BR112015011155B1 - Composição farmacêutica compreendendo uma mistura de rp/sp gemcitabina-[fenil- benziloxi-1- alaninil)]-fosfato - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR PROFÁRMACOS DE NUCLEOSÍDEO. Um processo para a preparação de fosforamidatos de nucleosídeos em que um enantiômero desejado, tendo em conta o centro quiral assimétrico do átomo de fósforo P, é fornecido em uma quantidade enriquecida. O processo compreende a mistura de um nucleosídeo com um fosforocloridato na presença de um catalisador compreendendo um sal de metal selecionado a partir do grupo que consiste em sais de Ciu, Fe, La e Yb.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos químicos e aos compostos químicos preparados pelo presente processo.

[002] A síntese química de um composto quiral geralmente resulta numa mistura racêmica de um composto em que os enantiômeros R e S estão presentes em quantidades iguais.

[003] Muitos sistemas biologicamente ativos, no entanto, envolvem enantiômeros ou diastereoisômeros dos compostos quirais específicos. Tais sistemas biológicos quirais podem reagir de forma diferente para os diferentes enantiômeros ou diastereoisômeros de um composto quiral farmacêutico.

[004] A administração a um paciente de uma mistura racêmica de um composto farmacêutico quiral pode significar que apenas um enantiômero do composto pode participar na reação terapêutica desejada. A síntese de um composto farmacêutico quiral pode incluir etapas adicionais e dispendiosas realizadas na mistura racêmica para enriquecer o produto final com o enantiômero desejado. Tais etapas incluem, por exemplo, cromatografia quiral. Em processos anteriores, o dispêndio é necessariamente assim efetuado, quer devido à preparação de uma mistura racêmica apenas uma parte da qual é utilmente e farmaceuticamente ativa ou devido às etapas de processo adicionais, realizadas para remover pelo menos algum do enantiômero não desejado da mistura racêmica antes da administração do composto a um paciente em necessidade do mesmo.

[005] Existe uma necessidade, portanto, de fornecer um processo de custo mais eficaz para a preparação de um composto quiral para utilização terapêutica, onde o composto compreende, pelo menos, uma porção enriquecida de um enantiômero desejado.

[006] A presente invenção proporciona um processo que satisfaz esta necessidade.

[007] A presente invenção também fornece os compostos proporcionados pelo presente processo e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos.

[008] Em particular, o presente processo proporciona um processo para a preparação de fosforamidatos de nucleosídeos em que um enantiômero desejado, tendo em conta o centro quiral assimétrico do átomo de fósforo P, é fornecido em uma quantidade enriquecida.

[009] Ao longo do presente pedido, o sistema R/S de nomenclatura de enantiômeros é seguido. Um centro quiral tendo em conta o átomo de fósforo P é rotulado Rp ou Sp de acordo com um sistema em que os substituintes no átomo de P são cada um atribuídos uma prioridade com base no número atômico, de acordo com as regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (CIP). Referência relativa às regras CIP é feita para "Advanced Organic Chemistry” por J. March publicado por John Wiley & Sons (2007) e Regras da IUPAC para a Nomenclatura de Química Orgânica, seção E, Estereoquímica (1974). As regras CIP atribuem a prioridade mais baixa para o substituinte direto no centro quiral P tendo o menor número atômico. No caso de um fosforamidato, este substituinte é centro N. O P é então orientado de modo que o substituinte N é apontado para longe do espectador. Os átomos ou os átomos mais próximos, se houver, para os três átomos diretamente ligados a P são, então, considerados, de acordo com as regras do PCI. Se estes átomos diminuem em número atômico quando vistos no sentido horário, o enantiômero é rotulado Rp. Se esses átomos diminuem em número atômico em sentido anti-horário, o enantiômero é rotulado Sp.

[0010] De acordo com a presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, em que a Fórmula I é: em que:

[0011] Ar é selecionado a partir de C6-30arila e C6-30heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;

[0012] R1, R2, R3 são, independentemente, selecionados a partir de H e do grupo consistindo em C1-20 alquila, C2-20 alquenila, C1-20 alcóxi, C1-20alcóxiC1-20alquila, C1-20-alcóxiC1-20arila, C2-20 alquinila, C3-2- cicloalquilC6-30arila, C6-30arilóxi e C5-20heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído;

[0013] T1 e T2 estão ligados juntos e juntos são selecionados a partir do grupo consistindo em: em que T3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -COOC1- 6 alquila e T4 e T5 são, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, OH e metila(CH3);

[0014] e B é selecionado a partir do grupo consistindo em uma porção heterocíclica derivado de purina e uma porção heterocíclica derivada de pirimidina; compreendendo as etapas de: (i) dissolver um composto de Fórmula II em um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em um solvente etéreo, acetonitrila e suas misturas, e misturar o composto dissolvido de fórmula II com uma base, em que a Fórmula II é: em que T1, T2, e B têm os mesmos significados definidos com relação à Fórmula I; (ii) misturar o produto da etapa (i) com um composto de Fórmula III, Fórmula III em que é: em que Ar, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados definidos com relação à fórmula geral I, em que a etapa (ii) ocorre na presença de um catalisador compreendendo um sal de metal selecionado a partir do grupo consistindo em sais de Cu, Fe, La e Yb.

[0015] Adequadamente, um solvente etéreo, é empregado na etapa (i).

[0016] Adequadamente, o catalisador é misturado com o composto do nucleosídeo de fórmula II, antes da dissolução do composto de Fórmula II no solvente da etapa (i).

[0017] Adequadamente, o fosforocloridato de Fórmula III é dissolvido em um solvente. O solvente é adequadamente selecionado a partir do grupo consistindo em um solvente etéreo, acetonitrila e suas misturas. Adequadamente, o solvente é um solvente etéreo.

[0018] Onde um solvente é empregado para dissolver o fosforamidato de Fórmula III, ele pode ser o mesmo que ou diferente do solvente utilizado para dissolver o composto de Fórmula II na etapa (i). De um modo adequado, é o mesmo. Adequadamente, é o mesmo e é um solvente etéreo.

[0019] A reação do presente processo é adequadamente realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo de argônio ou de nitrogênio.

[0020] A reação do presente processo é adequadamente realizada sob uma atmosfera seca.

[0021] A reação do presente processo é adequadamente realizada com agitação.

[0022] O presente processo pode ser realizado à temperatura ambiente. A temperatura ambiente é aqui definida como sendo entre 15 e 25 °C.

[0023] A reação do presente processo pode ser monitorizada por HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência / Pressão).

[0024] Quando a reação do presente processo é completada, o composto desejado é separado. Por exemplo, o solvente pode ser evaporado sob pressão reduzida e o resíduo pode ser purificado por cromatografia em coluna.

[0025] Se desejado, as etapas adicionais, tais como cromatografia em coluna quiral podem ser realizadas no produto do processo acima, para melhorar ainda mais a proporção Rp:Sp do nucleosídeo de fosforamidato produzido. Tais etapas adicionais podem incluir técnicas padrão conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, o uso de uma coluna de HPLC quiral.

[0026] Quando os compostos produzidos pelo presente processo têm dois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereoisômeros, os quais, se desejado, podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa.

[0027] Qualquer uma ou todas as etapas de processo aqui descritas, relativamente à presente invenção podem ser utilizadas em qualquer combinação, como desejado.

