BRPI0609704B1

BRPI0609704B1 - compostos derivados de fosforamidato, seus usos, composições farmacêuticas que os compreendem, métodos de preparação das referidas composições e processo para preparação de um composto

Info

Publication number: BRPI0609704B1
Application number: BRPI0609704-9A
Authority: BR
Inventors: Kenneth Mills; Costantino Congiatu; Christopher McGuigan
Original assignee: Ucana Biomed Limited
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2020-12-01
Also published as: ZA200709011B; JP2013173786A; AU2006226182B2; JP5345381B2; MX2007011666A; AU2006226182A1; EP1866324B1; ES2348741T3; DE602006014949D1; CA2602324A1; PL1866324T3; US8263575B2; IL186104A; BRPI0609704A2; CN101175763A; CA2602324C; JP5863702B2; CY1111538T1; BRPI0609704B8; CN103936807A

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE FOSFORAMIDATO, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE PREPARO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA O PREPARO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a derivados de fosforamidato de compostos de nucleosídeo, tais como cladribina, isocladribina, fludaribina e clofarabina, que têm potência terapêutica intensificada em homo sapiens, em particular potência intensificada com relação a um câncer, tal como leucemia. Adequadamente, o fosforamidato é substituído no átomo de P por ArO, em que Ar é arila ou heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

Description

COMPOSTOS DERIVADOS DE FOSFORAMIDATO, SEUS USOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DAS REFERIDAS COMPOSIÇÕES E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos químicos, seu preparo e seu uso no tratamento de câncer. Particularmente, embora não exclusivamente, a presente invenção se refere a compostos químicos úteis no tratamento de leucemia em homo sapiens.

[0002] Alguns nucleosídeos de purina modificados são conhecidos por mostrar propriedades biológicas potentes, incluindo potencial quimioterapêutico. Agentes anticâncer clínicos conhecidos incluem cladribina e fludarabina e também clofarabina, a qual está em desenvolvimento clínico.

[0003] As fórmulas a seguir mostram as estruturas químicas de cladribina, isocladribina, fludaribina e clofarabina:

X = NH2, Y= Cl cladribina
X = Cl, Y=NH2 'isocladribina'
X = NH2, Y= Cl clofarabina
X = NH2, Y = F, fludarabina

[0004] Cladribina é um fármaco útil, mas tóxico. Ela é fornecida através de infusão para o tratamento de leucemias e leucemia de células pilosas em particular (BNF, 2004). Ela também é usada para leucemia linfocítica crônica em pacientes que falharam com regimes padrão com agentes de alquilação.

[0005] Fludarabina é licenciada para o tratamento de leucemia linfocítica crônica de células B avançada.

[0006] Clofarabina é o tratamento de terceira geração em leucemia linfoblástica pediátrica nos Estados Unidos e tem atividade em leucemia mielóide aguda.

[0007] O isômero estrutural da cladribina, 'isocladribina', acima é conhecido como um intermediário sintético, mas suas propriedades biológicas não foram reportadas.

[0008] Conforme com todos os análogos de nucleosídeo, esses agentes requerem ativação intracelular quinase-mediada às suas formas de fosfato bioativas. Fosfatos pré-formados não podem, em geral, ser usados em terapia levando-se em conta sua pobre permeabilidade à membrana. Na verdade, a fludarabina é, freqüentemente, administrada com seu 5'-monofosfato livre, simplesmente para reforçar a solubilidade em água, mas atua simplesmente como um pró-fármaco de nucleosídeo.

[0009] É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto que, em uso, tem potência terapêutica intensificada, particularmente potência com relação a um câncer, tal como leucemia.

[00010] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula I:

em que:
cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquila e NR5R6, onde cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H e C1-6alquila;
Y é selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquila, C2-8alquinila, NR5R6, onde cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;
cada um de T e T' é independentemente selecionado de H, F e OH, contanto que apenas um de T e T' possa ser OH;
Q é selecionado de O, S e CR7R8, onde R7 e R8 são independentemente selecionados de H e C1-6alquila,
Ar é selecionado de C6-30arila e C6-30heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado de H e do grupo consistindo em C1-20alquila, C2-20alquenila, C1-20alcóxi, C1- 20alcóxiC1-20alquila, C1-20alcóxiC6-30arila, C2-20alquinila, C3- 20cicloalquilC6-30arila, C6-30arilóxi e C5-20heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído;
cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H e do grupo consistindo em C1-20alquila, C2-20alquenila, C1-20alcóxi, C1- 20alcóxiC1-20alquila, C1-20alcóxiC6-30arila, C2-20alquinila, C3-20cicloalquilC6-30arila, C6-30arilóxi e C5-20heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e
sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00011] Constatou-se, surpreendentemente, que compostos que concretizam a presente invenção têm atividade anticâncer intensificada em homo sapiens. Em particular, constatou-se que compostos que concretizam a presente invenção têm atividade antileucêmica intensificada comparado com os compostos conhecidos cladribina, fludarabina e isocladribina. Acredita-se que compostos que concretizam a presente invenção têm atividade anticâncer intensificada particular com relação à leucemia mielóide aguda. Compostos que concretizam a presente invenção também podem ser úteis com relação à profilaxia e tratamento de outros tipos de leucemia e outros cânceres incluindo, por exemplo, tumores sólidos.

[00012] Acredita-se que a atividade anticâncer intensificada dos compostos da presente invenção seja em virtude da solubilidade de membrana dos nucleosídeos de fosforamidato de purina da presente invenção.

[00013] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula I para uso em um método de tratamento, adequadamente na profilaxia ou tratamento de câncer, mais adequadamente na profilaxia ou tratamento de leucemia.

[00014] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de um composto da fórmula I na fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, de preferência um medicamento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.

[00015] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de profilaxia ou tratamento de câncer, adequadamente leucemia, compreendendo administração, a um paciente que precisa de tal tratamento, de uma dose eficaz de um composto da fórmula I.

[00016] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00017] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de preparo de uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de combinação de um composto da fórmula I com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00018] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para o preparo de um composto da fórmula I, o processo compreendendo reação de um composto da fórmula III:

com um composto da fórmula IV:

onde Ar, Q, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, T e T' têm os significados apresentados acima.

[00019] Deve ser compreendido que a presente invenção se estende a intermediários metabólicos de compostos da fórmula I em que Ar é H e R3 é H ou R3 é conforme definido acima.

