KR20050098929A - 바이러스 질환 치료약 - Google Patents

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KR20050098929A
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히데유키 카토
마사유키 수도
타쿠오 츠쿠다
미야코 마수부치
케니치 카와사키
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물의 제공을 목적으로 한다. 본 발명의 화합물은 매우 강한 항 HCV 활성 및 HCV의 증폭 억제 효과를 가지고, 또한 생체내 세포 독성에 대해서는 경미하기 때문에, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 항 HCV 예방/치료제로서 매우 유용하다.

Description

바이러스 질환 치료약{REMEDY FOR VIRAL DISEASE}
본 발명은 바이러스 감염증, 특히 HCV의 감염에 의한 간장 질환의 예방 및 치료를 하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)의 감염자는 세계에서 1 내지 2억명, 일본 국내에서는 200만명 이상으로 추측된다. 이들 환자의 약 50 ％가 만성 간염으로 이행되어 그 중 약 20 ％가 감염 후 30년 이상 지나 간경변, 간암이 된다. 간암의 약 90 ％의 원인이 C형 간염이라 한다. 일본 국내에서는 매년 2만명 이상의 환자가 HCV 감염에 따른 간암에 의해 사망하고 있다.
HCV는 1989년에 수혈 후 비(非) A 비(非) B형 간염의 주요 원인 바이러스로서 발견되었다. HCV는 엔벨로프(envelope)를 갖는 RNA 바이러스이고, 그의 게놈은 1쇄(+) RNA를 포함하며, 플라비바이러스(Flavivirus)과의 헤파시바이러스(Hepacivirus)속으로 분류된다.
HCV는 아직 분명하지 않은 원인에 의해 숙주의 면역 기구를 회피하기 때문에, 면역 기구가 발달한 어른이 감염된 경우에도 지속 감염이 성립되는 경우가 많고, 만성 간염, 간경변, 간암으로 진행하여, 수술에 의해 적출하더라도 비암부(non-cancerous site)에서 계속해서 발생하는 염증 때문에 간암이 재발하는 환자가 많은 것도 알려져 있다.
따라서, C형 간염의 유효한 치료법의 확립이 요구되고 있고, 그 중에서도 항염증제에 의해 염증을 억제하는 대처 요법과는 별도로, 환부인 간장에 있어서 HCV를 줄이거나 또는 근절시키는 약제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
현재, HCV 배제의 유일하게 유효한 치료법으로서 인터페론 치료가 알려져 있다. 그러나, 인터페론이 유효한 환자는 전체 환자의 1/3 정도이다. 특히 HCV 게놈 유형 1b에 대한 인터페론의 발휘 효율은 매우 낮다. 따라서, 인터페론을 대신하거나, 또는 그것과 병용할 수 있는 항 HCV약의 개발이 강하게 요망되고 있다.
최근, 리바비린(Ribavirin: 1-β-D-리보플라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복시아미드)가 인터페론과의 병용에 의한 C형 간염 치료약으로서 시판되고 있지만, 유효율은 여전히 낮아, 한층 더 신규한 C형 간염 치료약이 요망되고 있다. 또한, 인터페론 아고니스트, 인터루킨-12 아고니스트 등, 환자의 면역력을 증강시킴으로써 바이러스를 배제하는 수단도 시도되고 있지만, 아직 효과적인 약제는 발견되지 않았다.
HCV 유전자가 클로닝된 이래, 바이러스 유전자의 기구와 기능, 각 바이러스 단백질의 기능 등에 대한 분자 생물학적 해석은 급속히 진전되었지만, 숙주 세포내에서의 바이러스의 복제, 지속 감염, 병원성 등의 메카니즘은 충분히 해명되지 않았고, 현재로서는 신뢰할 수 있는 배양 세포를 이용한 HCV 감염 실험계는 구축되지 않았다. 따라서, 종래 항 HCV약을 평가하는 데 있어서 다른 근연 바이러스(allied virus)를 이용한 대체 바이러스 분석법을 이용해야만 하였다.
그러나, 최근 HCV의 비구조 영역 부분을 이용하여 시험관 내에서의 HCV 복제를 관측하는 것이 가능해짐으로써, 레플리콘 분석법에 의해 항 HCV약을 쉽게 평가할 수 있었다(비특허 문헌 1). 이 계에서의 HCV RNA 복제의 메카니즘은, 간 세포에 감염된 전장 HCV RNA 게놈의 복제와 동일하다고 생각된다. 따라서, 이 계는, HCV의 복제를 저해하는 화합물의 동정에 유용한 세포에 기초하는 분석계라고 할 수 있다.
본 특허에서 청구된 화합물은 상기 레플리콘 분석법에 의해 발견된 HCV의 복제를 저해하는 화합물이다. 이들 저해제는 HCV의 치료약이 될 가능성이 높다고 생각된다.
<비특허 문헌 1>
[브이ㆍ로우맨 등 (V. Roman, et al.) 저, 사이언스(Science), 1999년, 제285권, 제110-113 페이지]
본 발명은 바이러스 감염증, 특히 HCV의 감염에 의한 간장 질환의 예방 및 치료를 하기 위한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 본 발명의 화합물이 매우 강한 항 HCV 레플리콘 활성, 또한 HCV의 증폭 억제 효과를 가지고, 또한 시험관내의 세포 독성에 대해서는 경미하며, 또한 항 HCV 예방/치료제로서 매우 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키는 데 이르렀다.
<발명의 개시>
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (3)을 제공한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는, HCV 등의 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기, 또는 3-인돌릴기를 나타내고;
X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환(예를 들면, 피페라진환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 모르폴린환, 헥사메틸렌이민환 등)을 나타내며;
R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다.
(2) 상기 화학식 I(식 중의 각 기호는 상기 화학식 I과 동일한 의미이며, 단, A가 3-인돌릴기인 경우, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 2-이소펜테닐 또는 수소 원자이며, B가 옥소기이고, D가 수소 원자이며, E가 이중 결합을 나타내고, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 메톡시기인 경우를 제외함)로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
(3) 상기 화학식 I(식 중의 각 기호는 상기 화학식 I과 동일한 의미이며, 단, A가 3-인돌릴기인 경우, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기 또는 메톡시기인 경우를 제외함)로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 HCV 등의 바이러스 감염에 의한 질병을 예방 및(또는) 치료하기 위한 의약 조성물에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 치료라는 용어에는, 본 발명의 의약 조성물을 피험자에게 투여함으로써 HCV를 소멸 또는 경감시키는 것, 한층 더 HCV의 증폭(proliferation)을 억제하는 것, HCV의 감염에 의한 증상을 경감시키는 것이 포함된다. HCV의 감염에 의한 증상으로서는, C형 간염, 간경변, 간 섬유화, 간암 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C형 간염이다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄화수소기이며, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 것을 말한다. 또한, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄화수소기이며, 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 것을 말한다.
본 발명의 「프로드러그」란, 생리적 조건하 또는 가용매 분해에 의해서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염으로 변환되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 환자에게 투여되었을 때에는 불활성일 수 있지만, 생체내에서는 활성이 있는 화학식 I의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다.
본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
<화학식 I>
식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기, 또는 3-인돌릴기를 나타내고;
X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다.
2. 상기 1에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는 상기 1에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
<화학식 I'>
식 중, A, B, D, 결합 E, R1, R2 및 R3은 상기 1에 기재된 것과 같다.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, A가 4번 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, B가 옥소기, 수소 원자, 수산기, 또는 =N-OR6인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하고, 수산기, 아미노기 또는 -OZ(여기서, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
6. 상기 1 또는 2에 있어서, A가 4번 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이며, B가 옥소기, 수산기 또는 =N-OR6이고, R1, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하며, 수산기 또는 -OZ(여기서, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
7. 상기 6에 있어서, X가 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이고, B가 옥소기 또는 수산기이며, R1, R2 및 R3이 모두 수산기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
8. 상기 1 또는 2에 있어서, A가 3-인돌릴기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
9. 상기 8에 있어서, B가 옥소기 또는 수산기이고, R1, R2 및 R3이 모두 수산기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
10. 상기 1 또는 2에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
<제1번>
<제2번>
<제3번>
<제4번>
<제5번>
<제6번>
<제7번>
<제8번>
<제9번>
<제10번>
<제11번>
<제12번>
<제13번>
<제14번>
또는
<제15번>
11. 상기 1 또는 2에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
<제1번>
<제3번>
<제5번>
<제6번>
<제7번>
<제8번>
<제9번>
<제12번>
<제14번>
또는
<제15번>
12. 상기 1 또는 2에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
<제1번>
<제6번>
<제7번>
또는
<제8번>
13. 상기 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 감염증이 HCV 감염증인 의약 조성물.