[0028] Embora os inventores não desejem estar ligados a qualquer teoria, acredita-se que o presente processo envolve um mecanismo em que o sal de metal interage com o nucleosídeo da Fórmula II de tal modo que o nucleosídeo é dirigido para reagir com o fosforocloridato de Fórmula III em uma forma diastereospecífica selecionada. Em particular, acredita-se que o átomo de oxigênio do anel na porção açúcar do nucleosídeo da Fórmula II é necessário para a realização deste mecanismo. Acredita-se também, embora os inventores não desejem estar ligados a qualquer teoria, que este mecanismo é assistido pela presença de uma porção NH, onde N é um heteroátomo em uma porção de anel aromático de B e/ou, onde B é consistem em uma porção heterocíclica derivada de purina, pela presença de um heteroátomo exocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S e Cl, de preferência N, diretamente ligado à posição 2 da porção de anel aromático B, por exemplo, pela a presença na posição 2 de um substituinte selecionado a partir de NH2, NHC1-6 alquila, OH, OC1-6 alquila, SH, SC1-6 alquila ou Cl, e é de preferência NH2.

[0029] Através da utilização da presente invenção, misturas de enantiômeros Rp e Sp podem ser preparadas em que a proporção Rp:Sp não é igual a 1.

[0030] Adequadamente, as misturas de nucleosídeos fosforoamidados podem ser preparadas pelo presente processo em que a proporção de Rp:Sp é mais do que 1, adequadamente mais do que 2,5, mais adequadamente superior a 5, ainda mais adequadamente mais do que 7,5. Idealmente, o limite superior procurado para a proporção de Rp:Sp é de 100:0. Em termos práticos, o limite superior para a proporção de Rp:Sp disponível através da utilização do processo acima referido pode ser inferior a 100:0, mas muito útil ele pode ser tão alto como 20:1. Se desejado, as etapas adicionais de processo podem ser realizadas, por exemplo, com cromatografia de coluna quiral, para melhorar ainda mais a proporção de Rp:Sp de enantiômeros produzidos pelo presente processo, de modo a obter, se desejado, uma proporção de 100:0.

[0031] Alternativamente, a utilização da presente invenção pode produzir uma mistura de nucleosídeos fosforoamidados onde a proporção de Rp:Sp é inferior a 1, adequadamente menor do que 2,5, mais adequadamente menor do que 5, ainda mais adequadamente menor do que 7,5. Idealmente, o limite inferior procurado para a proporção de Rp:Sp é 0:100. Na prática, o limite inferior para a proporção de Rp:Sp disponível através da utilização do processo acima referido pode ser mais do que 0:100, mas muito útil ele pode ser tão baixo como 1:20. Se desejado, as etapas de processo adicionais podem ser realizadas, por exemplo, com cromatografia quiral, para melhorar ainda mais a proporção de Rp:Sp de enantiômeros produzidos pelo presente processo, de modo a obter, se desejado, uma proporção de 0:100.

[0032] O presente processo é aplicável aos fosforocloridatos de Fórmula III. Acredita-se, no entanto, que o presente processo é particularmente adequado para utilização com fosforocloridatos onde uma ou mais das porções Ar, R1, R2 e R3 compreendem porções que são relativamente grande estericamente. Acredita-se que tais fosforocloridatos interagem favoravelmente com os compostos de Fórmula II, especialmente quando, como mencionado acima, B tem uma porção NH como parte do seu sistema de anel aromático ou, onde B é derivado de uma porção purina tem, na posição 2, um heteroátomo exocíclico, tal como um substituinte que compreende NH2, NHC1-6 alquila, OH, OC1-6 alquila, SH, SC1-6 alquila ou Cl, de preferência, NH2, diretamente ligado ao seu sistema de anel aromático. Os compostos particularmente preferidos de fórmula III para utilização no presente processo incluem aqueles em que Ar é naftila, um de R1 e R2 é um grupo alquila secundário ou terciário e/ou R3 é ou um grupo alquila terciário ou benzila. Particularmente preferidos são os compostos de Fórmula III em que, em combinação, Ar é naftila, um de R1 e R2 é um grupo alquila terciário e R3 é um grupo alquila terciário. Adequadamente, Ar pode ser, alternativamente, fenila, especialmente onde um de R1 e R2 é um grupo alquila secundário ou terciário, em particular um grupo alquila terciário, e R3 é um grupo alquila terciário ou benzila, em especial um grupo alquila terciário. Particularmente preferidos são os compostos de Fórmula III em que, em combinação, Ar é fenila, um de R1 e R2 é um grupo alquila terciário e R3 é um grupo alquila terciário. Os compostos particularmente preferidos de fórmula III para utilização no presente processo incluem aqueles em que Ar é naftila, um de R1 e R2 é um grupo alquila secundário ou terciário e/ou R3 é um grupo alquila secundário, um grupo alquila terciário ou benzila. Particularmente preferidos são os compostos de Fórmula III em que, em combinação, Ar é naftila, um de R1 e R2 é um grupo alquila terciário e R3 é um grupo alquila terciário. Adequadamente, Ar pode ser, alternativamente, fenila, especialmente onde um de R1 e R2 é um grupo alquila secundário ou terciário, em particular um grupo alquila terciário, e R3 é um grupo alquila secundário, um grupo alquila terciário ou é benzila, especialmente um grupo alquila terciário. Particularmente preferidos são os compostos de Fórmula III em que, em combinação, Ar é fenila, um de R1 e R2 é um grupo alquila terciário e R3 é um grupo alquila terciário. Alternativamente, os compostos preferidos de Fórmula III têm, em qualquer combinação, um de R1 e R2 como um grupo alquila primário e um de R1 e R2 como hidrogênio, como por exemplo, L-alaninila ou D-alaninila, R3 como um grupo alquila secundário, como por exemplo, isopropila, um grupo alquila terciário, tal como em, por exemplo, neopentila, ou benzila e o Ar como naftila ou fenila. Exemplos específicos de fosforocloridatos preferidos de Fórmula III incluem: naftil(oneopentil-L-alaninil)fosforocloridato; fenil(oneopentil-L-alaninil)fosforocloridato; naftil(benzil-D-alaninil)fosforocloridato; naftil(benzil-L-valinil)fosforocloridato; fenil(benzil-L-alaninil)fosforocloridato; naftil(isopropil-L-alaninil)fosforocloridato; e fenil(isopropil-L-alaninil)fosforocloridato.

[0033] O fosforocloridato é adequadamente empregado no processo presente em uma quantidade que é o equivalente molar para a quantidade do nucleosídeo de fórmula II utilizado. Na prática, se desejado, a quantidade de fosforocloridato empregado pode estar na gama de 0,5 a 1,5, mais adequadamente na gama de 0,75-1,25 da quantidade de equivalente molar do nucleosídeo de fórmula II utilizado. Se desejado, uma quantidade de fosforocloridato pode ser empregado no presente processo, em uma quantidade que é até cinco vezes, de preferência até três vezes, a quantidade de equivalente molar do nucleosídeo da Fórmula II.

[0034] Quando é empregado um "solvente etéreo" para dissolver o fosforocloridato, o que se quer dizer é um solvente orgânico que contém um ou mais, adequadamente até, e incluindo três, mais adequadamente até, e incluindo duas porções -C-O-C-. Adequadamente, as moléculas do solvente têm um teor máximo de C de 12. Exemplos preferidos de tais solventes incluem: DME, que é 1,2-dimetoxietano (CH3-O-(CH2)2- O-CH3); THF, tetra-hidrofurano, que é (C4H8O); 1,4-dioxano que é 1,4- dioxaciclo-hexano (C4H8O2), dietil éter (C2H5-O-C2-H5); difenil éter (C6H5-O-C6H5); anisol, que é metoxibenzeno (C6H5-O-CH3); e dimetoxibenzeno (C6H4(OCH3)2). Um único solvente etéreo pode ser usado ou uma mistura de solventes etéreos pode ser usada.