[00020] De preferência, cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH, F, Cl e NH2 e Y é selecionado de H, OH, F, Cl5 NH2 e C2-8alquinila. Compostos preferidos incluem aqueles onde: X é NH2, Y é Cl e Z é H; X é Cl, Y é NH2 e Z é H; X é NH2, Y é F e Z é H; e X é NH2, Y é C2-8alquinila, de preferência C2-6alquinila e Z é H.

[00021] Onde Y é C2-8alquinila, de preferência Y é C2-6alquinila linear e, de preferência, Y contém uma ligação tripla CC na posição alfa.

[00022] De preferência, cada um de T e T' é H, um ou, de preferência, ambos de T e T' é F ou, de preferência, T é H e T' é OH.
Onde um de T e T' é F, o outro de T e T' é, adequadamente, H.

[00023] De preferência, Q é O.

[00024] De preferência, R4 é H.

[00025] De preferência, R1 e R2 são selecionados de modo que eles correspondem às cadeias laterais de um aminoácido natural.

[00026] De preferência, um de R1 e R2 é Me e um de R1 e R2 é H, de modo que o átomo de C trazendo R1 e R2 tem uma quiralidade L, conforme em alanina natural.

[00027] De preferência, R3 é alquila, mais preferivelmente R3 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, 2-propila, 2-butila e benzila, ainda mais preferivelmente R3 é selecionado do grupo consistindo em metila (-CH3) e benzila (-CH2C6H5).

[00028] Entidades Ar preferidas incluem fenila, piridila, naftila e quinolila, cada uma das quais pode ser substituída ou não substituída. Especialmente preferida como Ar é naftila, particularmente naftila não substituída. Piridila é -C5NH4. Assim, por "C6-30heteroarila" para Ar entenda-se um sistema de anel aromático de seis a trinta elementos que pode conter um ou mais heteroátomos no sistema de anel, conforme ainda definido abaixo.

[00029] Compostos preferidos têm as identidades preferidas para X, Y, Z, T, T' Q, Ar, R1, R2, R3 e R4 conforme apresentado acima.

[00030] Compostos particularmente preferidos têm:
X = NH2, Y = Cl, Z = H, Q = O e T = T' = H e são, assim, derivados de cladribina;
X = Cl, Y = NH2, Z = H, Q = O e T = T' = H e são, assim, derivados de isocladribina;
X = NH2, Y = F, Z = H, Q = O e T = T = H e são, assim, derivados de fludarabina;
X = NH2, Y = Cl, Z = H, Q = O, T = F e T' = H e são, assim, derivados de clofarabina; e
X = NH2, Y = C2-8alquinila, mais preferivelmente C2-6alquinila, Z = H5 Q = O, T = H e T' = OH.

[00031] Cada um dos compostos particularmente preferidos apresentados acima, incluindo aqueles derivados de cladribina, isocladribina, fludarabina e clofarabina, respectivamente, é especialmente preferido quando Ar, R1, R2, R3 e R4 têm, cada um, uma identidade preferida conforme apresentado acima.

[00032] Compostos particularmente preferidos são apresentados nos Exemplos e na Tabela II abaixo.

[00033] O centro de fósforo em compostos da fórmula I podem ser um diastereoisômero Rp ou Sp ou pode ser uma mistura dos diastereoisômeros Rp ou Sp. De preferência, ele é um diastereoisômero puro. Adequadamente, o diastereoisômero mais ativo é selecionado.

[00034] Adequadamente, os sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são ésteres ou amidas na 3'-OH.

[00035] De preferência, o processo para preparo do composto da fórmula I inclui a etapa de proteção de grupos OH livres, outros que não 5' sobre o nucleosídeo. O fosforocloridato pode ser preparado a partir de um fosforocloridato de arilóxi e um derivado de aminoácido adequadamente protegido. Alternativamente, química de fosfato pode ser usada com agentes de condensação adequados.

[00036] Cada um de Ar, R1, R2, R3 e R4 pode ser substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo compreendendo porções de doação de elétrons e extração de elétrons.

[00037] Substituintes sobre Ar podem estar localizados orto-, meta-, para- ou de outro modo sobre os grupos aromáticos. Substituintes sobre Ar são, adequadamente, independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmo grupo apresentado acima como R1; carboxila, C1-6esteres, C1-6aldeído, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C1- 6alquila, C2-6alquenila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-6alcóxi-C5-10arila, C5- 7cicloalquila, C5-11cicloalquil-C1-6alquila, C5-7cicloalquenila, C5- 7cicloalquinila, C5-11arilC1-6alquila, C1-6alquilC5-11arila, C5-11arila, C1- 6fluoroalquila e C2-6fluoroalqueinila. Cada substituinte pode ser substituído por qualquer outro substituinte.

[00038] Substituintes sobre R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmo grupo apresentado acima como R1, carbóxi, C1-6esteres, C1- 6aldeído, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor, iodo, C5-7cicloalquila, C5-7cicloalquenila, C5-7cicloalquinila, C5- 11arila, C5-11arilC1-6alquila e C5-20heterociclila. Cada substituinte pode ser substituído por qualquer outro substituinte.

[00039] R1 e R2 são, adequadamente, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-10alquila, C2-10alquenila, C2-10alcóxiC1-10alquila, C1-10alcóxiC6-10arila, C2-10alquinila, C3- 20cicloalquila, C3-20cicloalquenila, C4-20cicloalquinila e C5-10heterociclila.

[00040] R1 e R2 são, adequadamente, selecionados das cadeias laterais de aminoácidos naturais ou sintéticos.

[00041] R1 e/ou R2 são, de preferência, uma cadeia lateral de um aminoácido natural selecionado do grupo consistindo em glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparaginas, glutamina, cisteína e metionina. Especificamente, R1 e/ou R2 são, de preferência, selecionados do grupo consistindo em H, CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -CH2Ph, -CH2Ph-OH, -CH2SH, -CH2CH2SCH3, - CH2OH, -CH(CH3)(OH), -CH2CH2CH2CH2NH3+ , - CH2CH2CH2NHC(=NH2+ )NH2, -CH2C(O)O-, -CH2CH2C(O)O-, - CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2,

e em que R1 e R4 juntos podem formar um anel heterocíclico com 5 elementos tendo a estrutura:

[00042] R3 e R4 são, adequadamente, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-1Oalquila, C2-10alquenila, C1-10alcóxi, C1-10alcóxiC1-10alquila, C1-10alcóxiC6-10arila, C2-10alquinila, C3-20cicloalquila, C3-20cicloalquenila, C4-20cicloalquinila e C5-20heterociclila.

