BRPI0609704A2 - compostos derivados de fosforamidato, seus usos, composição farmacêutica, método de preparo da referida composição farmacêutica e processo para o preparo de um composto - Google Patents
compostos derivados de fosforamidato, seus usos, composição farmacêutica, método de preparo da referida composição farmacêutica e processo para o preparo de um composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0609704A2 BRPI0609704A2 BRPI0609704-9A BRPI0609704A BRPI0609704A2 BR PI0609704 A2 BRPI0609704 A2 BR PI0609704A2 BR PI0609704 A BRPI0609704 A BR PI0609704A BR PI0609704 A2 BRPI0609704 A2 BR PI0609704A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- alkyl
- treatment
- prophylaxis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVE COMPOUNDS Chemical class 0.000 abstract description 25
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 abstract description 10
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 abstract description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 4
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical group O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOJIXXRBLDIAN-VCXZVJRYSA-N C12=NC(N)(N)NC(O)(Cl)C2=NCN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound C12=NC(N)(N)NC(O)(Cl)C2=NCN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 TYOJIXXRBLDIAN-VCXZVJRYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000079420 Fluda Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKYXNSIIYDHNP-PTSYZVBVSA-N Nc1nc(F)n(C2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)c2ncnc12 Chemical compound Nc1nc(F)n(C2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)c2ncnc12 CSKYXNSIIYDHNP-PTSYZVBVSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001508 asparagines Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L calcium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
COMPOSTOS DERIVADOS DE FOSFORAMIDATO, SEUS USOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE PREPARO DA REFERIDA COMPOSIçãO FARMACêUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a derivados de fosforamidato de compostos de nucleosídeo, tais como cladribina, isocladribina, fludaribina e clofarabina, que têm potência terapêutica intensificada em homo sapiens, em particular potência intensificada com relação a um câncer, tal como leucemia. Adequadamente, o fosforamidato é substituído no átomo de P por ArO, em que Ar é arila ou heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE FOSFORAMIDATO DE COMPOSTOS DE NUCLEOSÍDEO PARA USONO TRATAMENTO DE CÂNCER".
A presente invenção refere-se a compostos químicos, seu pre-paro e seu uso no tratamento de câncer. Particularmente, embora não ex-clusivamente, a presente invenção se refere a compostos químicos úteis notratamento de leucemia em homo sapiens.
Alguns nucleosídeos de purina modificados são conhecidos pormostrar propriedades biológicas potentes, incluindo potencial quimioterapêu-tico. Agentes anticâncer clínicos conhecidos incluem cladribina e fludarabinae também clofarabina, a qual está em desenvolvimento clínico.
As fórmulas a seguir mostram as estruturas químicas de cladri-bina, isocladribina, fludaribina e clofarabina:
<formula>formula see original document page 2</formula>
X = NH2, Y= Cl cladribinaX = Cl, Y=NH2 'isocladribina'X = NH2) Y= Cl clofarabinaX = NH2, Y = F, fludarabina
Cladribina é um fármaco útil, mas tóxico. Ela é fornecida atravésde infusão para o tratamento de leucemias e leucemia de células pilosas emparticular (BNF, 2004). Ela também é usada para leucemia linfocítica crônicaem pacientes que falharam com regimes padrão com agentes de alquilação.
Fludarabina é licenciada para o tratamento de leucemia linfocíti-ca crônica de células B avançada.Clofarabina é o tratamento de terceira geração em leucemia lin-foblástica pediátrica nos Estados Unidos e tem atividade em leucemia mie-lóide aguda.
O isômero estrutural da cladribina, 'isocladribina', acima é co-nhecido como um intermediário sintético, mas suas propriedades biológicasnão foram reportadas.
Conforme com todos os análogos de nucleosídeo, esses agen-tes requerem ativação intracelular quinase-mediada às suas formas de fosfa-to bioativas. Fosfatos pré-formados não podem, em geral, ser usados emterapia levando-se em conta sua pobre permeabilidade à membrana. Naverdade, a fludarabina é, freqüentemente, administrada com seu 5'-monofosfato livre, simplesmente para reforçar a solubilidade em água, masatua simplesmente como um pró-fármaco de nucleosídeo.
É um objetivo da presente invenção proporcionar um compostoque, em uso, tem potência terapêutica intensificada, particularmente potên-cia com relação a um câncer, tal como leucemia.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, éproporcionado um composto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH,
F, Cl, Br, I, Ci.6alquila e NRsRe, onde cada um de R5 e R6 é independente-mente selecionado de H e Ci-6alquila;
Y é selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, Ci.6alquila, C2-8alquinila,NR5R6, onde cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H eCi-6 alquila;
cada um de T e T' é independentemente selecionado de H, F eOH, contanto que apenas um de T e T possa ser OH;
Q é selecionado de O, S e CR7R8, onde R7 e R8 são indepen-dentemente selecionados de H e Ci-6alquila,
Ar é selecionado de C6-3oarila e C6-3oheteroarila, cada um dosquais é opcionalmente substituído;
cada um de Ri e R2 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci-2oalquila, C2-2oalquenila, Ci.2oalcóxi, Ci-20alcóxiCi-20alquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2.20alquinila, C3-2oCicloalquilC6-3oarila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;
cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em C-i-2oalquila, C2.2oalquenila, Ci.2oalcóxi, Ci-2oalcóxiCi-20alquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2.2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6-3oarila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído; e
sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Descobriu-se, surpreendentemente, que compostos que concre-tizam a presente invenção têm atividade anticâncer intensificada em homosapiens. Em particular, descobriu-se que compostos que concretizam a pre-sente invenção têm atividade antileucêmica intensificada comparado com oscompostos conhecidos cladribina, fludarabina e isocladribina. Acredita-seque compostos que concretizam a presente invenção têm atividade anticân-cer intensificada particular com relação à leucemia mielóide aguda. Compos-tos que concretizam a presente invenção também podem ser úteis com rela-ção à profilaxia e tratamento de outros tipos de leucemia e outros cânceresincluindo, por exemplo, tumores sólidos.
Acredita-se que a atividade anticâncer intensificada dos compos-tos da presente invenção seja em virtude da solubilidade de membrana dosnúcleosídeos de fosforamidato de purina da presente invenção.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um composto da fórmula I para uso em um método de tratamen-to, adequadamente na profilaxia ou tratamento de câncer, mais adequada-mente na profilaxia ou tratamento de leucemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado o uso de um composto da fórmula I na fabricação de um medi-camento para a profilaxia ou tratamento de câncer, de preferência um medi-camento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto da fórmula I.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado uma composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula I em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuti-camente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto da fórmula I com umexcipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é pro-porcionado um processo para o preparo de um composto da fórmula I, oprocesso compreendendo reação de um composto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 5</formula>com um composto da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Ar, Q, Ri, R2, R3, R4, X, Y, Z, T e T têm os significados apresentadosacima.
Deve ser compreendido que a presente invenção se estende aintermediários metabólicos de compostos da fórmula I em que Ar é H e R3 éH ou R3 é conforme definido acima.
De preferência, cada um de X e Z é independentemente selecio-nado de H, OH, F, Cl e NH2 e Y é selecionado de H, OH, F, Cl5 NH2 e C2.8alquinila. Compostos preferidos incluem aqueles onde: X é NH2, Y é Cl e Zé H; X é Cl, Y é NH2 e Z é H; X é NH2, YéFeZéH;eXé NH2) Y é C2.8alquinila, de preferência C2-6alquinila e Z é H.
Onde Y é C2-8alquinila, de preferência Y é C2.6alquinila linear e,de preferência, Y contém uma ligação tripla C=C na posição alfa.
De preferência, cada um de T e T' é H, um ou, de preferência,ambos de T e T' é F ou, de preferência, T é H e T é OH. Onde um de T e T1é F, o outro de T e T é, adequadamente, H.
De preferência, Q é O.
De preferência, R4 é H.