[0035] O catalisador a ser ativo no presente processo deve ser o sal de um metal. "Óxidos" estão excluídos da definição de "sal”, tal como utilizado no presente pedido de patente.

[0036] Sais de metal particularmente preferidos para utilização como o catalisador são os sais de cobre, ambos sais de Cu(I) e Cu(II) sendo úteis no presente processo, apesar de sais de Cu(II) serem preferidos. Exemplos particularmente preferidos de sais de cobre que podem ser utilizados no presente processo incluem Cu(OTf)2, CuCl, CuBr, Cul, Cu(OAc)2.H2O e anidro CuSO4. Exemplos particularmente preferidos de sais de cobre que podem ser utilizados no presente processo incluem Cu(OTf)2, CuCl, CuBr, Cul, Cu(OAc), Cu(OAc)2.H2O, CuSO4 anidro e Cu(OC(O)CF3)2. Especialmente preferido é o Cu(OTf)2. Também especialmente preferido é o Cu(OAc). Cu(OAc) é especialmente adequado, em que B é uma porção heterocíclica derivada de pirimidina, como, por exemplo, presente em gemcitabina.

[0037] Ao longo do presente pedido, "OTf” representa o ânion CF3SO3-, que é o ânion de ácido trifluorometanossulfônico e "OAc" é o ânion de CH3CO2-.

[0038] Os catalisadores alternativos que podem ser usados no presente processo são sais de metal em que o metal tem um estado de oxidação de mais do que um e até três, inclusive. Especialmente preferidos são os sais de metal de OTf em que o metal tem um estado de oxidação de mais do que um. Os Exemplos preferidos de tais sais incluem Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Fe(OTf)3, e La(OTf)3, com Cu(OTf)2 sendo preferido. Outros sais de metal preferidos adequados para utilização como catalisadores na presente processo em que o metal tem um estado de oxidação de mais do que um incluem tris(acetilacetonato) ferro (III) (fórmula: Fe(C5H7O2)3) e cloreto de bis(acetilacetonato) ferro (II) (fórmula: Fe(C5H7O2)2).

[0039] O catalisador é convenientemente utilizado em uma concentração na gama de 0,05 a 1,5 equivalente molar, mais adequadamente na gama de 0,05-1,25 equivalentes molares, ainda mais adequadamente na gama de 0,05 a 0,5 equivalente molar, ainda mais adequadamente em a gama de 0,075-0,25 equivalente molar, ainda mais adequadamente a uma quantidade de 0,1 equivalente molar, em relação à quantidade molar do fosforocloridato de Fórmula III utilizado no presente processo.

[0040] O sal de metal do catalisador deve incluir um ou mais ânions. Exemplos de ânions adequados incluem CF3SO3-, Cl-, Br-, l-, CH3CO2-, SO42- ou CF3CO2-. Um outro exemplo de um ânion adequado é o ânion de acetilacetonato possuindo a fórmula (O-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-O)-. O componente de metal do sal de metal sendo presente ou não coordenado, tal como exemplificado antes, ou sob a forma de um complexo em que um componente de cátion de metal é coordenado com um ou mais ligantes. Adequadamente 1, 2, 3 ou 4 ligantes podem ser ligados ao componente de cátion de metal no complexo. O componente de cátion de metal no complexo é de preferência um componente de cátion de cobre. Exemplos de ligantes adequados incluem MeCN e C6H6. Exemplos de complexos adequados incluem (Cu(MeCN)4)+ e (CuC6H6)+. Exemplos de sais de metal adequados, que incluem o componente de metal sob a forma de um complexo, em que o componente de cátion metálico é coordenado com um ou mais ligantes incluem Cu(MeCN)4 • CF3SO3 e Cu(C6H6)CF3^SO3.

[0041] Adequadamente, o componente de metal do catalisador da presente invenção é não coordenado e o componente de metal do catalisador não está ligado a um ou mais ligantes. Acredita-se que o componente de metal do catalisador da presente invenção seja mais adequadamente não coordenado de modo a atuar como um catalisador. Embora os inventores não desejem estar ligados a qualquer teoria, acredita-se que os componentes de metal que não estão ligados a ligantes podem interagir mais facilmente com o átomo de oxigênio do anel da porção açúcar do nucleosídeo e também, possivelmente, a porção e NH e/ou a porção de heteroátomo exocíclico de B, tal como discutido acima.

[0042] Sempre que o solvente utilizado na etapa (i) do presente processo para dissolver o nucleosídeo de fórmula II for um solvente etéreo, um solvente orgânico significa que contém uma ou mais, até, e incluindo, adequadamente, três, mais adequadamente de até e incluindo duas, porções de COC. Adequadamente, as moléculas do solvente etéreo têm um teor máximo de C de 12. Exemplos preferidos de tais solventes incluem: DME, que é 1,2-dimetoxietano (CH3-O- (CH2)2-O-CH3); THF, tetra-hidrofurano, que é (C4H8O); 1,4-dioxano, que é 1,4-dioxaciclo-hexano (C4H8O2); dietil éter (C2H5-O-C2H5); anisol, que é metoxibenzeno (C6H5-O-CH3); e dimetoxibenzeno (C6H4(CH3)2). Um único solvente etéreo pode ser usado ou a mistura de solventes etéreos pode ser usada.

[0043] Acredita-se que a base utilizada na etapa (i) do presente processo deve ser de preferência selecionada dentre o grupo que consiste em NR4R5R6, em que R4, R5 e R6 são selecionados, independentemente, do grupo consistindo em C1-3 alquila e H, desde que pelo menos dois de R4, R5 e R6 sejam, independentemente, C1-3 alquila. Os Exemplos adequados de tais bases incluem: DIPEA, que é N,N-di-isopropiletilamina ((i-Pr)2NEt); (i-Pr)2NH; e N(Et)3. DIPEA e (i- Pr)2NH são os preferidos. DIPEA, (i-Pr)2NH e N(Et)3 são os preferidos. Alternativamente, a base DBU, que é 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7- eno (C9H16N2), pode ser empregada.

[0044] A base empregada no presente processo é adequadamente presente em uma quantidade entre 1 e 2 equivalentes molares, mais adequadamente em uma quantidade entre 1,25 e 1,75 equivalentes molares, em relação à quantidade de fosforocloridato empregado. Mais adequadamente, a base é utilizada em uma quantidade de 1,5 equivalentes molares da quantidade de fosforocloridato empregado.

[0045] No que se refere a T1 e T2 nas Fórmulas I e II, T1 e T2, adequadamente compreendem T3, T4 e T5, tal como definido acima, e, mais adequadamente, compreendem T4 sendo o mesmo que T5, por exemplo, T4 e T5 podem ser ambos F ou H, ou, em alternativa, mais adequadamente, T4 e T5 não são os mesmos, por exemplo, T4 é CH3 ou H e T5 é OH ou F, sendo exemplos particularmente preferidos T4 como CH3 em combinação com T5 como OH, T4 como H em combinação com T5 como F e T4 como H em combinação com T5 como OH. Adequadamente, se presente, apenas um de T4 e T5 é OH. Adequadamente, T3 é H ou CO2tBu, especialmente em combinação com qualquer uma das combinações imediatamente anteriores divulgadas para T4 e T5. Combinações particularmente preferidas de T3, T4 e T5 incluem: T3 como H, T4 como CH3 e T5 como OH; T3 como H, T4 como H e T5 como H; T3 como H, T4 como H e T5 como F; T3 como H, T4 como H e T5 como OH; T3 como H, T4 como OH e T5 como H; e T3 como CO2tBu, T4 como F e T 5 como F. De um modo adequado, juntos T3 não é H, cada um de T4 e T5 não é F e B não é 4-amino-pirimidina-2 (1H)-ona em que o átomo de N1 da porção derivada de pirimidina está ligado diretamente ao átomo de Cl da porção açúcar. De um modo adequado, juntos T3 não é H, cada um de T4 e T5 não é F e B não é 4- amino-pirimidina-2 (1H)-ona em que o átomo de N1 da porção derivada de pirimidina está ligado diretamente ao átomo de Cl da porção de açúcar, em combinação com o catalisador sendo Cu(OTf)2, ou qualquer de Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Fe(OTf)3 e La(OTf)3.