[00043] R3 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H, C1-18alquila, C3-20cicloalquila e benzila.

[00044] R4 é, adequadamente, selecionado do grupo consistindo em H, C1-18alquila, C3-20cicloalquila e C5-20heterociclila. R4 é particularmente selecionado do grupo consistindo em H, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e ciclohexila.

[00045] Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são metila ou são ligados para formar um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 elementos fechado, por exemplo, conforme presente em prolina.

[00046] Conforme usado aqui, o termo "alquila" se refere a um radical hidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente saturado reto ou ramificado tendo o número de átomos de carbono conforme indicado (ou, onde não indicado, um grupo alquila acíclico tem, de preferência, 1-20, mais preferivelmente 1-6, mais preferivelmente 1-4 átomos de carbono um grupo alquila cíclico tem, de preferência, 3-20, de preferência 3-10, mais preferivelmente 3-7 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar presentes sobre R1, R2, R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, grupos alquila adequados incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, octila, nonila e dodecila.

[00047] Conforme usado aqui, o termo "alquenila" se refere a um radical hidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificado tendo uma ou mais ligações duplas C=C e tendo o número de átomos de carbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquenila acíclico tem, de preferência, 2-20, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquenila cíclico tem, de preferência, 4-20, mais preferivelmente 4-6 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar presentes sobre R1, R2, R3 e R4. À guisa de exemplos não limitativos, grupos alquenila adequados incluem vinila, propenila, butenila, pentenila e hexenila.

[00048] Conforme usado aqui, o termo "alquinila" se refere a um radical hidrocarboneto acíclico ou cíclico monovalente insaturado reto ou ramificado tendo uma ou mais ligações triplas C≡C e tendo o número de átomos de carbono conforme indicado (ou, onde indicado, um grupo alquinila acíclico tem, de preferência, 2-30, mais preferivelmente 2-6, mais preferivelmente 2-4 átomos de carbono e um grupo alquinila cíclico tem, de preferência, 7-20, mais preferivelmente 8-20 átomos de carbono), opcionalmente substituídos por um, dois, três ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo apresentado acima com relação a substituintes que podem estar presentes sobre R1, R2, R3 e R4.

[00049] Conforme usado aqui, o termo "alcóxi" se refere ao grupo alquila-O-, onde alquila é conforme definida acima e onde a porção alquila pode opcionalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado acima para alquila. À guisa de exemplos não limitativos, grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.

[00050] Conforme usado aqui, o termo "arilóxi" se refere ao grupo arila-O-, onde arila é conforme definida abaixo e onde a porção arila pode opcionalmente ser substituída por um, dois, três ou mais substituintes, conforme apresentado acima com relação ao grupo Ar.

[00051] Conforme usado aqui, o termo "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo alquila. A porção alquila e a porção alcóxi são conforme definidas aqui com relação às definições de alquila e alcóxi, respectivamente. As porções alcóxi e alquila podem ser, cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado acima com relação à definição de alquila.

[00052] Conforme usado aqui, o termo "alcoxiarila" se refere a um grupo arila tendo um substituinte alcóxi. Ligação é através do grupo arila. A porção alcóxi e a porção arila são conforme definidas aqui com relação às definições de alcóxi e arila, respectivamente. As porções alcóxi e arila podem ser, cada uma, substituídas por um, dois, três ou mais substituintes, conforme definido aqui com relação às definições de alcóxi e arila, respectivamente.

[00053] Conforme usado aqui, o termo "cicloalquilarila" se refere a um grupo arila tendo um substituinte alquila cíclico. Ligação é através do grupo arila. A porção cicloalquila e a porção arila são conforme definidas aqui com relação às definições de cicloalquila e arila, respectivamente. A porção cicloalquila e a porção arila podem ser, cada uma, opcionalmente substituídas por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado aqui com relação às definições de alquila e arila, respectivamente.

[00054] Conforme usado aqui, o termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático insaturado monovalente tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, os quais podem ser fundidos ou bicíclicos. Um grupo arila pode opcionalmente ser substituído por um, dois, três ou mais substituintes conforme apresentado acima com relação aos substituintes opcionais que podem estar presentes sobre o grupo Ar. Grupos arila preferidos são: um anel monocíclico aromático contendo 6 átomos de carbono; um sistema de anel bicíclico ou fundido aromático contendo 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono; ou um sistema de anel tricíclico aromático contendo 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de arila incluem fenila e naftila. Grupos substituintes preferidos são independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado do mesmo grupo que R1; carboxila, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor e iodo.

[00055] Conforme usado aqui, o termo "C6-30heteroarila" se refere a um radical heterocíclico aromático monovalente insaturado de 6 a 30 elementos tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentro do anel, pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O e S. Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis no sistema de anel heteroarila podem ser substituídos, sobre o anel, por um ou mais substituintes conforme apresentado acima com relação aos substituintes que podem estar presentes sobre o grupo Ar. Grupos heteroarila preferidos são: um sistema de anel monocíclico aromático contendo seis elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual contém opcionalmente um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico aromático tendo seis elementos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N; um anel bicíclico ou aromático fundido tendo nove elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual opcionalmente contém um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um anel bicíclico aromático tendo dez elementos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N.
Exemplos incluem, e não estão limitados a, piridila e quinolila.

[00056] Conforme usado aqui, o termo "heterociclila" se refere a um sistema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis anéis, de preferência um, dois ou três anéis, os quais podem ser fundidos ou bicíclicos e tendo contido, dentro do anel ou anéis, pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo em N, O e S. O prefixo "C5-20" ou "C5-10" usado antes de heterociclila significa, respectivamente, um sistema de anel com cinco a vinte ou cinco a dez elementos, pelo menos um dos quais é selecionado do grupo consistindo em N, O e S. Sistemas de heterociclila preferidos são: um sistema de anel monocíclico tendo cinco elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual contém opcionalmente um átomo de O adicional ou um, dois ou três átomos de N adicionais; um anel monocíclico tendo seis elementos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N; um sistema de anel bicíclico tendo nove elementos, dos quais pelo menos um elemento é um átomo de N, O ou S e o qual contém opcionalmente um, dois ou três átomos de N adicionais; ou um sistema bicíclico tendo dez elementos, dos quais um, dois ou três elementos são um átomo de N. Exemplos incluem, e não estão limitados a, pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila.