14. 상기 13에 있어서, HCV 감염증이 C형 간염인 의약 조성물.
15. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<화학식 I>
식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기를 나타내고;
X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며, 단, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 2-이소펜테닐 또는 수소 원자이며, B가 옥소기이고, D가 수소 원자이며, E가 이중 결합을 나타내고, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 메톡시기인 경우를 제외한다.
16. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<화학식 I>
식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기를 나타내고;
X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며, 단, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기 또는 메톡시기인 경우를 제외한다.
17. 상기 15 또는 16에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<화학식 I'>
식 중, X, B, D, 결합 E, R1, R2 및 R3은 상기 15에 기재된 것과 같다.
18. 상기 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, X가 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이고, B가 수산기, 옥소기 또는 =N-OR6인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
19. 상기 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<제6번>
<제8번>
<제12번>
<제14번>
또는
<제15번>
20. 상기 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
<제6번>
또는
<제8번>
21. 상기 15 내지 20 중 어느 하나에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
22. 상기 21에 있어서, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
23. 상기 22에 있어서, 바이러스 감염증이 HCV 감염증인 의약 조성물.
24. 상기 23에 있어서, HCV 감염증이 C형 간염인 의약 조성물.
본 발명에 있어서 「탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸, 2-에틸부틸 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기」로서는, 예를 들면 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 프로펜-2-일, 3-부테닐(호모알릴), 2-이소펜테닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기」로서는, 예를 들면 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서 「탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기」란, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3-에틸부틸, 2-에틸부틸 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기」로서는, 예를 들면 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 프로펜-2-일, 3-부테닐(호모알릴), 2-이소펜테닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기」로서는, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기」로서는, 예를 들면 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 프로펜-2-일, 3-부테닐(호모알릴) 등이 포함된다.
본 발명에 있어서 「탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기」로서는, 예를 들면 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함된다.
상기 화합물 제1번은 국제 공개 공보 WO98/56755호에 개시되어 있고, 오레오바시디움(Aureobasidium)속의 미생물에서 유래하며, 칸디다ㆍ알비칸스, 크립토코커스ㆍ네오포르만스 등의 병원성 진균에 대한 항균 활성, 및 면역 반응을 저해하는 효과를 갖는 것이 알려져 있다. 상기 화합물 제9번은 국제 공개 공보 WO94/18157호에 개시되어 있고, 스쿠알렌 합성 저해제, 항진균제로서 유용한 것이 알려져 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법: 이 화합물 제1번은 푸사리움(Fusarium)속, 오레오바시디움(Aureobasidium)속 등의 사상균류이고, 상기 화합물을 생산하는 균주를 배양하여, 그 후 상기 균주의 배양물로부터 단리함으로써 제조할 수 있다.
또한, 상기 화합물 제1번을 출발 물질로 하여 하기에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I 및 I'로 표시되는 화합물류를 얻을 수 있다.
제조 방법 1: 상기 화합물 제1번을 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐, 라니(Raney) 니켈 등의 촉매의 존재하에 실온 또는 가열 조건하에서 수소화함으로써 디히드로체(E=단일 결합, 화합물 제7번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 2: 상기 화합물 제1번을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 수소화붕소 나트륨, 수소화트리메톡시붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨, 수소화붕소 리튬, 수소화디에틸알루미늄 나트륨, 리튬 알루미늄 히드리드 등의 환원제의 존재하에 실온 또는 냉각 조건하에서 환원함으로써 알코올체(B=수산기, 화합물 제8번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 3: 상기 화합물 제1번을 메탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 용매 중, 염산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 존재하에 실온 또는 냉각하에서 처리함으로써 탈알킬화체(X=수소, 화합물 제9번 등)을 얻을 수 있다. 또한, 상기 화합물 제9번을 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈, 산화백금 등의 촉매의 존재하에 실온 또는 가열 조건하에서 수소화함으로써 디히드로체(E=단일 결합, 또한 X=수소, 화합물 제10번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 4: 상기 화합물 제9번 등을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란 등의 용매 중에 실온 또는 가열 조건하에서 알킬할라이드, 알릴할라이드, 알키닐할라이드 등의 알킬화제로 처리함으로써 테트라알킬, 테트라알키닐 및 테트라알케닐화체(X=Z=알킬, 알키닐 또는 알케닐)을 합성할 수 있다. 또한, 본 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하, 메탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 물 등의 용매 중에서 실온 또는 가열 조건하에 처리함으로써 알킬, 알키닐 및 알케닐화체(X=알킬, 알키닐 또는 알케닐; 구체적으로는 화합물 제16, 17, 18, 19, 20번 등)을 합성할 수 있다.
제조 방법 5: 상기 화합물 제1번과 각종 아민을 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 수용성 카르보디이미드 염산염(WSCㆍHCl), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 축합제로 처리함으로써, 실온 또는 가열 조건하에서 대응하는 트리아미드체(R1=R2=R3=아미노기, 화합물 제11번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 6: 상기 화합물 제1번을 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈, 산화백금 등의 촉매의 존재하에서 실온 또는 가열 조건하에 수소화함으로써 테트라히드로체(E=단일 결합, 또한 X=분지 알킬, 화합물 제12번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 7: 상기 화합물 제1번을 테트라히드로푸란, DMF 및 디클로로메탄 등의 용매 중, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등의 축합제에 의해 각종 알코올(R-OH)과 반응시킴으로써, 실온 또는 가열 조건하에서 대응하는 트리에스테르(R1=R2=R3=R)을 얻을 수 있다. 또는, 상기 화합물 제1번을을 메탄올 및 디클로로메탄 등의 혼합 용매 중에서 아미드디히드로체 트리메틸실릴디아조메탄(TMSCHN2) 등으로 처리하여 트리메틸에스테르체(R1=R2=R3=CH3)를 얻을 수 있다.
제조 방법 8: 제조 방법 7에서 얻은 트리메틸에스테르체를 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등의 용매 중에서 4-톨루엔 술포닐 히드라지드 등의 히드라진 유도체로 처리함으로써 실온 또는 가열 조건하에서 대응하는 히드라지드체를 얻고, 본 히드라지드체를 카테콜 보란 등의 환원제로 처리한 후, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하, 에탄올, 메탄올 및 물 등의 용매 중에서 실온 또는 가열 조건하에 탈케토체(B=수소, 화합물 제13번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 9: 상기 화합물 제1번과 히드록실아민 또는 각종 O-치환 히드록실아민을 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에 실온 또는 가열 조건하에서 처리함으로써 대응하는 옥심에테르 및 옥심체(B=N-OR6 및 N-OH, 화합물 제14, 15번 등)을 얻을 수 있다.
제조 방법 10: 상기 화합물 제1번을 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 디에틸아미노술포트리플루오라이드(DAST) 등으로 처리하여 할로겐화체(B=불소)를 얻을 수 있다.
제조 방법 11: 상기 화합물 제1번과 각종 아민을 에탄올, 메탄올 및 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 중성 또는 약산성 조건하에서, 실온 또는 가열 조건하에 수소화시아노붕소 나트륨 또는 수소화트리아세톡시붕소 나트륨 등 환원제로 처리함으로써, 환원적 아미노화를 행하여 대응하는 아민체(B=-N(R4)(R5))를 얻을 수 있다.