[0046] O presente processo pode ser utilizado para preparar um composto de Fórmula I em que B é derivado de uma porção de purina ou uma porção de pirimidina.

[0047] Quando B é derivado de uma porção de purina, adequadamente B da porção de nucleosídeo do composto de Fórmula II é como se segue, em que o átomo de N marcado com * liga-se diretamente ao átomo de Cl da porção de açúcar: em que cada um de X e Z é, independentemente, selecionado a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, OC1-6 alquila, C1-6 alquila e NR7R8, em que cada um de R7 e R8 é, independentemente, selecionado a partir de H e C1-6 alquila; e Y é selecionado a partir de H, OH, OC1-6alquila, SH, SC1-6 alquila, F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, C2-8 alquinila, NR9R10 onde cada um de R e R10 é, independentemente, selecionado a partir de H e C1-6 alquila. Mais adequadamente, em combinação, X é selecionado de OCH3, NH2, NH (cíclicoC3H5), H, OH, F, Cl; Y é selecionado a partir de H, NH2, OH, F, Cl e C2-8 alquinila; e Z é H. Compostos preferidos de Fórmula II incluem aqueles em que B é derivado de purina e: X é OCH3, Y é NH2 e Z é H; X é NH2, Y é H e Z é H; X é NH (cíclicoC3H5), Y é NH2 e Z é H; X é NH2, Y é Cl e Z é H; X é Cl, Y é NH2 e Z é H; X é NH2, Y é F e Z é H; e X é NH2, Y é C2-8 alquinila, de preferência C2-6 alquinila, e Z é H. Onde Y é C2-8 alquinila, de um modo preferido Y é C2-6 alquinila linear e Y de um modo preferido contém uma ligação tripla C=C na posição alfa.

[0048] Quando B é derivado de uma porção de pirimidina, adequadamente B da porção de nucleosídeo do composto de Fórmula II é como se segue, em que o átomo N marcado com * liga-se diretamente ao átomo de Cl da porção de açúcar: em que U é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1- 6alquila, F, Cl, Br e I; e n é 0 ou 1, em que quando n é 0, V é-NH2 e existe uma ligação dupla entre a posição 3 e a posição 4, e quando n é 1, V é = 0. Os compostos preferidos de Fórmula II incluem aqueles em que B é derivado de pirimidina e têm em combinação: U como H e V como NH2; U como F e V como =O; e U e CH3 e V como =O.

[0049] Os compostos de fórmula II particularmente adequados para utilização no presente processo podem compreender compostos que têm as respectivas opções preferidas para B derivadas a partir de uma porção de purina ou a partir de uma porção de pirimidina, tal como definido acima, em combinação com qualquer uma das opções preferidas para T1 e T2, conforme estabelecido acima.

[0050] Exemplos específicos de compostos de Fórmula II apropriados para utilização no presente processo incluem, onde o nome comum é dado em primeiro lugar, seguido, entre parêntesis, pelo nome IUPAC dos nucleosídeos seguintes: 2'CMe60MeG (2-(2-amino-6-metóxi-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3- metilaxolano-3,4-diol); nelarabina (2R,3S,4R,5R-2-(2-amino-6-metóxi-purin-9-il)-5-(hidroxi- metil) oxolano-3,4-diol); 2',3'iPrA (2',3'-isopropilideno adenosina); gemcitabina (4-amino-1-(2-des0xi-2,2-difluoro-β-D-eritro-pentofiirano- sil)pirimidin-2(1H)-ona); 3'-Boc gemcitabina (4-amino-1-(2-desóxi-2,2-difluoro-3'-terc-butoxicar- bonil-β-D-eritro-pentoiuranosil)pirimidin-2(1H)-ona)); FUDR (5-Fluoro-1-[4-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofurano-2-il]-1H- pirimidina-2,4-diona); d4T (1-((2R,5S)-5-(hidroximetil)-2,5-di-hidrofurano-2-il)-5-metil-pirimi- dina-2,4(1H,3H)-diona); cladribina (5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2-(hidroximetil)oxolan-3-ol); isocladribina (2-amino-6-cloro-2'-deoxiguanosina); fludarabina (ácido [(2R,3R,4S,5)-5-(6-amino-2-fluoro-purin-9-il)-3,4-di- hidróxi-oxolan-2-il]metoxifosfônico); clofarabina (5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)oxo- lan-3-ol); fluorodesoxiuridina (2’-fluoro-2'-deoxiuridina); citarabina (4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil) oxolan-2-il] pirimidin-2-ona); citidina (4-amino-1-[3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2- il]pirimidin-2-ona); e 2'-desóxi-2'-fluoro-2'-Cmetilcitidina(4-amino-1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro- 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-2(1H)- ona).

[0051] De preferência R1 e R2 são selecionados de modo que eles correspondem às cadeias laterais de um aminoácido natural.

[0052] De preferência, um de R1 e R2 é Me e um de R1 e R2 é H, de tal forma que o átomo de C tendo R1 e R2 tem quiralidade L como na alanina natural.

[0053] Preferivelmente R3 é um grupo alquila, mais preferivelmente R3 é selecionado a partir de o grupo que consiste em metila, etila, 2- propila, 2-butila, -CH2-C(CH3)3 e benzila, ainda mais preferivelmente R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em metil(-CH3) e benzil(- CH2C6H5).

[0054] Por ‘C6-3 heteroarila’ para Ar significa um sistema de 6-30 membros de anel aromático que pode conter um ou mais heteroátomos no sistema de anel, como definido adicionalmente a seguir.

[0055] Entidades Ar preferidas incluem fenila, piridila, naftila e quinolila, cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída. Especialmente preferida como Ar é naftila, em particular naftila não substituída. Piridila é -C5NH4.

[0056] Cada um de Ar, R1, R2 e R3 pode ser substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo compreendendo doadores de elétrons e porções de remoção de elétrons.

[0057] Substituintes em Ar podem ser localizados orto-, meta-, para ou de outra maneira nos grupos aromáticos. Os substituintes em Ar são adequadamente, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, carboxila, C1- 6ésteres, C1-6aldeído, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C1-6alquila, C2-6alquenila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C5-7cicloalquenila, C5-11cicloalquil-C1-6alquila, C5-7cicloalquenila, C5- 7cicloalquinila, C5-11arilC1-6alquila, C1-6alquilC5-11arila, C5-11arila, C1- 6fluoroalquila, C2-6fluoroalquenila, SO3H, SH e SR' em que R' é independentemente selecionado a partir do mesmo grupo como aqui estabelecido para R1. Cada substituinte pode ser substituído por qualquer outro substituinte. Os substituintes preferidos em Ar são F, Cl, CF3 e NO2. Onde Ar é fenila, a posição preferida para um único substituinte, que é de preferência F, Cl, CF3 ou NO2, é para-.

[0058] Substituintes em R1, R2, R3 são, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, amido, carbóxi, C1-6ésteres, C1-6aldeído, ciano, C1- 6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5- 7cicloalquila, C5-7cicloalquenila, C5-7cicloalquinila, C5-11rila, C5-11arilC1- 6alquila, C5-20heterociclila, SO3H, SH e SR' em que R' é independentemente selecionado a partir do mesmo grupo definido aqui antes para R1. Cada substituinte pode ser substituído por qualquer outro substituinte.