[00057] Átomos de carbono e/ou heteroátomos disponíveis dos sistemas de anel de "heterociclila" descritos acima podem ser substituídos sobre o anel por um ou mais heteroátomos. Onde o(s) anel(eis) é(são) substituído(s) por um ou mais heteroátomos, substituintes de heteroátomo são selecionados de oxigênio, nitrogênio, enxofre e halogênio (F, Cl, Br e I). Onde o(s) anel(eis) é(são) substituído(s) por um ou mais heteroátomos, de preferência existem 1, 2, 3 ou 4 substituintes de heteroátomos selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e/ou halogênio. Grupos substituintes preferidos são independentemente selecionados de hidróxi, acila, acilóxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', em que R' é independentemente selecionado dos mesmos grupos que R; carboxila, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, flúor e iodo.

[00058] O processo é, de preferência, realizado na presença de um solvente adequado.

[00059] Solventes adequados incluem solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno e tolueno; solventes do tipo éter, tais como dietil éter, tetrahidrofurano, difenil éter, anisola e dimetoxibenzeno; solventes de hidrocarboneto halogenado, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; solventes do tipo cetona, tais como acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona; solventes do tipo álcool, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, álcool n-butílico e álcool terc-butílico; solventes do tipo nitrila, tais como acetonitrila, propionitrila e benzonitrila; solventes do tipo éster, tais como acetato de etila e acetato de butila; solventes do tipo carbonato, tais como carbonato de etileno e carbonato de propileno; e similares. Esses podem ser usados unicamente ou dois ou mais dos mesmos podem ser usados em mistura.

[00060] De preferência, um solvente inerte é usado no processo da presente invenção. O termo "solvente inerte" significa um solvente inerte sob as condições da reação que está sendo descrita com conjunto com o mesmo incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietil éter, acetato de etila, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similares. Tetrahidrofurano é particularmente preferido.

[00061] De preferência, o processo da presente invenção é realizado sob condições substancialmente secas.

[00062] Conforme usado aqui, o termo "estereoisômero" define todos os compostos possíveis feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais as quais não são interpermutáveis, as quais os compostos da presente invenção podem possuir.

[00063] Onde os compostos de acordo com a presente invenção têm pelo menos um centro quiral, eles podem, conseqüentemente, existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem, adicionalmente, existir como diastereômeros. Onde os processos para o preparo dos compostos de acordo com a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados através de técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma misturada estereoquímica ou enantiômeros individuais podem ser preparados através de métodos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, através de síntese ou decomposição enantioespecífica, formação de pares diastereoméricos através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser decompostos através de formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser decompostos usando uma coluna de HPLC quiral. Deve ser compreendido que todos de tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

[00064] Além disso, será apreciado que o centro de fosfato é quiral nos compostos da presente invenção e os compostos podem existir como diastereoisômeros Rp e Sp. A composição do composto pode ser Rp e Sp misturados ou um diastereômero puro. De preferência, o composto é um isômero simples substancialmente puro.

[00065] Pode haver uma mistura a 1:1 de diastereômeros Rp para Sp. Alternativamente, podem haver proporções de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50 ou 1:100 de diastereômeros Rp para Sp ou vice versa.

[00066] O termo "solvato" significa um composto conforme definido aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de estrutura (I) ou (II), em que as moléculas de um solvente adequado são incorporadas na matriz de cristal. Um solvente adequado é fisiologicamente tolerável na dosagem administrada. Exemplos de solventes adequados são etanol, água e similares. Quando água é o solvente, a molécula é referida como um hidrato.

[00067] Os compostos da presente invenção podem também estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente invenção se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Formas de sal farmaceuticamente aceitável aprovadas pelo FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., Janeiro de 1977, 66 (I)) incluem sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.

[00068] Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a, acetato, benzeno-sulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metil-sulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto.

[00069] Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não estão limitados a, alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, potássio, procaína, sódio e zinco.

[00070] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, prófármacos dos compostos da presente invenção. Em geral, tais prófármacos serão derivados funcionais dos compostos os quais são prontamente conversíveis, in vivo, ao composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" abrangerá o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto o qual pode não ser especificamente descrito, mas o qual se converte ao composto especificado in vivo após administração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparo de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design de Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00071] Derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidróxi são esterificados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável são ésteres de pró-fármaco particulares que podem ser convertidos, através de solvólise sob condições fisiológicas, aos compostos da presente invenção tendo grupos hidróxi livres.

[00072] Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares os quais facilitam processamento dos compostos ativos em preparados os quais podem ser usados farmaceuticamente. Essas composições farmacêuticas podem ser fabricadas de uma maneira que é conhecida em si, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, contenção ou liofilização. Formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[00073] O composto tendo fórmula I ou composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada a um paciente, o qual pode ser homo sapiens ou animal, através de qualquer meio adequado.

[00074] Os medicamentos empregados na presente invenção podem ser administrados através das vias oral ou parenteral, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, vias aéreas (aerossol), retal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual).

[00075] Para administração oral, os compostos da invenção geralmente serão proporcionados na forma de comprimidos ou cápsulas, como um pó ou grânulos ou como uma solução ou suspensão aquosa.

[00076] Comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose, enquanto que amido de milho e ácido algínico são agentes de desintegração adequados. Agentes aglutinantes podem incluir amido e gelatina, enquanto que o agente lubrificante, se presente, geralmente será estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal.

[00077] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[00078] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

[00079] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, veículos tal como conhecido na técnica como sendo apropriados.

[00080] Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, os compostos da invenção geralmente serão proporcionados em soluções ou suspensões aquosas, tamponadas para um pH e isotonicidade apropriados. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona e goma tragacanta, e um agente de umedecimento, tal como lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem etil ep-hidroxibenzoato de n-propila.

[00081] Os compostos da invenção podem também ser apresentados como formulações em lipossoma.

[00082] Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,1 a 300 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia. Uma dose menor preferida é 0,5 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia, uma dose menor mais preferida é 1 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia. Uma dose adequada está, de preferência, na faixa de 1 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia e mais preferivelmente na faixa de 1 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é, de preferência, apresentada como duas, três, quatro, cinco ou seis ou mais subdoses administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 10 a 1500 mg, de preferência 20 a 1000 mg e mais preferivelmente 50 a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

Exemplos

[00083] Os compostos alvo foram preparados através de reação do nucleosídeo apropriado com o fosfocloridato requerido. Os últimos reagentes foram preparados através de métodos publicados a partir de fosforodicloridatos de arila com cloridratos de éster de aminoácido. Vários exemplos são fornecidos.

[00084] Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '-[fenil-(metóxi-L-alaninil)] -fosfato (CPF203).

[00085] N-Metilimidazol (NMI) (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols) em THF seco (10 mL). 1-Fenil-(metóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,58 g, 2,10 mmols) em THF seco foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente. A reação foi acompanhada por TLC (DCM/MeOH a 95/5), após 4 horas, mais 1-Fenil- (metóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,28 g, 1,0 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOH a 96/4) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (0,008 g, rendimento de 2%; Cladribina recuperada 0,15 g).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): δ 4,56, 4,21, 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,14, 8,07 (1H, 2s, H-8), 7,52-7,29 (5H, m, Ph), 656-6,50 (1H, m, H-1'), 6,18-6,01 (1H, bs, NH2), 4,90-4,77 (1H, m, H-3'), 4,46-4,56 (2H, m, H5'), 4,32-4,26 (1H, m, H-4'), 4,22-4,02 (1H, m, CHNH), 3,85,3,83 (3H, 2s, CH3O), 2,92-2,61 (2H, m, H-2'), 1,56-1,44 (3H, m, CH3CH).

[00086] Síntese de 2-cloro-2 '-deoxiadenosina-5 '- [fenil-(benzóxi-L-alaninil)] –fosfato (CPF204).

[00087] NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0,70 mmols) em THF seco (10 mL). 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)- fosforocloridato (0,74 g, 2,10 mmols) em THF seco foi adicionado gota a gota a - 78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até a temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e TLC preparativa (DCM/MeOH a 96/4) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (0,015 g, rendimento de 4%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): δ 5,11,4,81, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): δ 8,12, 8,10 (1H, 2s, H-8), 7,23-7,04 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,30-6,24 (1H, m, H-1'), 5,04-5,00 (2H, m, PhCH2), 4,52-4,48 (1H, m, H-3'), 4,29- 4,15 (2H, m, H-5'), 4,08-4,04 (1H, m, H-4'), 3,91-3,81 (1H, m, CHNH), 2,63-2,54 (1H, m, um de H-2'), 2,41-2,33 (1H, m, um de H-2'), 1,24- 1,17 (3H, m, CHCH3). 13C-RMN (MeOD; 75 MHz): δ 20,6, 20,8 (CH3), 41,2 (C-2'), 52,0, 52,1 (CHCH3), 67,7, 68,1, 68,2, 68,3 (C-5', CH2Ph), 72,6 (C-3'), 86,2, 86,4 (C-1'), 87,2, 87,3 (C-4'), 121,7, 121,8, 126,5, 129,6, 129,7, 129,9, 131,1, 137,6, 141,5 (C-5, C-8, PhCH2, PhO,"ipso" PhCH2), 151,8, 151,9 (C-6), 152,4, 152,5 ("ipso" PhO), 155,7, 155,8 (C-2), 158,4 (C-4), 175,0, 175,2 (COOCH2Ph).

[00088] Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1-naftil-(metóxi-L-alaninil)]- fosfato.

[00089] NMI (0,29 g, 3,50 mmols, 0,29 mL) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,200 g, 0, 70 mmols) em THF seco (6 mL). 1-Naftil-(benzóxi-L-alaninil)-fosfocloridato (0,85 g, 2,10 mmols) em THF seco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa (H2O/CH3CN a 60/40) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (misturada. 26 mg, eluição rápida. 11 mg, eluição lenta. 8 mg).
MISTURADA (CPF210)
31P-RMN (CDCl3, 202 MHz): δ 3,64,3,23 (int.: 1,00, 0,97).
HPLC: Rt 8,92, 9,59 min. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 8,00-7,98 (1H, m, H-8 Naft), 7,86 (0, 5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,77 (1H, d, H-5 Naft, 3J = 7,4 Hz), 7,75 (0,5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,56 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,31-7,15 (6H, m, H-3 Naft, Ph), 6,25- 6,21 (1H, m, H-1'), 5,73 (2H, bs, NH2), 5,04 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero), 4,97 (0, 5Η, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,94 (0,5Η, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,57-4,54 (0,5H, m, H-3 ' de um diastereoisômero), 4,49-4,46 (0, 5H, m, H-3' de um diastereoisômero), 4,34-4,23 (2H, m, H-5'), 4,11-4,00 (2H, m, H- 4', CHNH), 3,91 (0,5H, CHNH de um diastereoisômero), 3,90 (0, 5H, CHNH de um diastereoisômero), 3,13 (0,5H, OH de um diastereoisômero), 3,01 (0,5H, OH de um diastereoisômero), 2,56-2,51 (0, 5H, m, um H-2' de um diastereoisômero), 2,43-2,29 (1,5H, m, três H-2'), 1,27-1,24 (3H, 2d, CHCH3).
13C-RMN (CDCl3; 125 MHz): δ 19,7, 19,8 (CH3), 38,8 (C-2'), 49,4, 49,5 (CHCH3), 64,8, 66,2, 66,3 (C-5',CH2Ph), 69,8 (C-3'), 83,0 (C-1'), 83,9, 84,0 (C-4'), 113,9, 114,0 (C-2 Naft), 117,6, 120,2, 120,3, 123,9, 124,5, 125,2, 125,4, 125,5, 125,7, 126,8, 127,1, 127,4, 127,5, 127,6 (C-5, C8, PhCH2, C-5a Naft, C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft), 133,6, 133,7, 134,1 ("ipso" PhCH2, C-4a Naft), 145,3 (C-1 Naft), 149,3 (C-6), 153,0 (C-2), 155,13 (C-4), 172,4 (COOCH2Ph).
ELUIÇÃO RÁPIDA (cpf211)
31P-RMN (CDCl3, 202 MHz): δ 3,60, 3,22 (int.: 4,87, 1,00). HPLC: Rt 7,59, 8,92 min. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 8,03 (1H, d, 3J = 7,5 Hz, H-8 Naft), 7,92 (0, 2H, s, um de H-8 do diastereoisômero menor), 7,80 (0,8H, s, H-8), 7,79 (1H, d, 3J = 7,4 Hz, H-5 Naft), 7,61 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,47-7,44 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,35-7,12 (6H, m, H-3 Naft, Ph), 6,29-6,26 (1H, m, H-1'), 5,88 (2H, bs, NH2), 5,08 (0, 4H, s, CH2Ph do diastereoisômero menor), 5,05, 4,97 (1,6Η, 2d, 2J = 12,2 Hz, CH2Ph), 4,61-4,58 (0, 2H, m, H-3' do diastereoisômero menor), 4,54-4,51 (0, 8H, m, H-3'), 4,36-4,32 (2H, m, H- 5'), 4,12-4,06 (2,2H, m, H-4', CHNH, CHNH do diastereoisômero menor), 3,82 (0, 8Η, CHNH), 3,32 (0,2Η, OH do diastereoisômero menor), 3,25 (0,8H, OH), 2,58-2,53 (0,2H, m, um H-2' do diastereoisômero menor), 2,46-2,42 (0,2H, m, um H-2' do diastereoisômero menor), 2,41-2,33 (1,6H, m, H-2'), 1,31-1,29 (3H, 2d, CHCH3).
ELUIÇÃO LENTA (cpf212)
31P-RMN (CDCl3, 202 MHz): δ 3,64,3,25 (int.: 1,00, 28,15). HPLC: Rt 9,59, 10,92 min. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 7,99-7,97 (1H, dd, H-8 Naft), 7,87 (1H, s, H-8), 7,77-7,74 (1H, m, H-5 Naft), 7,57 (1H, d, H-4 Naft, 3J = 8,3 Hz), 7,44-7,40 (3H, m, H-2 Naft, H-6 Naft, H-7 Naft), 7,29-7,20 (6H, m, H-3 Naft, Ph), 6,23 (1H, m, H-1'), 5,81 (2H, bs, NH2), 5,03 (2H, s, CH2Ph), 5,00, 4,92 (d, 2J = 12,3 Hz, CH2Ph do diastereoisômero menor), 4,58-4,55 (1H, m, H-3'), 4,49,4,48 (m, H-3' do diastereoisômero menor), 4,34-4,23 (2H, m, H-5'), 4,08-3,99 (3H, m, H-4', CHNH, CHNH), 3,78 (CHNH do diastereoisômero menor), 3,31 (1H, bs, OH), 2,56-2,50 (1H, m, um H-2'), 2,42- 2,38 (1H, m, um H-2'), 2,37-2,31 (m, H-2' do diastereoisômero menor), 1,26 (3H, 2d, CHCH3).

[00090] Síntese de 2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF218).

[00091] NMI (0, 26 g, 3,20 mmols, 0, 25 mL) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 2-cloro-2'-deoxiadenosina (0,183 g, 0,64 mmols) em THF seco (6 mL). 4-Cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)- fosfocloridato (0,87 g, 1,92 mmols) em THF seco (4 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 95/5) e através de HPLC preparativa (H2O/CH3CN a 60/40) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (15 mg, 3%). 31P-RMN (CDCl3,202 MHz): δ 3,45, 3,26, HPLC: Rt 7,92, 10,20 min.
1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): δ 8,14-8,10 (1H, m, H-5 Naft), 7,99-7,96 (1H, m, H-8 Naft), 7,88 (0,5H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,82 (0,5 H, s, um de H-8 de um diastereoisômero), 7,54-7,49 (1H, m, H-6 Naft), 7,47-7,40 (1H, m, H-7 Naft), 7,32-7,14 (7H, m, H-2 Naft, H-3 Naft, Ph), 6,25-6,22 (1H, m, H-1'), 6,04 (2H, bs, NH2), 5,00 (1H, s, CH2Ph de um diastereoisômero), 4,97 (0, 5H, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,90 (0,5H, d, 2J = 12,2 Hz, um CH2Ph de um diastereoisômero), 4,59-4,54 (1H, m, H-3'), 4,33-4,19 (2,5H, m, H-5', CHNH de um diastereoisômero), 4,08-3,96 (2,5H, m, H4', CHNH, CHNH de um diastereoisômero), 3,61,3,57 (1H, 2 bs, OH3'), 3,01 (0, 5H, OH de um diastereoisômero), 2,59-2,34 (2H, m, H-2'), 1,25-1,23 (3H, m, CHCH3). 13C-RMN (CDCl3; 125 MHz):  20,8 (CH3), 39,7 (C-2'), 50, 5 (CHCH3), 66,2,66,3 (C-5'), 67,4 (CH2Ph), 71,0 (C-3'), 84,1 (C-1'), 84,9, 85,0, 85,1 (C-4'),114,8, 114,9, 115,1, 118,8, 121,8, 124,7, 125,5, 127,2, 127,8, 128,1, 128,3, 128,5, 128,6, 128,7 (C- 2 Naft, C-3 Naft, C-4 Naft, C-5 Naft, C-6 Naft, C-7 Naft, C-8 Naft, C-8a Naft, Ph), 131,6 (C-4a), 135,0 ("ipso" PhCH2), 139,3, 139,4 (C-8), 145,3, 145,4 (C-1 Naft), 150,4 (C-6), 154,1 (C-2), 156,1 (C-4), 173,3 (COOCH2Ph).

[00092] Síntese de 2-amino-6-cloropurina-2'-deoxiribosídeo-5'-[fenil- (metóxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF194).

[00093] NMI (0, 36 g, 4,40 mmols, 0, 35 mL) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 2-amino-6- cloro-2'-deóxiguanosina (0,25 g, 0,88 mmols) e 1-Fenil-(benzóxi-L-alaninil)-fosforocloridato (0,93 g, 2,64 mmols) em THF seco (10 mL) a -78°C. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. MeOH foi adicionado para extinguir a reação, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (DCM/MeOH a 100/0 a 96/4) e TLC preparativa (DCM/MeOH a 97/3) a fim de proporcionar o produto como uma espuma branca (0,145 g, rendimento de 27,0%).
31P-RMN (MeOH, 121 MHz): δ 5,33, 5,00, 1H-RMN (MeOH, 300 MHz): δ 8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8), 7,32-7,13 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,37, 6,32 (1H, 2d, H-1'), 5,11-5,06 (2H, m, PhCH2), 4,61-4,56 (1H, m, H-3'), 4,41- 4,20 (1H, m, H-5'), 4,18-4,08 (1H, m, H-4'), 4,00-3,89 (1H, m, CHNH), 2,84-2,68 (1H, m, um de H-2'), 2,41-2,30 (1H, m, um de H-2'), 1,30-1,24 (3H, m, CHCH3). 13C-RMN (MeOD; 75 MHz): δ 20,6, 20,7, 20,8 (CH3), 40,4, 40,7 (C-2'), 51,9, 52,1 (CHCH3), 67,8, 68,1, 68,4 (C-5', CH2Ph), 72,8 (C-3'), 86,4 (C-1'), 87,1, 87,3, 87,4 (C-4'), 121,7, 121,8, 125,8, 126,5, 129,7, 129,9, 131,1 (PhCH2, PhO), 137,5, 137,6 ("ipso" PhCH2), 143,2, 143,3 (C-8), 152,0 (C-6), 152,4, 152,5 ("ipso" PhO), 155,0, 155,1 (C-2), 161,9 (C-4), 175,0, 175,2 (COOCH2Ph).

[00094] Síntese de 9-β-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil- (metóxi-L-alaninil)]fosfato. (CPF109)

[00095] 9-β-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina (50,0 mg, 0, 175 mmols) foi co-evaporada duas vezes com tolueno, dissolvida em 6 mL de THF/Piridina (mistura 2:1 respectivamente) e NMI (71,8 mg, 0, 875 mmols, 70 µL) foi adicionado. A mistura foi esfriada a -17°C em um banho de gelo/sal e, sob atmosfera inerte, uma solução a 1M em THF de fenil-(metóxi-L-alaninil)fosfocloridato (145,8 mg, 0, 525 mmols, 525 µL) foi adicionada gota a gota durante 1 hora. Após 1 hora, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente, agitada durante 16 horas, então, extinta com metanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado através de cromatografia em coluna instantânea usando diclorometano/metanol (eluição em gradiente de 95:5 a 85:5). O composto isolado foi ainda purificado através de cromatografia preparativa em camada fina usando, como solvente, Clorofórmio/metanol (94:6) a fim de proporcionar o produto como um óleo incolor claro, o qual se solidificou para uma espuma branca após trituração e co-evaporação com dietil éter (9,5 mg, 10,3%).
19F-RMN (MeOD; 282 MHz): δ -54,04, 31P-RMN (MeOD; 121 MHz): δ 4,99, 1H-RMN (MeOD; 300 MHz): δ 8,22, 8,20 (1H, 2xs, H-8), 7,38- 7,19 (5H, m, PhO), 6,33, 6,32 ((1H, 2xd, 3J = 3,4 Hz, H-1 '0, 4,89-4,27 (4H, m, H-2' +H-5' +H-4'), 4,17-4,03 (1H, m, H-3'), 4,00-3,85 ((1H, m, CHCH3), 3,66-3,65 ((3H, 2xs, CH3O), 1,34, 1,29 (3H, 2xd, 3J = 7,1 Hz, CH3CH). 13C-RMN (MeOD; 75 MHz):  20,7, 20,8, 20,9 (CH3CH), 51,9 (CH3CH), 53,1, 53,2 (CH3O), 67,4, 67,5, 67,8, 67,9 (C-5'), 77,3, 77,4, 77,6 (C-4' +C-2'), 84,0, 84,1, 84,2, 84,3 (C-3'), 86,5, 86,7 (C-1'), 118,2 (adenosina-C), 121,8, 121,9 ('m', PhO), 126,5 ('p', PhO), 131,1 ('ipso', PhO), 142,9, 143,0 ( 5J = 2,9 Hz, C-8), 142,8, 142,9 (C-8), 152,4, 152,5, 152,6 (adenosina-C + 'ipso' PhO), 159,2, 159,4, 159,6, 162,4 (adenosina-C), 175,7, 175,8, 175,9 (COOMe).

[00096] Síntese de 2-cloro-2-beta-flúor-(2'-deoxiadenosina-5'-[fenil- (benzóxi-L-(alaninil)]-fosfato (CPT2001)
Clofarabina-5'-[fenil-(benzóxi-L-alaninil)]fosfato

[00097] CPT2001 foi preparado a partir de uma solução agitada de Clofarabina (0,23 g, 0,75 mmols) e fenil-(benzóxi-L-alaninil)- fosforocloridato (0, 80 g, 2,25 mmols) em 12,5 mL de THF/Pyr anídrico (4/1) a -80°C. NMI (0, 31 g, 300 L, 3,75 mmols) foi adicionado gota a gota durante 1 min. Após 15 min, a reação foi deixada elevar até temperatura ambiente e agitada durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia instantânea, eluindo com diclorometano/metanol a 98/2 a fim de proporcionar o produto puro como um sólido espumoso branco (0,31, rendimento de 66,0%).
31P-RMN (MeOD, 202 MHz): δ 3,77, 3,64; 19F-RMN (MeOD, 470 MHz): δ -198,98, -199,01; 1H-RMN (MeOD, 500 MHz): δ 8,17, 8,16 (1H, 2s, H-8), 7,34-7,15 (10H, m, PhO, PhCH2), 6,46-6,40 (1H, m, H-1'), 5,21- 5,07 (3H, m, H-2', PhCH2), 4,56, 4,52 (1H, 2s, H-3'), 4,40-4,39 (2H, m, H-5'), 4,19-4,16 (1H, m, H-4'), 4,04-4,01 (1H, m, CHCH3), 1,35, 1,33 (3H, 2d, 3J = 8,5 Hz, CHCH3); 13C-RMN (MeOD, 75 MHz):  20,3, 20,4, 20,5 (CH3), 51,6, 51,8 (CHCH3), 66,8, 67,1 (C-5'), 68,0 (CH2Ph), 75,0, 75,1, 75,3 (C-3'), 83,6, 83,7, 83,8 (C-4'), 84,3, 84,4, 84,5 (C-1'), 95,6, 97,2 (C-2'), 118,6 (C-5), 121,4, 121,5, 126,2, 129,2, 129,3, 129,6, 130,8 (PhO, CH2Ph), 137,2 ('ipso' CH2Ph), 141,7, 141,8 (C-8), 151,7, 152,2 ('ipso' PhO, C-6), 155,6 (C-4), 158,1 (C-2), 174,8, 174,9 (CO2CH2Ph). HPLC (H2O/CH3CN de 100/0 a 0/100 em 20 min): tR 11,76 min. ESI MS (positivo): 621 [M].

Dados Biológicos

[00098] Os compostos CPF203, CPF204, CPF194, CPF210, CPF211, CPF212, CPF218 e CPT2001 foram, cada um, testados em linhagens de células leucêmicas para avaliar sua eficácia anticâncer. Os compostos foram testados usando os reagentes de ensaio MTS da Promega (ensaio de proliferação CellTiter96 Aqueous One Solution). Os compostos foram testados entre 10 M e 0,002 M em diluições de quatro vezes.

[00099] As linhagens de células empregadas são apresentadas nas Tabelas IA e IB abaixo e são as linhagens de células de leucemia NB4, HL60, NB4R2, K562, KGl e U937.

[000100] A Tabela IA proporciona o valor de IC50 ± desvio padrão para cada linhagem de célula e composto testado e para todas as linhagens de células juntas, em µM. Incluídos na Tabela IA abaixo, como um exemplo comparativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para cladribina. A Tabela IB proporciona o valor de IC50 para cada linhagem de célula e composto testado. Incluídos na Tabela IB abaixo, como um exemplo comparativo, estão dados de linhagem de célula correspondente para clofarabina.

[000101] A Tabela II abaixo apresenta as estruturas dos compostos presentemente exemplificados que concretizam a presente invenção em termos de fórmula I acima, em cada caso com Z = H e Q = O.

[000102] Com relação aos dados contidos na Tabela IA, é observado que cada um dos compostos que concretiza a presente invenção demonstra atividade anticâncer intensificada comparado com a cladribina.

[000103] Notavelmente, o composto CPF210, em que Ar é naftila não substituída, mostra potência antileucêmica maior do que o composto correspondente, CPF203, em que Ar é fenila não substituída.

[000104] Notável também é a atividade antileucêmica demonstrada pelo composto CPF194, o qual é o fosforamidato do composto inativo conhecido isocladribina.

[000105] Com relação aos dados contidos na Tabela IB, é observado que o composto CPT2001 que concretiza a presente invenção demonstra atividade anticâncer intensificada comparado com a clofarabina.

Claims

Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
em que:
cada um de X e Z é independentemente selecionado de H, OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquila e NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H e C1-6alquila;
Y é selecionado de OH, F, Cl, Br, I, C1-6alquila, C2-8alquinila, NR5R6, em que cada um de R5 e R6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;
cada um de T e T' é independentemente selecionado de H, F e OH, contanto que apenas um de T e T' possa ser OH;
Q é selecionado de O, S e CR7R8, em que R7 e R8 são independentemente selecionados de H e C1-6alquila,
Ar é selecionado de C6-30arila e C6-30heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em hidroxi, acila, aciloxi, nitro, amino, SO3H, SH, SR', em que R' é selecionado independentemente do mesmo grupo que R1, carboxil, C1-6ésteres, C1-6aldeído, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, fluoro, iodo, C1-6alquil, C2-6alquenil, C1-6alcoxi-C1-6alquil, C1-6alcoxi-C5-10aril, C5-7cicloalquil, C5-11cicloalquil-C1-6alquil, C5-7cicloalquenil, C5-7cicloalquinil, C5-11arilC1-6alquil, C1-6alquilC5-11aril, C5-11aril, C11- 6fluoroalquil e C2-6fluoroalquenil;
cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado de H e do grupo consistindo em C1-20alquila, C2-20alquenila, C1-20alcóxi, C1- 20alcóxiC1-20alquila, C1-20alcóxiC6-30arila, C2-20alquinila, C3- 20cicloalquilC6-30arila, C6-30arilóxi e C5-20heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído;
cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de H e do grupo consistindo em C1-20alquila, C2-20alquenila, C1-20alcóxi, C1- 20alcóxiC1-20alquila, C1-20alcóxiC6-30arila, C2-20alquinila, C3-20cicloalquil C6-30arila, C6-30arilóxi e C5-20heterociclila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído;
quaisquer substituintes opcionais em R1, R2, R3 e R4 sendo um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em hidroxi, acil, aciloxi, nitro, amino, amido, SO3H, SH, SR', em que R' é selecionado independentemente a partir de o mesmo grupo que R1, carboxi, C1-6ésteres, C1-6aldeído, ciano, C1-6alquilamino, C1-6dialquilamino, tiol, cloro, bromo, bromo, fluoro, iodo, C5-7cicloalquil, C5-7cicloalquenil, C5-7cicloalquinil, C5-11aril, C5-11arilC1-6alquil e C5- 20heterociclil;
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
contanto que, ao mesmo tempo, X não seja NH2, Z não seja H, Y não seja H, T não seja H, T’ não seja OH, Q não seja O, Ar não seja C6H5, R1 não seja CH3, R2 não seja H, R3 não seja CH3 e R4 não seja H.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de X e Z é independentemente selecionado de OH, F, Cl e NH2 e Y é selecionado de H, OH, F, Cl, NH2 e C2-8 alquinila.
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é NH2, Y é Cl e Z é H.
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é Cl, Y é NH2 e Z é H.
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é NH2, Y é F e Z é H.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que T e T' são, cada um, H.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de T e T' são F.
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é NH2, Y é C2-8alquinila, Z é H, T é H e T' é OH.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Q é O.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são selecionados de modo que a porção -N-CR1R2-COO- corresponda a aquela de um aminoácido natural.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado de Me e H.
Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R2 é Me e um de R1 e R2 é H, de modo que o átomo de C trazendo R1 e R2 tem quiralidade L, como na alanina natural.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Ar é não substituído.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais substituintes selecionados do grupo compreendendo porções de doação de elétrons e porções de extração de elétrons.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado do grupo compreendendo fenila, piridila, naftila e quinolila, cada um dos quais podendo ser substituído ou não substituído.
Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende o diastereoisômero Rp, o diastereoisômero Sp, ou uma mistura dos diastereoisômeros Rp e Sp.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo compreendendo:
2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;
2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato;
2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[1-naftil-(metóxi-L-alaninil)]-fosfato;
2-cloro-2'-deoxiadenosina-5'-[4-cloro-1-naftil-(benzóxi-L-alaninil)]-fosfato;
2-amino-6-cloropurina-2'-deoxirribosídeo-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]-[fosfato; e
9-β-D-aribinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-[fenil-(metóxi-L-alaninil)]fosfato.
Composto de acordo com a reivindação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto é 2-cloro-2'-beta-flúor-2'- deoxiadenosina-5'-[fenil-(benzóxi-L-(alaninil)]-fosfato.
Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, incluindo a opção de Y ser H, , caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, de preferência um medicamento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Método de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, com um excipiente, veículo, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Uso de um composto como definido na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer, de preferência um medicamento para a profilaxia ou tratamento de leucemia.
Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 19, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Método de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de combinação de um composto como definido na reivindicação 19, com um excipiente, veículo, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Processo para preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula III:
em que Ar, Q, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, T e T' têm os significados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.