De preferência, Ri e R2 são selecionados de modo que eles cor-respondem às cadeias laterais de um aminoácido natural.
De preferência, um de e R2 é Me e um de Ri e R2 é H, demodo que o átomo de C trazendo Ri e R2 tem uma quiralidade L, conformeem alanina natural.
De preferência, R3 é alquila, mais preferivelmente R3 é selecio-nado do grupo consistindo em metila, etila, 2-propila, 2-butila e benzila, ain-da mais preferivelmente R3 é selecionado do grupo consistindo em metila (-CH3) e benzila (-CH2C6H5).
Entidades Ar preferidas incluem fenila, piridila, naftila e quinolila,cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída. Especialmentepreferida como Ar é naftila, particularmente naftila não substituída. Piridila é -C5NH4. Assim, por "C6-3oheteroarila" para Ar entenda-se um sistema de anelaromático de seis a trinta elementos que pode conter um ou mais heteroá-tomos no sistema de anel, conforme ainda definido abaixo.
Compostos preferidos têm as identidades preferidas para X, Y,Z, T, T Q, Ar, Ri, R2, R3 e R4 conforme apresentado acima.
Compostos particularmente preferidos têm:
X = NH2, Y = CI, Z = H,Q = OeT = T' = He são, assim, derivados de cladri-bina;
X = Cl, Y = NH2, Z = H, Q = OeT = T' = He são, assim, derivados de iso-cladribina;
X = NH2, Y = F, Z = H, Q = OeT = T = He são, assim, derivados de fluda-rabina;
X = NH2, Y = Cl, Z = H, Q = O, T = F e T' = H e são, assim, derivados de clo-farabina; e
X = NH2, Y = C2.8alquinila, mais preferivelmente C2.6alquinila, Z = H5 Q = O,T = H e T = OH.
Cada um dos compostos particularmente preferidos apresenta-dos acima, incluindo aqueles derivados de cladribina, isocladribina, fludara-bina e clofarabina, respectivamente, é especialmente preferido quando Ar,Ri, R2, R3 e R4 têm, cada um, uma identidade preferida conforme apresen-tado acima.
Compostos particularmente preferidos são apresentados nosExemplos e na Tabela II abaixo.
O centro de fósforo em compostos da fórmula I podem ser umdiastereoisômero Rp ou Sp ou pode ser uma mistura dos diastereoisômerosRp ou Sp. De preferência, ele é um diastereoisômero puro. Adequadamente,o diastereoisômero mais ativo é selecionado.
Adequadamente, os sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis dos compostos da fórmula I são ésteres ou amidas na 3'-OH.
De preferência, o processo para preparo do composto da fórmu-la I inclui a etapa de proteção de grupos OH livres, outros que não 5' sobre onucleosídeo. O fosforocloridato pode ser preparado a partir de um fosforoclo-ridato de arilóxi e um derivado de aminoácido adequadamente protegido.Alternativamente, química de fosfato pode ser usada com agentes de con-densação adequados.
Cada um de Ar, R2, R3 e R4 pode ser substituído por um,dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes independentemente seleciona-dos do grupo compreendendo porções de doação de elétrons e extração deelétrons.
Substituintes sobre Ar podem estar localizados orto-, meta-, pa-ra- ou de outro modo sobre os grupos aromáticos. Substituintes sobre Arsão, adequadamente, independentemente selecionados do grupo consistin-do em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, S03H, SH, SR', em que R' é inde-pendentemente selecionado do mesmo grupo apresentado acima como Ri;carboxila, Ci-6esteres, Ci-6aldeído, ciano, Ci-6alquilamino, Ci-6dialquilamino,tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, Ci-6alquila, C2-6alquenila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquila,Ci-6alcóxi-C5-ioarila, C5-7Cicloalquila, C5-iiCicloalquil-Ci-6alquila, C5.ycicloalquenila, C5.7cicloalquinila, C5-iiarilCi-6alquila, Ci-6alquilC5-narila, C5.narila, Ci.6fluoroalquila e C2-6fluoroalqueinila. Cada substituinte pode sersubstituído por qualquer outro substituinte.
Substituintes sobre Ri, R2, R3 e R4 são independentemente se-lecionados do grupo consistindo em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino,S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmogrupo apresentado acima como Ri, carbóxi, Ci-6esteres, Ci-6aldeído, ciano,Cvealquilamino, Ci-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5.7cicloalquila, C5-7cicloalquenila, C5.7cicloalquinila, C5-narila, C5-narilCi.6alquila e C5.2oheterociclila. Cada substituinte pode ser substituído por qual-quer outro substituinte.
Ri e R2 são, adequadamente, independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, C-Moalquila, C2-ioalquenila, C2.i0alcóxiCi-i0alquila, Ci.10alcóxiC6-ioarila, C2-ioalquinila, C3-2oCicloalquila, C3.2ocicloalquenila, C4-2oCicloalquinila e C5-ioheterociclila.
Ri e R2 são, adequadamente, selecionados das cadeias lateraisde aminoácidos naturais ou sintéticos.
Ri e/ou R2 são, de preferência, uma cadeia lateral de um amino-ácido natural selecionado do grupo consistindo em glicina, alanina, valina,leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, lisina,arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparaginas, glutamina,cisteína e metionina. Especificamente, Ri e/ou R2 são, de preferência, sele-cionados do grupo consistindo em H, CH3) -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2Ph, -CH2Ph-OH, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH,-CH(CH3)(OH), -CH2CH2CH2CH2NH3+, -CH2CH2CH2NHC(=NH2+)NH2,-CH2C(0)0-, -CH2CH2C(0)0-, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)NH2,
<formula>formula see original document page 9</formula>
e em que Ri e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico com 5 elemen-tos tendo a estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
R3 e R4 são, adequadamente, independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, Ci-i0alquila, C2-ioalquenila, Ci-i0alcóxi, C1-10alcóxiCi-i0alquila, Ci.i0alcóxiC6-ioarila, C2-ioalquinila, C3-2oCicloalquila, C3.2ocicloalquenila, C4-2oCicloalquinila e Cs^oheterociclila.
R3 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H,Ci-isalquila, C3.2ocicloalquila e benzila.
R4 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H,Ci-iealquila, C3.2ocicloalquila e C5.2oheterociclila. R4 é particularmente sele-cionado do grupo consistindo em H, metila, etila, propila, butila, pentila, hexi-Ia e ciclohexila.
Em uma modalidade preferida, Ri e R2 são metila ou são ligadospara formar um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 elementos fechado,por exemplo, conforme presente em prolina.
Conforme usado aqui, o termo "alquila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente saturado reto ou ramificadotendo o número de átomos de carbono conforme indicado (ou, onde não in-dicado, um grupo alquila acíclico tem, de preferência, 1-20, mais preferivel-mente 1-6, mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono um grupo alquilacíclico tem, de preferência, 3-20, de preferência 3-10, mais preferivelmente3-7 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três oumais substituintes independentemente selecionados do grupo apresentadoacima com relação a substituintes que podem estar presentes sobre Ri, R2,R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, grupos alquila adequados iri-cluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila, nonila e dodecila.
Conforme usado aqui, o termo "alquenila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificadotendo uma ou mais ligações duplas C=C e tendo o número de átomos decarbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquenila acíclicotem, de preferência, 2-20, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquenila cíclico tem, de preferência, 4-20,mais preferivelmente 4-6 átomos de carbono), opcionalmente substituídospor um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar pre-sentes sobre Ri, R2, R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, gruposalquenila adequados incluem vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila.
Conforme usado aqui, o termo "alquinila" se refere a um radicalhidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificadotendo uma ou mais ligações triplas C=C e tendo o número de átomos decarbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquinila acíclicotem, de preferência, 2-30, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquinila cíclico tem, de preferência, 7-20,mais preferivelmente 8-20 átomos de carbono), opcionalmente substituídospor um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar pre-sentes sobre Ri, R2, R3 e R4.