[0059] R1 e R2 são adequadamente e independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-10-alquila, C2- 10alquenila, C2-10alcóxiC1-10alquila, C1-10alcóxiC6-10arila, C2-10alquinila, C3-20cicloalquila, C3-20cicloalquenila, C4-20cicloalquinila, e C5- 10heterociclila.

[0060] R1 e/ou R2 são de preferência uma cadeia lateral de um aminoácido natural selecionado a partir do grupo que consiste em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, cisteína e metionina. Especificamente, R1 e/ou R2 são de preferência selecionados a partir do grupo que consiste em H, CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -CH2Ph, CH2Ph-OH, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, - CH2OH, -CH(CH3)(OH), -CH2CH2CH2CH2NH, -CH2CH2 CH2NHC(=NH2+)NH2, -CH2C(O)O-, -CH2CH2C(O)O-, -CH2C(O)NH2, - CH2CH2C(O)NH2,

[0061] De um modo preferido, a estereoquímica no centro assimétrico CR1R2 corresponde a um L-aminoácido. A estereoquímica no centro assimétrico -CR1R2 pode, no entanto, corresponder a um D- aminoácido. Alternativamente, as misturas de compostos podem ser empregadas com centros assimétricos correspondendo a aminoácidos L e D.

[0062] A presente invenção não está, no entanto, limitada a compostos que têm uma porção correspondente a um aminoácido de ocorrência natural. A presente invenção inclui especificamente os compostos possuindo uma porção que corresponde a um aminoácido de ocorrência não natural, tais como, por exemplo, aqueles em que R1 = R2 = alquila, ou, quando em conjunto com o átomo de C ao qual eles estão ligados, R1 e R2 fornecem uma porção cíclica. De preferência, no que se refere ao composto de fórmula I, a porção R3OCOCR1R2NH- corresponde a ou é derivada de um aminoácido de ocorrência não natural.

[0063] R3 é adequadamente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-10alquila, C2-10alquenila, C1-10alcóxi, C1-10alcóxiC1- 10alquila, C1-10alcóxiC6-10arila, C2-10alquinila, C3-20cicloalquila, C3- 20cicloalquenila, C4-20cicloalquinila, e C5-20heterociclila.

[0064] R3 é mais adequadamente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-10alquila, C3-20cicloalquila e benzila.

[0065] Todas as combinações possíveis para as opções preferidas para cada um de Ar, R1, R2, R3, T1, T2, T3, T4, T5 e B são aqui divulgadas, assim como todas as tais combinações, juntamente com todas as opções preferidas aqui indicadas para as etapas de processo para a realização do presente processo.

[0066] Tal como aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto reto ou ramificado, saturado, monovalente, cíclico ou acíclico, tendo o número de átomos de carbono como indicado (ou quando não indicado, um grupo alquila acíclico tem, de preferência 1 - 20, mais preferivelmente 1 - 6, mais preferivelmente 1 - 4 átomos de carbono e um grupo alquila cíclico tem de um modo preferido 3 - 20, de preferência 3 - 10, mais preferivelmente 3 - 7 átomos de carbono), opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo estabelecido acima no que se refere a substituintes que podem estar presentes em R1, R2 e R3. A título de exemplos não limitativos, os grupos alquila adequados incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila, nonila e dodecila. Especialmente preferidos são os radicais alquila terciários, incluindo t-butila e -CH2-C(CH3)3.

[0067] Tal como aqui utilizado, o termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto reto ou ramificado, insaturado, monovalente, acíclico ou cíclico tendo uma ou mais ligações duplas C = C e tendo o número de átomos de carbono como indicado (ou quando não indicado, um grupo alquenila acíclico tem de preferência 2 - 20, mais preferivelmente 2 - 6, mais preferivelmente 2 - 4 átomos de carbono e um grupo alquenila cíclico tem de preferência 4 - 20, mais preferivelmente 4 - 6 átomos de carbono), opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes, independentemente, selecionados a partir do grupo estabelecido acima no que se refere a substituintes que podem estar presentes em R1, R2 e R3. A título de exemplos não limitativos, os grupos alquenila adequados incluem vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila.

[0068] Tal como aqui utilizado, o termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto reto ou ramificado insaturado, monovalente, acíclico ou cíclico possuindo uma ou mais ligações triplas C = C e tendo o número de átomos de carbono como indicado (ou quando não indicado, um grupo alquinila acíclico tem de preferência 2 - 20, mais preferivelmente 2 - 6, mais preferivelmente 2 - 4 átomos de carbono e um grupo alquinila cíclico tem de preferência 7 - 20, mais preferivelmente 8 - 20 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes, independentemente, selecionados a partir do grupo estabelecido acima no que se refere a substituintes que podem estar presentes em R1, R2 e R3.

[0069] Como usado no presente documento, o termo "alcóxi" refere- se ao grupo alquil-O-, em que alquila é como aqui definido e em que a porção alquila pode ser opcionalmente substituída por um, dois, três ou mais substituintes tal como definido acima para alquila. A título de exemplos não limitativos, os grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.

[0070] Tal como aqui utilizado, o termo "arilóxi” refere-se ao grupo aril-O-, em que arila é como aqui definido e em que a porção arila pode ser opcionalmente substituída por um, dois, três ou mais substituintes como estabelecido acima no que se refere ao grupo Ar.

[0071] Tal como aqui utilizado, o termo "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila com um substituinte alcóxi. A ligação é através do grupo alquila. A porção alquila e a porção alcóxi são como aqui definidas no que se refere às definições de alquila e alcóxi, respectivamente. As porções alcóxi e alquila podem ser cada uma substituída por um, dois, três ou mais substituintes como estabelecido acima no que se refere à definição de grupo alquila.

[0072] Tal como aqui utilizado, o termo "alcoxiarila" refere-se a um grupo arila com um substituinte alcóxi. A ligação é através do grupo arila. A porção alcóxi e a porção arila é tal como aqui definido com relação às definições de arila e alcóxi, respectivamente. As porções alcóxi e arila podem ser cada uma substituída por um, dois, três ou mais substituintes, como aqui definido no que se refere às definições de arila e alcóxi, respectivamente.

[0073] Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilarila" refere-se a um grupo arila tendo um substituinte alquila cíclico. A ligação é através do grupo arila. O grupo cicloalquila e a porção arila é tal como aqui definido com relação às definições de arila e cicloalquila, respectivamente. O grupo cicloalquila e a porção arila podem ser facultativamente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes tal como definido aqui com relação às definições de alquila e arila, respectivamente.

[0074] Tal como aqui utilizado, o termo "arila" refere-se a um radical monovalente, insaturado, aromático, carbocíclico tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, que podem ser fundidos ou bicíclicos. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou mais substituintes como estabelecido acima em relação aos substituintes opcionais que podem estar presentes no grupo Ar. Os grupos arila preferidos são os seguintes: um anel monocíclico aromático contendo 6 átomos de carbono; um sistema de anel aromático bicíclico ou fundido contendo 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; ou um sistema de anel aromático tricíclico contendo 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de arila incluem fenila e naftila. Grupos substituintes preferidos são selecionados independentemente a partir de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, carboxila, ciano, C1-6alquilamino, C1- 6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, SO3H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado a partir dos mesmos grupos que R1.

