JP3921227B2 - ウイルス治療薬 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療をするための医薬組成物に関する。
【背景技術】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染者は世界で１〜２億人、日本国内では２００万人以上と推測されている。これらの患者の約５０％が慢性肝炎に移行しそのうち約２０％が感染後３０年以上たって肝硬変、肝癌となる。肝癌の約９０％の原因がＣ型肝炎といわれている。日本国内では、毎年２万人以上の患者がＨＣＶ感染に伴う肝癌により死亡している。
【０００２】
ＨＣＶは１９８９年に輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因ウイルスとして発見された。ＨＣＶはエンベロープを有するＲＮＡウイルスであり、そのゲノムは１本鎖（＋）ＲＮＡからなり、フラビウイルス科のヘパチウイルス（Hepacivirus）属に分類される。
【０００３】
ＨＣＶは、いまだ明らかでない原因により宿主の免疫機構を回避するため、免疫機構の発達した大人に感染した場合でも持続感染が成立することが多く、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと進行し、手術により摘出しても、非癌部で引き続き起こる炎症のため肝癌が再発する患者が多いことも知られている。
【０００４】
よって、Ｃ型肝炎の有効な治療法の確立が望まれており、その中でも、抗炎症剤により炎症を抑える対処療法とは別に、患部である肝臓においてＨＣＶを減らすあるいは根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
【０００５】
現在、ＨＣＶ排除の唯一の有効な治療法としてインターフェロン治療が知られている。しかしインターフェロンが有効な患者は、全患者の１／３程度である。特にＨＣＶ ゲノタイプ１ｂに対するインターフェロンの奏効率は非常に低い。従って、インターフェロンに代わる、若しくはそれと併用し得る抗ＨＣＶ薬の開発が強く望まれている。
【０００６】
近年、リバビリン（Ribavirin：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）がインターフェロンとの併用によるＣ型肝炎治療薬として市販されているが、有効率は依然低く、更なる新規なＣ型肝炎治療薬が望まれている。また、インターフェロンアゴニスト、インターロイキン−１２アゴニスト等、患者の免疫力を増強させることによってウイルスを排除する手段も試みられているが、いまだ有効とされる薬剤は見出されていない。
【０００７】
ＨＣＶ遺伝子がクローニングされて以来、ウイルス遺伝子の機構と機能、各ウイルスのタンパク質の機能などについての分子生物学的解析は急速に進展したが、ホスト細胞内でのウイルスの複製、持続感染、病原性などのメカニズムは十分に解明されておらず、現在の所、信頼できる培養細胞を用いたＨＣＶ感染実験系は構築されていない。従って従来、抗ＨＣＶ薬の評価をするにあたり他の近縁ウイルスを用いた代替ウイルスアッセイ法を用いなければならなかった。
【０００８】
しかし近年、ＨＣＶの非構造領域部分を用いてインビトロでのＨＣＶ複製を観測することが可能になったことにより、レプリコンアッセイ法によって抗ＨＣＶ薬を容易に評価することができるようになった（非特許文献１）。この系でのＨＣＶ ＲＮＡ複製のメカニズムは、肝細胞に感染した全長ＨＣＶ ＲＮＡゲノムの複製と同一であると考えられている。従って、この系は、ＨＣＶの複製を阻害する化合物の同定に有用な細胞に基づくアッセイ系ということができる。
【０００９】
本特許でクレームされている化合物は上記レプリコンアッセイ法によって見出されたＨＣＶの複製を阻害する化合物である。これら阻害剤はＨＣＶの治療薬となる可能性が高いと考えられる。
【非特許文献１】
ブイ・ローマン等著、サイエンス（Science）、１９９９年、第２８５巻、第１１０−１１３頁
【００１０】
本発明は、ウイルス感染症、特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療をするための医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、非常に強い抗ＨＣＶ レプリコン活性さらには ＨＣＶの増幅抑制効果を有し、且つ、インビトロの細胞毒性については軽微であること、そして、抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
発明の開示
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）を提供する。
【００１３】
（１）下記一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基、または３−インドリル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環（例えば、ピペラジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、ヘキサメチレンイミン環など）を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、炭素数２〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、ＨＣＶ等のウイルス感染症を予防または治療するための医薬組成物。
【００１６】
（２）上記一般式（Ｉ）（式中の各記号は、上記一般式（Ｉ）と同義である。ただし、Ａが３―インドリル基である場合、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルまたは水素原子であり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基である場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもがメトキシ基である場合を除く）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００１７】
（３）上記一般式（Ｉ）（式中の各記号は、上記一般式（Ｉ）と同義である。ただし、Ａが３-インドリル基の場合、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが水素原子の場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基あるいはメトキシ基である場合を除く）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のＨＣＶ等のウイルス感染による疾病を予防及び/又は治療するための医薬組成物についてさらに詳細に説明する。
【００１９】
なお、本明細書で用いられる治療という用語には、本発明の医薬組成物を被験者に投与することによって、ＨＣＶを消滅あるいは軽減させること、さらなるＨＣＶの広がりを抑制すること、ＨＣＶの感染による症状を軽減することが含まれる。ＨＣＶの感染による症状としては、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、肝癌などが挙げ、好ましくはＣ型肝炎である。
【００２０】
また、本明細書で用いられる炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基とは、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の二重結合を含むものをいう。また炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基とは、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の三重結合を含むものをいう。
【００２１】
本発明の「プロドラッグ」とは、生理的条件下あるいは加溶媒分解によって、式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
【００２２】
本発明は、以下に示すとおりである。
【００２３】
１．下記一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化１２】
【００２５】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基、または３−インドリル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、ウイルス感染症を予防または治療するための医薬組成物。
【００２６】
２．下記一般式（Ｉ′）：
【００２７】
【化１３】
【００２８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、結合Ｅ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記１のとおりである）
で表される上記１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１の医薬組成物。
【００２９】
３．Ａが、４位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３０】
４．Ｂが、オキソ基、水素原子、水酸基、または＝Ｎ−ＯＲ6である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１〜３のいずれか１の医薬組成物。
【００３１】
５．Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、または−ＯＺ（ここで、Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１〜４のいずれか１の医薬組成物。
【００３２】
６．Ａが、４位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、オキソ基、水酸基、または＝Ｎ−ＯＲ6であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水酸基、または−ＯＺ（ここで、Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３３】
７．Ｘが、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、オキソ基または水酸基であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、いずれも水酸基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記６の医薬組成物。
【００３４】
８．Ａが、３−インドリル基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３５】
９．Ｂが、オキソ基または水酸基であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、いずれも水酸基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記８の医薬組成物。
【００３６】
１０．下記：
【００３７】
【化１４】
【００３８】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３９】
１１．下記：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００４２】
１２．下記：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００４５】
１３．ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、上記１〜１２のいずれか１の医薬組成物。
【００４６】
１４．ＨＣＶ感染症が、Ｃ型肝炎である、上記１３の医薬組成物。
【００４７】
１５．下記一般式（Ｉ）：
【００４８】
【化１７】
【００４９】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。ただし、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルまたは水素原子であり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基である場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもがメトキシ基である場合を除く）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５０】
１６．下記一般式（Ｉ）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。ただし、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが水素原子の場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基あるいはメトキシ基である場合を除く）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５３】