Conforme usado aqui, o termo "alcóxi" se refere ao grupo alqui-la-O-, onde alquila é conforme definida acima e onde a porção alquila podeopcionalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes con-forme apresentado acima para alquila. À guisa de exemplos não limitativos,grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.
Conforme usado aqui, o termo "arilóxi" se refere ao grupo arila-O-, onde arila é conforme definida abaixo e onde a porção arila pode opcio-nalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes, conformeapresentado acima com relação ao grupo Ar.
Conforme usado aqui, o termo "alcoxialquila" se refere a umgrupo alquila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo alqui-la. A porção alquila e a porção alcóxi são conforme definidas aqui com rela-ção às definições de alquila e alcóxi, respectivamente. As porções alcóxi ealquila podem ser, cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substi-tuintes conforme apresentado acima com relação à definição de alquila.
Conforme usado aqui, o termo "alcoxiarila" se refere a um grupoarila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo arila. A porçãoalcóxi e a porção arila são conforme definidas aqui com relação às defini-ções de alcóxi e arila, respectivamente. As porções alcóxi e arila podem ser,cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substituintes, conformedefinido aqui com relação às definições de alcóxi e arila, respectivamente.
Conforme usado aqui, o termo "cicloalquilarila" se refere a umgrupo arila tendo um substituinte alquila cíclico. Ligação é através do grupoarila. A porção cicloalquila e a porção arila são conforme definidas aqui comrelação às definições de cicloalquila e arila, respectivamente. A porção ciclo-alquila e a porção arila podem ser, cada uma, opcionalmente substituídaspor um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado aqui com re-lação às definições de alquila e arila, respectivamente.
Conforme usado aqui, o termo "arila" se refere a um radical car-bocíclico aromatico insaturado monovalente tendo um, dois, três, quatro,cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, os quais podemser fundidos ou bicíclicos. Um grupo arila pode opcionalmente ser substituí-do por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado acima comrelação aos substituintes opcionais que podem estar presentes sobre o gru-po Ar. Grupos arila preferidos são: um anel monocíclico aromatico contendo6 átomos de carbono; um sistema de anel bicíclico ou fundido aromaticocontendo 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; ou um sistema de anel tricíclicoaromatico contendo 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos nãolimitativos de arila incluem fenila e naftila. Grupos substituintes preferidossão independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino,S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmogrupo que Ri; carboxila, ciano, C1- 6alquilamino, Ci.6dialquilamino, tiol, cloro,bromo, flúor e iodo.
Conforme usado aqui, o termo "C6-3oheteroarila" se refere a umradical heterocíclico aromatico monovalente insaturado de 6 a 30 elementostendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois outrês anéis, os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentrodo anel, pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo emN, O e S. Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis no sistema deanel heteroarila podem ser substituídos, sobre o anel, por um ou mais substi-tuintes conforme apresentado acima com relação aos substituintes que po-dem estar presentes sobre o grupo Ar. Grupos heteroarila preferidos são: umsistema de anel monocíclico aromatico contendo seis elementos, dos quaispelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual contém opcio-nalmente um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico a-romático tendo seis elementos, dos quais um, dois ou três elementos são umátomo de N; um anel bicíclico ou aromatico fundido tendo nove elementos,dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual op-cionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um anelbicíclico aromático tendo dez elementos, dos quais um, dois ou três elemen-tos são um átomo de N. Exemplos incluem, e não estão limitados a, piridila equinolila.
Conforme usado aqui, o termo "heterociclila" se refere a um sis-tema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo um,dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis,os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentro do anel ouanéis, pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em N, O eS. O prefixo "C5.2o" ou "C5.10" usado antes de heterociclila significa, respecti-vãmente, um sistema de anel com cinco a vinte ou cinco a dez elementos,pelo menos um dos quais é selecionado do grupo consistindo em N, O e S.Sistemas de heterociclila preferidos são: um sistema de anel monocíclicotendo cinco elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo deN, O ou S e o qual contém opcionalmente um átomo de O adicional ou um,dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico tendo seis elemen-tos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N; um sistemade anel bicíclico tendo nove elementos, dos quais pelo menos um elementoé um átomo de N, O ou S e o qual contém opcionalmente um, dois ou trêsátomos de N adicionais; ou um sistema bicíclico tendo dez elementos, dosquais um, dois ou três elementos são um átomo de N. Exemplos incluem, enão estão limitados a, pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila,imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazi-nila.
Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis dos sistemasde anel de "heterociclila" descritos acima podem ser substituídos sobre oanel por um ou mais heteroátomos. Onde o(s) anel(eis) é(são) substituído(s)por um ou mais heteroátomos, substituintes de heteroátomo são seleciona-dos de oxigênio, nitrogênio, enxofre e halogênio (F, Cl, Br e I). Onde o(s)anel(eis) é(são) substituído(s) por um ou mais heteroátomos, de preferênciaexistem 1, 2, 3 ou 4 substituintes de heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em oxigênio, nitrogênio e/ou halogênio. Grupos substituintes pre-feridos são independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro,amino, S03H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado dosmesmos grupos que R; carboxila, ciano, Ci-6alquilamino, Ci-6dialquilamino,tiol, cloro, bromo, flúor e iodo.
O processo é, de preferência, realizado na presença de um sol-vente adequado.
Solventes adequados incluem solventes de hidrocarboneto, taiscomo benzeno e tolueno; solventes do tipo éter, tais como dietil éter, tetrahi-drofurano, difenil éter, anisola e dimetoxibenzeno; solventes de hidrocarbo-neto halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno;solventes do tipo cetona, tais como acetona, metil etil cetona e metil isobutilcetona; solventes do tipo álcool, tais como metanol, etanol, propanol, isopro-panol, álcool n-butílico e álcool terc-butílico; solventes do tipo nitrila, tais co-mo acetonitrila, propionitrila e benzonitrila; solventes do tipo éster, tais comoacetato de etila e acetato de butila; solventes do tipo carbonato, tais comocarbonato de etileno e carbonato de propileno; e similares. Esses podem serusados unicamente ou dois ou mais dos mesmos podem ser usados em mis-tura.
De preferência, um solvente inerte é usado no processo da pre-sente invenção. O termo "solvente inerte" significa um solvente inerte sob ascondições da reação que está sendo descrita com conjunto com o mesmoincluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, di-metilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietiléter, acetato de etila, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol,isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similares. Tetrahidrofurano éparticularmente preferido.
De preferência, o processo da presente invenção é realizado sobcondições substancialmente secas.
Conforme usado aqui, o termo "estereoisômero" define todos oscompostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais asquais não são interpermutáveis, as quais os compostos da presente inven-ção podem possuir.Onde os compostos de acordo com a presente invenção têmpelo menos um centro quiral, eles podem, conseqüentemente, existir comoenantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais,eles podem, adicionalmente, existir como diastereômeros. Onde os proces-sos para o preparo dos compostos de acordo com a invenção dão origem auma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados a-través de técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Oscompostos podem ser preparados na forma misturada estereoquímica ouenantiômeros individuais podem ser preparados através de métodos padrãoconhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, através de sínte-se ou decomposição enantioespecífica, formação de pares diastereoméricosatravés de formação de sal com um ácido opticamente ativo, seguido porcristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos tambémpodem ser decompostos através de formação de ésteres ou amidas diaste-reoméricas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliarquiral. Alternativamente, os compostos podem ser decompostos usando umacoluna de HPLC quiral. Deve ser compreendido que todos de tais isômeros emisturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente inven-ção.
Além disso, será apreciado que o centro de fosfato é quiral noscompostos da presente invenção e os compostos podem existir como diaste-reoisômeros Rp e Sp. A composição do composto pode ser Rp e Sp mistu-rados ou um diastereômero puro. De preferência, o composto é um isômerosimples substancialmente puro.
Pode haver uma mistura a 1:1 de diastereômeros Rp para Sp.Alternativamente, podem haver proporções de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8,1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50 ou 1:100 de diastereômeros Rp para Sp ou viceversa.
O termo "solvato" significa um composto conforme definido aquiou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) ou(II), em que as moléculas de um solvente adequado são incorporadas namatriz de cristal. Um solvente adequado é fisiologicamente tolerável na do-sagem administrada. Exemplos de solventes adequados são etanol, água esimilares. Quando água é o solvente, a molécula é referida como um hidrato.
Os compostos da presente invenção podem também estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medici-na, os sais dos compostos da presente invenção se referem a "sais farma-ceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Formas de sal farmaceuticamente a-ceitável aprovadas pelo FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217;J. Pharm. Sei., Janeiro de 1977, 66 (I)) incluem sais ácidos/aniônicos ou bá-sicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão estão limitados a, acetato, benzeno-sulfonato, benzoato, bicarbonato,bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato,dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, glucona-to, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato,cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, maleato, mandelato,mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metil-sulfato, mucato, napsilato, nitrato,pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estea-rato, subacetato, suecinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trie-tiodeto.
Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão estão limitados a, alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, die-tanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, procaína, sódio e zin-co.
A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, pró-fármacosdos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão de-rivados funcionais dos compostos os quais são prontamente conversíveis, invivo, ao composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presenteinvenção, o termo "administração" abrangerá o tratamento dos vários distúr-bios descritos com o composto especificamente descrito ou com um com-posto o qual pode não ser especificamente descrito, mas o qual se converteao composto especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedi-mentos convencionais para a seleção e preparo de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design de Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis nos quais umou mais grupos hidróxi são esterificados na forma de um éster farmaceuti-camente aceitável são ésteres de pró-fármaco particulares que podem serconvertidos, através de solvólise sob condições fisiológicas, aos compostosda presente invenção tendo grupos hidróxi livres.
Composições farmacêuticas para uso de acordo coma presenteinvenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando umou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes eauxiliares os quais facilitam processamento dos compostos ativos em prepa-rados os quais podem ser usados farmaceuticamente. Essas composiçõesfarmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira que é conhecida em si,por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução,granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação,contenção ou liofilização. Formulação apropriada é dependente da via deadministração escolhida.
O composto tendo fórmula I ou composição farmacêutica de a-cordo com a presente invenção pode ser administrada a um paciente, o qualpode ser homo sapiens ou animal, através de qualquer meio adequado.
Os medicamentos empregados na presente invenção podem seradministrados através das vias oral ou parenteral, incluindo administraçãointravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, viasaéreas (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).
Para administração oral, os compostos da invenção geralmenteserão proporcionados na forma de comprimidos ou cápsulas, como um póou grânulos ou como uma solução ou suspensão aquosa.
Comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo mis-turado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentesinertes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, agentes lubrifican-tes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e conser-vantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio,fosfato de sódio e cálcio e lactose, enquanto que amido de milho e ácidoalgínico são agentes de desintegração adequados. Agentes aglutinantespodem incluir amido e gelatina, enquanto que o agente lubrificante, se pre-sente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Sedesejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal comomonoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absor-ção no trato gastrointestinal.
Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nasquais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas degelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo,tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Formulações para administração retal podem ser apresentadascomo um supositório com uma base adequada compreendendo, por exem-plo, manteiga de cacau ou úm salicilato.
Formulações adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, veículos talcomo conhecido na técnica como sendo apropriados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intraveno-so, os compostos da invenção geralmente serão proporcionados em solu-ções ou suspensões aquosas, tamponadas para um pH e isotonicidade a-propriados. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e clore-to de sódio isotônico. Suspensões aquosas de acordo com a invenção po-dem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginatode sódio, polivinil-pirrolidona e goma tragacanta, e um agente de umedeci-mento, tal como lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquo-sas incluem etil ep-hidroxibenzoato de n-propila.
Os compostos da invenção podem também ser apresentadoscomo formulações em lipossoma.
Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,1 a 300 mgpor quilograma de peso corporal do recipiente por dia. Uma dose menor pre-ferida é 0,5 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, umadose menor mais preferida é 1 mg por quilograma de peso corporal do reci-piente por dia. Uma dose adequada está, de preferência, na faixa de 1 a 50mg por quilograma de peso corporal por dia e mais preferivelmente na faixade 1 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é,de preferência, apresentada como duas, três, quatro, cinco ou seis ou maissubdoses administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, con-tendo 10 a 1500 mg, de preferência 20 a 1000 mg e mais preferivelmente 50a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Exemplos
Os compostos alvo foram preparados através de reação do nu-cleosídeo apropriado com o fosfocloridato requerido. Os últimos reagentesforam preparados através de métodos publicados a partir de fosforodiclorida-tos de arila com cloridratos de éster de aminoácido. Vários exemplos sãofornecidos.
Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '-[fenil-(metóxi-L-alaninil)] -fosfato(CPF203).
N-Metilimidazol (NMI) (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 ml_) foi adicionado a umasuspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols)em THF seco (10 ml_). 1-Fenil- (metóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,58 g,2,10 mmols) em THF seco foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min,a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente. A reação foi acompa-nhada por TLC (DCM/MeOH a 95/5), após 4 horas, mais 1-Fenil- (metóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,28 g, 1,0 mmols) foi adicionado e a reação foi dei-xada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, osvoláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatogra-fia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOHa 96/4) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (0,008 g,rendimento de 2%; Cladribina recuperada 0,15 g).
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 5 4,56, 4,21, 1H-RMN (CDCI3) 300 MHz): 5 8,14,8,07 (1H, 2s, H-8), 7,52-7,29 (5H, m, Ph), 656-6,50 (1H, m, H-1'), 6,18-6,01(1H, bs, NH2), 4,90-4,77 (1H, m, H-3"), 4,46-4,56 (2H, m, H-5'), 4,32-4,26(1H, m, H-4'), 4,22-4,02 (1H, m, CHNH), 3,85,3,83 (3H, 2s, CH30), 2,92-2,61(2H, m, H-2'), 1,56-1,44 (3H, m, CH3CH).
Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '- [fenil-(benzóxi-L-alaninil)] -fosfato(CPF204).
NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agi-tação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols) em THF seco (10mL). 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,74 g, 2,10 mmols) emTHF seco foi adicionado gota a gota a - 78°C. Após 15 min, a reação foi dei-xada elevar até a temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar duran-te a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foramevaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea(DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOH a 96/4) a fimde proporcionar o produto como uma espuma branca (0,015 g, rendimentode 4%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): Ô 5,11,4,81, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): ô 8,12,8,10 (1H, 2s, H-8), 7,23-7,04 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,30-6,24 (1H, m, H-1'),5,04-5,00 (2H, m, PhCH2), 4,52-4,48 (1H, m, H-3'), 4,29-4,15 (2H, m, H-5'),4,08-4,04 (1H, m, H-4'), 3,91-3,81 (1H, m, CHNH), 2,63-2,54 (1H, m, um deH-2'), 2,41-2,33 (1H, m, um de H-2'), 1,24-1,17 (3H, m, CHCH3). 13C-RMN(MeOD; 75 MHz): ô 20,6, 20,8 (CH3), 41,2 (C-2'), 52,0, 52,1 (CHCH3), 67,7,68,1, 68,2, 68,3 (C-5\ CH2Ph), 72,6 (C-31), 86,2, 86,4 (C-11), 87,2, 87,3 (C-4'), 121,7, 121,8, 126,5, 129,6, 129,7, 129,9, 131,1, 137,6, 141,5 (C-5, C-8,PhCH2, PhO,"ipso" PhCH2), 151,8, 151,9 (C-6), 152,4, 152,5 ("ipso" PhO),155,7, 155,8 (C-2), 158,4 (C-4), 175,0, 175,2 (COOCH2Ph).
Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1 -naftil-(metóxi-L-alaninil)]- fosfato.NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agi-tação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0, 70 mmols) em THF seco (6mL). 1-Naftil-(benzóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,85 g, 2,10 mmols) em THFseco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min, a reação foideixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite.
MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados.O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa (H20/CH3CN a 60/40) a fim deproporcionar o produto como uma espuma branca (misturada. 26 mg, elui-ção rápida. 11 mg, eluição lenta. 8 mg).
MISTURADA (CPF210)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): Ô 3,64,3,23 (int.: 1,00, 0,97).HPLC: Rt 8,92, 9,59 min. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): Ô 8,00-7,98 (1H, m, H-8 Naft), 7,86 (0, 5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,77 (1H, d, H-5Naft, 3J = 7,4 Hz), 7,75 (0,5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,56(1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7Naft), 7,31-7,15 (6H, m, H-3 Naft, Ph), 6,25-6,21 (1H, m, H-1'), 5,73 (2H, bs,NH2), 5,04 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero), 4,97 (0, 5H, d, 2J = 12,2Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,94 (0,5H, d, 2J = 12,2 Hz, umCH2Ph de um diastereoisômero), 4,57-4,54 (0,5H, m, H-3 1 de um diastereoi-sômero), 4,49-4,46 (0, 5H, m, H-31 de um diastereoisômero), 4,34-4,23 (2H,m, H-5'), 4,11-4,00 (2H, m, H- 4', CHNH), 3,91 (0.5H, CH/VHde um diastere-oisômero), 3,90 (0, 5H, CHA/Hde um diastereoisômero), 3,13 (0,5H, OH deum diastereoisômero), 3,01 (0,5H, OH de um diastereoisômero), 2,56-2,51(0, 5H, m, um H-2' de um diastereoisômero), 2,43-2,29 (1,5H, m, três H-2'),1,27-1,24 (3H, 2d, CHCH3).
13C-RMN (CDCI3; 125 MHz): ô 19,7, 19,8 (CH3), 38,8 (C-2'), 49,4, 49,5 (CH-CH3), 64,8, 66,2, 66,3 (C-5',CH2Ph), 69,8 (C-31), 83,0 (C-1'), 83,9, 84,0 (C-41),113,9, 114,0 (C-2 Naft), 117,6, 120,2, 120,3, 123,9, 124,5, 125,2, 125,4,125,5, 125,7, 126,8, 127,1, 127,4, 127,5, 127,6 (C-5, C-8, PhCH2, C-5a Naft,C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft), 133,6,133,7, 134,1 ("ipso" PhCHz, C-4a Naft), 145,3 (C-1 Naft), 149,3 (C-6), 153,0(C-2), 155,13 (C-4), 172,4 (COOCH2Ph).
ELUIÇÃO RÁPIDA (cpf211)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): ô 3,60, 3,22 (int.: 4,87, 1,00). HPLC: Rt 7,59,8,92 min. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): ô 8,03 (1H, d, 3J = 7,5 Hz, H-8 Naft),7,92 (0, 2H, s, um de H-8 do diastereoisômero menor), 7,80 (0,8H, s, H-8),7,79 (1H, d, 3J = 7,4 Hz, H-5 Naft), 7,61 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,47-7,44 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,35-7,12 (6H, m, H-3 Naft, Ph),6,29-6,26 (1H, m, H-1'), 5,88 (2H, bs, NH2), 5,08 (0, 4H, s, CH2Ph do diaste-reoisômero menor), 5,05, 4,97 (1,61-1, 2d, 2J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,61-4,58 (0,2H, m, H-31 do diastereoisomero menor), 4,54-4,51 (0, 8H, m, H-31), 4,36-4,32 (2H, m, H- 5'), 4,12-4,06 (2,2H, m, H-4', CHNH, CH/VHdo diastereoiso-mero menor), 3,82 (0, 8H, CHNH), 3,32 (0,2H, OH do diastereoisomero me- nor), 3,25 (0,8H, OH), 2,58-2,53 (0,2H, m, um H-21 do diastereoisomero me-nor), 2,46-2,42 (0,2H, m, um H-2' do diastereoisomero menor), 2,41-2,33(1,6H, m, H-2'), 1,31-1,29 (3H, 2d, CHCH3).
ELUIÇÃO LENTA (cpf212)
31P-RMN (CDCI3, 202 MHz): ô 3,64,3,25 (int.: 1,00, 28,15). HPLC: Rt 9,59,10,92 min. 1H-RMN (CDCI3) 500 MHz): ô 7,99-7,97 (1H, dd, H-8 Naft), 7,87(1H, s, H-8), 7,77-7,74 (1H, m, H-5 Naft), 7,57 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz),7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,29-7,20 (6H, m, H-3 Naft,Ph), 6,23 (1H, m, H-1'), 5,81 (2H, bs, NH2), 5,03 (2H, s, CH2Ph), 5,00, 4,92(d, 2J = 12,3 Hz, CH2Ph do diastereoisomero menor), 4,58-4,55 (1H, m, H-3'), 4,49,4,48 (m, H-3' do diastereoisomero menor), 4,34-4,23 (2H, m, H-5'),4,08-3,99 (3H, m, H-4', CHNH, CH/VH), 3,78 (CHNH do diastereoisomeromenor), 3,31 (1H, bs, OH), 2,56-2,50 (1H, m, um H-2'), 2,42- 2,38 (1H, m, umH-2'), 2,37-2,31 (m, H-2" do diastereoisomero menor), 1,26 (3H, 2d, CHCH3).Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF218).
NMI (0, 26 g, 3,20 mmols, 0, 25 ml_) foi adicionado a uma suspensão emagitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,183 g, 0,64 mmols) em THF seco(6 ml_). 4-Cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,87 g, 1,92mmols) em THF seco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitardurante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteisforam evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instan-tânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa(H2O/CH3CN a 60/40) a fim de proporcionar o produto como uma espumabranca (15 mg, 3%). 31P-RMN (CDCI3,202 MHz): õ 3,45, 3,26, HPLC: Rt7,92, 10,20 min.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): ô 8,14-8,10 (1H, m, H-5 Naft), 7,99-7,96 (1H, m,H-8 Naft), 7,88 (0,5H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,82 (0,5 H, s,um de H-8 de um diastereoisômero), 7,54-7,49 (1H, m, H-6 Naft), 7,47-7,40(1H, m, H-7 Naft), 7,32-7,14 (7H, m, H-2 Naft, H-3 Naft, Ph), 6,25-6,22 (1H,m, H-1'), 6,04 (2H, bs, NH2), 5,00 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero),4,97 (0, 5H, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,90 (0,5H,d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,59-4,54 (1H, m, H-3'),4,33-4,19 (2,5H, m, H-5', CH/VH de um diastereoisômero), 4,08-3,96 (2,5H,m, H-4', CH/VH, CH/VH de um diastereoisômero), 3,61,3,57 (1H, 2 bs, OH-3'),3,01 (0, 5H, OH de um diastereoisômero), 2,59-2,34 (2H, m, H-2'), 1,25-1,23(3H, m, CHCH3). 13C-RMN (CDCI3; 125 MHz): ô 20,8 (CH3), 39,7 (C-2'), 50, 5(CHCH3), 66,2,66,3 (C-5'), 67,4 (CH2Ph), 71,0 (C-3'), 84,1 (C-V), 84,9, 85,0,85,1 (C-4'),114,8, 114,9, 115,1, 118,8, 121,8, 124,7, 125,5, 127,2, 127,8,128,1, 128,3, 128,5, 128,6, 128,7 (C- 2 Naft, C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft, Ph), 131,6 (C-4a), 135,0 ("ipso" P/7-CH2), 139,3, 139,4 (C-8), 145,3, 145,4 (C-1 Naft), 150,4 (C-6), 154,1 (C-2),156,1 (C-4), 173,3 (COOCH2Ph).