[0075] Tal como aqui utilizado, o termo "C6-30heteroarila" refere-se a um radical monovalente, insaturado, aromático, heterocíclico de 6 a 30 membros tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis aromáticos, de preferência um, dois ou três anéis aromáticos, que pode ser fundido ou bicíclico e tendo contido dentro do anel aromático pelo menos um até seis, adequadamente até três heteroátomos, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S. Átomos de carbono disponíveis e/ou heteroátomos no sistema de anel de heteroarila podem ser substituídos no anel por um ou mais substituintes como estabelecido acima em relação aos substituintes que podem estar presentes no grupo Ar. Os grupos heteroarila preferidos são os seguintes: um sistema de anel monocíclico aromático com seis membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel aromático monocíclico tendo seis membros dos quais um, dois ou três membros são um átomo de N; um anel aromático bicíclico ou fundido tendo nove membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um anel aromático bicíclico tendo dez membros dos quais um, dois ou três membros são um átomo de N. Exemplos incluem, e não estão limitados a, piridila e quinolila.

[0076] Tal como aqui utilizado, o termo "heterociclila" refere-se a um sistema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, que podem ser fundidos ou bicíclico e tendo contidos no anel ou anéis pelo menos um e até seis, adequadamente até três membros selecionados, independentemente, a partir do grupo que consiste em N, O e S. O prefixo "C5-20" ou "C5-10" usado antes de heterociclila significa, respectivamente, um sistema de cinco a vinte ou de cinco a dez membros no anel, pelo menos um dos membros é selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S. Sistemas de heterociclila preferidos são os seguintes: um sistema de anel monocíclico tendo cinco membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém um átomo de O adicional ou, um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico tendo seis membros dos quais um, dois ou três membros são um átomo de N; um sistema de anel bicíclico tendo nove membros dos quais pelo menos um membro é um átomo de N, O ou S e que opcionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um sistema de anel bicíclico tendo dez membros dos quais um, dois ou três membros são um átomo de N. Exemplos incluem, e não estão limitados a, pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila.

[0077] Átomos de carbono disponíveis e/ou heteroátomos dos sistemas de anel "heterociclila" descritos acima podem ser substituídos no anel por um ou mais heteroátomos. Onde o anel (s) é substituído por um ou mais heteroátomos, substituintes de heteroátomos são selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre e halogênio (F, Cl, Br e I). Onde o (s) anel é substituído por um ou mais heteroátomos, de preferência há 1, 2, 3 ou 4 substituintes de heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e/ou halogênio. Grupos substituintes preferidos são, independentemente, selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, carboxila, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, SO3H, SH e SR' em que R' é, independentemente, selecionado a partir dos mesmos grupos que R1.

[0078] Os compostos preparados pelo processo da presente invenção podem ser úteis no tratamento terapêutico de homo sapiens e animais, de preferência homo sapiens, no tratamento de câncer, incluindo o tratamento de cânceres sólidos, tais como câncer da mama, do cólon ou câncer da próstata e no tratamento da leucemia, que é uma doença maligna de sangue, e como agentes antivirais, por exemplo, no que se refere ao HIV, HBV, HCV e CMV. Um exemplo particular de um composto que pode utilmente ser preparado pelo processo da presente invenção é 2-amino-6-met0xi-9-(2'-C-metil-β-D-ribofuranosil) purina 5'- O-[a-naftil-(2,2-dimetilpropóxi-L-ananinil)]fosfato, que é útil no tratamento de HCV.

[0079] Além disso exemplos específicos de compostos de Fórmula I que podem ser adequadamente preparados pelo processo da presente invenção incluem nucleosídeos fosforoamidados preparados a partir de compostos de Fórmula III, que são qualquer um dos exemplos específicos dos fosforocloridatos preferidos listados acima, em combinação com compostos de Fórmula II, que são qualquer um dos exemplos específicos dos nucleosídeos preferidos listados acima. Em particular, os exemplos de tais compostos são os nucleosídeos fosforoamidados correspondentes aos produtos dos exemplos 1 a 4, 6, 7, 10 a 14, 16 a 21, 23, 26 e 27, de 29 a 37, 39 a 42 e 44 a 46 abaixo, ou nas respectivas proporções Rp:Sp ilustradas nos exemplos abaixo e nas proporções Rp:Sp obtidas por variantes dos processos exemplificados que estão em conformidade com o processo da presente invenção. Um exemplo particular adicional de tais compostos é isopropil(2S)-2-[[[2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-4-fluoro-3- hidróxi-4-metil-tetra-hidrofuran-2-il]metóxi-fenóxi- fosforil]amino]propanato.

[0080] Um composto produzido pelo presente processo, ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou solvato do referido composto, pode ser utilizado para a preparação de composições farmacêuticas por combinação do composto, ou sal ou éster ou solvato, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou veículos.

[0081] Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. FDA aprovou formas de sais farmacêuticos aceitáveis (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci, 1977, Jan, 66 (1)) incluindo sais ácidos / aniônicos ou básicos / catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0082] Os sais aniônicos/ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto.

[0083] Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, procaína, sódio e zinco.

[0084] Derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais grupos hidróxi livres são esterificados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável são em particular ésteres de pró-droga que podem ser convertidos por solvólise sob condições fisiológicas nos compostos da presente invenção tendo grupos hidróxi livres.

[0085] As composições farmacêuticas que incorporam compostos produzidos pelo presente processo, ou seus sais, ésteres ou solvatos dos mesmos, podem ser formulados de um modo convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Estas composições farmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira que é em si conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsão, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida.

[0086] O composto tendo a fórmula I ou uma composição farmacêutica que compreende um composto tendo a fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser administrado a um paciente, que pode ser homo sapiens ou animal, por qualquer meio adequado. Tais medicamentos podem ser administrados por via oral ou parentérica, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, vias aéreas (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).

[0087] Para administração oral, as composições farmacêuticas serão geralmente proporcionadas sob a forma de comprimidos ou cápsulas, como um pó ou grânulos, ou como uma solução aquosa ou suspensão.

[0088] Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, enquanto amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes ligantes podem incluir amido e gelatina, enquanto o agente lubrificante, se presente, será geralmente estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal.

[0089] As cápsulas para utilização oral incluem cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[0090] As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.

[0091] As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[0092] Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, os compostos da invenção serão geralmente fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona e goma tragacanta, e um agente umectante tal como lecitina. Os conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p-hidroxibenzoato de etila e n- propila.

[0093] Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.

[0094] Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,1 a 300 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia. Uma dose preferida é inferior a 0,5 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia, uma dose inferior mais preferida é de 1 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia. Uma dose adequada é de preferência na gama de 1 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia, e mais preferivelmente na gama de 1 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é preferivelmente apresentada como duas, três, quatro, cinco ou seis ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 10 a 1500 mg, de preferência 20 a 1000 mg, e mais preferivelmente 50 a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[0095] A presente invenção será agora descrita por meio de exemplo apenas com referência aos seguintes exemplos e figuras seguintes, em que: Figura 1 mostra o espectro de HPLC do produto do exemplo 1; Figura 2 mostra o espectro de HPLC do produto do exemplo 42; Figura 3 mostra o esquema de reação e espectro de HPLC do produto do exemplo 43; Figura 4 mostra o esquema de reação e espectro de HPLC do produto do exemplo 44; Figura 5 mostra o esquema de reação e espectro de HPLC do produto do exemplo 45; Figura 6 mostra o esquema de reação e espectro de HPLC do produto do exemplo 46; Figura 7 mostra o espectro de HPLC do produto do exemplo 47; e Figura 8 mostra o espectro de HPLC do produto do exemplo 48.

