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．６，２０．７，２０．８（ＣＨ_３），４０．４，４０．７（Ｃ‐２′），５１．９，５２．１（ＣＨＣＨ_３），６７．８，６８．１，６８．４（Ｃ‐５′，ＣＨ_２Ｐｈ），７２．８（Ｃ‐３′），８６．４（Ｃ‐１′），８７．１，８７．３，８７．４（Ｃ‐４′），１２１．７，１２１．８，１２５．８，１２６．５，１２９．７，１２９．９，１３１．１（ＰｈＣＨ_２，ＰｈＯ），１３７．５，１３７．６（“イプソ”ＰｈＣＨ_２），１４３．２，１４３．３（Ｃ‐８），１５２．０（Ｃ‐６），１５２．４，１５２．５（“イプソ”ＰｈＯ），１５５．０，１５５．１（Ｃ‐２），１６１．９（Ｃ‐４），１７５．０，１７５．２（ＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）．

９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２‐フルオロアデニン‐５′‐〔フェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＦ１０９）の合成
９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル‐２‐フルオロアデニン（５０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させ、ＴＨＦ／ピリジン（各２：１混合物）６ｍＬに溶解し、ＮＭＩ（７１．８ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ，７０μＬ）を加えた。混合液を氷／塩浴中−１７℃において冷却し、不活性雰囲気下においてフェニル‐（メトキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホクロリデート（１４５．８ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ，５２５μＬ）のＴＨＦ中、１Ｍ溶液を１時間かけて滴下した。１時間後、反応液を室温まで上昇させ、１６時間攪拌し、次いでメタノールにより反応停止させた。溶媒を減圧下において除去し、ジクロロメタン／メタノール（勾配溶出９５／５〜８５／５）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製した。単離された化合物を溶媒としてクロロホルム／メタノール（９４／６）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより更に精製して、透明無色油状物として生成物を得たが、これはジエチルエーテルにより摩砕および共蒸発後に白色泡状物へ固化した（９．５ｍｇ，１０．３％）。
^１９Ｆ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２ＭＨｚ）：δ−５４．０４．^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２１ＭＨｚ）：δ４．９９．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．２２，８．２０（１Ｈ，２ｘｓ，Ｈ‐８），７．３８‐７．１９（５Ｈ，ｍ，ＰｈＯ），６．３３，６．３２（１Ｈ，２ｘｄ，^３Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ‐１′），４．８９‐４．２７（４Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′＋Ｈ‐５′＋Ｈ‐４′），４．１７‐４．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐３′），４．００‐３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ_３），３．６６‐３．６５（３Ｈ，２ｘｓ，ＣＨ _３ Ｏ），１．３４，１．２９（３Ｈ，２ｘｄ，^３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ）．^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．７，２０．８，２０．９（ＣＨ_３ＣＨ），５１．９（ＣＨ_３ ＣＨ），５３．１，５３．２（ＣＨ_３Ｏ），６７．４，６７．５，６７．８，６７．９（Ｃ‐５′），７７．３，７７．４，７７．６（Ｃ‐４′＋Ｃ‐２′），８４．０，８４．１，８４．２，８４．３（Ｃ‐３′），８６．５，８６．７（Ｃ‐１′），１１８．２（アデノシン‐Ｃ），１２１．８，１２１．９（‘ｍ’，ＰｈＯ），１２６．５（‘ｐ’，ＰｈＯ），１３１．１（‘イプソ’，ＰｈＯ），１４２．９，１４３．０（^５Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｃ‐８），１４２．８，１４２．９（Ｃ‐８），１５２．４，１５２．５，１５２．６（アデノシン‐Ｃ＋“イプソ” ＰｈＯ），１５９．２，１５９．４，１５９．６，１６２．４（アデノシン‐Ｃ），１７５．７，１７５．８，１７５．９（ＣＯＯＭｅ）．

２‐クロロ‐２‐β‐フルオロ‐（２′‐デオキシアデノシン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐（アラニニル）〕ホスフェート（ＣＰＴ２００１）の合成
クロファラビン‐５′‐〔フェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）〕ホスフェート

−８０℃において無水ＴＨＦ／ピリジン（４／１）１２．５ｍＬ中クロファラビン（０．２３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびフェニル‐（ベンゾキシ‐Ｌ‐アラニニル）ホスホロクロリデート（０．８０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液からＣＰＴ２００１を製造した。ＮＭＩ（０．３１ｇ，３００μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。１５分後、反応液を室温まで上昇させ、１２時間攪拌した。溶媒を減圧下において除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール９８／２により溶出させて精製し、白色泡状固体物として純粋生成物を得た（０．３１，６６．０％収率）。
^３１Ｐ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２０２ＭＨｚ）：δ３．７７，３．６４．^１９Ｆ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４７０ＭＨｚ）：δ−１９８．９８，−１９９．０１．^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１７，８．１６（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐８），７．３４‐７．１５（１０Ｈ，ｍ，ＰｈＯ，ＰｈＣＨ_２），６．４６‐６．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐１′），５．２１‐５．０７（３Ｈ，ｍ，Ｈ‐２′，ＰｈＣＨ_２），４．５６，４．５２（１Ｈ，２ｓ，Ｈ‐３′），４．４０‐４．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ‐５′），４．１９‐４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ‐４′），４．０４‐４．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ_３），１．３５，１．３３（３Ｈ，２ｄ，^３Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ_３）．^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ２０．３，２０．４，２０．５（ＣＨ_３），５１．６，５１．８（ＣＨＣＨ_３），６６．８，６７．１（Ｃ‐５′），６８．０（ＣＨ_２Ｐｈ），７５．０，７５．１，７５．３（Ｃ‐３′），８３．６，８３．７，８３．８（Ｃ‐４′），８４．３，８４．４，８４．５（Ｃ‐１′），９５．６，９７．２（Ｃ‐２′），１１８．６（Ｃ‐５），１２１．４，１２１．５，１２６．２，１２９．２，１２９．３，１２９．６，１３０．８（ＰｈＯ，ＣＨ_２Ｐｈ），１３７．２（“イプソ”ＣＨ_２Ｐｈ），１４１．７，１４１．８（Ｃ‐８），１５１．７，１５２．２（“イプソ”ＰｈＯ，Ｃ‐６），１５５．６（Ｃ‐４），１５８．１（Ｃ‐２），１７４．８，１７４．９（ＣＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ）．ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ１００／０〜０／１００において２０分間）：ｔ_Ｒ１１．７６ｍｉｎ．ＥＳＩ ＭＳ（＋）：６２１〔Ｍ〕．

生物学的データ
抗癌効果を評価するために、化合物ＣＰＦ２０３、ＣＰＦ２０４、ＣＰＦ１９４、ＣＰＦ２１０、ＣＰＦ２１１、ＣＰＦ２１２、ＣＰＦ２１８、およびＣＰＴ２００１を白血病細胞系において各々試験した。PromegaのＭＴＳアッセイ試薬（CellTiter96 Aqueous One solution proliferation assay）を用いて各化合物を試験した。各化合物は４倍希釈により１０μＭ〜０．００２μＭにおいて試験した。

用いられた細胞系は下記表ＩＡおよびＩＢにおいて示され、ＮＢ４、ＨＬ６０、ＮＢ４Ｒ２、Ｋ５６２、ＫＧ１、およびＵ９３７白血病細胞系である。

表ＩＡは各細胞系および試験化合物と全細胞系に関するＩＣ_５０±標準偏差値とをμＭにより同時に示す。下記表ＩＡには、比較例として、クラドリビンに関する対応細胞系データも含まれている。表ＩＢは各細胞系および試験化合物に関するＩＣ_５０値を示す。下記表ＩＢには、比較例として、クロファラビンに関する対応細胞系データも含まれる。

下記表IIは、前記式Ｉに関して本発明を具体化する、現在例示されている化合物の構造を示しており、ここで各場合においてＺ＝ＨおよびＱ＝Ｏである。

表ＩＡに含まれたデータに関して、本発明を具体化する化合物の各々はクラドリビンと比較して高い抗癌活性を示すことがわかる。

明らかに、Ａｒが非置換ナフチルである化合物ＣＰＦ２１０は、Ａｒが非置換フェニルである対応化合物ＣＰＦ２０３より強い抗白血病に対する効力を示す。

公知の不活性化合物イソクラドリビンのホスホルアミデートである化合物ＣＰＦ１９４により示される抗白血病活性も顕著である。

表ＩＢに含まれたデータに関して、本発明を具体化する化合物ＣＰＴ２００１はクロファラビンと比較して高い抗癌活性を示すことがわかる。

Claims (17)

1. 下記式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物：
   

   

   〔上記式中：
   ＸおよびＺの各々は、独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１‐６アルキル、およびＮＲ_５Ｒ_６から選択され、ここでＲ_５およびＲ_６の各々は独立してＨおよびＣ_１‐６アルキルから選択され、
   Ｙは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐８アルキニル、ＮＲ_５Ｒ_６から選択され、ここでＲ_５およびＲ_６の各々は独立してＨおよびＣ_１‐６アルキルから選択され、
   ＴおよびＴ′の各々は、独立してＨ、Ｆ、およびＯＨから選択されるが、但しＴおよびＴ′の一方のみがＯＨとなりえ、
   Ｑは、Ｏであり、
   Ａｒは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ_６‐１０アリールおよびＣ_６‐１０アリールから選択され、Ｒ_１およびＲ_２の各々は、独立してＨおよびＣ_１‐２０アルキルからなる群より選択され、
   Ｒ_３はベンジルおよびＣ_１‐２０アルキルから選択され、およびＲ_４はＨであり、
   但し、Ａｒがクロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ_６‐１０アリールであり、および／またはＲ_３がベンジルである〕。
2. ＸおよびＺの各々が独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＮＨ_２から選択され、ＹがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、およびＣ_２‐８アルキニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＮＨ_２であり、ＹがＣｌであり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
4. ＸがＣｌであり、ＹがＮＨ_２であり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
5. ＸがＮＨ_２であり、ＹがＦであり、およびＺがＨである、請求項２に記載の化合物。
6. ＴおよびＴ′が各々Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ＴおよびＴ′の一方または双方がＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
8. ＸがＮＨ_２であり、ＹがＣ_２‐８アルキニルであり、ＺがＨであり、ＴがＨであり、およびＴ′がＯＨである、請求項２に記載の化合物。
9. 部分‐Ｎ‐ＣＲ_１Ｒ_２‐ＣＯＯ‐が天然アミノ酸の場合に相当するようにＲ_１およびＲ_２が選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ_１およびＲ_２の各々が独立してＭｅおよびＨから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が天然アラニンのようなキラリティーＬを有するように、Ｒ_１およびＲ_２の一方がＭｅであり、Ｒ_１およびＲ_２の一方がＨである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ａｒが非置換である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ａｒが下記を含む群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物：
    −フェニル、
    −ナフチル、
    −クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、並びに
    −クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードからなる群から選択される１以上の置換基で置換されたナフチル。
14. 薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わされて、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
15. 白血病の予防または治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、薬学上許容される賦形剤、担体、または希釈剤と混合する工程を含んでなる、医薬組成物の製造方法。
17. 下記式IIIの化合物：
    

    

    を下記式IVの化合物：
    

    

    （式中、Ａｒ、Ｑ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、およびＴ′は、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の意味を有する)と反応させる工程を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。