Síntese de 2-amino-6-cloropurina-2'-deoxiribosídeo-5'-[fenil-(metóxi-L-alani-nil)]-fosfato(CPF194).
NMI (0, 36 g, 4,40 mmols, 0, 35 ml_) foi adicionado a uma suspensão emagitação de 2-amino-6- cloro-2'-deóxiguanosina (0,25 g, 0,88 mmols) e 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,93 g, 2,64 mmols) em THF seco(10 ml_) a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperaturaambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionadopara extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 96/4) e TLCpreparativa (DCM/MeOH a 97/3) a fim de proporcionar o produto como umaespuma branca (0,145 g, rendimento de 27,0%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): ô 5,33, 5,00, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): ô8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8), 7,32-7,13 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,37, 6,32 (1H,2d, H-1'), 5,11-5,06 (2H, m, P/tCH2), 4,61-4,56 (1H, m, H-31), 4,41-4,20 (1H,m, H-5'), 4,18-4,08 (1H, m, H-4'), 4,00-3,89 (1H, m, CHNH), 2,84-2,68 (1H,m, um de H-2'), 2,41-2,30 (1H, m, um de H-2'), 1,30-1,24 (3H, m, CHCH3).13C-RMN (MeOD; 75 MHz): 8 20,6, 20,7, 20,8 (CH3), 40,4, 40,7 (C-21), 51,9,52,1 (CHCH3), 67,8, 68,1, 68,4 (C-5\ Ctf2Ph), 72,8 (C-3'), 86,4 (C-V), 87,1,87,3, 87,4 (C-4'), 121,7, 121,8, 125,8, 126,5, 129,7, 129,9, 131,1 (P/?CH2,P/tO), 137,5, 137,6 ("ipso" P/7CH2), 143,2, 143,3 (C-8), 152,0 (C-6), 152,4,152,5 ("ipso" PhO), 155,0, 155,1 (C-2), 161,9 (C-4), 175,0, 175,2 (COO-CH2Ph).
Síntese de 9-(3-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil-(metóxi-L-alani-nil)]fosfato. (CPF109)
9-(3-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina (50,0 mg, 0, 175 mmols) foi co-evaporada duas vezes com tolueno, dissolvida em 6 ml_ de THF/Piridina(mistura 2:1 respectivamente) e NMI (71,8 mg, 0, 875 mmols, 70 uL) foi adi-cionado. A mistura foi esfriada a -17°C em um banho de gelo/sal e, sob at-mosfera inerte, uma solução a 1M em THF de fenil-(metóxi-L-alaninil)fosfocloridato (145,8 mg, 0, 525 mmols, 525 fil_) foi adicionada gota agota durante 1 hora. Após 1 hora, a reação foi deixada elevar até temperatu-ra ambiente, agitada durante 16 horas, então, extinta com metanol. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado atravésde cromatografia em coluna instantânea usando diclorometano/metanol (elu-ição em gradiente de 95:5 a 85:5). O composto isolado foi ainda purificadoatravés de cromatografia preparativa em camada fina usando, como solven-te, Clorofórmio/metanol (94:6) a fim de proporcionar o produto como um óleoincolor claro, o qual se solidificou para uma espuma branca após trituração eco-evaporação com dietil éter (9,5 mg, 10,3%).
19F-RMN (MeOD; 282 MHz): ô -54,04, 31P-RMN (MeOD; 121 MHz): õ 4,99,1H-RMN (MeOD; 300 MHz): 6 8,22, 8,20 (1H, 2xs, H-8), 7,38-7,19 (5H, m,PhO), 6,33, 6,32 ((1H, 2xd, 3J= 3,4 Hz, H-1 '0, 4,89-4,27 (4H, m, H-2' +H-5'+H-4'), 4,17-4,03 (1H, m, H-3'), 4,00-3,85 ((1H, m, CHCH3), 3,66-3,65 ((3H,2xs, CHzO), 1,34, 1,29 (3H, 2xd, 3J= 7,1 Hz, CH3CH). 13C-RMN (MeOD; 75MHz): ô 20,7, 20,8, 20,9 (ÇH3CH), 51,9 (CH3ÇH), 53,1, 53,2 (ÇH30), 67,4,67,5, 67,8, 67,9 (C-51), 77,3, 77,4, 77,6 (C-4" +C-2'), 84,0, 84,1, 84,2, 84,3(C-3'), 86,5, 86,7 (C-1'), 118,2 (adenosina-C), 121,8, 121,9 Çm\ PhO), 126,5Cp', PhQ), 131,1 ('ipso', PhO), 142,9, 143,0 ( 5J= 2,9 Hz, C-8), 142,8, 142,9(C-8), 152,4, 152,5, 152,6 (adenosina-C + 'ipsd PhO), 159,2, 159,4, 159,6,162,4 (adenosina-C), 175,7, 175,8, 175,9 (ÇOOMe).
Síntese de 2-cloro-2-beta-flúor-(2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alani-nil)]-fosfato(CPT2001)
Clofarabina-5'-[fenil-(benzóxi-L-alaninil)]fosfato
<formula>formula see original document page 25</formula>
CPT2001 foi preparado a partir de uma solução agitada de Clofarabina(0,23 g, 0,75 mmols) e fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0, 80 g, 2,25mmols) em 12,5 ml_ de THF/Pyr anídrico (4/1) a -80°C. NMI (0, 31 g, 300 ul,3,75 mmols) foi adicionado gota a gota durante 1 min. Após 15 min, a reaçãofoi deixada elevar até temperatura ambiente e agitada durante 12 h. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia instantânea, eluindo com diclorometano/metanol a98/2 a fim de proporcionar o produto puro como um sólido espumoso branco(0,31, rendimento de 66,0%).
31P-RMN (MeOD, 202 MHz): ô 3,77, 3,64; 19F-RMN (MeOD, 470 MHz): õ -198,98, -199,01; 1H-RMN (MeOD, 500 MHz): ô 8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8),7,34-7,15 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,46-6,40 (1H, m, H-1'), 5,21-5,07 (3H, m,H-2\ PhCH2), 4,56, 4,52 (1H, 2s, H-3'), 4,40-4,39 (2H, m, H-5'), 4,19-4,16(1H, m, H-4'), 4,04-4,01 (1H, m, CHCH3), 1,35, 1,33 (3H, 2d, 3J = 8,5 Hz,CHCH3); 13C-RMN (MeOD, 75 MHz): 5 20,3, 20,4, 20,5 (CH3), 51,6, 51,8(CHCH3), 66,8, 67,1 (C-5'), 68,0 (CH2Ph), 75,0, 75,1, 75,3 (C-3'), 83,6, 83,7,83,8 (C-41), 84,3, 84,4, 84,5 (C-1'), 95,6, 97,2 (C-2'), 118,6 (C-5), 121,4,121,5, 126,2, 129,2, 129,3, 129,6, 130,8 (PhO, CH2Ph), 137,2 ('ipso' CH2P/i),141.7, 141,8 (C-8), 151,7, 152,2 ('ipso' PhO, C-6), 155,6 (C-4), 158,1 (C-2),
174.8, 174,9 (C02CH2Ph). HPLC (H20/CH3CN de 100/0 a 0/100 em 20 min):tR 11,76 min. ESI MS (positivo): 621 [M].
Dados Biológicos
Os compostos CPF203, CPF204, CPF194, CPF210, CPF211,CPF212, CPF218 e CPT2001 foram, cada um, testados em linhagens decélulas leucêmicas para avaliar sua eficácia anticâncer. Os compostos foramtestados usando os reagentes de ensaio MTS da Promega (ensaio de proli-feração CellTiter96 Aqueous One Solution). Os compostos foram testadosentre 10 jliM e 0,002 p.M em diluições de quatro vezes.
As linhagens de células empregadas são apresentadas nas Ta-belas IA e IB abaixo e são as linhagens de células de leucemia NB4, HL60,NB4R2, K562, KGI e U937.