<본 발명의 화합물의 제조 방법>
이 화합물, 예를 들면 제1번의 제조에 사용할 수 있는 균주는 푸사리움(Fusarium)속, 오레오바시디움(Aureobasidium)속 등의 사상균류(filamentous fungi)에 속하고, 상기 화합물을 생산할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 푸사리움ㆍ에스피(Fusarium sp.) F1476주(이하, 「F1476주」라 함), 오레오바시디움ㆍ에스피(Aureobasidium sp.) TKR2449주(국제 공개 공보 WO98/56755호) 등을 들 수 있다.
F1476주는 상기 화합물 제1번을 유리하게 생산하는 특성을 갖는 것이다. 또한, 상기 F1476주의 생리학적 성질은 하기에 나타내는 바와 같다:
생육 온도 범위는 10 내지 30 ℃이고, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 이다. 생육 가능 pH 범위는 3 내지 11이고, 바람직하게는 5 내지 7이다.
F1476주는 푸사리움 에스피. F1476라 표시하고, 독립 행정 법인 산업 기술 종합 연구소 특허 생물 기탁 센터(International Patent Organism Depositary National Institute of Advanced Industrial Science and Technology)에 2003년 2월 4일자로 수탁 번호 FERM BP-8920으로서 기탁되어 있다.
본 발명에 있어서는 상기 F1476주 이외에 F1476주의 자연 또는 인공적인 돌연 변이체, 또는 푸사리움속, 오레오바시디움속 등의 사상균류에 속하는 그 밖의 균종 등이며, F1476주의 생산능을 갖는 미생물을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 제1번의 화합물은, 상기 F1476주를 영양원 함유 배지에 접종하고, 이것을 배양함으로써 배양물을 얻을 수 있다. 상기 영양원 중 탄소원으로서는, 예를 들면 글루코오스, 플럭토오스, 사카로오스, 전분, 덱스트린, 글리세린, 당밀(molasses), 물엿, 유지류, 유기산 등을 들 수 있다.
상기 영양원 중 질소원으로서는, 예를 들면 대두분, 면실분, 옥수수즙(corn steep liquor), 카제인, 펩톤, 효모 엑기스, 고기 엑기스, 배아, 요소, 아미노산, 암모늄염 등의 유기 질소 화합물, 무기 질소 화합물 등을 들 수 있다.
상기 영양원 중 염류로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 인산염 등의 무기 염류 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 적절하게 조합하여 사용될 수도 있다.
상기 영양원은 단독으로 또는 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.
상기 영양원 함유 배지에는 필요에 따라서 철염, 구리염, 아연염, 코발트염 등의 중금속염; 비오틴, 비타민 B1 등의 비타민류; 그 밖에, 균의 생육을 돕고, 상기 화합물 제1번의 생산을 촉진시키는 유기물, 무기물 등을 적절하게 첨가할 수 있다.
상기 영양원 함유 배지에는 상기 영양원 이외에, 필요에 따라서 실리콘 오일, 폴리알킬렌글리콜에테르 등의 소포(消泡)제(antifoaming agent), 계면활성제 등을 더 첨가할 수 있다.
상기 화합물 제1번을 생산하는 균주를 상기 영양원 함유 배지에서 배양할 때에는, 생리 활성 물질의 생산을 미생물의 배양에 의해서 행할 때에 일반적으로 사용되는, 고체 배양법, 액체 배양법 등의 배양 방법을 채용할 수 있다.
상술한 배양 방법에 의해서 상기 화합물 제1번은 배양물 중에 축적된다. 본 발명에 있어서는 배양물 중에 축적된 상기 화합물 제1번을 공지된 방법에 의해 배양물 중에서 분리한 후, 필요에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
상기 분리는 배양물 전체를 아세트산에틸, 아세트산부틸, 클로로포름, 부탄올, 메틸이소부틸케톤 등의 비친수성 유기 용매로 추출함으로써 행할 수 있다. 또한, 배양물을 여과 또는 원심 분리에 의해서 배양액과 균체로 분리한 후, 배양액, 균체 각각으로부터 분리할 수도 있다.
상기 분리한 배양액으로부터 상기 화합물 제1번을 분리하는 데에는, 상기 비친수성 유기 용매로 추출하는 방법을 채용할 수도 있고, 또한 배양액을 흡착성 담체에 접촉시켜, 배양액 중의 상기 화합물 제1번을 담체에 흡착시킨 후, 용매로 용출하는 방법을 채용할 수도 있다.
상기 담체로서는, 예를 들면 활성탄, 분말 셀룰로오스, 흡착성 수지 등을 들 수 있다. 상기 용매로서는, 담체의 종류, 성질 등에 따라서 적절하게 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 예를 들면 함수 아세톤, 함수 알코올류 등의 수용성 유기 용매의 함수 용액 등을 적절하게 조합한 것 등을 들 수 있다.
상기 분리한 균체로부터 상기 화합물 제1번을 분리하기 위해서는, 아세톤 등의 친수성 유기 용매로 추출하는 방법을 채용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 이와 같이 하여 배양물 중에서 분리된 상기 화합물 제1번의 조추출물을 필요에 따라서 더욱 정제하는 공정을 수행할 수 있다.
상기 정제는 지용성 생리 활성 물질의 분리, 정제에 통상 사용되는 방법에 의해서 행할 수 있고, 이러한 방법으로서는, 예를 들면 실리카 겔, 활성 알루미나, 활성탄, 흡착성 수지 등의 담체를 이용하는 칼럼 크로마토그래피법, 고속 액체 크로마토그래피법 등을 들 수 있다. 실리카 겔을 담체로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피법을 채용하는 경우에는, 용출 용매로서는, 예를 들면 클로로포름, 아세트산에틸, 메탄올, 아세톤, 물 등을 들 수 있고, 이들은 2종 이상을 병용할 수 있다.
상기 고속 액체 크로마토그래피법을 채용하는 경우에는, 담체로서는, 예를 들면 옥타데실기, 옥틸기, 페닐기 등이 결합된 화학 결합형 실리카 겔; 폴리스티렌계 다공성 중합체 겔 등을 들 수 있고, 이동상으로서는, 예를 들면 함수 메탄올, 함수 아세토니트릴 등의 수용성 유기 용매의 함수 용액 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물 제1번은 그대로, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염으로서 의약으로 사용할 수 있다. 상기 염으로서는 약리학적으로 허용되는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염; 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔 술폰산, 나프탈렌 술폰산, 캄포술폰산 등의 유기산의 염; 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등의 염 등을 들 수 있다.
상기 의약 제제에 포함되는 유효 성분 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고, 넓은 범위에서 적절하게 선택되지만, 예를 들면 0.1 내지 99.5 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 90 중량％이다.
본 발명의 화합물을 통상법에 따라서 주요 약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미 교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에서 통상 사용할 수 있는 기지의 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단(單) 시럽(simple syrup), 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산 나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 4급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 예시할 수 있다.
또한, 정제는 필요에 따라서, 통상의 코팅(製皮)을 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 캡슐화된 정제(被包錠), 장용 코팅 정제, 필름 코팅 정제 또는 이중(二重) 정제, 다층 정제로 만들 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 글루코오스, 젖당, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다. 주사제로서 제조되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되며, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 모두 사용할 수 있으며, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성 용액을 제조하는 데 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시킬 수 있고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유할 수도 있다.
상기 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하고, 경구 투여, 조직내 투여(피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 등), 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 상기 의약 조성물은 이들 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 당연하다.
본 발명의 화합물 등 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 의약으로서 투여하는 경우, 항바이러스제로서의 용량은 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 후에 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은 사람에 대해서는, 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서 1 일당 1 내지 2000 mg의 범위이다. 상기 범위 미만의 용량으로 충분한 경우도 있지만, 반대로 상기 범위를 초과하는 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 다량으로 투여할 때는, 1 일 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
상기 경구 투여는 고형, 분말 또는 액상의 용량 단위로 행할 수 있고, 예를 들면 분말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 드롭제, 설하제, 그 밖의 제형 등에 의해 행할 수 있다.
상기 조직내 투여는, 예를 들면 용액이나 현탁제 등의 피하, 근육내 또는 정맥내 주사용의 액상 용량 단위 형태를 이용함으로써 행할 수 있다. 이것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면 수성이나 유성의 매체 등의 주사 목적에 적합한 비독성 액상 담체에 현탁 또는 용해시키고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균시킴으로써 제조된다.
상기 국소 투여(경피 투여 등)은, 예를 들면 액, 크림, 분말, 페이스트, 겔, 연고제 등의 외용 제제의 형태를 이용함으로써 행할 수 있다. 이것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일정량을, 외용 제제의 목적에 적합한 향료, 착색료, 충전제, 계면활성제, 보습제, 피부 연화제, 겔화제, 담체, 보존제, 안정제 등 중 1종 이상과 조합함으로써 제조된다.
상기 경직장적 투여는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면 팔미트산 미리스틸 에스테르 등의 고급 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 지방, 이들의 혼합물 등을 포함하는 저융점 고체에 혼입한 좌제 등을 이용하여 행할 수 있다.
상기 투여는, 예를 들면 용액이나 현탁제 등의 피하, 근육내 또는 정맥내 주사용의 액상 용량 단위 형태를 이용함으로써 행할 수 있다. 이것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면 수성이나 유성의 매체 등의 주사 목적에 적합한 비독성 액상 담체에 현탁 또는 용해시키고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균시킴으로써 제조된다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
본 발명에 사용되는 F 1476주는 2000년 1월 24일에 가마쿠라시 가마쿠라야마 남쪽 사면(斜面)에서 채집된 낙엽으로부터 2000년 2월 29일에 세정 여과법에 의해 분리한 사상균이다.
<배양의 여러 성상>
감자ㆍ포도당 한천 배지(PDA)상에서의 생육은 느려, 25 ℃, 근자외광 조사하에 10 일에 직경 12 mm에 달하고, 생육률은 1.5 내지 1.6 mm/일이며, 밀집한 균사총(叢)을 형성하고, 표면은 주름상으로 부풀어 올랐으며, 중앙부에 습한 분생자좌(conidiospore base)가 모였고, 주변부에는 가끔 현저하게 솜털상의 균사 덩어리가 만들어지며, 색조는 밝은 등(橙)색(살구색, Light orange, Light Apricot 내지 Apricot, 먼셀(Munsell) 5YR7/6 내지 7/10, 메투엔(Metuen) 6A6 내지 6B8), 이면은 엷은 등색 내지 등색(light orange, bright reddish orange, Tiger Lily, 먼셀 5-10YR7/10, 메투엔 6B8 내지 8A6).
어두운 곳에서는 생육률이 약간 나빠, 0.9 내지 1.1 mm/일이고, 색조는 보다 엷으며, 베이지(pale beige, Ivory, 먼셀 10YR9/2, 메투엔 4A3)이고, 이면은 밝고 붉은 황색(light reddish yellow, Naples Yellow), 그러나 균사의 색조가 진해지는 경우도 있고, 황토색 내지 회갈색(gold, Golden Ocher, light grayish brown, Blond, 먼셀 10YR5/4-8, 메투엔 5E5-8)이 되며, 이 경우의 이면은 어두운 황갈색(밤색, dark yellowish brown, Burnt Umber, 먼셀 10YR3/6).
맥아 엑기스 한천 배지(MA)상에서의 생육은 느려, 근자외광 조사하 11 일에 직경 11 mm에 달하고, 생육률은 1.0 mm/일이며, 밀집한 균사총을 형성하여 부풀어 올랐고, 양모상 내지 펠트상, 색조는 밝은 등색(light orange, Light Apricot, 먼셀 5YR8/6, 메투엔 6A6), 이면은 빛나는 오렌지색(bright orange, Nasturtium 0range, 먼셀 5YR7/12, 메투엔 6A7), 어두운 곳에서는 색조는 담색이 된다.
오트 밀 한천 배지(OA)상에서의 생육은 빨라, 근자외광 조사하 10 일에 직경 21 mm에 달하고, 생육률은 3.7 mm/일이며, 평탄하지만 중앙 부분에 다수의 분생자좌가 밀집하고, 입상을 나타낸다. 색조는 밝고 노란 등색(light yellowish orange, Maize, 먼셀 5YR7/8, 메투엔 6B6), 이면도 동일한 색이고, 어두운 곳에서의 색조는 담색이 된다.
합성 영양 한천 배지(SNA)상에서의 생육은 느려, 근자외광 조사하 7 일에 직경 13 mm에 달하고, 생육률은 1.6 mm/일이며, 평탄하고 얇은 콜로니를 형성하고, 펠트상 내지 양모상, 중앙 부분은 습한 분생자좌가 점재하며, 색조는 베이지(pale beige, Ivory, 먼셀 10YR9/2, 메투엔 4A3), 이면도 동일한 색이고, 어두운 곳에서도 동일한 생육을 나타낸다.
미우라 배지(LCA)상에서의 생육은 빨라, 근자외광 조사하 10 일에 직경 25 mm에 달하고, 생육률은 3.4 mm/일이며, 평탄하고 얇은 콜로니를 형성하고, 입상 내지 솜털상, 중앙 부분은 습한 분생자좌가 점재(点在)하며, 색조는 베이지(pale beige, Ivory, 먼셀 10YR9/2, 메투엔 4A3), 이면도 동일한 색이고, 어두운 곳에서도 동일한 생육을 나타낸다.
생육 온도 범위는 10 내지 30 ℃이고, 최적 생육 온도는 20 내지 30 ℃이다. 생육 pH 범위는 pH 3 내지 11이고, 최적 pH는 pH 5 내지 7이다.
<형태적 성상>
SNA상에서는, 분생자좌는 주로 기중균사로부터 수직으로 상승하여 분지하고, 그의 분지 또는 분생자좌에 직접 피알라이드를 윤생(輪生)하여 복잡한 분생자 구조를 형성한다. 때때로 기중균사에 직접 피알라이드를 단생하는 경우도 있다. 한천 표면 위를 기는 균사로부터 분생자 구조가 형성되어, 공중으로 상승하지 않는 경우도 있다. 분생자좌는 10 내지 30 ㎛의 길이가 된다. 피알라이드는 원통형이고, 선단에는 통상 현저한 컵 구조를 가지며, 4.0 내지 20.0×2.5 내지 3.0 ㎛의 크기이다. 피알로형 분생자는 피알라이드 선단에 점액질이며 괴상으로 집합하여 형성되고, 전형적으로는 초승달형으로 기저부에 명료한 족세포를 가지며, 선단 세포는 가늘게 신장되거나 때때로 둔두(鈍頭)이고, 통상은 만곡하며, 때때로 장타원형 내지 원통형, 1-3(4) 격벽, 6.8 내지 30.0×1.9 내지 4.9 ㎛, L/W 3.7 내지 8.1(평균, 19.3×3.8 ㎛, L/W 5.2)이다. 후막 포자는 확인되지 않는다.
<동정>
밝은 색의 균사로부터 형성되는 복잡한 방상(房狀)의 분생자 구조는 때때로 분생자좌가 되고, 분생자는 원통형의 피알라이드 선단에서 내생적으로 생기는 피알로형이며, 밝은 색, 특징적인 배 모양 내지 초생달 모양의 2 내지 5 세포가 된다. 이상의 형태적 특징으로부터, 본 균 F1476주는 불완전균 푸사리움속에 속하는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 균을 푸사리움 에스피 F 1476주라고 동정하였다.
<참고 문헌>
Gerlach, W. and Nirenberg, H. 1982 The genus Fusarium - a pictorial atlas. Mitt. Biol. Bundesanst. Land- u. Forstwirtsch. Berlin-Dahlem 209:1-406.
Booth, C. 1971. The genus Fusarium. CMI, Kew, Surrey, 237pp.
Carmichael, J. W., Kendrich, B., Conners, I. L. and Sigler, L. 1980. Genera of Hyphomycetes. University of Alberta Press, Edmonton.
Gams, W. 1971. Cephalosporium-artige Schimmelpilze(Hyphomycetes) Gustav Fischer Verlag, Stuttgart. 262pp.
<실시예 2>
F1476주의 사면 배양으로부터 일백금이를, 100 mL의 액체 배지(글루코오스 2 ％, 글리세롤 1.5 ％, 감자 전분 1 ％, 폴리펩톤 0.25 ％, 효모 엑기스 0.35 ％, 탄산칼슘 0.5 ％, 염화나트륨 0.3 ％, 황산아연 7 수화물 0.005 ％, 황산구리 5 수화물 0.0005 ％, 황산망간 4 수화물 0.0005 ％, 구운 대두(toasted soya) 1 ％)를 넣은 500 ml 용량의 배플(臍; baffle)을 갖는 삼각 플라스크 25개에 접종하고, 25 ℃, 3 일간 진탕 배양하여(진탕 속도 220 rpm), 종배양액을 얻었다. 이 종배양액 16 mL를 고체 배지(압맥 40 g, SF1 용액(효모 엑기스 0.1 ％, 타르타르산 나트륨 0.05 ％, 인산 2 수소칼륨 0.05 ％) 24 ml)를 넣은 500 ml 용량의 배플을 갖는 삼각 플라스크 125개에 접종하고, 25 ℃, 11 일간 진탕 배양하였다. 이렇게 배양한 배양물에 n-부탄올 12.5 L를 첨가하고, 하룻밤 침윤, 방치 후 여과하여 n-부탄올 추출액을 얻었다. 이와 같이 하여 얻어진 추출액을 농축한 후, 물 1 L에 현탁시키, 염산으로 pH를 2로 조정한 후에 아세트산에틸 1.1 L로 추출하였다. 수층은 다시 1.1 L의 아세트산에틸로 추출하여, 1회째의 추출물과 합하였다. 이 아세트산에틸 추출액(2.2 L)에 물 0.9 L를 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정한 후 분배를 행하였다. 얻어진 수층에 다시 아세트산에틸 1 L를 첨가하고, 염산으로 pH를 3으로 조정한 후, 추출하였다. 얻어진 수층은 다시 아세트산에틸 1 L로 추출을 행하였다. 이와 같이 하여 얻어진 아세트산에틸 추출액(2 L)을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 건고하여 조추출물 567 mg을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시켜 하기에 나타내는 조건 1에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 반복함으로써 화합물 1을 포함하는 분획(분획 1)과 화합물 2와 화합물 3을 포함하는 분획(분획 2), 화합물 4와 화합물 5와 화합물 6을 포함하는 분획(분획 3)을 얻었다. 분획 1을 감압 농축함으로써 화합물 1을 380 mg의 백색 분말로서 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 1
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소 (Tosoh))
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG80, 20 mm×250 mm)(시세이도 (Shiseido) 제조)
이동상: 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(15 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
화합물 1의 물리 화학적 성상
분자량 659
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 660(M+H+)
FAB-MS(네가티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 658(M-H-)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 3>
실시예 2에서 얻어진 분획(분획 2, 345 mg)을 또한 하기에 나타내는 조건 2에서 분취 고속 액체 크로마토그래피(preparative high performance liquid chromatography)를 행함으로써 화합물 2를 포함하는 분획(분획 2-1, 41.4 mg)과 화합물 3을 포함하는 분획(분획 2-2, 4.9 mg)으로 분리하였다. 분획 2-1은 또한 하기에 나타내는 조건 3에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행하여 화합물 2를 포함하는 분획을 얻었다. 얻어진 분획을 감압 농축함으로써 화합물 2를 29.5 mg의 백색 분말로서 단리하였다. 동일하게 분획 2-2를 조건 4에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행함으로써, 화합물 3을 3 mg의 백색 분말로서 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 2
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG80, 20 mm×250 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(65 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
고속 액체 크로마토그래피의 조건 3
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK SPERIOREX ODS(20 mm×250 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(65 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
고속 액체 크로마토그래피의 조건 4
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK C8(SG120, 20 mm×250 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(65 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
화합물 2의 물리 화학적 성상
분자량 673
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 674(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
화합물 3의 물리 화학적 성상
분자량 687
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 688(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 4>
실시예 2에서 얻어진 분획(분획 3, 453 mg)을 또한 상기에 나타내는 조건 2에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행함으로써 화합물 4를 포함하는 분획(분획 3-1)과 화합물 5를 포함하는 분획(분획 3-2, 16.4 mg)과 화합물 6을 포함하는 분획(분획 3-3, 26.5 mg)으로 분리하였다. 분획 3-1을 감압 농축함으로써 화합물 4를 2 mg의 백색 분말로서 얻었다. 분획 3-2는 또한 하기에 나타내는 조건 5에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행하여 화합물 5를 포함하는 분획을 얻었다. 얻어진 분획을 감압 농축함으로써 화합물 5를 4 mg의 백색 분말로서 단리하였다. 동일하게 분획 3-3을 조건 5에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행함으로써, 화합물 6을 6 mg의 백색 분말로서 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건 5
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG80, 20 mm×250 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.01 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(50 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
화합물 4의 물리 화학적 성상
분자량 607
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 608(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
화합물 5의 물리 화학적 성상
분자량 614
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 615(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
화합물 6의 물리 화학적 성상
분자량 675
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 676(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 5>
화합물 7의 합성
화합물 1(5 mg, 0.0075 mmol)의 메탄올 용액(2 mL)에 10 ％ Pd-C(1 mg)을 첨가하여 수소 가스 분위기하에 실온에서 24 시간 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 하기에 나타내는 조건에서 분취 고속 액체 크로마토그래프를 행하여 정제하고, 화합물 7(1.7 mg, 34 ％)를 무색 유상(油狀) 물질로서 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건
장치: CCPP-D, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG, 4.6 mm×150 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.005 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.005 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(65 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
화합물 7의 물리 화학적 성상
분자량 661
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 662(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 6>
화합물 8의 합성
화합물 1(22 mg, 0.033 mmol)의 메탄올 용액(1.5 mL)에 수소화붕소 나트륨(13 mg, 0.33 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산 수용액으로 중화시키고, 용매를 감압 증류 제거(留去)하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄(10 mL)를 첨가하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 메가 본드 엘루트 디올(500 mg, 바리안사)에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올(30:1) 용출부로부터 화합물 8(11 mg, 51 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 8의 물리 화학적 성상
분자량 661
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 662(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 7>
화합물 9의 합성
화합물 1(30 mg, 0.045 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL)와 6 N 염산 수용액(0.5 mL)의 혼합 용액에 첨가하여 50 ℃에서 5 분간 교반하고, 그 후 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물(15 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(15 mL)로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수(15 mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 9(24 mg, 91 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 9의 물리 화학적 성상
분자량 591
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 592(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 8>
화합물 10의 합성
화합물 9(12 mg, 0.020 mmnol)의 메탄올 용액(1 mL)에 10 ％ Pd-C(3 mg)을 첨가하여 수소 가스 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DIOLF 254s, 머크사, 전개 용매: 디클로로메탄/메탄올(10:1), Rf값: 0.4)로써 전개하여 정제하고, 화합물 10(3 mg, 25 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 10의 물리 화학적 성상
분자량 593
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 594(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 9>
화합물 11의 합성
화합물 1(20 mg, 0.030 mmol)의 DMF 용액(1 mL)에 염화암모늄(7.3 mg, 0.136 mmol), 수용성 카르보디이미드 염산염(WSCㆍHCl)(28 mg, 0.145 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(22 mg, 0.145 mmol), N,N-디소프로필에틸아민(DIPEA)(174 μL, 0.145 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸(20 mL)에 용해시키며, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL) 및 포화 식염수(20 mL)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 하기에 나타내는 조건에서 분취 고속 액체 크로마토그래피를 행하여 정제하고, 화합물 11(4.4 mg, 22 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피의 조건
장치: CCPS, MCPD-3600 시스템(도소)
칼럼: CAPCELL PAK C18(UG, 4.6 mm×150 mm)(시세이도 제조)
이동상: 0.005 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 0.005 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴에 의한 용매 구배 용출(65 ％ 아세토니트릴 내지 98 ％ 아세토니트릴, 단계적)
화합물 11의 물리 화학적 성상
분자량 656
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 657(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 10>
화합물 12의 합성
화합물 1(80 mg, 0.12 mmol)의 메탄올 용액(10 mL)에 10 ％ Pd-C(10 mg)을 첨가하여 수소 가스 분위기하에 실온에서 20 시간 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DIOL F254s, 머크사, 전개 용매: 디클로로메탄/메탄올(10:1), Rf값: 0.8)로써 전개하여 정제하고, 화합물 12(41 mg, 51 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 12의 물리 화학적 성상
분자량 663
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 664(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 11>
화합물 13의 합성
a) 화합물 1의 트리메틸에스테르체의 합성
화합물 1(260 mg, 0.39 mmol)의 메탄올(15 mL)-디클로로메탄(15 mL) 혼합 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 10 v/v％ 헥산 용액(4.3 mL)를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 메가 본드 엘루트 실리카 겔(2 g, 바리안사)로써 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(1:1) 용출부로부터 화합물 1의 트리메틸에스테르체(230 mg, 83 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 1의 트리메틸에스테르체의 물리 화학적 성상
분자량 701
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 702(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
b) 히드라지드체의 합성
상기 화합물 1의 트리메틸에스테르체(21 mg, 0.030 mmol)의 메탄올 용액(2 mL)에 4-톨루엔 술포닐 히드라지드(6.7 mg, 0.036 mmol)을 첨가하여 1.5 시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 24 시간 감압하에 건조시켰다. 잔사를 무수 클로로포름(2 mL)에 용해시키고, 1 M 카테콜 보란 테트라히드로푸란 용액(75 μL, 0.075 mmol)을 0 ℃에서 첨가하여 동일한 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(20 μL)를 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 아세트산나트륨(8 mg, 0.060 mmol)과 디메틸술폭시드(32 μL)를 더 첨가하여 1 시간 가열 환류하였다. 반응액에 물(20 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(20 mL)로써 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(실리카 겔 F254, 머크사, 전개 용매: 헥산/아세트산에틸(3:1), Rf값: 0.3)로써 전개하여 정제하고, 히드라지드체(11 mg, 54 ％)를 백색 분말로서 얻었다.
히드라지드체의 물리 화학적 성상
분자량 687
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 688(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
c) 화합물 13의 합성
상기 히드라지드체(10 mg, 0.015 mmol)의 에탄올 용액(1 mL)에 1 M 수산화리튬 수용액(0.15 mL, 0.15 mmol)을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산 수용액으로 중화시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(DIOL F254s, 머크사, 전개 용매: 디클로로메탄/메탄올(10:1), Rf값: 0.5)로써 전개하여 정제하고, 화합물 13(3 mg, 35 ％)를 백색 분말로서 얻었다. 또한, 본 실시예에서 화합물 13은, 티로신 부분의 입체 배치가 라세미체로 되어 있는 화합물로서 얻어졌다.
화합물 13의 물리 화학적 성상
분자량 645
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 646(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 12>
화합물 14의 합성
화합물 1(10 mg, 0.015 mmol)과 O-(2-아미노에틸)-히드록실아민 이염산염(4.5 mg, 0.030 mmol)을 피리딘(0.2 mL)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(DIOL F254s, 머크사, 전개 용매: 디클로로메탄/메탄올(5:1), Rf값: 0.5)로써 전개하여 정제하고, 화합물 14(Ro 4575919)(7.7 mg, 71 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 14의 물리 화학적 성상
분자량 717
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 718(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 13>
화합물 15의 합성
화합물 1(10 mg, 0.015 mmol)과 O-메틸히드록실아민 염산염(2.5 mg, 0.030 mmol)을 피리딘(0.2 ml)에 용해시키고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 메가 본드 엘루트 디올(500 mg, 바리안사)로써 정제하였다. 디클로로메탄/메탄올(25:1) 용출부로부터 화합물 15(9.6 mg, 92 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 15의 물리 화학적 성상
분자량 688
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 689(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
또한, 상술한 것과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성할 수 있다.
<제16번>
<제17번>
<제18번>
<제19번>
<제20번>
또한, 이하의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I의 화합물의 약리 활성을 실시예에 의해 설명한다.
<실시예 14>
1-1(공정 1-1)
문헌에 기재된 방법(J. 0rg. Chem. 1989, 45, 5522, B. E. Marron, et al)에 따라서 화학식:
의 화합물 a(70.1 g)을 합성하고, 이 화합물 a의 무수 디에틸에테르(700 ml)용액을 0 ℃로 냉각시키며, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(414 mmol, 121 ml, 70 ％ 톨루엔 용액)을 천천히 첨가하였다. 시약의 첨가를 종료하고 5 분 후에 빙욕을 치우고, 실온에서 1 시간 교반을 계속하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각시키고, 무수 아세트산에틸(19.8 ml, 203 mmol)을 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 10 분 교반한 후, -78 ℃로 냉각시키고, 요오드(76.1 g, 300 mmol)을 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 승온하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응액을 셀라이트로 흡인 여과한 후에 유기층을 분리하고, 수층을 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 감압 농축하여, 조정제의 표제 화합물(100 g)을 밝은 차(茶)색의 유상 물질로서 얻었다. 얻어진 조정제물은 다음 반응에 그대로 사용하였다.
화합물 b의 물리 화학적 성상
분자량 466
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 467(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-2(공정 1-2)
상기 반응에서 얻어진 화합물 b의 디클로로메탄 용액(300 ml)를 0 ℃로 냉각시키고, 디히드로피란(22.7 ml, 248 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 피리디늄 파라톨루엔 술폰산(260 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후 중조수를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 분리한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후에 감압 농축하였다. 얻어진 조정제의 화합물 c(108 g)은 다음 반응에 그대로 사용하였다.
화합물 c의 물리 화학적 성상
분자량 550
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 551(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-3(공정 1-3)
조정제의 화합물 c(4.73 g)을 무수 디에틸에테르(30 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. tert-부틸리튬(17.2 mmol, 10.7 ml, 1.6 N 펜탄 용액)을 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 1 시간 교반한 후, 파라포름알데히드(18.9 mmol, 570 mg)을 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분, 0 ℃로 승온하여 1 시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 소량의 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1부터 4:1)로 정제하여, 화합물 d(1.635 g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 d의 물리 화학적 성상
분자량 454
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 455(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-4(공정 1-4)
화합물 d(344 mg, 0.76 mmol)과 이미다졸(77 mg, 1.14 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 ml)를 0 ℃로 냉각시키고, tert-부틸디페닐클로로실란(0.2 ml, 0.76 mmol)을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 조정제의 화합물 e(554 mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 e의 물리 화학적 성상
분자량 692
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 715(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-5(공정 1-5)
화합물 e(1.16 g, 1.67 mmol)의 에탄올 용액(6 ml)에 피리디늄 파라톨루엔 술폰산(90 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 농축하여, 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하여, 화합물 f(825 mg, 81 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 f의 물리 화학적 성상
분자량 608
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 631(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-6(공정 1-6)
회전자가 들어간 둥근 바닥 플라스크를 감압하에 가열 건조시킨 후 질소 치환하고, 이 안에 무수 디클로로메탄(60 ml)를 첨가하여 -20 ℃로 냉각시켰다. 티탄 테트라이소프로폭시드(2.33 ml, 7.88 mmol), L-(+)-타르타르산디에틸(1.62 ml, 9.46 mmol)을 차례로 첨가하고, 15 분 교반한 후에 화합물 f(4.80 g, 7.88 mmol)의 디클로로메탄 용액(30 mL)를 첨가하여 15 분 교반하였다. -25 ℃로 냉각시키고, tert-부틸히드로퍼옥시드(5.25 ml, 15.8 mmol, 3 N 디클로로메탄 용액)을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후 -20 ℃에서 2 시간 교반하고, 디메틸술피드(1.1 ml)를 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 더 교반하였다. 반응액에 10 ％ 타르타르산 수용액을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 소량의 디클로로메탄으로 추출하며, 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1)로 정제하였다. 화합물 g(4.78 g, 97 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다. 부제(不齊) 수율(>95 ％ee)은 상당하는 MTPA 에스테르의 NMR 분석에 의해 구하였다.
화합물 g의 물리 화학적 성상
분자량 624
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 647(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-7(공정 1-7)
질소 분위기하, 이후에 기재하는 제조예 1의 공정 2-3에서 제조하는 화합물 α(10.45 g, 37.2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(100 ml)에, 비스시클로펜타디에닐 지르코늄 히드라이드 클로라이드(10.11 g, 37.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 클로라이드(24.7 ml, 74 mmol, 3 N 테트라히드로푸란 용액)을 첨가하여 5 분 교반하였다. 이 용액에 1가의 요오드화 구리(500 mg, 7.2 mmol)을 첨가하여 서서히 -30 ℃까지 승온하였다. 화합물 g(4.49 g)의 무수 테트라히드로푸란 용액(70 ml)를 20 분에 걸쳐 첨가하여, 적하 종료 후 -25 ℃에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 점차로 실온까지 승온하였다. 혼합물을 10 시간 실온에서 교반하고, 생성된 백색 고체를 셀라이트로 여과 분리하였다. 셀라이트를 아세트산에틸로 잘 세정하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 소량의 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후에 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1부터 9:1)로 정제하여, 화합물 h(5.96 g, 91 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 h의 물리 화학적 성상
분자량 907
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 906(M-H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-8(공정 1-8)
화합물 h(5.30 g, 5.84 mmol)을 디클로로메탄(200 ml)와 2,2-디메톡시프로판(150 ml)에 용해시키고, 피리디늄 파라톨루엔 술폰산(15 mg, 0.058 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중조수를 첨가하여 반응을 정지시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조 후 감압하에 농축하여 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하였다. 화합물 i(4.69 g, 86 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 i의 물리 화학적 성상
분자량 947
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 946(M-H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-9(공정 1-9)
화합물 i(4.39 g, 4.64 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(50 ml)를 0 ℃로 냉각시키고, 불화테트라부틸암모늄(10.2 ml, 10.2 mmol, 1 M 테트라히드로푸란 용액)과 아세트산(0.53 ml, 9.27 mmol)을 첨가하였다. 서서히 실온까지 승온하고, 2 일간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1부터 3:2)로 정제하고, 화합물 j(1.73 g, 81 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 j의 물리 화학적 성상
분자량 470
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) 493(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-10(공정 1-10)
질소 분위기하, 염화옥살릴(0.575 ml, 6.6 mmol)의 무수 디클로로메탄 용액(17 ml)를 -78 ℃로 냉각시키고, 디메틸술폭시드(0.936 ml, 13.2 mmol)의 디클로로메탄 용액(1 ml)를 적하하여 15 분간 교반하였다. 화합물 j(388 mg, 0.824 mmol)의 디클로로메탄 용액(5 ml)를 천천히 적하하였다. 혼합물을 1 시간 동일한 온도에서 교반한 후 트리에틸아민(3 ml, 21.4 mmol)을 첨가하여 30 분 더 교반하였다. 냉각욕을 치우고, 용액에 질소 기류를 분무하여 저비점의 화합물을 제거하며, 계속해서 감압하에 건조시켰다. 잔사에 디에틸에테르(15 ml)를 첨가하고, 불용물을 여과 분리하여 농축하였다. 이 조작을 2회 행한 후, 얻어진 잔사를 즉시 다음 반응에 사용하였다.
상기 조(粗)정제 디알데히드를 2-메틸-2-프로판올(24 ml), 2-메틸-2-부텐(6 ml)에 용해시키고, 5 내지 7 ℃ 정도로 냉각시켰다. 이 용액에 아염소산나트륨(745 mg, 8.24 mmol)과 인산이수소나트륨(745 mg, 6.21 mmol)의 수용액(7.45 ml)를 천천히 적하하였다. 2 시간 후 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 인산이수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 5로 조절하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 농축하여 얻어지는 담황색의 유상 잔사를 더 이상 정제하지 않고 즉시 다음 반응에 사용하였다.
조정제의 디카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈(4.5 ml)에 용해시키고, 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 감압하에 저비점 화합물을 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하여, 화합물 k(340 mg, 60 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 k의 물리 화학적 성상
분자량 610
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) (M+H+) 611, (M+Na+) 633
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-11(공정 1-11)
화합물 k(340 mg, 0.556 mmol)을 테트라히드로푸란(1 ml)에 용해시키고, 80 ％ 아세트산 수용액(10 ml)를 첨가하여 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 중조수 중에 천천히 첨가하여 아세트산을 중화시킨 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 계속해서 여과, 감압 농축하여 화합물 l(290 mg, 99 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 l의 물리 화학적 성상
분자량 526
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA) (M+H+) 527, (M+Na+) 549
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-12(공정 1-12)
아세톤(45 ml)를 0 ℃로 냉각시키고, 존즈(Jones) 시약(0.48 ml, 0.9 mmol, 1.89 N)을 첨가하였다. 이 혼합물에 화합물 l(216 mg, 0.41 mmol)의 아세톤 용액(3 ml)를 서서히 적하하였다. 동일한 온도에서 1 시간 교반한 후에, 아황산수소나트륨 수용액을 반응액의 황색이 없어져 암녹색의 침전이 나타날 때까지 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이것에 포화 식염수(20 ml)를 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 50:1부터 20:1)로 정제하여, 화합물 m(198 mg, 89 ％)를 담황색의 유상 물질로서 얻었다.
화합물 m의 물리 화학적 성상
분자량 541
ESI(LC/MS 포지티브 모드) (M+H+)542
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-13(공정 1-13)
화합물 m(6.4 mg, 0.012 mmol), (S)-4-(2-부티닐옥시)페닐알라닌 t-부틸에스테르 염산염(4.6 mg, 0.014 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1 ml)를 -10 ℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.005 ml, 0.026 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(7.0 mg, 0.017 mmol)을 차례로 첨가하였다. 천천히 실온까지 승온하여 철야 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후에 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 7:3)로 정제하여 화합물 n(8.4 mg, 88 ％)을 무색 고체로서 얻었다.
화합물 n의 물리 화학적 성상
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 834 (M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-14(공정 1-14)
화합물 n(8.4 mg)의 디클로로메탄 용액(3 ml)를 0 ℃로 냉각시키고, 아니솔(0.01 ml), 트리플루오로아세트산(1 ml)를 차례로 첨가하였다. 천천히 실온까지 승온하여 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 벤젠으로 2회 공비시킨 후, 잔사를 메가 본드 엘루트 디올(500 mg, 바리안사)(디클로로메탄-메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 21(5.3 mg, 80 ％)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 21의 물리 화학적 성상
분자량 643
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 644(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<제조예 1>
제조예 1에 있어서는, 실시예 14의 공정 1-7에서 사용되는 화합물 α의 합성 방법을 설명한다.
공정 2-1
N,O-디메틸히드록실아민 염산염(63.3 g, 0.65 mol), 수용성 카르보디이미드 염산염(WSC HCl)(124 g, 0.65 mol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(99.3 g, 0.65 mol), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(220 ml, 1.3 mol)의 디클로로메탄 용액(500 ml)에 8-노닌산(50 g, 0.32 mol)을 0 ℃에서 적하하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(400 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(400 ml) 및 포화 식염수(300 ml)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(와코겔 C-300, 500 g, 와코 쥰야꾸)로써 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(20:1) 용출부로부터 화합물 β(60 g, 94 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 β의 물리 화학적 성상
분자량 197
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 198 (M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
공정 2-2
상기 화합물 β(7 g, 0.035 mol)의 테트라히드로푸란 용액(100 ml)에 n-헵틸마그네슘 브로마이드의 1 M 디에틸에테르 용액(100 mL, 0.1 mol)을 -10 ℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)를 첨가하고, 물(100 mL)를 더 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 혼합물을 물(300 ml)로 희석하고, 아세트산에틸(400 ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수(30 ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시키며, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(와코겔 C-300, 250 g, 와코 쥰야꾸)로써 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(100:1) 용출부로부터 화합물 γ(7.8 g, 93 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 γ의 물리 화학적 성상
분자량 236
EI-MS 236(M+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
공정 2-3
상기 화합물 γ(7.8 g, 0.033 mol), 에틸렌글리콜(18 mL, 0.33 mol), 톨루엔 술폰산 1 수화물(125 mg, 0.66 mmol)을 벤젠(150 ml)에 첨가하고, 딘 스타크 수분리기를 부착한 환류 냉각관을 장착하여 20 시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ml), 물(50 ml), 계속해서 포화 식염수(50 ml)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메가 본드 엘루트 실리카 겔(10 g, 바리안사)로써 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(20:1) 용출부로부터 화합물 α(8.9 g, 97 ％)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
화합물 α의 물리 화학적 성상
분자량 280
EI-MS 280(M+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
이하의 실시예 15 내지 19의 화합물은 실시예 14에 기재한 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
<실시예 15>
화합물 22의 물리 화학적 성상
분자량 635
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 636(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 16>
화합물 23의 물리 화학적 성상
분자량 647
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 648(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 17>
화합물 24의 물리 화학적 성상
분자량 633
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 634(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 18>
화합물 25의 물리 화학적 성상
분자량 631
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 632(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<실시예 19>
화합물 26의 물리 화학적 성상
분자량 605
ESI(LC/MS 포지티브 모드) 606(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동값 δ:
<레플리콘 분:석>
HCV-RNA의 카피수를 정량하기 위해서 HCV-RNA 중에 리포터 유전자로서 반디 유래의 루시페라제 유전자를 도입한 것을 구축하였다. 크리거(Krieger) 등 (J. Virol. 75:4614)의 방법에 따라서, HCV 유전자의 IRES(Internal Ribosome Entry Site)의 바로 아래에 네오마이신 내성 유전자와 융합하는 형태로 루시페라제 유전자를 도입하였다. 시험관내에 해당 RNA를 합성 후, 전기 천공법(electroporation)으로 Huh7 세포에 도입하고, G418 내성 클론으로서 단리하였다.
반디ㆍ루시페라제 HCV 레플리콘 세포(3-1)을 5 ％ 소태아 혈청(Hyclone cat. No. SH30071.03)을 포함하는 둘벳코(Dulbecco's) MEM(Gibco cat. No.10569-010)에 현탁하고, 96웰 플레이트에 5000 세포/웰로 파종하여 5 ％ CO2, 37 도에서 하룻밤 배양하였다. 약 20 시간 후, 희석한 화합물을 웰당 10 μl 첨가하고, 3 일간 더 배양하였다. 분석 플레이트를 2 계통 준비하여, 하나는 백색 플레이트, 다른 하나는 클리어 플레이트로 분석을 행하였다. 배양 종료 후, 백색 플레이트는 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라제 분석 시스템(Promega cat.No. E2520)에 이용하였다. 즉, 웰당 100 μl의 시약을 넣어 3 내지 4회 피펫으로 섞고, 5 분간 방치 후에 1450 MicroBeta TRILUX(월랙(WALLAC))에서 발광을 측정하였다. 세포 미첨가의 값을 백 그라운드로 하여 모든 값으로부터 차감하고, 약제 미첨가의 값을 저해 0 ％로 하여 약제의 IC50(50% 저해 농도)를 산출하였다.
<세포 독성 시험>
세포 독성의 측정에는 셀 카운팅 키트(Cell counting kit)-8(Dojindo cat. no. CK04)를 이용하였다. 즉, 10 μl의 셀 카운팅 키트-8을 클리어 플레이트에 첨가하여 37 도에서 30 내지 60 분간 보온하였다. 96웰 플레이트 리더로써 파장 450 nm, 대조 파장 630 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 미첨가의 값을 백그라운드로서 모든 값으로부터 차감하고, 약제 미첨가의 값을 저해 0 ％로 하여 약제의 CC50(50 ％ 세포 저해 농도)를 산출하였다.
화합물 번호 레플리콘 IC50 [μM] 세포 독성 CC50 [μM]
1 0.002 >5
2 0.128 >1
3 0.076 >1
4 0.103 >1
5 0.082 >1
6 0.007 >1
7 0.002 >5
8 0.005 >5
9 0.020 >5
10 0.245 >50
11 0.262 >5
12 0.072 >5
13 0.1 >50
14 0.020 22
15 0.020 >50
21 0.001 >5
22 0.017 >1
23 0.001 >1
24 0.002 >1
25 0.001 >1
26 0.003 >1
본 발명의 화합물은 매우 강한 항 HCV 활성 및 HCV의 증폭 억제 효과를 가지고, 또한 생체내 세포 독성에 대해서는 경미하기 때문에, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 항 HCV 예방/치료제로서 매우 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
    <화학식 I>
    식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기, 또는 3-인돌릴기를 나타내고;
    X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
    B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
    R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
    D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
    결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
    Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
    <화학식 I'>
    식 중, A, B, D, 결합 E, R1, R2 및 R3은 제1항에 기재된 것과 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 4번 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 옥소기, 수소 원자, 수산기, 또는 =N-OR6인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하고, 수산기, 아미노기 또는 -OZ(여기서, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 4번 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이며, B가 옥소기, 수산기 또는 =N-OR6이고, R1, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하며, 수산기 또는 -OZ(여기서, Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, X가 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이고, B가 옥소기 또는 수산기이며, R1, R2 및 R3이 모두 수산기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 3-인돌릴기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, B가 옥소기 또는 수산기이고, R1, R2 및 R3이 모두 수산기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
    <제1번>
    <제2번>
    <제3번>
    <제4번>
    <제5번>
    <제6번>
    <제7번>
    <제8번>
    <제9번>
    <제10번>
    <제11번>
    <제12번>
    <제13번>
    <제14번>
    또는
    <제15번>
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
    <제1번>
    <제3번>
    <제5번>
    <제6번>
    <제7번>
    <제8번>
    <제9번>
    <제12번>
    <제14번>
    또는
    <제15번>
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
    <제1번>
    <제6번>
    <제7번>
    또는
    <제8번>
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염증이 HCV 감염증인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, HCV 감염증이 C형 간염인 의약 조성물.
  15. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
    <화학식 I>
    식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기를 나타내고;
    X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
    B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
    R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
    D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
    결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
    Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며,
    단, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 2-이소펜테닐 또는 수소 원자이며, B가 옥소기이고, D가 수소 원자이며, E가 이중 결합을 나타내고, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 메톡시기인 경우를 제외한다.
  16. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
    <화학식 I>
    식 중, A는 -OX로 치환된 페닐기를 나타내고;
    X는 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며;
    B는 수소 원자, 수산기, 옥소기, -N(R4)(R5), =N-OH, =N-OR6 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 결합하여 3 내지 8원환을 나타내며;
    R6은 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
    D는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
    결합 E는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 수산기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 모노 또는 디치환될 수 있음), -OZ, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고;
    Z는 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며,
    단, A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이고, X가 수소 원자인 경우, 및 A가 p 위치를 -OX로 치환한 페닐기이며, X가 2-이소펜테닐이고, B가 옥소기이며, D가 수소 원자이고, 결합 E가 이중 결합을 나타내며, R1 내지 R3의 모든 것이 수산기 또는 메톡시기인 경우를 제외한다.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
    <화학식 I'>
    식 중, X, B, D, 결합 E, R1, R2 및 R3은 제15항에 기재된 것과 같다.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 탄소수 1 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 탄소수 2 내지 8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기이고, B가 수산기, 옥소기 또는 =N-OR6인 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
    <제6번>
    <제8번>
    <제12번>
    <제14번>
    또는
    <제15번>
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내지는 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염.
    <제6번>
    또는
    <제8번>
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 프로드러그, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 의약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 바이러스 감염증이 HCV 감염증인 의약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, HCV 감염증이 C형 간염인 의약 조성물.
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