[0096] O exemplo a seguir define o procedimento experimental que foi empregado em cada um dos exemplos em que os dados são definidos a seguir. Procedimento Experimental Exemplo :

[0097] Um frasco seco de fundo redondo é carregado com uma barra de agitação magnética, 2'-C-metil-6-O-metilguanosina (2'CMe60MeG) (106,0 mg, 0,34 mmol.) e uma quantidade catalítica de cobre (II) trifluorometano - sulfonato (12,32 mg, 0,34 mmol, 0,1 equiv.). O frasco é selado com um septo de borracha e purgado com argônio seco. 1,2-dimetoxietano anidro (DME, 10 mL) é adicionado via seringa e a solução azul clara resultante é agitada à temperatura ambiente durante 5-10 minutos. Em um frasco separado, uma solução de naftil (Oneopentil-L-alaninil) fosfocloridrato (131 mg, 0,34 mmol., 1 equiv.) em 2-3 ml de THF anidro é preparada. À solução de nucleosídeo é então adicionado N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (62,3 mg, 0,48 mmol., 84,0 μL, 1,5 equiv.) seguido pela adição gota a gota da solução de fosforocloridato anteriormente preparada. Depois da adição da base, a solução virou de azul clara para verde escura e apareceu um precipitado branco. A adição da solução de fosforocloridato provoca o desaparecimento do precipitado e a solução se torna azul escura. A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A reação é monitorizada por HPLC, de acordo com o seguinte protocolo: 0,1 - 0,2 mL de alíquota de solução é retirada do frasco, sob atmosfera de argônio, através de uma seringa e diluída com metanol de grau HPLC, filtrada e adicionalmente diluída com uma mistura de acetonitrila / água 10:90. A solução resultante é então injetada no HPLC e analisada (coluna C-18 de fase reversa, eluindo com H2O/MeCN de 90/10 a 0/100 em 30 min, fluxo = 1 mL / min, À = 254 nm e À = 280 nm). Um rendimento de 38% e proporção diastereomérica Sp:Rp de 1:8 são estimados através da integração do produto de partida e os picos de material. Quando a reação está completa, o solvente é evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com eluição gradiente de DCM: MeOH 98:2 a 94:6. O resíduo da coluna é recolhido em diclorometano e lavado com HCl a 0,5 M (3 x 10 mL). A camada orgânica é separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar o composto do título como um sólido branco (rendimento isolado: 40 mg, 20%). A proporção de isômeros obtida foi de 1:5 a favor do isômero Rp, tal como avaliado a partir de HPLC do composto puro, como mostrado na Fig. 1.

[0098] O procedimento descrito acima foi seguido nos exemplos seguintes. Exemplos 1 a 5

[0099] O procedimento anterior foi seguido empregando 2'CMe60MeG, tal como definido acima, como o nucleosídeo e cada um dos fosforocloridatos cujas estruturas são estabelecidas imediatamente abaixo, dispostas de modo do exemplo 1 com o exemplo 5, e as seguintes condições experimentais: 100 mg de nucleosídeos, 1 equiv. de fosforocloridato, 0,1 equiv. de Cu(OTf)2, 1,5 equiv. de DIPEA, 10 mL de DME, à temperatura ambiente, 12 - 18 horas. exemplo 5 é um exemplo de referência.

[00100] Os resultados dos processos preparativos em termos de proporção Rp:Sp de enantiômeros isolados e o rendimento de HPLC alcançado são dados na Tabela 1 abaixo. "2'CMeG" na Tabela 1 significa "2'CMe6OMeG", conforme estabelecido acima. Tabela 1. Variação da fosforocloridato Exemplos 6 a 12

[00101] Seguindo o processo experimental descrito acima, um equivalente de naftil(Oneopentil-L-alaninil) fosforocloridato foi reagido com uma variedade de nucleosídeos sob as seguintes condições: 100 mg de nucleosídeo, 1 equiv de fosforocloridato, 0,1 equiv. de Cu(OTf)2, 1,5 eq. de DIPEA, 10 mL de DME, à temperatura ambiente, 12 - 18 horas. exemplo 8 é um exemplo de referência.

[00102] A estrutura de naftil (Oneopentil-L-alaninil) fosforocloridato e as estruturas dos nucleosídeos dispostas na ordem do exemplo 6 a exemplo 12, são dadas abaixo:

[00103] Os resultados em termos de proporção de Rp:Sp e rendimento obtido são apresentados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Variação de nucleosídeo Exemplos 13 - 14 Catalisador de cobre

[00104] Seguindo o procedimento experimental descrito acima e as seguintes condições experimentais: 100 mg de Nucleosídeo, 1 equiv. de fosforocloridato, 0,1 equiv. de Cu(X)y, 1,5 equiv. de NET3, 20 ml de THF, à temperatura ambiente, 12 - 18 horas, outros sais de cobre no lugar de Cu(OTf)2 foram testados como o catalisador. Os sais de cobre utilizados e os resultados em termos da proporção Rp:Sp de enantiômeros e o rendimento obtido são dada na Tabela 3 abaixo. Exemplo Sal de Cu (equiv..) Proporção (HPLC) (rendimento Tabela 3. Rasl treio de sais de cobre Exemplos 15 a 18

[00105] Utilizando o processo experimental descrito acima, 2'CMe60MeG como o nucleosídeo, naftil(oneopentil-L-alaninil)-fosforo- cloridato como o fosforocloridato e as seguintes condições experimentais: 100 mg de nucleosídeo, 1 equiv. de fosforocloridato, 0,1 equiv.de Me(OTf)Y, 1,5 equiv. de NET3, 20 mL de THF, temperatura ambiente, atmosfera N2, 12 - 18 horas, triflatos de metal diferentes de trifalto de cobre foram rastreados. A reação é definida a seguir. exemplo 15 é um exemplo de referência.

[00106] Os resultados em termos da proporção Rp:Sp dos enantiômeros alcançados e o rendimento alcançado constam na Tabela 4 abaixo. Tabela 4. 1 rriagem de outros triflatos de metal; * a proporção de isômeros Rp:Sp foi ligeiramente invertida (resultados de dois ensaios).

[00107] Além disso, TiCl4, bem como B(C6F5) também foram testados como catalisador. Com tetracloreto de titânio nenhuma diastereosseletividade foi observada (proporção 1:1 entre os dois isômeros em 11% de rendimento), por sua vez com tris(pentaflucrofenil)boro nenhu,a reação foi obseervada. Exemplos 19 a 22

[00108] Utilizando o processo experimental descrito acima, 2'CMe60MeG como o nucleosídeo, naftil(oneopentil-L-alaninil) fosforocloridato como o fosforocloridato e as seguintes condições experimentais, nucleosídeo: 100 mg, 1 equivalente; 0,1 equivalente de Cu(OTf)2; 1 equivalente de fosforocloridato; 1,5 equivalentes de base; 20 mL de THF, temperatura ambiente, 12 horas, bases diferentes foram selecionadas. As bases utilizadas e os resultados obtidos em termos de proporção Rp:Sp dos enantiômeros e rendimento obtido constam na Tabela 5 abaixo. exemplo 22 usa DMAP, que é 4- dimetilaminopirimidina, como a base, e é um exemplo de referência. Tabela 5. Variação da base Exemplos 23 a 28 Apresentação de Solvente

[00109] Seguindo o procedimento experimental anterior e utilizando 2'CMe60MeG como o nucleosídeo e naftil(onepentil-L-alaninil) fosforocloridato como o fosforocloridato e as seguintes condições experimentais: nucleosídeos: 100 mg, 1 equivalente; 0,1 equivalente Cu(OTf)2; 1 equivalente de fosforocloridato; 1,5 equivalentes de NET3; 20 mL de solvente, temperatura ambiente, 12 horas, variar meio de solvente para utilização na etapa (i) para dissolver o composto de nucleosídeo e o catalisador de sal de metal foram investigados O resultados em termos da proporção Rp:Sp dos enantiômeros e o rendimento alcançado constam na Tabela 6 abaixo. exemplos 24, 25, 27 e 28 são exemplos de referência "DCM" significa diclorometano (CH2Cl2). Tabela 6 Triagem de Solvente Exemplos 29 a 35

[00110] Utilizando o processo experimental descrito acima, gemcitabina (100 mg) foi empregada como o nucleosídeo e naftil(isopropil-L-alaninil) fosforocloridato (1 equiv) foi empregado como fosforocloridato. Para cada exemplo, foram empregados o catalisador (MX), base e solvente, tal como estabelecido no esquema de reação e na Tabela 7 abaixo. exemplo 29 empregou 10 ml de THF e 2 mL de MeCN. A Tabela 7 indica, para cada exemplo, o rendimento total e a proporção de enantiômeros Rp:Sp alcançada. exemplo 31, empregando Ti(OiPr)4 como catalisador, é um exemplo de referência. Na Tabela 7, AA indica a porção de aminoácidos correspondente a -CNHCR1R2CO2- Tabela 7 Gemcitabina como o nucleosídeo Exemplos 36 a 42

[00111] Utilizando o processo experimental descrito acima, 2'deóxi- 2'fluorouridina (100 mg) foi empregada como o nucleosídeo e naftil(iso- propil-L-alaninil)-fosforocloridato (1 equiv molar) foi empregado como fosforocloridato. O catalisador, base e solvente para cada exemplo estão indicados na Tabela 8 abaixo. Em cada caso, a reação ocorreu à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e durante 24 horas. exemplos 38 e 41 são exemplos de referência.Tabela 8 2'deóxi-2’ fluorouridina como o nucleosídeo

[00112] O espectro de HPLC para o produto do exemplo 42 é mostrado na Fig. 2. Exemplo 43

[00113] Utilizando o processo experimental descrito acima, nelarabina foi empregada como o nucleosídeo (100mg) e naftil(oneopentil-L-alaninil)-fosforocloridato (1 equiv) foi empregado como fosforocloridato. Cu(OTf)2 (0,1 equiv) foi utilizado como o catalisador. NEt 3 (1,5 equiv) foi utilizado como a base e 10 mL de THF foram empregados como o solvente. A reação ocorreu à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio durante 12 horas.

[00114] O produto da reação de nelarabina fosforoamidada foi produzido com um rendimento de 80% e compreendia uma proporção de Rp:Sp de enantiômeros de 3,6:1.

[00115] O esquema de reação para a síntese diastereosseletiva de protide através de catálise de metal em relação à nelarabina do presente exemplo e o HPLC do produto da reação são estabelecidos na Fig. 3. A/B na Fig. 3 refere-se a Rp/Sp. Exemplo 44

[00116] Usar o procedimento experimental acima, clofarabina (100 mg) foi empregada como o nucleosídeo e naftil(oneopentil-L-alaninil)- fosforocloridato (1 equiv. molar) foi empregado como fosforocloridato. Cu(OTf)2 (0,1 equiv.) foi utilizado como o catalisador. NET3 (1,5 equiv.) foi empregado como a base e 10 mL de THF foram empregados como o solvente. A reação ocorreu à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio durante 12 horas.

[00117] O produto da reação de clofarabina fosforoamidada foi conseguido com um rendimento de cerca de 40% e compreendia uma proporção de Rp:Sp de enantiômeros de 1:1,5.

[00118] O esquema de reação para a síntese diastereosseletiva de protide através de catálise de metal em relação à clofarabina do presente exemplo e o espectro de HPLC do produto da reação são estabelecidos na Fig. 4. A/B na Fig. refere-se a Rp/Sp. Exemplo 45

[00119] Utilizando o processo experimental descrito acima, 2'deóxi- 2'fluorouridina (100 mg) foi empregado como o nucleosídeo e naftil(iso- propil-L-alaninil) (1 molar equiv.) Fosfocloridrato foi empregado como fosforocloridato. 0,2 equivalente molar de Cu(OC(O)CF3)2 foi usado como catalisador. 1,5 equivalentes molares de NET3 foram utilizados como a base. 10 ml de DME foram empregados como o solvente. A reação ocorreu à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 12 horas.

[00120] O produto da reação 2'deóxi-2'fluoruridina fosforoamidada foi produzido com um rendimento de 35% e compreendia uma proporção de Rp:Sp de enantiômeros de 1: 5,3.

[00121] O esquema de reação do presente exemplo e o espectro de HPLC do produto da reação são estabelecidos na Fig. 5. Exemplo 46

[00122] Utilizando o processo experimental descrito acima, Boc gemcitabina (100 mg) foi empregada como o nucleosídeo e naftil(iso- propil-L-alaninil)-fosforocloridato (1 equiv.) foi empregado como fosforocloridato. 0,2 equivalente molar de Cu(CO)(O)CF3)2 foi usado como catalisador. NET3 (1,5 equiv.) foi utilizado como a base. 50 ml de DME foram empregados como o solvente. A reação ocorreu sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 24 horas.

[00123] O produto da reação de gemcitabina fosforoamidada foi produzido com um rendimento de 9% e compreendia uma proporção de Rp:Sp de enantiômeros de 1: 9.

[00124] O esquema de reação do presente exemplo e o espectro de HPLC do produto da reação são estabelecidos na Fig. 6. Exemplo 47

[00125] Utilizando o processo experimental descrito acima, 4-amino -1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetra-hidro- furan-2-il)pirimidin-2-(1H)-ona (100 mg) foi empregado o nucleosídeo e 2 equivalentes molares de feniLa(isopropil-L-alaninil) fosforocloridato (150 mg) foram utilizados como o fosforocloridato. 0,5 equivalente molar de Cu(CF3CO2)2 (30 mg) foi utilizado como o catalisador. 1,5 equivalentes molares de DIPEA (55 microlitros) foram utilizados como a base e 10 mL de DME foram empregados como o solvente. A reação ocorreu à temperatura ambiente durante 24 horas.

[00126] O esquema de reação do presente exemplo é definido a seguir.

[00127] O produto da reação fosforoamidado foi produzido com um rendimento de 20% e compreendia uma proporção Rp:Sp de enantiômeros de 1:66.

[00128] O HPLC do produto da reação fosforoamidado é estabelecido na Fig. 7. Exemplo 48

[00129] Utilizando o processo experimental descrito acima, 3'-Boc gemcitabina (100mg) foi empregada como o nucleosídeo e 2 equivalentes molares de fenila(benzil-L-alaninil) fosforamidato (150 mg) foram utilizados como a fosfocloridrato. 0,5 equivalente molar de tris- (acetilacetonato) FeIII (56 mg) foi utilizado como o catalisador. 1,5 equivalentes molares de DIPEA (55 microlitros) foram utilizados como a base e 10 mL de THF foram empregados como o solvente. A reação ocorreu à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 24 horas.

[00130] O esquema de reação do presente exemplo é definido a seguir.

[00131] O produto da reação fosforoamidado foi produzido com um rendimento de 45% e compreendia uma proporção Rp:Sp de enantiômeros de 3:1.

[00132] O HPLC do produto da reação fosforoamidado é estabelecido na Fig. 8.

Claims (8)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-fosfato juntamente com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-fosfato está na forma de uma mistura de gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-(S)-fosfato: e gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-(R)-fosfato: em que a razão do epímero (S) para o epímero (R) é de pelo menos 20:1.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L- alaninil)]-fosfato é 100% gemcitabina-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-(S)- fosfato:

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para uso intravenoso.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução aquosa estéril.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a solução aquosa é solução de Ringer ou cloreto de sódio isotônico.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição é para uso no tratamento de câncer.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o câncer é um câncer sólido.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o câncer sólido é selecionado dentre câncer de mama, cólon e próstata.