A Tabela IA proporciona o valor de IC5o ± desvio padrão paracada linhagem de célula e composto testado e para todas as linhagens decélulas juntas, em jiM. Incluídos na Tabela IA abaixo, como um exemplocomparativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para cladri-bina. A Tabela IB proporciona o valor de IC50 para cada linhagem de célula ecomposto testado. Incluídos na Tabela IB abaixo, como um exemplo compa-rativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para clofarabina.
Tabela IA
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
A Tabela II abaixo apresenta as estruturas dos compostos pre-sentemente exemplificados que concretizam a presente invenção em termosde fórmula I acima, em cada caso com Z = H e Q = O.
Tabela II
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Com relação aos dados contidos na Tabela IA, é observado quecada um dos compostos que concretiza a presente invenção demonstra ati-vidade anticâncer intensificada comparado com a cladribina.
Notavelmente, o composto CPF210, em que Ar é naftila nãosubstituída, mostra potência antileucêmica maior do que o composto corres-pondente, CPF203, em que Ar é fenila não substituída.
Notável também é a atividade antileucêmica demonstrada pelocomposto CPF194, o qual é o fosforamidato do composto inativo conhecidoisocladribina.
Com relação aos dados contidos na Tabela IB, é observado queo composto CPT2001 que concretiza a presente invenção demonstra ativi-dade anticâncer intensificada comparado com a clofarabina.
Claims (31)
1. Composto da fórmula I: <table>table see original document page 29</column></row><table>em que:cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH,F, Cl, Br, I, Ci-6alquila e NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independen-temente selecionado de H e Ci-6alquila;Y é selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, Ci-6alquila, C^salquinila,NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de He Ci-6 alquila;cada um de T e T é independentemente selecionado de H, F eOH, contanto que apenas um de T e T' possa ser OH;Q é selecionado de O, S e CRyRs, em que R7 e R8 são indepen-dentemente selecionados de H e Ci^alquila,Ar é selecionado de C6-3oarila e C6-3oheteroarila, cada uma dasquais é opcionalmente substituída;cada um de Ri e R2 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci.2oalquila, C2-2oalquenila, Ci^oalcóxi, Ci.-2oalcóxiCi-2oalquila, Ci.2oalcóxiC6-3oarila, C2-2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6--30arila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H edo grupo consistindo em Ci-2oalquila, C2-2oalquenila, C^oalcóxi, Ci--20alcóxiCi-2oalquila, Ci-2oalcóxiC6-3oarila, C2-2oalquinila, C3-2oCicloalquilC6--30arila, C6-3oarilóxi e C5-2oheterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmen-te substituído;e sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde X e Z é independentemente selecionado de H, OH, F, Cl e NH2 e Y é se-lecionado de H, OH, F, Cl, NH2 e C2.8 alquinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,YéCIeZéH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é Cl, Yé NH2eZé H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,YéFeZéH.
6. Composto dé acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que TeT são, cada um, H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que um ou ambos de T e T1 são F.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NH2,Y é C2.8alquinila, ZéH, TéHeT' é OH.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Q é O.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que R4 é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ri e R2 são selecionados de modo que a porção -N-CRiR2-COO- correspem que àquela de um aminoácido natural.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que cada um de Ri e R2 é independentemente selecionadode Me e H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que um deR1 e R2 é Me e um de Ri e R2 é H, de modo que o átomo de C trazendo Ri eR2 tem quiralidade L conforme em alanina natural.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ar é não substituído.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que Ar é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais subs-tituintes selecionados do grupo compreendendo porções de doação de elé-trons e porções de extração de elétrons.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, piri-dila, naftila e quinolila, cada um dos quais pode ser substituído ou não subs-tituído.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, compreendendo o diastereoisômero Rp, o diastereoisômero Spou uma mistura dos diastereoisômeros Rp e Sp.
18. Composto selecionado do grupo compreendendo:-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1-naftil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato;-2-amino-6-cloropurina-2'-deoxirribosídeo-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-[fosfato;- e-9-p-D-aribinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]fosfato.
19. Composto:-2-cloro-2,-beta-flúor-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alaninil)] -fosfato.
20. Composto tendo a fórmula II: <table>table see original document page 31</column></row><table>em que X, Y, Z, Q, T, T, R1f R2, R3 e R4 têm os significados de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 13.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, para uso em um método de tratamento, adequadamente na profilaxiaou tratamento de câncer, mais adequadamente na profilaxia ou tratamentode leucemia.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, na fabricação de um medicamento para a profilaxia outratamento de câncer, de preferência um medicamento para a profilaxia outratamento de leucemia.
23. Método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1a 18.
24. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em combinaçãocom um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 18, com um excipiente, veículo ou dilu-ente farmaceuticamente aceitável.
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, para uso emum método de tratamento, adequadamente na profilaxia ou tratamento decâncer, mais adequadamente na profilaxia ou tratamento de leucemia.
27. Uso de um composto como definido na reivindicação 19, nafabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, depreferência um medicamento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
28. Método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequada-mente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisade tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto como definido nareivindicação 19.
29. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido na reivindicação 19, em combinação com um veículo, diluenteou excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Método de preparo de uma composição farmacêutica com-preendendo a etapa de combinação de um composto como definido na rei-vindicação 19, com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
31. Processo para o preparo de um composto da fórmula I, oprocesso compreendendo reação de um composto da fórmula III:<formula>formula see original document page 33</formula>em que Ar, Q, R1( R2, R3, R4, X, Y, Z, T e V têm os significados apresenta-dos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0505781.5 | 2005-03-21 | ||
| GBGB0505781.5A GB0505781D0 (en) | 2005-03-21 | 2005-03-21 | Chemical compounds |
| PCT/GB2006/000932 WO2006100439A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | Phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for use in the treatment of cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0609704A2 true BRPI0609704A2 (pt) | 2010-04-20 |
| BRPI0609704B1 BRPI0609704B1 (pt) | 2020-12-01 |
| BRPI0609704B8 BRPI0609704B8 (pt) | 2021-09-28 |
Family
ID=34531603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0609704A BRPI0609704B8 (pt) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | compostos derivados de fosforamidato, seus usos, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos de preparação das referidas composições e processo para preparação de um composto |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8263575B2 (pt) |
| EP (1) | EP1866324B1 (pt) |
| JP (2) | JP5345381B2 (pt) |
| CN (2) | CN101175763A (pt) |
| AT (1) | ATE471334T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006226182C1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0609704B8 (pt) |
| CA (1) | CA2602324C (pt) |
| CY (1) | CY1111538T1 (pt) |
| DE (1) | DE602006014949D1 (pt) |
| DK (1) | DK1866324T3 (pt) |
| ES (1) | ES2348741T3 (pt) |
| GB (1) | GB0505781D0 (pt) |
| IL (1) | IL186104A (pt) |
| MX (1) | MX2007011666A (pt) |
| PL (1) | PL1866324T3 (pt) |
| PT (1) | PT1866324E (pt) |
| SI (1) | SI1866324T1 (pt) |
| WO (1) | WO2006100439A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200709011B (pt) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0623493D0 (en) * | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| AU2012216500B2 (en) * | 2006-11-24 | 2013-06-20 | Katholieke Universiteit Leuven | Nucleoside aryl phosphoramidates and their use as anti-viral agents for the treatment of hepatitis C virus |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
| CL2009002206A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-08-26 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales. |
| NZ593648A (en) | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| PE20120013A1 (es) | 2009-01-09 | 2012-02-02 | Univ Cardiff | Fosforamidato derivados de guanosina compuestos nucleosidos para tratamiento de infecciones virales |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| GB201016855D0 (en) * | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
| WO2012092484A2 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
| US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
| CN104974206B (zh) * | 2011-03-01 | 2019-08-23 | 努卡那生物医药有限责任公司 | 用于治疗癌症的5-氟-2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物 |
| WO2012125900A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-allene-substituted nucleoside derivatives |
| MX2015006195A (es) * | 2012-11-16 | 2015-12-08 | Univ Cardiff | Procedimiento para preparar profarmacos de nucleosidos. |
| EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
| US10030044B2 (en) | 2013-11-27 | 2018-07-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
| US20170101431A1 (en) * | 2014-05-28 | 2017-04-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
| JP2017516779A (ja) * | 2014-05-28 | 2017-06-22 | アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 |
| AU2015352203B2 (en) | 2014-11-28 | 2019-08-15 | NuCana plc | New 2' and/or 5' amino-acid ester phosphoramidate 3'-deoxy adenosine derivatives as anti-cancer compounds |
| MY190867A (en) | 2015-03-06 | 2022-05-13 | Atea Pharmaceuticals Inc | ? -d-2'-deoxy-2'-?-fluoro-2'- ? -c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
| AU2016355429B2 (en) | 2015-11-16 | 2021-05-06 | Cerecor, Inc. | Nucleic acid prodrugs |
| GB201522764D0 (en) * | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Formulations of phosphate derivatives |
| GB201609601D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucana Biomed Ltd | Phosphoramidate compounds |
| GB201609600D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Cancer treatments |
| GB201609602D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Chemical compounds |
| LU100724B1 (en) | 2016-07-14 | 2018-07-31 | Atea Pharmaceuticals Inc | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| EA037868B1 (ru) | 2016-09-07 | 2021-05-28 | Атеа Фармасьютикалс, Инк. | 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний |
| US11202792B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-12-21 | Georgetown University | CD99 inhibitors and their uses |
| GB201709471D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| GB201720279D0 (en) | 2017-12-05 | 2018-01-17 | Nucana Biomed Ltd | Anticancer compounds |
| GB201904544D0 (en) | 2019-04-01 | 2019-05-15 | NuCana plc | Anticancer compounds |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
| CN113549076B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-12-06 | 中国药科大学 | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880000094B1 (ko) | 1984-12-07 | 1988-02-23 | 보령제약 주식회사 | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 |
| CA2004695C (en) | 1988-12-12 | 1999-08-10 | Rosanne Bonjouklian | Phospholipid nucleosides |
| DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
| GB9505025D0 (en) * | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
| CA2675757C (en) | 1995-04-21 | 2011-03-15 | University Of South Florida | Immunopotentiating inosine monophosphate 5'-nucleotidase resistant derivatives and uses thereof |
| JP3761958B2 (ja) | 1996-03-12 | 2006-03-29 | 彰 松田 | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 |
| DE69900841T2 (de) * | 1998-01-23 | 2002-10-02 | Newbiotics Inc | Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen. |
| GB9821058D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
| JP4768909B2 (ja) | 2000-09-29 | 2011-09-07 | 扶桑薬品工業株式会社 | トポイソメラーゼ阻害剤 |
| US20030073618A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-04-17 | Kozhemyakin Leonid A. | Compounds comprising disulfide-containing peptides and nitrogenous bases, and medical uses thereof |
| DE10108851A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
| EP1478322A4 (en) * | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
| GB0317009D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
| US20070265222A1 (en) * | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
| CN101287472B (zh) * | 2005-08-15 | 2011-10-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物 |
-
2005
- 2005-03-21 GB GBGB0505781.5A patent/GB0505781D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-16 JP JP2008502453A patent/JP5345381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-16 ZA ZA200709011A patent/ZA200709011B/xx unknown
- 2006-03-16 WO PCT/GB2006/000932 patent/WO2006100439A1/en active Application Filing
- 2006-03-16 EP EP06710096A patent/EP1866324B1/en active Active
- 2006-03-16 PT PT06710096T patent/PT1866324E/pt unknown
- 2006-03-16 US US11/886,931 patent/US8263575B2/en active Active
- 2006-03-16 ES ES06710096T patent/ES2348741T3/es active Active
- 2006-03-16 DK DK06710096.6T patent/DK1866324T3/da active
- 2006-03-16 CA CA2602324A patent/CA2602324C/en active Active
- 2006-03-16 AT AT06710096T patent/ATE471334T1/de active
- 2006-03-16 MX MX2007011666A patent/MX2007011666A/es active IP Right Grant
- 2006-03-16 CN CNA200680016708XA patent/CN101175763A/zh active Pending
- 2006-03-16 BR BRPI0609704A patent/BRPI0609704B8/pt active IP Right Grant
- 2006-03-16 DE DE602006014949T patent/DE602006014949D1/de active Active
- 2006-03-16 PL PL06710096T patent/PL1866324T3/pl unknown
- 2006-03-16 SI SI200630762T patent/SI1866324T1/sl unknown
- 2006-03-16 AU AU2006226182A patent/AU2006226182C1/en active Active
- 2006-03-16 CN CN201410186829.5A patent/CN103936807A/zh active Pending
-
2007
- 2007-09-20 IL IL186104A patent/IL186104A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-09-10 CY CY20101100826T patent/CY1111538T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-07 JP JP2013097919A patent/JP5863702B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200709011B (en) | 2009-01-28 |
| JP2013173786A (ja) | 2013-09-05 |
| AU2006226182B2 (en) | 2011-09-01 |
| JP5345381B2 (ja) | 2013-11-20 |
| MX2007011666A (es) | 2007-11-14 |
| AU2006226182A1 (en) | 2006-09-28 |
| EP1866324B1 (en) | 2010-06-16 |
| ES2348741T3 (es) | 2010-12-13 |
| DE602006014949D1 (de) | 2010-07-29 |
| CA2602324A1 (en) | 2006-09-28 |
| PL1866324T3 (pl) | 2010-12-31 |
| US8263575B2 (en) | 2012-09-11 |
| IL186104A (en) | 2013-06-27 |
| CN101175763A (zh) | 2008-05-07 |
| CA2602324C (en) | 2015-02-24 |
| JP5863702B2 (ja) | 2016-02-17 |
| CY1111538T1 (el) | 2015-08-05 |
| BRPI0609704B8 (pt) | 2021-09-28 |
| CN103936807A (zh) | 2014-07-23 |
| JP2008533191A (ja) | 2008-08-21 |
| DK1866324T3 (da) | 2010-09-27 |
| SI1866324T1 (sl) | 2010-10-29 |
| WO2006100439A1 (en) | 2006-09-28 |
| ATE471334T1 (de) | 2010-07-15 |
| BRPI0609704B1 (pt) | 2020-12-01 |
| EP1866324A1 (en) | 2007-12-19 |
| PT1866324E (pt) | 2010-09-16 |
| US20090215715A1 (en) | 2009-08-27 |
| GB0505781D0 (en) | 2005-04-27 |
| AU2006226182C1 (en) | 2012-06-14 |
| IL186104A0 (en) | 2008-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2348741T3 (es) | Derivados de fosforamidato de compuestos nucleosidos para uso en el tratamiento del cancer. | |
| US20220033433A1 (en) | Process for preparing nucleoside prodrugs | |
| RU2464272C2 (ru) | Арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с | |
| ES2367715T3 (es) | Dímeros de derivados de artemisinina, su preparación y su aplicación en terapéutica. | |
| WO2004096813A1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections | |
| JPH08208653A (ja) | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 | |
| PT94906B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados n-(23-vincristinoilicos) e n-(5'-noranidro-23-vinblastinoilicos) do acido 1-amino-metil-fosfonico | |
| BR112015011155B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo uma mistura de rp/sp gemcitabina-[fenil- benziloxi-1- alaninil)]-fosfato |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: CARDIFF PROTIDES LIMITED (GB) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: NUCANA BIOMED LIMITED (GB) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/12/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/03/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: REF. RPI 2604 DE 01/12/2020 QUANTO AO TITULAR (ITEM 73). |
|
| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: NUCANA PLC (GB) |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: NUCANA PLC (GB) |