１７．下記一般式（Ｉ′）：
【００５４】
【化１９】
【００５５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、結合Ｅ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記１５に記載のとおりである）
で表される上記１５又は１６の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５６】
１８．Ｘが、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、水酸基、オキソ基、または＝Ｎ−ＯＲ6である、上記１５〜１７の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５７】
１９．下記式：
【００５８】
【化２０】
【００５９】
で示される、上記１５〜１８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００６０】
２０．下記式：
【００６１】
【化２１】
【００６２】
で示される、上記１５〜１８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００６３】
２１．上記１５〜２０のいずれか１の式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、医薬組成物。
【００６４】
２２．ウイルス感染症を予防または治療するための、上記２１の医薬組成物。
【００６５】
２３．ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、上記２２の医薬組成物。
【００６６】
２４．ＨＣＶ感染症が、Ｃ型肝炎である、上記２３の医薬組成物。
【００６７】
本発明において、「炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチルなどが含まれる。
【００６８】
本発明において、「炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、２−イソペンテニルなどが含まれる。
【００６９】
本発明において、「炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００７０】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００７１】
本発明において、「炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチルなどが含まれる。
【００７２】
本発明において、「炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、２−イソペンテニルなどが含まれる。
【００７３】
本発明において、「炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが含まれる。
【００７４】
本発明において、「炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００７５】
本発明において、「炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）などが含まれる。
【００７６】
本発明において、「炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００７７】
上記化合物Ｎｏ．１は、国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号に開示されており、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属の微生物に由来し、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオホルマンス等の病原性真菌に対する抗菌活性、及び、免疫反応を阻害する効果を有することが知られている。上記化合物Ｎｏ．９は、国際公開公報ＷＯ９４／１８１５７号に開示されており、スクアレン合成阻害剤、抗真菌剤として有用であることが知られている。
【００７８】
本発明の化合物の製造方法：この化合物Ｎｏ．１は、フザリウム（Fusarium）属、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属等の糸状菌類で、上記化合物を産生する菌株を培養し、その後、上記菌株の培養物から単離することにより製造することができる。
【００７９】
さらに、上記化合物Ｎo．１を出発物質として下記に記載の方法を用いて一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）で表される化合物類を得ることができる。
【００８０】
製法１：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体（Ｅ＝一重結合、化合物Ｎo．７等）を得ることができる。
【００８１】
製法２：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラハイドロフラン等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、室温または冷却条件下で還元することによりアルコール体（B=水酸基、化合物Ｎo．８等）を得ることができる。
【００８２】
製法３：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、室温または冷却件下で処理することにより脱アルキル化体（X=水素、化合物Ｎo．９等）を得ることができる。さらに上記化合物Ｎo．９を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体（Ｅ＝一重結合、かつＸ＝水素、化合物Ｎｏ．１０等）を得ることができる。
【００８３】
製法４：上記化合物Ｎo．９等を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラハイドロフラン等の溶媒中、室温または加熱条件下で、アルキルハライド、アリルハライド、アルキニルハライド等のアルキル化剤で処理することによりテトラアルキル、テトラアルキニル及びテトラアルケニル化体（Ｘ＝Ｚ＝アルキル、アルキニルあるいはアルケニル）を合成することができる。また本化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、室温または加熱条件下で処理することによりアルキル、アルキニル及びアルケニル化体（Ｘ＝アルキル、アルキニルあるいはアルケニル；具体的には化合物Ｎｏ．１６、１７、１８、１９、２０等）を合成することができる。
【００８４】
製法５：上記化合物Ｎo．１と各種アミンをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）等の縮合剤で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するトリアミド体（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝アミノ基、化合物Ｎｏ．１１等）を得ることができる。
【００８５】
製法６：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりテトラヒドロ体（Ｅ＝一重結合、かつＸ＝分岐アルキル、化合物Ｎｏ．１２等）を得ることができる。
【００８６】
製法７：上記化合物Ｎo．１を、テトラハイドロフラン、ＤＭＦ及びジクロロメタンなどの溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤により各種のアルコール（Ｒ−ＯＨ）と反応させることによって、室温または加熱条件下で、対応するトリエステル（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ）を得ることができる。あるいは、上記化合物Ｎo．１を、メタノール及びジクロロメタンなどの混合溶媒中、アミドジヒドロ体トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）等で処理し、トリメチルエステル体（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3=ＣＨ3）を得ることができる。
【００８７】
製法８：製法７で得たトリメチルエステル体をメタノール、 エタノール及びブタノール等の溶媒中で４−トルエンスルフォニルヒドラジド等のヒドラジン誘導体で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するヒドラジド体を得、本ヒドラジド体をカテコールボラン等の還元剤で処理した後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在化、エタノール、メタノール及び水等の溶媒中、室温または加熱条件下で、脱ケト体（B=水素、化合物Ｎｏ．１３等）を得ることができる。
【００８８】
製法９：上記化合物Ｎo．１とヒドロキシルアミンまたは各種Ｏ−置換ヒドロキシルアミンをピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下で、室温または加熱条件下で処理することにより対応するオキシムエーテル及びオキシム体（Ｂ＝Ｎ−ＯＲ6及びＮ−ＯＨ、化合物Ｎｏ．１４，１５等）を得ることができる。
【００８９】
製法１０：上記化合物Ｎo．１を、テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロフォルム等の溶媒中、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等で処理し、ハロゲン化体（Ｂ＝フッ素）を得ることができる。
【００９０】
製法１１：上記化合物Ｎo．１と各種アミンをエタノール、メタノール及び、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、中性あるいは弱酸性条件下で、室温または加熱条件下で、水素化シアノホウ素ナトリウムあるいは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等還元剤で処理することによりにより、還元的アミノ化を行い対応するアミン体（Ｂ＝−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5））を得ることができる。
【００９１】
本発明の化合物の製造方法
この化合物、例えば、Ｎｏ．１の製造に用いることができる菌株は、フザリウム（Fusarium）属、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属等の糸状菌類に属し、上記化合物を産生することができるものであれば特に限定されず、例えば、フザリウム・エスピー（Fusarium sp.）Ｆ１４７６株（以下「Ｆ１４７６株」という）、オーレオバシディウム・エスピー（Aureobasidium sp.）ＴＫＲ２４４９株（国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号）等を挙げることができる。
【００９２】
Ｆ１４７６株は、上記化合物Ｎｏ．１を有利に産生する特性を有するものである。また、上記Ｆ１４７６株の生理学的性質は、下記に示すとおりである：
生育温度範囲は、１０〜３０℃であり、好ましくは、２０〜３０℃である。
生育可能pH範囲は、３〜１１であり、好ましくは、５〜７である。
【００９３】
Ｆ１４７６株は、Fusarium sp. F 1476と表示し、独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに、２００３年２月４日付で、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−８２９０として寄託されている。
【００９４】
本発明においては、上記Ｆ１４７６株の他に、Ｆ１４７６株の自然又は人工的な突然変異体、あるいはフザリウム属、オーレオバシディウム属等の糸状菌類に属するその他の菌種等であって、Ｆ１４７６株の産生能を有する微生物を使用することができる。
【００９５】
本発明においては、上記Ｎｏ．１の化合物は、上記Ｆ１４７６株を、栄養源含有培地に接種し、これを培養することによって培養物を得ることができる。上記栄養源のうち、炭素源としては、例えば、グルコース、フルクトース、サッカロース、澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油脂類、有機酸等を挙げることができる。
【００９６】
上記栄養源のうち、窒素源としては、例えば、大豆粉、綿実粉、コーンスチープリカー、カゼイン、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素、アミノ酸、アンモニウム塩等の有機窒素化合物、無機窒素化合物等を挙げることができる。
【００９７】
上記栄養源のうち、塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩等の無機塩類等を挙げることができる。これらは、単独で使用されてもよく、適宜組み合わせて使用されてもよい。
【００９８】
上記栄養源は、単独か又は適宜組み合わせて使用することができる。
【００９９】
上記栄養源含有培地には、必要に応じ、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト塩等の重金属塩；ビオチン、ビタミンＢ1等のビタミン類；その他、菌の生育を助け、上記化合物Ｎｏ．１の産生を促進する有機物、無機物等を適宜添加することができる。
【０１００】
上記栄養源含有培地には、上記栄養源の他に、更に必要に応じて、シリコーンオイル、ポリアルキレングリコールエーテル等の消泡剤、界面活性剤等を添加することができる。
【０１０１】
上記化合物Ｎｏ．１を産生する菌株を、上記栄養源含有培地で培養するに際しては、生理活性物質の産生を微生物の培養によって行う際に一般的に使用される、固体培養法、液体培養法等の培養方法を採用することができる。
【０１０２】
上述の培養方法によって、上記化合物Ｎｏ．１は、培養物中に蓄積される。本発明においては、培養物中に蓄積された上記化合物Ｎｏ．１を、公知の方法により、培養物中から分離した後、必要に応じて更に精製することができる。
【０１０３】
上記分離は、培養物全体を、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ブタノール、メチルイソブチルケトン等の非親水性有機溶媒で抽出することにより行うことができる。また、培養物を濾過又は遠心分離によって培養液と菌体とに分離した後、培養液、菌体のそれぞれから分離することもできる。
【０１０４】
上記分離した培養液から上記化合物Ｎｏ．１を分離するには、上記非親水性有機溶媒で抽出する方法を採用することもでき、また、培養液を吸着性の担体に接触させ、培養液中の上記化合物Ｎｏ．１を担体に吸着させた後、溶媒で溶出する方法を採用することもできる。
【０１０５】
上記担体としては、例えば、活性炭、粉末セルロース、吸着性樹脂等を挙げることができる。上記溶媒としては、担体の種類、性質等によって適宜１種又は２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、含水アセトン、含水アルコール類等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を適宜組み合わせたもの等を挙げることができる。
【０１０６】
上記分離した菌体から上記化合物Ｎｏ．１を分離するには、アセトン等の親水性有機溶媒で抽出する方法を採用することができる。
【０１０７】
本発明においては、このようにして培養物中から分離された上記化合物Ｎｏ．１の粗抽出物を、必要に応じて、更に精製する工程に付することができる。
【０１０８】
上記精製は、脂溶性生理活性物質の分離、精製に通常使用される方法によって行うことができ、このような方法としては、例えば、シリカゲル、活性アルミナ、活性炭、吸着性樹脂等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー法等を挙げることができる。シリカゲルを担体として用いるカラムクロマトグラフィー法を採用する場合は、溶出溶媒としては、例えば、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、アセトン、水等を挙げることができ、これらは２種以上を併用することができる。
【０１０９】
上記高速液体クロマトグラフィー法を採用する場合は、担体としては、例えば、オクタデシル基、オクチル基、フェニル基等が結合した化学結合型シリカゲル；ポリスチレン系ポーラスポリマーゲル等を挙げることができ、移動相としては、例えば、含水メタノール、含水アセトニトリル等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を使用することができる。
【０１１０】
本発明の上記化合物Ｎｏ．１は、そのまま、又は、その薬理学的に許容される塩として医薬に使用することができる。上記塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属等の塩等を挙げることができる。
【０１１１】
上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、例えば、０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％である。
【０１１２】
本発明の化合物を、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。
【０１１３】
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有することもできる。
【０１１４】
上記医薬組成物は、投与単位形態で投与することが好ましく、経口投与、組織内投与（皮下投与,筋肉内投与,静脈内投与等）、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。上記医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されることは当然である。
【０１１５】
本発明の化合物等又はそれの製薬上許容され得る塩を医薬として投与する場合、抗ウイルス剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、ヒトについては、成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、１〜２０００mgの範囲である。上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。
【０１１６】
上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型等により行うことができる。
【０１１７】
上記組織内投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【０１１８】
上記局所投与（経皮投与等）は、例えば、液、クリーム、粉末、ペースト、ゲル、軟膏剤等の外用製剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着色料、充填剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲル化剤、担体、保存剤、安定剤等のうちの一種以上と組み合わせることにより製造される。
【０１１９】
上記経直腸的投与は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル等の高級エステル類、ポリエチレングリコール、カカオ脂、これらの混合物等からなる低融点固体に混入した座剤等を用いて行うことができる。
【０１２０】
上記投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【実施例】
【０１２１】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
実施例１
本発明に使用されるＦ １４７６株は、２０００年１月２４日に鎌倉市鎌倉山南斜面にて採集された落葉より２０００年２月２９日に洗浄濾過法により分離した糸状菌である。
培養諸性状
バレイショ・ブドウ糖寒天培地（ＰＤＡ）上での生育は遅く、２５℃、近紫外光照射下１０日で直径１２mmに達し、生育率は１．５−１．６ mm／日であり、密集した菌糸叢を形成し、表面は皺状で盛り上がり、中央部分に湿った分生子座が集まり、周辺部はときに顕著に綿毛状の菌糸塊をつくり、色調は明るい橙色（杏色、Light orange、Light ApricotないしApricot、マンセル５ＹＲ７／６から７／１０、メトゥエン６Ａ６から６Ｂ８）、裏面は淡橙色から橙色（light orange、bright reddish orange、Tiger Lily、マンセル５−１０ＹＲ７／１０、メトゥエン６Ｂ８から８Ａ６）。
【０１２３】
暗所では生育率は少し悪く、０．９−１．１mm／日で、色調はより薄く、ベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）で裏面は明るい赤味黄色（light reddish yellow、Naples Yellow）、しかし菌糸の色調が濃くなることもあり、黄土色から灰褐色（gold、Golden Ocher、light grayish brown、Blond、マンセル１０ＹＲ５／４−８、メトゥエン５Ｅ５−８）となり、その場合の裏面は暗黄褐色（栗皮色、dark yellowish brown、Burnt Umber、マンセル１０ＹＲ３／６）。
【０１２４】
麦芽エキス寒天培地（ＭＡ）上での生育は遅く、近紫外光照射下１１日で直径１１mmに達し、生育率は１．０mm／日であり、密集した菌糸叢を形成し、盛り上がり、羊毛状ないしフェルト状、色調は明るい橙色（light orange、Light Apricot、マンセル５ＹＲ８／６、メトゥエン６Ａ６）、裏面は輝橙色（bright orange、Nasturtium Orange、マンセル５ＹＲ７／１２、メトゥエン６Ａ７）。暗所では色調は淡色となる。
【０１２５】
オートミール寒天培地（ＯＡ）上での生育は早く、近紫外光照射下１０日で直径２１mmに達し、生育率は３．７mm／日であり、平坦だが中央部分に多数の分生子座が密集し、粒状を呈する。色調は明るい黄橙色（light yellowish orange、Maize、マンセル５ＹＲ７／８、メトゥエン６Ｂ６）、裏面も同色。暗所での色調は淡色となる。
【０１２６】
合成栄養寒天培地（ＳＮＡ）上での生育は遅く、近紫外光照射下７日で直径１３mmに達し、生育率は１．６mm／日であり、平坦でうすいコロニーを形成し、フェルト状ないし羊毛状、中央部分は湿った分生子座が点在、色調はベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）、裏面も同色。暗所でも同様の生育を示す。
【０１２７】
三浦培地（ＬＣＡ）上での生育は早く、近紫外光照射下１０日で直径２５mmに達し、生育率は３．４mm／日であり、平坦でうすいコロニーを形成し、粒状ないし綿毛状、中央部分は湿った分生子座が点在、色調はベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）、裏面も同色。暗所でも同様の生育を示す。
生育温度範囲は、１０〜３０℃であり、至適生育温度は２０〜３０℃である。
生育pH範囲は、pH３〜１１であり、至適pHは、pH５〜７である。
【０１２８】
形態的性状
ＳＮＡ上では、分生子柄は主に気中菌糸から垂直に立ち上がり、分岐し、その分枝あるいは分生子柄に直接フィアライドを輪生し、複雑な分生子構造を形成する。ときに気中菌糸に直接フィアライドを単生することもある。寒天表面上を這う菌糸から分生子構造が形成し、空中に立ち上がらないこともある。分生子柄は、１０−３０μmの長さとなる。フィアライドは、円筒形で、先端には通常顕著なカップ構造を有し、４．０−２０．０×２．５−３．０μmの大きさである。フィアロ型分生子は、フィアライド先端に粘液質で塊状に集合して形成され、典型的には三日月型で基部に明瞭な足細胞を有し先端細胞は細く伸びるかときに鈍頭で通常は湾曲し、ときに長楕円形ないし円筒形、１−３（４）隔壁、６．８−３０．０×１．９−４．９μm、Ｌ／Ｗ ３．７−８．１（平均、１９．３×３．８μm、Ｌ／Ｗ ５．２）である。厚膜胞子は認められない。
【０１２９】
同定
明色の菌糸から形成される複雑な房状の分生子構造は、ときに分生子座となり、分生子は円筒形のフィアライド先端から内生的に生ずるフィアロ型で、明色、特徴的な舟形ないし三日月形の２〜５細胞となる。以上の形態的特徴から、本菌Ｆ １４７６株は不完全菌Fusarium属に属することがわかる。そこで本菌をFusarium sp. Ｆ １４７６株と同定した。
【０１３０】
参考文献
Gerlach, W. and Nirenberg, H. 1982 The genus Fusarium - a pictorial atlas. Mitt. Biol. Bundesanst. Land- u. Forstwirtsch. Berlin-Dahlem 209:1-406.
Booth, C. 1971. The genus Fusarium. CMI, Kew, Surrey, 237pp.
Carmichael, J.W., Kendrich, B., Conners, I.L. and Sigler, L. 1980. Genera of Hyphomycetes. University of Alberta Press, Edmonton.
Gams, W. 1971. Cephalosporium-artige Schimmelpilze (Hyphomycetes) Gustav Fischer Verlag, Stuttgart. 262pp.
【０１３１】
実施例２
Ｆ１４７６株の斜面培養から一白金耳を、１００mLの液体培地（グルコース２％、グリセロール１．５％、ポテトスターチ１％、ポリペプトン０．２５％、イーストエクストラクト０．３５％、炭酸カルシウム０．５％、塩化ナトリウム０．３％、硫酸亜鉛７水和物０．００５％、硫酸銅5水和物０．０００５％、硫酸マンガン４水和物０．０００５％、トーストソーヤ１％）を入れた５００mL容の臍つき三角フラスコ２５本に接種し、２５℃、３日間振とう培養し(振とう速度２２０rpm)、種培養液を得た。この種培養液１６mLを固体培地（押し麦４０ｇ、ＳＦ１溶液（イーストエクストラクト０．１％、酒石酸ナトリウム０．０５％、燐酸２水素カリウム０．０５％）２４mL）を入れた５００mL容の臍つき三角フラスコ１２５本に接種し２５℃、１１日間静置培養を行った。このように培養した培養物にｎ−ブタノール１２．５Lを加え、１晩浸潤、放置後ろ過し、ｎ−ブタノール抽出液を得た。このようにして得られた抽出液を濃縮後、水１Lに懸濁し、塩酸にてpHを２に調整した後に、酢酸エチル１．１Lで抽出した。水層は再度１．１Lの酢酸エチルで抽出し、一回目の抽出物と合わせた。この酢酸エチル抽出液（２．２L）に水０．９Lを加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐHを１０に調整後分配を行った。得られた水層に再度酢酸エチル１Lを加え、塩酸にてｐHを３に調整後、抽出した。得られた水層は再度酢酸エチル１Lで抽出を行った。このようにして得られた酢酸エチル抽出液（２L）を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し、粗抽出物５６７mgを得た。これをメタノールに溶解し下記に示す条件１で分取高速液体クロマトグラフィーを繰り返すことによって化合物１を含む分画（フラクション１）と化合物２と化合物３を含む分画（フラクション２）、化合物４と化合物５と化合物６を含む分画（フラクション3）を得た。フラクション１を減圧濃縮することにより化合物１を３８０mgの白色粉末として得た。
【０１３２】
高速液体クロマトグラフィーの条件１
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ (ＵＧ８０、２０mm×２５０mm)(資生堂製)
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（１５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物１の物理化学的性状
分子量 ６５９
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６５８（Ｍ−Ｈ−）
1Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.57(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),4.47(2H,d,J=6Hz),4.63(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.52(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
【０１３３】
実施例３
実施例２で得られた分画(フラクション２、３４５mg)を更に下記に示す条件２で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって化合物２含む分画（フラクション２−１、４１．４mg）と化合物３を含む分画（フラクション２−２、４．９mg）に分離した。フラクション２−１は更に下記に示す条件３で分取高速液体クロマトグラフィーを行い化合物２を含む分画を得た。得られた分画を減圧濃縮することにより化合物２を２９．５mgの白色粉末として単離した。同様に、フラクション２−２を条件４で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことで、化合物３を３mgの白色粉末として得た。
【０１３４】
高速液体クロマトグラフィーの条件２
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ８０、２０mm×２５０mm）（資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
高速液体クロマトグラフィーの条件３
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＳＰＥＲＩＯＲＥＸ ＯＤＳ （２０mm×２５０mm） （資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
高速液体クロマトグラフィーの条件４
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ （ＳＧ１２０、２０mm×２５０mm） （資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物２の物理化学的性状
分子量 ６７３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.59(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.63(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.63(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.54(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
化合物３の物理化学的性状
分子量 ６８７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz)),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.56(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14Hz,9Hz),3.11(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.63(3H,s),3.71(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.54(2H,m),6.79(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz)
【０１３５】
実施例４
実施例２で得られた分画(フラクション３、４５３mg)を更に上記に示す条件２で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって化合物４を含む分画（フラクション３−１）と化合物５を含む分画（フラクション３−２、１６．４mg）と化合物６を含む分画（フラクション３−３、２６．５mg）に分離した。フラクション３−１を減圧濃縮することにより化合物４を２mgの白色粉末として得た。フラクション３−２は更に下記に示す条件５で分取高速液体クロマトグラフィーを行い化合物５を含む分画を得た。得られた分画を減圧濃縮することにより化合物５を４mgの白色粉末として単離した。同様に、フラクション３−３を条件５で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことで、化合物６を６mgの白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件５
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ８０、２０mm×２５０mm）（資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（５０％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物４の物理化学的性状
分子量 ６０７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.58(4H,m),2.00(2H,m),2.52(2H,m),2.56(1H,d,J=16Hz),2.88(1H,dd,J=14,8Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),3.10(1H,dd,J=14,4Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),4.05(1H,dd,J=8,4.5Hz)4.60(1H,dd,J=8,4.5Hz),5.53(2H,m),6.67(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz)
化合物５の物理化学的性状
分子量 ６１４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６１５（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.93(2H,m),2.27(4H,m),2.58(1H,d,J=16Hz),2.86(1H,d,J=16Hz),3.22(2H,m),3.65(1H,d,J=9Hz),4.73(1H,dd,J=8,5Hz),5.50(2H,m),6.96(1H,t,J=7Hz),7.06(1H,t,J=7Hz),7.10(1H,s),7.29(1H,d,J=7Hz)7.55(1H,d,J=7Hz)
化合物６の物理化学的性状
分子量 ６７５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７６（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.72(3H,s),1.77(3H,s),1.92(2H,m),2.42(2H,m),2.57(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=7Hz),4.05(1H,dd,J=8,4Hz),4.47(2H,d,J=6Hz),4.62(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.52(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
【０１３６】
実施例５
化合物７の合成
化合物１（５mg，０．００７５mmol）のメタノール溶液（２mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（１mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を下記に示す条件で分取高速液体クロマトグラフィーを行い精製し、化合物７（１．７mg、３４％）を無色油状物質として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件
装置：ＣＣＰＳ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ、４．６mm×１５０mm）（資生堂製）
移動相：０．００５％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．００５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物７の物理化学的性状
分子量 ６６１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H,t,J=7Hz),0.96(6H,d,J=6.5Hz),1.20-1.35(14H,m),1.46-1.58(4H,m),1.64(2H,q,J=6.5Hz),1.83(1H,quintet,J=6.5Hz),1.93-2.01(2H,m),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.58(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,5Hz),3.19(1H,d,J=8.5Hz),3.95(2H,t,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,5Hz),5.50-5.56(2H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３７】
実施例６
化合物８の合成
化合物１（２２mg、０．０３３mmol）のメタノール溶液（１．５mL）に水素化ホウ素ナトリウム（１３mg、０．３３mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を１N塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１０mL）加え、不溶物を濾過した。濾液をメガボンドエルートジオール（５００mg、バリアン社）に付し、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）溶出部より化合物８（１１mg、５１％）を白色粉末として得た。
化合物８の物理化学的性状
分子量 ６６１
ESI（LC/MS ポジティブモード）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.48(22H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.93-2.04(2H,m),2.58(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.44-3.53(1H,m),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.41-5.47(1H,m),5.51-5.56(2H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３８】
実施例７
化合物９の合成
化合物１（３０mg、０．０４５mmol）を１、４−ジオキサン（１mL）と６N塩酸水溶液（０．５mL）の混合溶液に加え、５０℃で５分間攪拌し、その後室温にて４時間攪拌した。反応液に水（１５mL）を加え、酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層は飽和食塩水（１５mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物９（２４mg、９１％）を白色粉末として得た。
化合物９の物理化学的性状
分子量 ５９１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５９２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.93-2.03(2H,m),2.43(4H,t,J=7Hz),2.62(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,dd,J=14,9Hz),2.91(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=14,5Hz),3.21(1H,d,J=8Hz),4.61(1H,dd,J=9,5Hz),5.46-5.57(2H,m),6.67(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３９】
実施例８
化合物１０の合成
化合物９（１２mg、０．０２０mmol）のメタノール溶液（１mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（３mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬＦ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．４）にて展開し精製し、化合物１０（３mg、２５％）を白色粉末として得た。
化合物１０の物理化学的性状
分子量 ５９３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５９４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.03-1.40(20H,m),1.45-1.60(4H,m),2.40-2.47(4H,m),2.54-2.64(1H,m),2.65(1H,d,J=17Hz),2.75-2.88(2H,m),3.20(1H,dd,J=14.5,4.5 Hz),4.65(1H,dd,J=10,4.5Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４０】
実施例９
化合物１１の合成
化合物１（２０mg、０．０３０mmol）のＤＭＦ溶液（１mL）に塩化アンモニウム（７．３mg、０．１３６mmol）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（２８mg、０．１４５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（２２mg、０．１４５mmol）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１７４μL、０．１４５mmol）を加え室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）および飽和食塩水（２０mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を下記に示す条件で分取高速液体クロマトグラフィーを行い精製し、化合物１１（４．４mg、２２％）を白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件
装置：ＣＣＰＳ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ、４．６mm×１５０mm）（資生堂製）
移動相：０．００５％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．００５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物１１の物理化学的性状
分子量 ６５６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５７（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.19-1.39(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.88-1.98(2H,m),2.28(1H,d,J=15Hz),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.74(1H,d,J=15Hz),2.79(1H,dd,J=14,10Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.18(1H,d,J=8Hz),4.47(2H,d,J=6.5Hz),4.59(1H,dd,J=10,4.5Hz),5.39-5.49(3H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４１】
実施例１０
化合物１２の合成
化合物１（８０mg、０．１２mmol）のメタノール溶液（１０mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（１０mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。パラジウム触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ，メルク社，展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．８）にて展開し精製し、化合物１２（４１mg、５１％）を白色粉末として得た。
化合物１２の物理化学的性状
分子量 ６６３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),0.96(6H,d,J=6.5Hz),1.07-1.35(20H,m),1.46-1.56(4H,m),1.64(2H,q,J=6.5Hz),1.81(1H,sexet,J=6.5Hz),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.50-2.58(1H,m),2.61(1H,d,J=16.5Hz),2.84(1H,dd,J=14.5,10.5Hz),2.92(1H,d,J=16.5Hz),3.22(1H,dd,J=14.5,4Hz),3.95(2H,t,J=6.5Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,4Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４２】
実施例１１
化合物１３の合成
ａ）化合物１のトリメチルエステル体の合成
化合物１（２６０mg、０．３９mmol）のメタノール（１５mL）−ジクロロメタン（１５mL）混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン１０v/v％ヘキサン溶液（４．３mL）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（２g、バリアン社）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（１：１）溶出部より化合物１のトリメチルエステル体（２３０mg、８３％）を白色粉末として得た。
化合物１のトリメチルエステル体の物理化学的性状
分子量 ７０１
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）７０２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.37(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.93-2.03(2H,m),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.60(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,dd,J=14,9Hz),2.93(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=14,5Hz),3.19(1H,d,J=8.5Hz),3.63(3H,s),3.71(3H,s),3.72(3H,s),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.63(1H,dd,J=9,5Hz),5.40-5.58(3H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４３】
ｂ）ヒドラジド体の合成
上記化合物１のトリメチルエステル体（２１mg、０．０３０mmol）のメタノール溶液（２mL）に４−トルエンスルフォニルヒドラジド（６．７mg、０．０３６mmol）を加え１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を２４時間減圧下乾燥した。残渣を無水クロロホルム（２mL）に溶解し、１Mカテコールボラン テトラヒドロフラン溶液（７５μL、０．０７５mmol）を０℃で加え同温度で３時間攪拌した。反応液にメタノール（２０μL）を加え室温にて１０分間攪拌した。さらに酢酸ナトリウム（８mg、０．０６０mmol）とジメチルスルフォキシド（３２μL）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水（２０mL）を加え、酢酸エチル（２０mL）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０mL）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ２５４，メルク社，展開溶媒：へキサン／酢酸エチル（３：１），Ｒｆ値：０．３）にて展開し精製し、ヒドラジド体（１１mg、５４％）を白色粉末として得た。
ヒドラジド体の物理化学的性状
分子量 ６８７
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.15-1.37(24H,m),1.74(3H,s),1.80(3H,s),1.94-2.04(2H,m),2.62(1H,d,J=16Hz),2.87(1H,d,J=16Hz),3.00(1H,dd,J=14,7Hz),3.10(1H,dd,J=14,5.5Hz),3.16(1H,d,J=9Hz),3.67(3H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),4.47(2H,d,J=7Hz),4.76-4.83(1H,m),5.41-5.69(3H,m),6.76(1H,d,J=8Hz),6.80(2H,d,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz)
【０１４４】
ｃ）化合物１３の合成
上記ヒドラジド体（１０mg、０．０１５mmol）のエタノール溶液（１mL）に１M水酸化リチウム水溶液（０．１５mL、０．１５mmol）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を１N塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．５）にて展開し精製し、化合物１３（３mg、３５％）を白色粉末として得た。なお、本実施例で化合物１３は、チロシン部分の立体配置がラセミ体となっている化合物として得られた。
化合物１３の物理化学的性状
分子量 ６４５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.18-1.44(24H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.90-2.04(2H,m),2.57-2.68(1H,m),2.86-3.22(4H,m),4.47(2H,d,J=6.5Hz),4.56-4.67(1H,m),5.39-5.65(3H,m),6.78-6.84(2H,m),7.09-7.16(2H,m)
【０１４５】
実施例１２
化合物１４の合成
化合物１（１０mg、０．０１５mmol）とＯ−（２−アミノエチル）−ヒドロキシルアミン二塩酸塩（４．５mg、０．０３０mmol）をピリジン（０．２mL）に溶解し、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（５：１）、Ｒｆ値：０．５）にて展開し精製し、化合物１４（Ｒｏ４５７５９１９）（７．７mg、７１％）を無色油状物質として得た。
化合物１４の物理化学的性状
分子量 ７１７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.21-1.40(14H,m),1.42-1.56(4H,m),1.74(3H,s),1.78(3H,s),1.88-2.04(2H,m),2.18(2H,t,J=7.5Hz),2.30-2.37(2H,m),2.63(1H,d,J=15Hz),2.84-2.97(2H,m),3.12-3.25(4H,m),4.18(2H,t,J=5Hz),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.63(1H,dd,J=9,4Hz),5.40-5.62(3H,m),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４６】
実施例１３
化合物１５の合成
化合物１（１０mg、０．０１５mmol）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５mg、０．０３０mmol）をピリジン（０．２mL）に溶解し、室温にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をメガボンドエルートジオール（５００mg、バリアン社）にて精製した。ジクロロメタン／メタノール（２５：１）溶出部より化合物１５（９．６mg、９２％）を無色油状物質として得た。
化合物１５の物理化学的性状
分子量 ６８８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８９（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.36(14H,m),1.40-1.50(4H,m),1.74(3H,s),1.78(3H,s),1.91-2.00(2H,m),2.14(2H,t,J=7.5Hz),2.27(2H,t,J=7.5Hz),2.59(1H,d,J=16Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8.5Hz),3.75(3H,s),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.41-5.49(1H,m),5.52-5.60(2H,m),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４７】
また、上述したのと同様の方法により、以下の化合物を合成できる。
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】
さらに以下の本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法および式（Ｉ）の化合物の薬理活性を実施例により説明する。
【０１５０】
実施例１４
【０１５１】
【化２３】
【０１５２】
１−１（工程１−１）
【０１５３】
【化２４】
【０１５４】
文献記載の方法（J. Org. Chem.1989, 45, 5522, B.E.Marron, et al）に従って式：
【０１５５】
【化２５】
【０１５６】
の化合物ａ（７０．１ｇ）を合成し、この化合物ａの無水ジエチルエーテル（７００ml）溶液を０℃に冷却し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム （４１４mmol、１２１ml、７０％トルエン溶液）をゆっくり加えた。試薬を加え終わって５分後に氷浴をはずし、室温で一時間攪拌を続けた。反応液を０℃に冷却し、無水酢酸エチル（１９．８ml、２０３mmol）をゆっくりと加えた。同温で１０分攪拌した後、−７８℃に冷却し、ヨウ素（７６．１ｇ、３００mmol）を加えた。２時間かけて室温まで徐々に昇温し、反応を完結させた。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。反応液をセライトで吸引濾過した後に有機層を分離し、水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物（１００ｇ）を明茶色の油状物質として得た。得られた粗精製物は次の反応にそのまま用いた。
化合物ｂの物理化学的性状
分子量 ４６６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）467(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.44(1H、t、J=5Hz)、2.73(2H、t、J=6Hz)、3.80(2H、t、J=6Hz)、4.18(2H,t、J=5Hz)、5.91(1H、t、J=5Hz)、7.35-7.46(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)
【０１５７】
１−２（工程１−２）
【０１５８】
【化２６】
【０１５９】
上記反応で得られた化合物ｂのジクロロメタン溶液（３００ml）を０℃に冷却し、ジヒドロピラン（２２．７ml、２４８mmol）を加えた。この溶液にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（２６０mg、１mmol）を加えた。１時間後重曹水を加え反応を停止した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧濃縮した。得られた粗精製の化合物ｃ（１０８ｇ）は次の反応にそのまま用いた。
化合物ｃの物理化学的性状
分子量 ５５０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）551(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.49-1.91(6H、m)、2.74(2H、t、J=6Hz)、3.46-3.58(2H、m)、3.76(2H、t、J=6Hz)、3.82-3.93(1H、m)、4.06(1H,dd、J=13、6Hz)、4.27(1H、dd、J=13、6Hz)、4.65(1H、t、J=3Hz)、5.91(1H、t、J=5Hz)、7.35-7.43(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)
【０１６０】
１−３（工程１−３）
【０１６１】
【化２７】
【０１６２】
粗精製の化合物ｃ（４．７３ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ml）に溶かし、−７８℃に冷却した。tert−ブチルリチウム （１７．２mmol 、１０．７ml、１．６Nペンタン溶液）をゆっくり加えた。同温で１時間攪拌した後、パラホルムアルデヒド（１８．９mmol 、５７０mg）を加え、同温で３０分、０℃に昇温し１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１から４：１）で精製し、化合物ｄ（１．６３５ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物ｄの物理化学的性状
分子量 ４５４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）455(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.49-1.89(6H、m)、2.41(2H、t、J=6Hz)、3.03(1H、t、J=6Hz)、3.47-3.58(2H、m)、3.75-3.92(3H、m)、4.08-4.26(4H、m)、4.68(1H,t、J=3Hz)、5.53(1H、t、J=7Hz)、7.35-7.47(6H、m)、7.64-7.68(4H、m)
【０１６３】
１−４（工程１−４）
【０１６４】
【化２８】
【０１６５】
化合物ｄ（３４４mg、０．７６mmol）とイミダゾール（７７mg、１．１４mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ml）を０℃に冷却し tert−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２ml、０．７６mmol）を加え、２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で２回、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物ｅ（５５４mg）を無色油状物質として得た。
化合物ｅの物理化学的性状
分子量 ６９２
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）715(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.00(9H、s)、1.04(9H、s)、1.38-1.82(6H、m)、2.49(2H、t、J=7Hz)、3.29-3.42(1H、m)、3.63-3.85(4H、m)、4.00-4.09(1H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H,t、J=3Hz)、5.43(1H、t、J=7Hz)、7.29-7.48(12H、m)、7.57-7.78(8H、m)
【０１６６】
１−５（工程１−５）
【０１６７】
【化２９】
【０１６８】
化合物ｅ（1.１６ｇ、１．６７mmol）のエタノール溶液（６ml）にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（９０mg、０．３６mmol）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製し、化合物ｆ（８２５mg、８１％）を無色油状物質として得た。
化合物ｆの物理化学的性状
分子量 ６０８
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）631(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.01(9H、s)、1.01(9H、s)、1.23(1H、t、J=6Hz)、2.41(2H、t、J=7Hz)、3.75(2H、t、J=7Hz)、3.90(2H、t、J=6Hz)、4.14(2H、s)、5.47(1H、t、J=7Hz)、7.29-7.47(12H、m)、7.57-7.75(8H、m)
【０１６９】
１−６（工程１−６）
【０１７０】
【化３０】
【０１７１】
回転子の入ったの丸底フラスコを減圧下加熱乾燥後窒素置換し、この中に無水ジクロロメタン（６０ml）を加え、−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド（２．３３ml、７．８８mmol）、 Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（１．６２ml、９．４６mmol）を順次加え、１５分攪拌した後に化合物ｆ（４．８０ｇ、７．８８mmol）のジクロロメタン溶液（３０ml）を加え、１５分攪拌した。−２５℃に冷却し、tert−ブチルヒドロペルオキシド（５．２５ml、１５．８mmol、３Ｎジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後−２０℃で２時間攪拌しジメチルスルフィド（１.１ml）を加え、同温で更に１時間攪拌した。反応液に１０％酒石酸水溶液を加え３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を少量のジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１）で精製した。化合物ｇ（４．７８ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。不斉収率（＞９５％ee）は相当するＭＴＰＡエステルのＮＭＲ分析により求めた。
化合物ｇの物理化学的性状
分子量 ６２４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）647(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.02(9H、s)、1.03(9H、s)、1.72(1H、t、J=6Hz)、1.82(1H、dt、J=14、7Hz)、2.23(1H、dt、J=14、6Hz)、3.17(1H、dd、J=6、5Hz)、3.55-3.79(6H、m)、7.32-7.45(12H、m)、7.60-7.65(8H、m)
【０１７２】
１−７（工程１−７）
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
窒素雰囲気下、以降に記載する製造例１の工程２−３で製造する化合物α（１０．４５ｇ、３７．２mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、ビスシクロペンタジエニルジルコニウムハイドライドクロライド（１０．１１ｇ、３７．２mmol）を室温で加え、３０分間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（２４．７ml、７４mmol、３Ｎテトラヒドロフラン溶液）を加え、５分攪拌した。この溶液に一価のヨウ化銅（５００mg、７．２mmol）を加え、徐々に−３０℃まで昇温した。化合物ｇ（４．４９ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７０ml）を２０分かけて加え、滴下終了後−２５℃で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止し、次第に室温まで昇温した。混合物を１０時間室温で攪拌し、生じた白色固体をセライトで濾別した。セライトを酢酸エチルでよく洗い、有機層を分離した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１から９：１）で精製し、化合物ｈ（５．９６ｇ、９１％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｈの物理化学的性状
分子量 ９０７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）906(M-H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=7Hz)、0.99(9H、s)、1.04(9H、s)、1.18-1.63(22H、m)、1.78-2.01(4H、m)、2.44-2.57(1H、m)、3.00(1H、t、J=6Hz)、3.59-3.92(10H、m)、4.28(1H、s)、5.37-5.55(2H、m)、7.29-7.65(20H、m)
【０１７５】
１−８（工程１−８）
【０１７６】
【化３２】
【０１７７】
化合物ｈ（５．３０ｇ、５．８４mmol）をジクロロメタン（２００ml）と２，２−ジメトキシプロパン（１５０ml）に溶かし、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸（１５mg、０．０５８mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで２度抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製した。化合物ｉ（４．６９ｇ、８６％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｉの物理化学的性状
分子量 ９４７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）946(M-H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.02(9H、s)、1.05(9H、s)、1.14-1.63(28H、m)、1.78-2.16(4H、m)、2.41-2.51(1H、m)、3.47(1H、d、J=10Hz)、3.64-3.86(6H、m)、3.92(s、4H)、5.36-5.42(2H、m)、7.28-7.47(12H、m)、7.61-7.69(8H、m)
【０１７８】
１−９（工程１−９）
【０１７９】
【化３３】
【０１８０】
化合物ｉ（４．３９ｇ、４．６４mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５０ml）を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．２ml、１０、２mmol、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）と酢酸（０．５３ml、９．２７mmol）を加えた。徐々に室温まで昇温し、２日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２度抽出した。併せた有機層を重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１から３：２）で精製して、化合物ｊ（１．７３ｇ、８１％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｊの物理化学的性状
分子量 ４７０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）493(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.17-1.73(26H、m)、1.91-2.16(4H、m)、2.44(1H、brs)、2.73(1H、dt、J=6、10Hz)、2.95(1H、brs)、3.48(1H、d、J=11Hz)、3.63-4.01(m、10H)、5.15(1H、dd、J=15,9Hz)、5.55(1H、dt、J=15、7Hz)
【０１８１】
１−１０（工程１−１０）
【０１８２】
【化３４】
【０１８３】
窒素雰囲気下、塩化オキサリル（０．５７５ml、６．６mmol）の無水ジクロロメタン溶液（１７ml）を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．９３６ml、１３．２mmol）のジクロロメタン溶液（１ml）を滴下し、１５分間攪拌した。化合物ｊ（３８８mg、０．８２４mmol）のジクロロメタン溶液（５ml）をゆっくりと滴下した。混合物を１時間同温で攪拌した後トリエチルアミン（３ml、２１．４mmol）を加え、更に３０分攪拌した。冷却浴を外し、溶液に窒素気流を吹き付けて低沸点の化合物を除去し、続いて減圧下で乾燥した。残渣にジエチルエーテル（１５ml）を加え、不溶物を濾別し濃縮した。この操作を２度行った後、得られた残渣を直ちに次の反応に用いた。
【０１８４】
上記の粗精製ジアルデヒドを２−メチル−２−プロパノール（２４ml）、２−メチル−２−ブテン（６ml）に溶かして、５〜７℃程度に冷却した。この溶液に亜塩素酸ナトリウム（７４５mg、８．２４mmol）とリン酸二水素ナトリウム（７４５mg、６．２１mmol）の水溶液（７．４５ml）をゆっくりと滴下した。２時間後混合物を０℃に冷却し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えＰＨをおよそ５に調節した。ジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮して得られる淡黄色の油状残渣を、これ以上精製せず直ちに次の反応に用いた。
【０１８５】
粗精製のジカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジtert-ブチルアセタール（４．５ml）に溶かし、７０℃で１時間攪拌した。減圧下で低沸点化合物を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製し、化合物ｋ（３４０mg、６０％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｋの物理化学的性状
分子量 ６１０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）(M+H+)611、(M+Na+)633
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.18-1.64(46H、m)、1.99(2H、q、J=7Hz)、2.69(2H、ABq、J=15、18Hz)、2.93(1H、q、J=7Hz)、3.82-3.88(2H、m)、3.92(4H、s)、5.51-5.69(2H、m)
【０１８６】
１−１１（工程１−１１）
【０１８７】
【化３５】
【０１８８】
化合物ｋ（３４０mg、０．５５６mmol）をテトラヒドロフラン（１ml）に溶かし、８０％酢酸水溶液（１０ml）を加えて室温で３．５時間攪拌した。混合物を飽和重曹水の中にゆっくりと加えて酢酸を中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、続いて濾過、減圧濃縮し、化合物ｌ（２９０mg、９９％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｌの物理化学的性状
分子量 ５２６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）(M+H+)527、(M+Na+)549
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=7Hz)、1.18-1.68(36H、m)、2.01(2H、q、J=7Hz)、2.25-2.41(5H、m)、1.99(1H、d、J=7Hz)、2.04(1H、d、J=7Hz)、3.62-3.82(2H、m)、3.99(1H、s)、5.42(1H、dd、J=9、15Hz)、5.58(1H、dt、J=16、6Hz)
【０１８９】
１−１２（工程１−１２）
【０１９０】
【化３６】
【０１９１】
アセトン（４５ml）を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬（０．４８ml、０．９mmol、１．８９Ｎ）を加えた。この混合物に化合物ｌ（２１６mg、０．４１mmol）のアセトン溶液（３ml）をゆっくりと滴下した。同温で１時間攪拌した後に、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応液の黄色が消えて暗緑色の沈殿が現れるまで加えて反応を停止した。これに飽和食塩水（２０ml）を加えジクロロメタンで２度抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール ５０：１から２０：１）で精製し、化合物ｍ（１９８mg、８９％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｍの物理化学的性状
分子量 ５４１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）(M+H+)542
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.16-1.67(36H、m)、1.99(2H、q、J=6Hz)、2.35(4H、t、J=8Hz)、2.70(1H、d、J=16Hz)、2.90(1H、d、J=16Hz)、3.28(1H、d、J=9Hz)、5.52(1H、dd、J=9、15Hz)、5.68(1H、dt、J=15、5Hz)
【０１９２】
１−１３（工程１−１３）
【０１９３】
【化３７】
【０１９４】
化合物ｍ（６．４mg、０．０１２mmol）、（Ｓ）−４−（２−ブチニルオキシ）フェニルアラニンt-ブチルエステル塩酸塩（４．６mg、０．０１４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ml）を−１０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００５ml、０．０２６mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．０mg、０．０１７mmol）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮後に残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチル ７：３）で精製し、化合物ｎ（８．４mg、８８％）を無色固体として得た。
化合物ｎの物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード)834(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.86(3H、t、J=6.6Hz)、1.12-1.68(45H、m)、1.85(3H、t、J=1.9Hz)、1.90-2.03(2H、m)、2.29-2.43(4H、m)、2.59(1H、d、J=16.5Hz)、2.76(1H、d、J=16.5Hz)、2.97-3.14(3H、m)、4.22(1H、s)、4.57-4.74(3H、m)、5.46(1H、dd、J=9.2、15.2Hz)、5.64(1H、dt、J=6.6、15.2Hz)、6.86(2H、d、J=8.6Hz)、7.01(1H、d、J=7.9Hz)、7.13(2H、d、J=8.6Hz)
【０１９５】
１−１４（工程１−１４）
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】
化合物ｎ（８．４mg）のジクロロメタン溶液（３ml）を０℃に冷却し、アニソール（０．０１ml）、トリフルオロ酢酸（１ml）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後ベンゼンで二回共沸した後、残渣をメガボンドエルートジオール（５００ｍg、バリアン社）（ジクロロメタン−メタノール＝２０：１）で精製し、化合物２１（５．３mg、８０％）を無色固体として得た。
化合物２１の物理化学的性状
【０１９８】
【化３９】
【０１９９】
分子量 ６４３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）644(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.42-1.60(4H、m)、1.82(3H、t、J=2Hz)、1.89-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J=7Hz)、2.58(1H、d、J=16Hz)、2.78-2.98(2H、m)、3.09-3.23(2H、m)、4.53-4.67(3H、m)、5.39-5.61(2H、m)、6.83(2H、d、J=9Hz)、7.13(2H、d、J=9Hz)
【０２００】
製造例１
製造例１においては、実施例１４の工程１−７で使用する化合物αの合成方法を説明する。
【０２０１】
工程２−１
【０２０２】
【化４０】
【０２０３】
Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３．３ｇ、０．６５mol）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１２４ｇ、０．６５mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（９９．３ｇ、０．６５mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０ml、１．３mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、８−ノニン酸（５０ｇ、０．３２mol）を０℃にて滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ml）、および飽和食塩水（３００ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、５００ ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物β（６０ｇ、９４％）を無色油状物質として得た。
化合物βの物理化学的性状
分子量 １９７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）198(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.30-1.70(8H、m)、1.94(1H、t、J=2.5Hz)、2.19(2H、dt、J=2.5、7Hz)、2.42(2H、t、J=7.5Hz)、3.18(3H、s)、3.68(3H、s)
【０２０４】
工程２−２
【０２０５】
【化４１】
【０２０６】
上記化合物β（７g、０．０３５mol）のテトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１Ｍジエチルエーテル溶液（１００mL、０．１mol）を−１０℃にて滴下し、同温度で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）を加え、さらに水（１００ml）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を水（３００ml）で希釈し、酢酸エチル（４００ml）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ml）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、２５０ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（１００：１）溶出部より化合物γ（７．８ｇ，９３％)を無色油状物質として得た。
化合物γの物理化学的性状
分子量 ２３６
ＥＩ−ＭＳ 236(M+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6.5Hz)、1.23-1.63(18H、m)、1.94(1H、dt、J=0.5、2.5Hz)、2.18(2H、dt、J=2.5、7Hz)、2.36-2.42(4H、m)
【０２０７】
工程２−３
【０２０８】
【化４２】
【０２０９】
上記化合物γ（７．８g、０．０３３mol）、エチレングリコール（１８mL、０．３３mol）、トルエンスルホン酸一水和物（１２５mg、０．６６mmol）をベンゼン（１５０ml）に加え、ディーンスターク水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、２０時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）、水（５０ml）、次いで飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１０ｇ、バリアン社）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物α（８．９ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。
化合物αの物理化学的性状
分子量 ２８０
ＥＩ−ＭＳ 280(M+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6.5Hz)、1.23-1.63(22H、m)、1.93(1H、t、J=2.5Hz)、2.18(2H、dt、J=2.5、7Hz)、3.92(4H、s)
【０２１０】
以下の実施例１５〜１９の化合物は、実施例１４に記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１１】
実施例１５
【０２１２】
【化４３】
【０２１３】
化合物２２の物理化学的性状
分子量 ６３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）636(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H、t、J=7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.45-1.60(4H、m)、1.90-2.02(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J=16.0Hz)、2.87(1H、d、J=16.0Hz)、2.92(1H、dd、J=8.8、14.0Hz)、3.16-3.20(2H、m)、3.78(3H、s)、3.80(3H、s)、4.67(1H、dd、J=4.8、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.75(1H、m)、6.82-6.84(2H、m)
【０２１４】
実施例１６
【０２１５】
【化４４】
【０２１６】
化合物２３の物理化学的性状
分子量 ６４７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.80(3H、t、J=7Hz)、0.98(3H、t、J=7Hz)、1.19-1.62(20H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.38-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J=8Hz)、2.84-2.96(2H、m)、3.11-3.23(2H、m)、3.92(2H、t、J=7Hz)、4.63(1H、dd、J=9、5Hz )、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J=9Hz)、7.11(2H、d、J=9Hz)
【０２１７】
実施例１７
【０２１８】
【化４５】
【０２１９】
化合物２４の物理化学的性状
分子量 ６３３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.03(3H、t、J=7Hz)、1.17-1.40(14H、m)、1.43-1.60(4H、m)、1.77(2H、q、J=7Hz)、1.91-2.01(2H、m)、2.39-2.49(4H、m)、2.56(1H、d、J=17Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.10-3.20(2H、m)、3.88(2H、t、J=7Hz)、4.64(1H、dd、J=9、5Hz )、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J=9Hz)、7.12(2H、d、J=9Hz)
【０２２０】
実施例１８
【０２２１】
【化４６】
【０２２２】
化合物２５の理化学的性状
分子量 ６３１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H、t、J=7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J=16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.11-3.22(2H、m)、4.45-4.52(2H、m)、4.63(1H、dd、J=9、4Hz )、5.22(1H、dd、J=10、1Hz)、5.37(1H、dd、J=17、1Hz)、5.45-5.59(2H、m)、5.97-6.10(1H、m)、6.82(2H、d、J=9Hz)、7.14(2H、d、J=9Hz)
【０２２３】
実施例１９
【０２２４】
【化４７】
【０２２５】
化合物２６の物理化学的性状
分子量 ６０５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.18-1.40(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.91-2.01(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.53(1H、d、J=15Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.11-3.21(2H、m)、3.75(3H、s)、4.64(1H、dd、J=9、5Hz )、5.44-5.62(2H、m)、6.81(2H、d、J=9Hz)、7.13(2H、d、J=9Hz)
【０２２６】
レプリコンアッセイ
ＨＣＶ−ＲＮＡのコピー数を定量するためにＨＣＶ−ＲＮＡの中にレポーター遺伝子としてホタル由来のルシフェラーゼ遺伝子を導入したものを構築した。Kriegerら（J. Virol.75:4614）の方法に従い、ＨＣＶ遺伝子のＩＲＥＳ（Internal Ribosome Entry Site）の直下にネオマイシン耐性遺伝子と融合する形でルシフェラーゼ遺伝子を導入した。インビトロで当該ＲＮＡを合成後、エレクトロポレーション法でＨｕｈ７細胞に導入し、Ｇ４１８耐性クローンとして単離した。
【０２２７】
ホタル・ルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（３−１）を５％ウシ胎児血清（Hyclone cat. no. SH30071.03）を含むダルベッコＭＥＭ（Gibco cat. no. 10569-010）に懸濁し、９６穴プレートに５０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７度で一夜培養した。約２０時間後、希釈した化合物をウェルあたり１０μl加え、さらに３日間培養した。アッセイプレートを２系統用意し、１つは白色プレート、他はクリアープレートでアッセイを行った。培養終了後、白色プレートはSteady-Glo Luciferase Assay System（Promega cat. no. E2520）に用いた。すなわち、ウェルあたり１００μlの試薬を入れ、３〜４回ピペットで混ぜ、５分間放置後に1450 MicroBeta TRILUX（WALLAC）にてルミネッセンスを測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害０％として薬剤のＩＣ５０（５０％阻害濃度）を算出した。
【０２２８】
細胞毒性試験
細胞毒性の測定にはCell counting kit-8（Dojindo cat. no. CK04）を用いた。すなわち、１０μlのCell counting kit-8をクリアープレートに添加し、３７度で３０〜６０分間保温した。９６穴プレートリーダーにて波長４５０nm、対照波長６３０nmで吸光度を測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害０％として薬剤のＣＣ50（５０%細胞阻害濃度）を算出した。
【０２２９】
【表１】
【０２３０】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【０２３１】
本発明の化合物は、非常に強い抗ＨＣＶ活性及びＨＣＶの増幅抑制効果を有し、かつ、インビボ細胞毒性については軽微であることから、本発明の化合物を含む医薬組成物は抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用である。
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療をするための医薬組成物に関する。
【背景技術】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の感染者は世界で１〜２億人、日本国内では２００万人以上と推測されている。これらの患者の約５０％が慢性肝炎に移行しそのうち約２０％が感染後３０年以上たって肝硬変、肝癌となる。肝癌の約９０％の原因がＣ型肝炎といわれている。日本国内では、毎年２万人以上の患者がＨＣＶ感染に伴う肝癌により死亡している。
【０００２】
ＨＣＶは１９８９年に輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因ウイルスとして発見された。ＨＣＶはエンベロープを有するＲＮＡウイルスであり、そのゲノムは１本鎖（＋）ＲＮＡからなり、フラビウイルス科のヘパチウイルス（Hepacivirus）属に分類される。
【０００３】
ＨＣＶは、いまだ明らかでない原因により宿主の免疫機構を回避するため、免疫機構の発達した大人に感染した場合でも持続感染が成立することが多く、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと進行し、手術により摘出しても、非癌部で引き続き起こる炎症のため肝癌が再発する患者が多いことも知られている。
【０００４】
よって、Ｃ型肝炎の有効な治療法の確立が望まれており、その中でも、抗炎症剤により炎症を抑える対処療法とは別に、患部である肝臓においてＨＣＶを減らすあるいは根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
【０００５】
現在、ＨＣＶ排除の唯一の有効な治療法としてインターフェロン治療が知られている。しかしインターフェロンが有効な患者は、全患者の１／３程度である。特にＨＣＶ ゲノタイプ１ｂに対するインターフェロンの奏効率は非常に低い。従って、インターフェロンに代わる、若しくはそれと併用し得る抗ＨＣＶ薬の開発が強く望まれている。
【０００６】
近年、リバビリン（Ribavirin：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）がインターフェロンとの併用によるＣ型肝炎治療薬として市販されているが、有効率は依然低く、更なる新規なＣ型肝炎治療薬が望まれている。また、インターフェロンアゴニスト、インターロイキン−１２アゴニスト等、患者の免疫力を増強させることによってウイルスを排除する手段も試みられているが、いまだ有効とされる薬剤は見出されていない。
【０００７】
ＨＣＶ遺伝子がクローニングされて以来、ウイルス遺伝子の機構と機能、各ウイルスのタンパク質の機能などについての分子生物学的解析は急速に進展したが、ホスト細胞内でのウイルスの複製、持続感染、病原性などのメカニズムは十分に解明されておらず、現在の所、信頼できる培養細胞を用いたＨＣＶ感染実験系は構築されていない。従って従来、抗ＨＣＶ薬の評価をするにあたり他の近縁ウイルスを用いた代替ウイルスアッセイ法を用いなければならなかった。
【０００８】
しかし近年、ＨＣＶの非構造領域部分を用いてインビトロでのＨＣＶ複製を観測することが可能になったことにより、レプリコンアッセイ法によって抗ＨＣＶ薬を容易に評価することができるようになった（非特許文献１）。この系でのＨＣＶ ＲＮＡ複製のメカニズムは、肝細胞に感染した全長ＨＣＶ ＲＮＡゲノムの複製と同一であると考えられている。従って、この系は、ＨＣＶの複製を阻害する化合物の同定に有用な細胞に基づくアッセイ系ということができる。
【０００９】
本特許でクレームされている化合物は上記レプリコンアッセイ法によって見出されたＨＣＶの複製を阻害する化合物である。これら阻害剤はＨＣＶの治療薬となる可能性が高いと考えられる。
【非特許文献１】
ブイ・ローマン等著、サイエンス（Science）、１９９９年、第２８５巻、第１１０−１１３頁
【００１０】
本発明は、ウイルス感染症、特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療をするための医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、非常に強い抗ＨＣＶ レプリコン活性さらには ＨＣＶの増幅抑制効果を有し、且つ、インビトロの細胞毒性については軽微であること、そして、抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
発明の開示
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）を提供する。
【００１３】
（１）下記一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化１１】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基、または３−インドリル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環（例えば、ピペラジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルフォリン環、ヘキサメチレンイミン環など）を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、炭素数２〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、ＨＣＶ等のウイルス感染症を予防または治療するための医薬組成物。
【００１６】
（２）上記一般式（Ｉ）（式中の各記号は、上記一般式（Ｉ）と同義である。ただし、Ａが３―インドリル基である場合、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルまたは水素原子であり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基である場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもがメトキシ基である場合を除く）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００１７】
（３）上記一般式（Ｉ）（式中の各記号は、上記一般式（Ｉ）と同義である。ただし、Ａが３-インドリル基の場合、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが水素原子の場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基あるいはメトキシ基である場合を除く）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のＨＣＶ等のウイルス感染による疾病を予防及び/又は治療するための医薬組成物についてさらに詳細に説明する。
【００１９】
なお、本明細書で用いられる治療という用語には、本発明の医薬組成物を被験者に投与することによって、ＨＣＶを消滅あるいは軽減させること、さらなるＨＣＶの広がりを抑制すること、ＨＣＶの感染による症状を軽減することが含まれる。ＨＣＶの感染による症状としては、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、肝癌などが挙げ、好ましくはＣ型肝炎である。
【００２０】
また、本明細書で用いられる炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基とは、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の二重結合を含むものをいう。また炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基とは、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の三重結合を含むものをいう。
【００２１】
本発明の「プロドラッグ」とは、生理的条件下あるいは加溶媒分解によって、式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
【００２２】
本発明は、以下に示すとおりである。
【００２３】
１．下記一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化１２】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基、または３−インドリル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、ウイルス感染症を予防または治療するための医薬組成物。
【００２６】
２．下記一般式（Ｉ′）：
【００２７】
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、結合Ｅ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記１のとおりである）
で表される上記１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１の医薬組成物。
【００２９】
３．Ａが、４位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３０】
４．Ｂが、オキソ基、水素原子、水酸基、または＝Ｎ−ＯＲ6である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１〜３のいずれか１の医薬組成物。
【００３１】
５．Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水酸基、アミノ基、または−ＯＺ（ここで、Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１〜４のいずれか１の医薬組成物。
【００３２】
６．Ａが、４位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、オキソ基、水酸基、または＝Ｎ−ＯＲ6であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、同一又は異なって、水酸基、または−ＯＺ（ここで、Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基である）である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３３】
７．Ｘが、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、オキソ基または水酸基であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、いずれも水酸基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記６の医薬組成物。
【００３４】
８．Ａが、３−インドリル基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３５】
９．Ｂが、オキソ基または水酸基であり、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、いずれも水酸基である式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記８の医薬組成物。
【００３６】
１０．下記：
【００３７】
【化１４】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００３９】
１１．下記：
【００４０】
【化１５】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００４２】
１２．下記：
【００４３】
【化１６】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、上記１または２の医薬組成物。
【００４５】
１３．ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、上記１〜１２のいずれか１の医薬組成物。
【００４６】
１４．ＨