JPH11255756A

JPH11255756A - ４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体及び抗癌剤

Info

Publication number: JPH11255756A
Application number: JP6339998A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Kamimura; 大輔上村; Tomoko Tsuji; 智子辻; Koji Yamaguchi; 宏二山口; Kiyotake Suenaga; 聖武末永; Gi Ou; 曦王; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 1999-09-21

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な構造を有する４−（置換アミノカルボ
ニル）オキサゾール誘導体及び抗癌剤を提供する。【解決手段】下記一般式【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は独立に低級アルキル基を表す。Ｒ³
は水素原子、低級アルキル基、水酸基、または低級アル
コキシ基を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は独立に、水素原子を表す
か、またはそのいずれか一方が水酸基を表すか、あるい
は両者がその結合している炭素原子と一体となってカル
ボニル基を形成する。Ｒ⁶ は、水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を表す。）で
表される４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘
導体及び４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘
導体を有効成分とする抗癌剤。【効果】４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール
誘導体は白血病細胞等の癌細胞の増殖阻害活性を持ち、
例えば、抗癌剤等の医薬としての用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は癌細胞の増殖阻害活
性を持つ４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘
導体及びそれを有効成分とする抗癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然物質由来の抗癌剤はアドリアマイシ
ン、マイトマイシン等、数多く知られているが、必ずし
も満足の行かない治療成績や重篤な副作用等の点で問題
が残っており、医療の場では常により有効で、より副作
用の少ない薬剤が求められている。

【０００３】４−（置換アミノカルボニル）オキサゾー
ル誘導体としては例えば、既に抗菌作用を示す物質とし
て報告された下記式

【０００４】

【化３】

【０００５】で表されるオストレオグリシンＡ及びＧ
（Kingston, D. G. I. et al., J. Chem. Soc. (C), 16
69 and 1856, 1966）が知られているが、これらはオキ
サゾール環の５位が置換されておらず、この位置にアル
キル基を有する４−（置換アミノカルボニル）オキサゾ
ール誘導体は未だ報告されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、癌細
胞の増殖阻害活性を持ち、抗癌剤としての用途が期待さ
れる物質を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは微生物の培
養液に含まれる成分を検索した結果、下記一般式（１）
で表される４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール
誘導体が、マウスリンパ性白血病細胞Ｐ３８８に対して
増殖阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００８】すなわち、本発明は一般式（１）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は独立に低級アルキル基
を表す。Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、水酸基、ま
たは低級アルコキシ基を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は独立に、水素
原子を表すか、またはそのいずれか一方が水酸基を表す
か、あるいは両者がその結合している炭素原子と一体と
なってカルボニル基を形成する。Ｒ⁶ は、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
表す。）で表される４−（置換アミノカルボニル）オキ
サゾール誘導体及び下記一般式（１）

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は独立に低級アルキル基
を表す。Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、水酸基、ま
たは低級アルコキシ基を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は独立に、水素
原子を表すか、またはそのいずれか一方が水酸基を表す
か、あるいは両者がその結合している炭素原子と一体と
なってカルボニル基を形成する。Ｒ⁶ は、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
表す。）で表される４−（置換アミノカルボニル）オキ
サゾール誘導体を有効成分とする抗癌剤を提供する。

【００１３】

【発明の実施の形態】前記一般式（１）中の低級アルキ
ル基とは、炭素数１から６の直鎖状、分枝状もしくは環
状のアルキル基を意味し、その具体例としてメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、シクロプロピル基、シクロペンチル基等を挙げるこ
とができる。また、低級アルコキシ基とは、炭素数１か
ら６の直鎖状、分枝状もしくは環状のアルコキシ基を意
味し、その具体例としてメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプ
ロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げるこ
とができる。低級アルキルアミノ基とは、水素原子の１
つ又は両方が低級アルキル基に置換されたアミノ基を意
味し、その具体例としてＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチ
ルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピル
アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノ基等を挙げることができる。

【００１４】本発明の上記一般式（１）で表される４−
（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体は、下記
の微生物の培養あるいは化学変換によって製造すること
ができる。

【００１５】本発明において使用する微生物は、上記の
４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体を生
産するものであって、このような微生物は自然界から新
たに分離することができる。

【００１６】上記４−（置換アミノカルボニル）オキサ
ゾール誘導体生産能力を持つ微生物として本発明者らが
新たに分離したＳＣＲＣ−ＺＦ５を挙げることができ
る。このＳＣＲＣーＺＦ５は、工業技術院生命工学工業
技術研究所にＦＥＲＭＰ−１６６５７として寄託され
ている。

【００１７】なお、本菌に変異を生じさせて一層生産性
の高い菌株を得ることもできる。また、本菌株の細胞中
に存在する４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール
誘導体の生産に関与する遺伝子を切り出し、これを適切
なベクター例えばプラスミドに挿入し、このベクターを
用いて適当な宿主、例えば大腸菌（Escherichia coli）
や酵母のごとき異種宿主を形質転換することにより、本
発明の４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導
体生産菌を人為的に創製することもできる。

【００１８】本発明において使用される菌株は、常法に
従って保存することができ、例えば寒天スラント上で、
または凍結乾燥法により保存することができる。寒天ス
ラント培地としてはＳＣＲＣ−ＺＦ５の保存に常用され
ている培地を使用することができる。また凍結乾燥も常
法に従って行うことができる。

【００１９】前記微生物を培養して４−（置換アミノカ
ルボニル）オキサゾール誘導体を製造しようとする場
合、基礎栄養培地として、この発明の微生物が増殖し得
るものであればいずれを使用してもよい。この培地は、
窒素源として例えば酵母エキス、ペプトン、肉エキス等
の１種類または複数種類を含有する。またこの培地には
必要に応じて炭素源として各種の糖類を加えることがで
きる。

【００２０】培養は固体培地または液体培地のいずれを
用いても良いが、目的とする物質を多量に得るためには
液体培地を用い、静置培養もしくは振とう培養、通気・
攪はん培養等により好気的条件下で行うのが好ましい。
培養温度は菌が生育し、４−（置換アミノカルボニル）
オキサゾール誘導体が生産される温度範囲であればいず
れの温度でも良く、好ましくは２０〜４０℃であり、よ
り好ましくは２５〜３０℃である。ｐＨは４〜７、好ま
しくは５〜６の範囲である。培養時間は採取し得る量の
４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体が生
産される時間を選べば良く、好ましくは１２時間〜１０
日間である。

【００２１】前記一般式（１）で表される４−（置換ア
ミノカルボニル）オキサゾール誘導体は、例えばＳＣＲ
Ｃ−ＺＦ５の微生物培養菌体または培養上清を有機溶媒
で抽出し、更にクロマトグラフィにより分離することに
より、通常の方法で得られる。

【００２２】抽出に用いられる溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げら
れ、クロマトグラフィはカラム、薄層及び高速液体クロ
マトグラフィが用いられ、カラムクロマトグラフィとし
てはシリカゲルの他、セファデックスＬＨ２０、逆相系
のＲＰ−１８等が用いられ、薄層及び高速液体クロマト
グラフィとしては、シリカゲルの他、ＲＰ−１８等が用
いられる。

【００２３】本発明における前記一般式（１）に含まれ
る化合物としては具体的には、

【００２４】

【化６】

【００２５】で表される４−（置換アミノカルボニル）
オキサゾール誘導体１ａが挙げられる。

【００２６】本発明の上記化合物は治療のために経口的
あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤
としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤、
粘膜投与剤、外用剤とすることができる。これらの製剤
は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される製造助剤
を加えることにより常法に従って製造される。更に公知
の技術により持続性製剤とすることも可能である。当該
製造助剤を用いる場合は、本発明の製剤中の有効成分の
配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．２
〜５重量％である。

【００２７】上記製造助剤として、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。

【００２８】上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の
製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法
ないし適当な改良を加えた方法によって製造することが
できる。

【００２９】本発明に係る有効成分の投与量は、成人を
治療する場合で１〜１０００mgであり、これを１日２〜
３回に分けて投与することが好ましい。この投与量は、
患者の年齢、体重および症状によって増減することがで
きる。

【００３０】以下、実施例及び試験例により詳細に説明
する。

【００３１】

【実施例】実施例１．ＳＣＲＣ−ＺＦ５の培養による４
−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体の生産ＳＣＲＣ−ＺＦ５をグルコース３．０％、大豆ペプチド
１．０％、肉エキス０．３％、ペプトン０．３％、イー
ストエキス０．３％、リン酸二水素カリウム０．０５
％、硫酸マグネシウム７水和物０．０５％を含む培地
（ｐＨ５．９）で２８℃、７日間好気的に培養した。培
養液（０．５Ｌ）をクロロホルム−メタノール（３：
１）混合溶媒（１Ｌ）で３回抽出し、合わせて濃縮して
有機溶媒を溜去した。水性残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で
３回抽出し、合わせて濃縮して粗抽出物３９０ｍｇを得
た。

【００３２】実施例２．オキサゾール誘導体（１ａ）の
分離精製

【００３３】上記粗抽出物２５０ｍｇを分取用薄層板
（厚さ０．５ｍｍ、２０×２０ｃｍ）６枚に吸着させ、
５％メタノ−ル−クロロホルムで展開し、Ｒｆ値が０．
３５から０．４０の部分をかきとり、５％メタノール−
酢酸エチルで溶出、濃縮して４−（置換アミノカルボニ
ル）オキサゾール誘導体１ａを無色油状物質として２
２．８ｍｇ得た。

【００３４】分子式 : C₁₅H₂₃N₃O₅ ¹ H-NMR(500MHz, CDCl₃) :δ0.84(3Ｈ, t, J=7.3), 1.14
(6H, d, J=7.0), 1.25(3H, d, J=7.0), 1.64(2H, m),
2.96(1H, m), 3.36(1H, m), 3.55(2H, s), 4.04(3H,
s), 6.22(1H,bs), 6.93(1H, bs).¹³ C-NMR(100MHz, CDCl₃):δ12.6, 18.2, 19.9, 19.9, 2
7.5, 30.7, 33.7, 41.1,64.1, 134.9, 135.0, 152.0, 1
61.5, 166.0, 168.0. EIMS (m/z) : 325.1675 (M⁺，計算値: 325.1638). ［α］_D ²⁰(CHCl₃) +22°(c=0.30).

【００３５】試験例１．マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ
３８８）を２−ヒドロキシエチルジスルフィド５μＭ、
硫酸カナマイシン１００μｇ／ｍｌを添加した１０％牛
胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培地に加え、培養細
胞を１ｘ１０⁴ 個／ｍｌに調製し、前記４−（置換アミ
ノカルボニル）オキサゾール誘導体１ａを所定の濃度に
なるように添加し、ＣＯ₂ 培養器（ＣＯ₂ ５％、湿度１
００％、３７℃）で４日間培養した。ＭＴＴ比色法によ
り生存細胞数を計測して、対照群に対する増殖阻害率か
ら求めた５０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）は３４μｇ
／ｍＬであった。

【００３６】

【発明の効果】本発明の４−（置換アミノカルボニル）
オキサゾール誘導体は白血病細胞等の癌細胞の増殖阻害
活性を持ち、例えば、抗癌剤等の医薬としての用途を有
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者王曦静岡県静岡市大谷828 第一岳南荘23号 (72)発明者山田薫東京都世田谷区成城３−10−33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）、【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は独立に低級アルキル基を表す。Ｒ³
は水素原子、低級アルキル基、水酸基、または低級アル
コキシ基を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は独立に、水素原子を表す
か、またはそのいずれか一方が水酸基を表すか、あるい
は両者がその結合している炭素原子と一体となってカル
ボニル基を形成する。Ｒ⁶ は、水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を表す。）で
表される４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘
導体。
【請求項２】下記一般式（１）、【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は独立に低級アルキル基を表す。Ｒ³
は水素原子、低級アルキル基、水酸基、または低級アル
コキシ基を表す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は独立に、水素原子を表す
か、またはそのいずれか一方が水酸基を表すか、あるい
は両者がその結合している炭素原子と一体となってカル
ボニル基を形成する。Ｒ⁶ は、水酸基、低級アルコキシ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を表す。）で
表される４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘
導体を有効成分とする抗癌剤。