BRPI0609704A2 - compostos derivados de fosforamidato, seus usos, composição farmacêutica, método de preparo da referida composição farmacêutica e processo para o preparo de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE FOSFORAMIDATO, SEUS USOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE PREPARO DA REFERIDA COMPOSIçãO FARMACêUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a derivados de fosforamidato de compostos de nucleosídeo, tais como cladribina, isocladribina, fludaribina e clofarabina, que têm potência terapêutica intensificada em homo sapiens, em particular potência intensificada com relação a um câncer, tal como leucemia. Adequadamente, o fosforamidato é substituído no átomo de P por ArO, em que Ar é arila ou heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FOSFORAMIDATO DE COMPOSTOS DE NUCLEOSÍDEO PARA USONO TRATAMENTO DE CÂNCER".
A presente invenção refere-se a compostos químicos, seu pre-paro e seu uso no tratamento de câncer. Particularmente, embora não ex-clusivamente, a presente invenção se refere a compostos químicos úteis notratamento de leucemia em homo sapiens.
Alguns nucleosídeos de purina modificados são conhecidos pormostrar propriedades biológicas potentes, incluindo potencial quimioterapêu-tico. Agentes anticâncer clínicos conhecidos incluem cladribina e fludarabinae também clofarabina, a qual está em desenvolvimento clínico.
As fórmulas a seguir mostram as estruturas químicas de cladri-bina, isocladribina, fludaribina e clofarabina:
<formula>formula see original document page 2</formula>
X = NH2, Y= Cl cladribinaX = Cl, Y=NH2 'isocladribina'X = NH2) Y= Cl clofarabinaX = NH2, Y = F, fludarabina
Cladribina é um fármaco útil, mas tóxico. Ela é fornecida atravésde infusão para o tratamento de leucemias e leucemia de células pilosas emparticular (BNF, 2004). Ela também é usada para leucemia linfocítica crônicaem pacientes que falharam com regimes padrão com agentes de alquilação.
Fludarabina é licenciada para o tratamento de leucemia linfocíti-ca crônica de células B avançada.Clofarabina é o tratamento de terceira geração em leucemia lin-foblástica pediátrica nos Estados Unidos e tem atividade em leucemia mie-lóide aguda.
O isômero estrutural da cladribina, 'isocladribina', acima é co-nhecido como um intermediário sintético, mas suas propriedades biológicasnão foram reportadas.
Conforme com todos os análogos de nucleosídeo, esses agen-tes requerem ativação intracelular quinase-mediada às suas formas de fosfa-to bioativas. Fosfatos pré-formados não podem, em geral, ser usados emterapia levando-se em conta sua pobre permeabilidade à membrana. Naverdade, a fludarabina é, freqüentemente, administrada com seu 5'-monofosfato livre, simplesmente para reforçar a solubilidade em água, masatua simplesmente como um pró-fármaco de nucleosídeo.
É um objetivo da presente invenção proporcionar um compostoque, em uso, tem potência terapêutica intensificada, particularmente potên-cia com relação a um câncer, tal como leucemia.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éproporcionado um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH,
F, Cl, Br, I, Ci.6alquila e NRsRe, onde cada um de R5 e R6 é independente-mente selecionado de H e Ci-6alquila;
Y é selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, Ci.6alquila, C2-8alquinila,NR5R6, onde cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H eCi-6 alquila;
cada um de T e T' é independentemente selecionado de H, F eOH, contanto que apenas um de T e T possa ser OH;
Q é selecionado de O, S e CR7R8, onde R7 e R8 são indepen-dentemente selecionados de H e Ci-6alquila,
Ar é selecionado de C6-3oarila e C6-3oheteroarila, cada um dosquais é opcionalmente substituído;
cada um de Ri e R2 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci-2oalquila, C2-2oalquenila, Ci.2oalcóxi, Ci-20alcóxiCi-20alquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2.20alquinila, C3-2oCicloalquilC6-3oarila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;
cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em C-i-2oalquila, C2.2oalquenila, Ci.2oalcóxi, Ci-2oalcóxiCi-20alquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2.2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6-3oarila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído; e
sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Descobriu-se, surpreendentemente, que compostos que concre-tizam a presente invenção têm atividade anticâncer intensificada em homosapiens. Em particular, descobriu-se que compostos que concretizam a pre-sente invenção têm atividade antileucêmica intensificada comparado com oscompostos conhecidos cladribina, fludarabina e isocladribina. Acredita-seque compostos que concretizam a presente invenção têm atividade anticân-cer intensificada particular com relação à leucemia mielóide aguda. Compos-tos que concretizam a presente invenção também podem ser úteis com rela-ção à profilaxia e tratamento de outros tipos de leucemia e outros cânceresincluindo, por exemplo, tumores sólidos.
Acredita-se que a atividade anticâncer intensificada dos compos-tos da presente invenção seja em virtude da solubilidade de membrana dosnúcleosídeos de fosforamidato de purina da presente invenção.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um composto da fórmula I para uso em um método de tratamen-to, adequadamente na profilaxia ou tratamento de câncer, mais adequada-mente na profilaxia ou tratamento de leucemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado o uso de um composto da fórmula I na fabricação de um medi-camento para a profilaxia ou tratamento de câncer, de preferência um medi-camento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto da fórmula I.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado uma composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula I em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuti-camente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto da fórmula I com umexcipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um processo para o preparo de um composto da fórmula I, oprocesso compreendendo reação de um composto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 5</formula>com um composto da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Ar, Q, Ri, R2, R3, R4, X, Y, Z, T e T têm os significados apresentadosacima.
Deve ser compreendido que a presente invenção se estende aintermediários metabólicos de compostos da fórmula I em que Ar é H e R3 éH ou R3 é conforme definido acima.
De preferência, cada um de X e Z é independentemente selecio-nado de H, OH, F, Cl e NH2 e Y é selecionado de H, OH, F, Cl5 NH2 e C2.8alquinila. Compostos preferidos incluem aqueles onde: X é NH2, Y é Cl e Zé H; X é Cl, Y é NH2 e Z é H; X é NH2, YéFeZéH;eXé NH2) Y é C2.8alquinila, de preferência C2-6alquinila e Z é H.
Onde Y é C2-8alquinila, de preferência Y é C2.6alquinila linear e,de preferência, Y contém uma ligação tripla C=C na posição alfa.
De preferência, cada um de T e T' é H, um ou, de preferência,ambos de T e T' é F ou, de preferência, T é H e T é OH. Onde um de T e T1é F, o outro de T e T é, adequadamente, H.
De preferência, Q é O.
De preferência, R4 é H.
De preferência, Ri e R2 são selecionados de modo que eles cor-respondem às cadeias laterais de um aminoácido natural.
De preferência, um de e R2 é Me e um de Ri e R2 é H, demodo que o átomo de C trazendo Ri e R2 tem uma quiralidade L, conformeem alanina natural.
De preferência, R3 é alquila, mais preferivelmente R3 é selecio-nado do grupo consistindo em metila, etila, 2-propila, 2-butila e benzila, ain-da mais preferivelmente R3 é selecionado do grupo consistindo em metila (-CH3) e benzila (-CH2C6H5).
Entidades Ar preferidas incluem fenila, piridila, naftila e quinolila,cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída. Especialmentepreferida como Ar é naftila, particularmente naftila não substituída. Piridila é -C5NH4. Assim, por "C6-3oheteroarila" para Ar entenda-se um sistema de anelaromático de seis a trinta elementos que pode conter um ou mais heteroá-tomos no sistema de anel, conforme ainda definido abaixo.
Compostos preferidos têm as identidades preferidas para X, Y,Z, T, T Q, Ar, Ri, R2, R3 e R4 conforme apresentado acima.
Compostos particularmente preferidos têm:
X = NH2, Y = CI, Z = H,Q = OeT = T' = He são, assim, derivados de cladri-bina;
X = Cl, Y = NH2, Z = H, Q = OeT = T' = He são, assim, derivados de iso-cladribina;
X = NH2, Y = F, Z = H, Q = OeT = T = He são, assim, derivados de fluda-rabina;
X = NH2, Y = Cl, Z = H, Q = O, T = F e T' = H e são, assim, derivados de clo-farabina; e
X = NH2, Y = C2.8alquinila, mais preferivelmente C2.6alquinila, Z = H5 Q = O,T = H e T = OH.
Cada um dos compostos particularmente preferidos apresenta-dos acima, incluindo aqueles derivados de cladribina, isocladribina, fludara-bina e clofarabina, respectivamente, é especialmente preferido quando Ar,Ri, R2, R3 e R4 têm, cada um, uma identidade preferida conforme apresen-tado acima.
Compostos particularmente preferidos são apresentados nosExemplos e na Tabela II abaixo.
O centro de fósforo em compostos da fórmula I podem ser umdiastereoisômero Rp ou Sp ou pode ser uma mistura dos diastereoisômerosRp ou Sp. De preferência, ele é um diastereoisômero puro. Adequadamente,o diastereoisômero mais ativo é selecionado.
Adequadamente, os sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos da fórmula I são ésteres ou amidas na 3'-OH.
De preferência, o processo para preparo do composto da fórmu-la I inclui a etapa de proteção de grupos OH livres, outros que não 5' sobre onucleosídeo. O fosforocloridato pode ser preparado a partir de um fosforoclo-ridato de arilóxi e um derivado de aminoácido adequadamente protegido.Alternativamente, química de fosfato pode ser usada com agentes de con-densação adequados.
Cada um de Ar, R2, R3 e R4 pode ser substituído por um,dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes independentemente seleciona-dos do grupo compreendendo porções de doação de elétrons e extração deelétrons.
Substituintes sobre Ar podem estar localizados orto-, meta-, pa-ra- ou de outro modo sobre os grupos aromáticos. Substituintes sobre Arsão, adequadamente, independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, S03H, SH, SR', em que R' é inde-pendentemente selecionado do mesmo grupo apresentado acima como Ri;carboxila, Ci-6esteres, Ci-6aldeído, ciano, Ci-6alquilamino, Ci-6dialquilamino,tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, Ci-6alquila, C2-6alquenila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquila,Ci-6alcóxi-C5-ioarila, C5-7Cicloalquila, C5-iiCicloalquil-Ci-6alquila, C5.ycicloalquenila, C5.7cicloalquinila, C5-iiarilCi-6alquila, Ci-6alquilC5-narila, C5.narila, Ci.6fluoroalquila e C2-6fluoroalqueinila. Cada substituinte pode sersubstituído por qualquer outro substituinte.
Substituintes sobre Ri, R2, R3 e R4 são independentemente se-lecionados do grupo consistindo em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino,S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmogrupo apresentado acima como Ri, carbóxi, Ci-6esteres, Ci-6aldeído, ciano,Cvealquilamino, Ci-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5.7cicloalquila, C5-7cicloalquenila, C5.7cicloalquinila, C5-narila, C5-narilCi.6alquila e C5.2oheterociclila. Cada substituinte pode ser substituído por qual-quer outro substituinte.
Ri e R2 são, adequadamente, independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, C-Moalquila, C2-ioalquenila, C2.i0alcóxiCi-i0alquila, Ci.10alcóxiC6-ioarila, C2-ioalquinila, C3-2oCicloalquila, C3.2ocicloalquenila, C4-2oCicloalquinila e C5-ioheterociclila.
Ri e R2 são, adequadamente, selecionados das cadeias lateraisde aminoácidos naturais ou sintéticos.
Ri e/ou R2 são, de preferência, uma cadeia lateral de um amino-ácido natural selecionado do grupo consistindo em glicina, alanina, valina,leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, lisina,arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparaginas, glutamina,cisteína e metionina. Especificamente, Ri e/ou R2 são, de preferência, sele-cionados do grupo consistindo em H, CH3) -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2Ph, -CH2Ph-OH, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH,-CH(CH3)(OH), -CH2CH2CH2CH2NH3+, -CH2CH2CH2NHC(=NH2+)NH2,-CH2C(0)0-, -CH2CH2C(0)0-, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)NH2,
<formula>formula see original document page 9</formula>
e em que Ri e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico com 5 elemen-tos tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
R3 e R4 são, adequadamente, independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, Ci-i0alquila, C2-ioalquenila, Ci-i0alcóxi, C1-10alcóxiCi-i0alquila, Ci.i0alcóxiC6-ioarila, C2-ioalquinila, C3-2oCicloalquila, C3.2ocicloalquenila, C4-2oCicloalquinila e Cs^oheterociclila.
R3 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H,Ci-isalquila, C3.2ocicloalquila e benzila.
R4 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H,Ci-iealquila, C3.2ocicloalquila e C5.2oheterociclila. R4 é particularmente sele-cionado do grupo consistindo em H, metila, etila, propila, butila, pentila, hexi-Ia e ciclohexila.
Em uma modalidade preferida, Ri e R2 são metila ou são ligadospara formar um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 elementos fechado,por exemplo, conforme presente em prolina.
Conforme usado aqui, o termo "alquila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente saturado reto ou ramificadotendo o número de átomos de carbono conforme indicado (ou, onde não in-dicado, um grupo alquila acíclico tem, de preferência, 1-20, mais preferivel-mente 1-6, mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono um grupo alquilacíclico tem, de preferência, 3-20, de preferência 3-10, mais preferivelmente3-7 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três oumais substituintes independentemente selecionados do grupo apresentadoacima com relação a substituintes que podem estar presentes sobre Ri, R2,R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, grupos alquila adequados iri-cluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila, nonila e dodecila.
Conforme usado aqui, o termo "alquenila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificadotendo uma ou mais ligações duplas C=C e tendo o número de átomos decarbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquenila acíclicotem, de preferência, 2-20, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquenila cíclico tem, de preferência, 4-20,mais preferivelmente 4-6 átomos de carbono), opcionalmente substituídospor um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar pre-sentes sobre Ri, R2, R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, gruposalquenila adequados incluem vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila.
Conforme usado aqui, o termo "alquinila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificadotendo uma ou mais ligações triplas C=C e tendo o número de átomos decarbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquinila acíclicotem, de preferência, 2-30, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquinila cíclico tem, de preferência, 7-20,mais preferivelmente 8-20 átomos de carbono), opcionalmente substituídospor um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar pre-sentes sobre Ri, R2, R3 e R4.
Conforme usado aqui, o termo "alcóxi" se refere ao grupo alqui-la-O-, onde alquila é conforme definida acima e onde a porção alquila podeopcionalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes con-forme apresentado acima para alquila. À guisa de exemplos não limitativos,grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.
Conforme usado aqui, o termo "arilóxi" se refere ao grupo arila-O-, onde arila é conforme definida abaixo e onde a porção arila pode opcio-nalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes, conformeapresentado acima com relação ao grupo Ar.
Conforme usado aqui, o termo "alcoxialquila" se refere a umgrupo alquila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo alqui-la. A porção alquila e a porção alcóxi são conforme definidas aqui com rela-ção às definições de alquila e alcóxi, respectivamente. As porções alcóxi ealquila podem ser, cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substi-tuintes conforme apresentado acima com relação à definição de alquila.
Conforme usado aqui, o termo "alcoxiarila" se refere a um grupoarila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo arila. A porçãoalcóxi e a porção arila são conforme definidas aqui com relação às defini-ções de alcóxi e arila, respectivamente. As porções alcóxi e arila podem ser,cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substituintes, conformedefinido aqui com relação às definições de alcóxi e arila, respectivamente.
Conforme usado aqui, o termo "cicloalquilarila" se refere a umgrupo arila tendo um substituinte alquila cíclico. Ligação é através do grupoarila. A porção cicloalquila e a porção arila são conforme definidas aqui comrelação às definições de cicloalquila e arila, respectivamente. A porção ciclo-alquila e a porção arila podem ser, cada uma, opcionalmente substituídaspor um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado aqui com re-lação às definições de alquila e arila, respectivamente.
Conforme usado aqui, o termo "arila" se refere a um radical car-bocíclico aromatico insaturado monovalente tendo um, dois, três, quatro,cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, os quais podemser fundidos ou bicíclicos. Um grupo arila pode opcionalmente ser substituí-do por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado acima comrelação aos substituintes opcionais que podem estar presentes sobre o gru-po Ar. Grupos arila preferidos são: um anel monocíclico aromatico contendo6 átomos de carbono; um sistema de anel bicíclico ou fundido aromaticocontendo 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; ou um sistema de anel tricíclicoaromatico contendo 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos nãolimitativos de arila incluem fenila e naftila. Grupos substituintes preferidossão independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino,S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmogrupo que Ri; carboxila, ciano, C1- 6alquilamino, Ci.6dialquilamino, tiol, cloro,bromo, flúor e iodo.
Conforme usado aqui, o termo "C6-3oheteroarila" se refere a umradical heterocíclico aromatico monovalente insaturado de 6 a 30 elementostendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois outrês anéis, os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentrodo anel, pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo emN, O e S. Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis no sistema deanel heteroarila podem ser substituídos, sobre o anel, por um ou mais substi-tuintes conforme apresentado acima com relação aos substituintes que po-dem estar presentes sobre o grupo Ar. Grupos heteroarila preferidos são: umsistema de anel monocíclico aromatico contendo seis elementos, dos quaispelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual contém opcio-nalmente um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico a-romático tendo seis elementos, dos quais um, dois ou três elementos são umátomo de N; um anel bicíclico ou aromatico fundido tendo nove elementos,dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual op-cionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um anelbicíclico aromático tendo dez elementos, dos quais um, dois ou três elemen-tos são um átomo de N. Exemplos incluem, e não estão limitados a, piridila equinolila.
Conforme usado aqui, o termo "heterociclila" se refere a um sis-tema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo um,dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis,os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentro do anel ouanéis, pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em N, O eS. O prefixo "C5.2o" ou "C5.10" usado antes de heterociclila significa, respecti-vãmente, um sistema de anel com cinco a vinte ou cinco a dez elementos,pelo menos um dos quais é selecionado do grupo consistindo em N, O e S.Sistemas de heterociclila preferidos são: um sistema de anel monocíclicotendo cinco elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo deN, O ou S e o qual contém opcionalmente um átomo de O adicional ou um,dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico tendo seis elemen-tos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N; um sistemade anel bicíclico tendo nove elementos, dos quais pelo menos um elementoé um átomo de N, O ou S e o qual contém opcionalmente um, dois ou trêsátomos de N adicionais; ou um sistema bicíclico tendo dez elementos, dosquais um, dois ou três elementos são um átomo de N. Exemplos incluem, enão estão limitados a, pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila,imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazi-nila.
Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis dos sistemasde anel de "heterociclila" descritos acima podem ser substituídos sobre oanel por um ou mais heteroátomos. Onde o(s) anel(eis) é(são) substituído(s)por um ou mais heteroátomos, substituintes de heteroátomo são seleciona-dos de oxigênio, nitrogênio, enxofre e halogênio (F, Cl, Br e I). Onde o(s)anel(eis) é(são) substituído(s) por um ou mais heteroátomos, de preferênciaexistem 1, 2, 3 ou 4 substituintes de heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em oxigênio, nitrogênio e/ou halogênio. Grupos substituintes pre-feridos são independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro,amino, S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado dosmesmos grupos que R; carboxila, ciano, Ci-6alquilamino, Ci-6dialquilamino,tiol, cloro, bromo, flúor e iodo.
O processo é, de preferência, realizado na presença de um sol-vente adequado.
Solventes adequados incluem solventes de hidrocarboneto, taiscomo benzeno e tolueno; solventes do tipo éter, tais como dietil éter, tetrahi-drofurano, difenil éter, anisola e dimetoxibenzeno; solventes de hidrocarbo-neto halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno;solventes do tipo cetona, tais como acetona, metil etil cetona e metil isobutilcetona; solventes do tipo álcool, tais como metanol, etanol, propanol, isopro-panol, álcool n-butílico e álcool terc-butílico; solventes do tipo nitrila, tais co-mo acetonitrila, propionitrila e benzonitrila; solventes do tipo éster, tais comoacetato de etila e acetato de butila; solventes do tipo carbonato, tais comocarbonato de etileno e carbonato de propileno; e similares. Esses podem serusados unicamente ou dois ou mais dos mesmos podem ser usados em mis-tura.
De preferência, um solvente inerte é usado no processo da pre-sente invenção. O termo "solvente inerte" significa um solvente inerte sob ascondições da reação que está sendo descrita com conjunto com o mesmoincluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, di-metilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietiléter, acetato de etila, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol,isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similares. Tetrahidrofurano éparticularmente preferido.
De preferência, o processo da presente invenção é realizado sobcondições substancialmente secas.
Conforme usado aqui, o termo "estereoisômero" define todos oscompostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais asquais não são interpermutáveis, as quais os compostos da presente inven-ção podem possuir.Onde os compostos de acordo com a presente invenção têmpelo menos um centro quiral, eles podem, conseqüentemente, existir comoenantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais,eles podem, adicionalmente, existir como diastereômeros. Onde os proces-sos para o preparo dos compostos de acordo com a invenção dão origem auma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados a-través de técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Oscompostos podem ser preparados na forma misturada estereoquímica ouenantiômeros individuais podem ser preparados através de métodos padrãoconhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, através de sínte-se ou decomposição enantioespecífica, formação de pares diastereoméricosatravés de formação de sal com um ácido opticamente ativo, seguido porcristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos tambémpodem ser decompostos através de formação de ésteres ou amidas diaste-reoméricas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliarquiral. Alternativamente, os compostos podem ser decompostos usando umacoluna de HPLC quiral. Deve ser compreendido que todos de tais isômeros emisturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente inven-ção.
Além disso, será apreciado que o centro de fosfato é quiral noscompostos da presente invenção e os compostos podem existir como diaste-reoisômeros Rp e Sp. A composição do composto pode ser Rp e Sp mistu-rados ou um diastereômero puro. De preferência, o composto é um isômerosimples substancialmente puro.
Pode haver uma mistura a 1:1 de diastereômeros Rp para Sp.Alternativamente, podem haver proporções de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8,1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50 ou 1:100 de diastereômeros Rp para Sp ou viceversa.
O termo "solvato" significa um composto conforme definido aquiou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) ou(II), em que as moléculas de um solvente adequado são incorporadas namatriz de cristal. Um solvente adequado é fisiologicamente tolerável na do-sagem administrada. Exemplos de solventes adequados são etanol, água esimilares. Quando água é o solvente, a molécula é referida como um hidrato.
Os compostos da presente invenção podem também estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medici-na, os sais dos compostos da presente invenção se referem a "sais farma-ceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Formas de sal farmaceuticamente a-ceitável aprovadas pelo FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217;J. Pharm. Sei., Janeiro de 1977, 66 (I)) incluem sais ácidos/aniônicos ou bá-sicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão estão limitados a, acetato, benzeno-sulfonato, benzoato, bicarbonato,bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato,dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, glucona-to, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato,cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, maleato, mandelato,mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metil-sulfato, mucato, napsilato, nitrato,pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estea-rato, subacetato, suecinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trie-tiodeto.
Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão estão limitados a, alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, die-tanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, procaína, sódio e zin-co.
A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, pró-fármacosdos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão de-rivados funcionais dos compostos os quais são prontamente conversíveis, invivo, ao composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presenteinvenção, o termo "administração" abrangerá o tratamento dos vários distúr-bios descritos com o composto especificamente descrito ou com um com-posto o qual pode não ser especificamente descrito, mas o qual se converteao composto especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedi-mentos convencionais para a seleção e preparo de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design de Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis nos quais umou mais grupos hidróxi são esterificados na forma de um éster farmaceuti-camente aceitável são ésteres de pró-fármaco particulares que podem serconvertidos, através de solvólise sob condições fisiológicas, aos compostosda presente invenção tendo grupos hidróxi livres.
Composições farmacêuticas para uso de acordo coma presenteinvenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando umou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes eauxiliares os quais facilitam processamento dos compostos ativos em prepa-rados os quais podem ser usados farmaceuticamente. Essas composiçõesfarmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira que é conhecida em si,por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução,granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação,contenção ou liofilização. Formulação apropriada é dependente da via deadministração escolhida.
O composto tendo fórmula I ou composição farmacêutica de a-cordo com a presente invenção pode ser administrada a um paciente, o qualpode ser homo sapiens ou animal, através de qualquer meio adequado.
Os medicamentos empregados na presente invenção podem seradministrados através das vias oral ou parenteral, incluindo administraçãointravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, viasaéreas (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).
Para administração oral, os compostos da invenção geralmenteserão proporcionados na forma de comprimidos ou cápsulas, como um póou grânulos ou como uma solução ou suspensão aquosa.
Comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo mis-turado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentesinertes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, agentes lubrifican-tes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e conser-vantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio,fosfato de sódio e cálcio e lactose, enquanto que amido de milho e ácidoalgínico são agentes de desintegração adequados. Agentes aglutinantespodem incluir amido e gelatina, enquanto que o agente lubrificante, se pre-sente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Sedesejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal comomonoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absor-ção no trato gastrointestinal.
Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nasquais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas degelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo,tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Formulações para administração retal podem ser apresentadascomo um supositório com uma base adequada compreendendo, por exem-plo, manteiga de cacau ou úm salicilato.
Formulações adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, veículos talcomo conhecido na técnica como sendo apropriados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intraveno-so, os compostos da invenção geralmente serão proporcionados em solu-ções ou suspensões aquosas, tamponadas para um pH e isotonicidade a-propriados. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e clore-to de sódio isotônico. Suspensões aquosas de acordo com a invenção po-dem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginatode sódio, polivinil-pirrolidona e goma tragacanta, e um agente de umedeci-mento, tal como lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquo-sas incluem etil ep-hidroxibenzoato de n-propila.
Os compostos da invenção podem também ser apresentadoscomo formulações em lipossoma.
Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,1 a 300 mgpor quilograma de peso corporal do recipiente por dia. Uma dose menor pre-ferida é 0,5 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, umadose menor mais preferida é 1 mg por quilograma de peso corporal do reci-piente por dia. Uma dose adequada está, de preferência, na faixa de 1 a 50mg por quilograma de peso corporal por dia e mais preferivelmente na faixade 1 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é,de preferência, apresentada como duas, três, quatro, cinco ou seis ou maissubdoses administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, con-tendo 10 a 1500 mg, de preferência 20 a 1000 mg e mais preferivelmente 50a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Exemplos
Os compostos alvo foram preparados através de reação do nu-cleosídeo apropriado com o fosfocloridato requerido. Os últimos reagentesforam preparados através de métodos publicados a partir de fosforodiclorida-tos de arila com cloridratos de éster de aminoácido. Vários exemplos sãofornecidos.
Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '-[fenil-(metóxi-L-alaninil)] -fosfato(CPF203).
N-Metilimidazol (NMI) (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 ml_) foi adicionado a umasuspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols)em THF seco (10 ml_). 1-Fenil- (metóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,58 g,2,10 mmols) em THF seco foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min,a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente. A reação foi acompa-nhada por TLC (DCM/MeOH a 95/5), após 4 horas, mais 1-Fenil- (metóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,28 g, 1,0 mmols) foi adicionado e a reação foi dei-xada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, osvoláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatogra-fia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOHa 96/4) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (0,008 g,rendimento de 2%; Cladribina recuperada 0,15 g).
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 5 4,56, 4,21, 1H-RMN (CDCI3) 300 MHz): 5 8,14,8,07 (1H, 2s, H-8), 7,52-7,29 (5H, m, Ph), 656-6,50 (1H, m, H-1'), 6,18-6,01(1H, bs, NH2), 4,90-4,77 (1H, m, H-3"), 4,46-4,56 (2H, m, H-5'), 4,32-4,26(1H, m, H-4'), 4,22-4,02 (1H, m, CHNH), 3,85,3,83 (3H, 2s, CH30), 2,92-2,61(2H, m, H-2'), 1,56-1,44 (3H, m, CH3CH).
Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '- [fenil-(benzóxi-L-alaninil)] -fosfato(CPF204).
NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agi-tação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols) em THF seco (10mL). 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,74 g, 2,10 mmols) emTHF seco foi adicionado gota a gota a - 78°C. Após 15 min, a reação foi dei-xada elevar até a temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar duran-te a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foramevaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea(DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOH a 96/4) a fimde proporcionar o produto como uma espuma branca (0,015 g, rendimentode 4%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): Ô 5,11,4,81, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): ô 8,12,8,10 (1H, 2s, H-8), 7,23-7,04 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,30-6,24 (1H, m, H-1'),5,04-5,00 (2H, m, PhCH2), 4,52-4,48 (1H, m, H-3'), 4,29-4,15 (2H, m, H-5'),4,08-4,04 (1H, m, H-4'), 3,91-3,81 (1H, m, CHNH), 2,63-2,54 (1H, m, um deH-2'), 2,41-2,33 (1H, m, um de H-2'), 1,24-1,17 (3H, m, CHCH3). 13C-RMN(MeOD; 75 MHz): ô 20,6, 20,8 (CH3), 41,2 (C-2'), 52,0, 52,1 (CHCH3), 67,7,68,1, 68,2, 68,3 (C-5\ CH2Ph), 72,6 (C-31), 86,2, 86,4 (C-11), 87,2, 87,3 (C-4'), 121,7, 121,8, 126,5, 129,6, 129,7, 129,9, 131,1, 137,6, 141,5 (C-5, C-8,PhCH2, PhO,"ipso" PhCH2), 151,8, 151,9 (C-6), 152,4, 152,5 ("ipso" PhO),155,7, 155,8 (C-2), 158,4 (C-4), 175,0, 175,2 (COOCH2Ph).
Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1 -naftil-(metóxi-L-alaninil)]- fosfato.NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agi-tação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0, 70 mmols) em THF seco (6mL). 1-Naftil-(benzóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,85 g, 2,10 mmols) em THFseco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min, a reação foideixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite.
MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados.O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa (H20/CH3CN a 60/40) a fim deproporcionar o produto como uma espuma branca (misturada. 26 mg, elui-ção rápida. 11 mg, eluição lenta. 8 mg).
MISTURADA (CPF210)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): Ô 3,64,3,23 (int.: 1,00, 0,97).HPLC: Rt 8,92, 9,59 min. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): Ô 8,00-7,98 (1H, m, H-8 Naft), 7,86 (0, 5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,77 (1H, d, H-5Naft, 3J = 7,4 Hz), 7,75 (0,5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,56(1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7Naft), 7,31-7,15 (6H, m, H-3 Naft, Ph), 6,25-6,21 (1H, m, H-1'), 5,73 (2H, bs,NH2), 5,04 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero), 4,97 (0, 5H, d, 2J = 12,2Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,94 (0,5H, d, 2J = 12,2 Hz, umCH2Ph de um diastereoisômero), 4,57-4,54 (0,5H, m, H-3 1 de um diastereoi-sômero), 4,49-4,46 (0, 5H, m, H-31 de um diastereoisômero), 4,34-4,23 (2H,m, H-5'), 4,11-4,00 (2H, m, H- 4', CHNH), 3,91 (0.5H, CH/VHde um diastere-oisômero), 3,90 (0, 5H, CHA/Hde um diastereoisômero), 3,13 (0,5H, OH deum diastereoisômero), 3,01 (0,5H, OH de um diastereoisômero), 2,56-2,51(0, 5H, m, um H-2' de um diastereoisômero), 2,43-2,29 (1,5H, m, três H-2'),1,27-1,24 (3H, 2d, CHCH3).
13C-RMN (CDCI3; 125 MHz): ô 19,7, 19,8 (CH3), 38,8 (C-2'), 49,4, 49,5 (CH-CH3), 64,8, 66,2, 66,3 (C-5',CH2Ph), 69,8 (C-31), 83,0 (C-1'), 83,9, 84,0 (C-41),113,9, 114,0 (C-2 Naft), 117,6, 120,2, 120,3, 123,9, 124,5, 125,2, 125,4,125,5, 125,7, 126,8, 127,1, 127,4, 127,5, 127,6 (C-5, C-8, PhCH2, C-5a Naft,C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft), 133,6,133,7, 134,1 ("ipso" PhCHz, C-4a Naft), 145,3 (C-1 Naft), 149,3 (C-6), 153,0(C-2), 155,13 (C-4), 172,4 (COOCH2Ph).
ELUIÇÃO RÁPIDA (cpf211)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): ô 3,60, 3,22 (int.: 4,87, 1,00). HPLC: Rt 7,59,8,92 min. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): ô 8,03 (1H, d, 3J = 7,5 Hz, H-8 Naft),7,92 (0, 2H, s, um de H-8 do diastereoisômero menor), 7,80 (0,8H, s, H-8),7,79 (1H, d, 3J = 7,4 Hz, H-5 Naft), 7,61 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,47-7,44 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,35-7,12 (6H, m, H-3 Naft, Ph),6,29-6,26 (1H, m, H-1'), 5,88 (2H, bs, NH2), 5,08 (0, 4H, s, CH2Ph do diaste-reoisômero menor), 5,05, 4,97 (1,61-1, 2d, 2J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,61-4,58 (0,2H, m, H-31 do diastereoisomero menor), 4,54-4,51 (0, 8H, m, H-31), 4,36-4,32 (2H, m, H- 5'), 4,12-4,06 (2,2H, m, H-4', CHNH, CH/VHdo diastereoiso-mero menor), 3,82 (0, 8H, CHNH), 3,32 (0,2H, OH do diastereoisomero me- nor), 3,25 (0,8H, OH), 2,58-2,53 (0,2H, m, um H-21 do diastereoisomero me-nor), 2,46-2,42 (0,2H, m, um H-2' do diastereoisomero menor), 2,41-2,33(1,6H, m, H-2'), 1,31-1,29 (3H, 2d, CHCH3).
ELUIÇÃO LENTA (cpf212)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): ô 3,64,3,25 (int.: 1,00, 28,15). HPLC: Rt 9,59,10,92 min. 1H-RMN (CDCI3) 500 MHz): ô 7,99-7,97 (1H, dd, H-8 Naft), 7,87(1H, s, H-8), 7,77-7,74 (1H, m, H-5 Naft), 7,57 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz),7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,29-7,20 (6H, m, H-3 Naft,Ph), 6,23 (1H, m, H-1'), 5,81 (2H, bs, NH2), 5,03 (2H, s, CH2Ph), 5,00, 4,92(d, 2J = 12,3 Hz, CH2Ph do diastereoisomero menor), 4,58-4,55 (1H, m, H-3'), 4,49,4,48 (m, H-3' do diastereoisomero menor), 4,34-4,23 (2H, m, H-5'),4,08-3,99 (3H, m, H-4', CHNH, CH/VH), 3,78 (CHNH do diastereoisomeromenor), 3,31 (1H, bs, OH), 2,56-2,50 (1H, m, um H-2'), 2,42- 2,38 (1H, m, umH-2'), 2,37-2,31 (m, H-2" do diastereoisomero menor), 1,26 (3H, 2d, CHCH3).Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF218).
NMI (0, 26 g, 3,20 mmols, 0, 25 ml_) foi adicionado a uma suspensão emagitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,183 g, 0,64 mmols) em THF seco(6 ml_). 4-Cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,87 g, 1,92mmols) em THF seco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitardurante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteisforam evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instan-tânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa(H2O/CH3CN a 60/40) a fim de proporcionar o produto como uma espumabranca (15 mg, 3%). 31P-RMN (CDCI3,202 MHz): õ 3,45, 3,26, HPLC: Rt7,92, 10,20 min.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): ô 8,14-8,10 (1H, m, H-5 Naft), 7,99-7,96 (1H, m,H-8 Naft), 7,88 (0,5H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,82 (0,5 H, s,um de H-8 de um diastereoisômero), 7,54-7,49 (1H, m, H-6 Naft), 7,47-7,40(1H, m, H-7 Naft), 7,32-7,14 (7H, m, H-2 Naft, H-3 Naft, Ph), 6,25-6,22 (1H,m, H-1'), 6,04 (2H, bs, NH2), 5,00 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero),4,97 (0, 5H, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,90 (0,5H,d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,59-4,54 (1H, m, H-3'),4,33-4,19 (2,5H, m, H-5', CH/VH de um diastereoisômero), 4,08-3,96 (2,5H,m, H-4', CH/VH, CH/VH de um diastereoisômero), 3,61,3,57 (1H, 2 bs, OH-3'),3,01 (0, 5H, OH de um diastereoisômero), 2,59-2,34 (2H, m, H-2'), 1,25-1,23(3H, m, CHCH3). 13C-RMN (CDCI3; 125 MHz): ô 20,8 (CH3), 39,7 (C-2'), 50, 5(CHCH3), 66,2,66,3 (C-5'), 67,4 (CH2Ph), 71,0 (C-3'), 84,1 (C-V), 84,9, 85,0,85,1 (C-4'),114,8, 114,9, 115,1, 118,8, 121,8, 124,7, 125,5, 127,2, 127,8,128,1, 128,3, 128,5, 128,6, 128,7 (C- 2 Naft, C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft, Ph), 131,6 (C-4a), 135,0 ("ipso" P/7-CH2), 139,3, 139,4 (C-8), 145,3, 145,4 (C-1 Naft), 150,4 (C-6), 154,1 (C-2),156,1 (C-4), 173,3 (COOCH2Ph).
Síntese de 2-amino-6-cloropurina-2'-deoxiribosídeo-5'-[fenil-(metóxi-L-alani-nil)]-fosfato(CPF194).
NMI (0, 36 g, 4,40 mmols, 0, 35 ml_) foi adicionado a uma suspensão emagitação de 2-amino-6- cloro-2'-deóxiguanosina (0,25 g, 0,88 mmols) e 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,93 g, 2,64 mmols) em THF seco(10 ml_) a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperaturaambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionadopara extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 96/4) e TLCpreparativa (DCM/MeOH a 97/3) a fim de proporcionar o produto como umaespuma branca (0,145 g, rendimento de 27,0%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): ô 5,33, 5,00, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): ô8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8), 7,32-7,13 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,37, 6,32 (1H,2d, H-1'), 5,11-5,06 (2H, m, P/tCH2), 4,61-4,56 (1H, m, H-31), 4,41-4,20 (1H,m, H-5'), 4,18-4,08 (1H, m, H-4'), 4,00-3,89 (1H, m, CHNH), 2,84-2,68 (1H,m, um de H-2'), 2,41-2,30 (1H, m, um de H-2'), 1,30-1,24 (3H, m, CHCH3).13C-RMN (MeOD; 75 MHz): 8 20,6, 20,7, 20,8 (CH3), 40,4, 40,7 (C-21), 51,9,52,1 (CHCH3), 67,8, 68,1, 68,4 (C-5\ Ctf2Ph), 72,8 (C-3'), 86,4 (C-V), 87,1,87,3, 87,4 (C-4'), 121,7, 121,8, 125,8, 126,5, 129,7, 129,9, 131,1 (P/?CH2,P/tO), 137,5, 137,6 ("ipso" P/7CH2), 143,2, 143,3 (C-8), 152,0 (C-6), 152,4,152,5 ("ipso" PhO), 155,0, 155,1 (C-2), 161,9 (C-4), 175,0, 175,2 (COO-CH2Ph).
Síntese de 9-(3-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil-(metóxi-L-alani-nil)]fosfato. (CPF109)
9-(3-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina (50,0 mg, 0, 175 mmols) foi co-evaporada duas vezes com tolueno, dissolvida em 6 ml_ de THF/Piridina(mistura 2:1 respectivamente) e NMI (71,8 mg, 0, 875 mmols, 70 uL) foi adi-cionado. A mistura foi esfriada a -17°C em um banho de gelo/sal e, sob at-mosfera inerte, uma solução a 1M em THF de fenil-(metóxi-L-alaninil)fosfocloridato (145,8 mg, 0, 525 mmols, 525 fil_) foi adicionada gota agota durante 1 hora. Após 1 hora, a reação foi deixada elevar até temperatu-ra ambiente, agitada durante 16 horas, então, extinta com metanol. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado atravésde cromatografia em coluna instantânea usando diclorometano/metanol (elu-ição em gradiente de 95:5 a 85:5). O composto isolado foi ainda purificadoatravés de cromatografia preparativa em camada fina usando, como solven-te, Clorofórmio/metanol (94:6) a fim de proporcionar o produto como um óleoincolor claro, o qual se solidificou para uma espuma branca após trituração eco-evaporação com dietil éter (9,5 mg, 10,3%).
19F-RMN (MeOD; 282 MHz): ô -54,04, 31P-RMN (MeOD; 121 MHz): õ 4,99,1H-RMN (MeOD; 300 MHz): 6 8,22, 8,20 (1H, 2xs, H-8), 7,38-7,19 (5H, m,PhO), 6,33, 6,32 ((1H, 2xd, 3J= 3,4 Hz, H-1 '0, 4,89-4,27 (4H, m, H-2' +H-5'+H-4'), 4,17-4,03 (1H, m, H-3'), 4,00-3,85 ((1H, m, CHCH3), 3,66-3,65 ((3H,2xs, CHzO), 1,34, 1,29 (3H, 2xd, 3J= 7,1 Hz, CH3CH). 13C-RMN (MeOD; 75MHz): ô 20,7, 20,8, 20,9 (ÇH3CH), 51,9 (CH3ÇH), 53,1, 53,2 (ÇH30), 67,4,67,5, 67,8, 67,9 (C-51), 77,3, 77,4, 77,6 (C-4" +C-2'), 84,0, 84,1, 84,2, 84,3(C-3'), 86,5, 86,7 (C-1'), 118,2 (adenosina-C), 121,8, 121,9 Çm\ PhO), 126,5Cp', PhQ), 131,1 ('ipso', PhO), 142,9, 143,0 ( 5J= 2,9 Hz, C-8), 142,8, 142,9(C-8), 152,4, 152,5, 152,6 (adenosina-C + 'ipsd PhO), 159,2, 159,4, 159,6,162,4 (adenosina-C), 175,7, 175,8, 175,9 (ÇOOMe).
Síntese de 2-cloro-2-beta-flúor-(2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alani-nil)]-fosfato(CPT2001)
Clofarabina-5'-[fenil-(benzóxi-L-alaninil)]fosfato
<formula>formula see original document page 25</formula>
CPT2001 foi preparado a partir de uma solução agitada de Clofarabina(0,23 g, 0,75 mmols) e fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0, 80 g, 2,25mmols) em 12,5 ml_ de THF/Pyr anídrico (4/1) a -80°C. NMI (0, 31 g, 300 ul,3,75 mmols) foi adicionado gota a gota durante 1 min. Após 15 min, a reaçãofoi deixada elevar até temperatura ambiente e agitada durante 12 h. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia instantânea, eluindo com diclorometano/metanol a98/2 a fim de proporcionar o produto puro como um sólido espumoso branco(0,31, rendimento de 66,0%).
31P-RMN (MeOD, 202 MHz): ô 3,77, 3,64; 19F-RMN (MeOD, 470 MHz): õ -198,98, -199,01; 1H-RMN (MeOD, 500 MHz): ô 8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8),7,34-7,15 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,46-6,40 (1H, m, H-1'), 5,21-5,07 (3H, m,H-2\ PhCH2), 4,56, 4,52 (1H, 2s, H-3'), 4,40-4,39 (2H, m, H-5'), 4,19-4,16(1H, m, H-4'), 4,04-4,01 (1H, m, CHCH3), 1,35, 1,33 (3H, 2d, 3J = 8,5 Hz,CHCH3); 13C-RMN (MeOD, 75 MHz): 5 20,3, 20,4, 20,5 (CH3), 51,6, 51,8(CHCH3), 66,8, 67,1 (C-5'), 68,0 (CH2Ph), 75,0, 75,1, 75,3 (C-3'), 83,6, 83,7,83,8 (C-41), 84,3, 84,4, 84,5 (C-1'), 95,6, 97,2 (C-2'), 118,6 (C-5), 121,4,121,5, 126,2, 129,2, 129,3, 129,6, 130,8 (PhO, CH2Ph), 137,2 ('ipso' CH2P/i),141.7, 141,8 (C-8), 151,7, 152,2 ('ipso' PhO, C-6), 155,6 (C-4), 158,1 (C-2),
174.8, 174,9 (C02CH2Ph). HPLC (H20/CH3CN de 100/0 a 0/100 em 20 min):tR 11,76 min. ESI MS (positivo): 621 [M].
Dados Biológicos
Os compostos CPF203, CPF204, CPF194, CPF210, CPF211,CPF212, CPF218 e CPT2001 foram, cada um, testados em linhagens decélulas leucêmicas para avaliar sua eficácia anticâncer. Os compostos foramtestados usando os reagentes de ensaio MTS da Promega (ensaio de proli-feração CellTiter96 Aqueous One Solution). Os compostos foram testadosentre 10 jliM e 0,002 p.M em diluições de quatro vezes.
As linhagens de células empregadas são apresentadas nas Ta-belas IA e IB abaixo e são as linhagens de células de leucemia NB4, HL60,NB4R2, K562, KGI e U937.
A Tabela IA proporciona o valor de IC5o ± desvio padrão paracada linhagem de célula e composto testado e para todas as linhagens decélulas juntas, em jiM. Incluídos na Tabela IA abaixo, como um exemplocomparativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para cladri-bina. A Tabela IB proporciona o valor de IC50 para cada linhagem de célula ecomposto testado. Incluídos na Tabela IB abaixo, como um exemplo compa-rativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para clofarabina.
Tabela IA
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
A Tabela II abaixo apresenta as estruturas dos compostos pre-sentemente exemplificados que concretizam a presente invenção em termosde fórmula I acima, em cada caso com Z = H e Q = O.
Tabela II
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Com relação aos dados contidos na Tabela IA, é observado quecada um dos compostos que concretiza a presente invenção demonstra ati-vidade anticâncer intensificada comparado com a cladribina.
Notavelmente, o composto CPF210, em que Ar é naftila nãosubstituída, mostra potência antileucêmica maior do que o composto corres-pondente, CPF203, em que Ar é fenila não substituída.
Notável também é a atividade antileucêmica demonstrada pelocomposto CPF194, o qual é o fosforamidato do composto inativo conhecidoisocladribina.
Com relação aos dados contidos na Tabela IB, é observado queo composto CPT2001 que concretiza a presente invenção demonstra ativi-dade anticâncer intensificada comparado com a clofarabina.
Claims (31)
1. Composto da fórmula I: <table>table see original document page 29</column></row><table>em que:cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH,F, Cl, Br, I, Ci-6alquila e NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independen-temente selecionado de H e Ci-6alquila;Y é selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, Ci-6alquila, C^salquinila,NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de He Ci-6 alquila;cada um de T e T é independentemente selecionado de H, F eOH, contanto que apenas um de T e T' possa ser OH;Q é selecionado de O, S e CRyRs, em que R7 e R8 são indepen-dentemente selecionados de H e Ci^alquila,Ar é selecionado de C6-3oarila e C6-3oheteroarila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída;cada um de Ri e R2 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci.2oalquila, C2-2oalquenila, Ci^oalcóxi, Ci.-2oalcóxiCi-2oalquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2-2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6--30arila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci-2oalquila, C2-2oalquenila, C^oalcóxi, Ci--20alcóxiCi-2oalquila, Ci-2oalcóxiC6-3oarila, C2-2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6--30arila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;e sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde X e Z é independentemente selecionado de H, OH, F, Cl e NH2 e Y é se-lecionado de H, OH, F, Cl, NH2 e C2.8 alquinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,YéCIeZéH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é Cl, Yé NH2eZé H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,YéFeZéH.
6. Composto dé acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que TeT são, cada um, H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que um ou ambos de T e T1 são F.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,Y é C2.8alquinila, ZéH, TéHeT' é OH.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Q é O.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R4 é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ri e R2 são selecionados de modo que a porção -N-CRiR2-COO- correspem que àquela de um aminoácido natural.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que cada um de Ri e R2 é independentemente selecionadode Me e H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que um deR1 e R2 é Me e um de Ri e R2 é H, de modo que o átomo de C trazendo Ri eR2 tem quiralidade L conforme em alanina natural.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ar é não substituído.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que Ar é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais subs-tituintes selecionados do grupo compreendendo porções de doação de elé-trons e porções de extração de elétrons.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, piri-dila, naftila e quinolila, cada um dos quais pode ser substituído ou não subs-tituído.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, compreendendo o diastereoisômero Rp, o diastereoisômero Spou uma mistura dos diastereoisômeros Rp e Sp.
18. Composto selecionado do grupo compreendendo:-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1-naftil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-amino-6-cloropurina-2'-deoxirribosídeo-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-[fosfato;- e-9-p-D-aribinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]fosfato.
19. Composto:-2-cloro-2,-beta-flúor-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alaninil)] -fosfato.
20. Composto tendo a fórmula II: <table>table see original document page 31</column></row><table>em que X, Y, Z, Q, T, T, R1f R2, R3 e R4 têm os significados de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, para uso em um método de tratamento, adequadamente na profilaxiaou tratamento de câncer, mais adequadamente na profilaxia ou tratamentode leucemia.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, na fabricação de um medicamento para a profilaxia outratamento de câncer, de preferência um medicamento para a profilaxia outratamento de leucemia.
23. Método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1a 18.
24. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em combinaçãocom um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 18, com um excipiente, veículo ou dilu-ente farmaceuticamente aceitável.
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, para uso emum método de tratamento, adequadamente na profilaxia ou tratamento decâncer, mais adequadamente na profilaxia ou tratamento de leucemia.
27. Uso de um composto como definido na reivindicação 19, nafabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, depreferência um medicamento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
28. Método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto como definido nareivindicação 19.
29. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido na reivindicação 19, em combinação com um veículo, diluenteou excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto como definido na rei-vindicação 19, com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
31. Processo para o preparo de um composto da fórmula I, oprocesso compreendendo reação de um composto da fórmula III:<formula>formula see original document page 33</formula>em que Ar, Q, R1( R2, R3, R4, X, Y, Z, T e V têm os significados apresenta-dos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
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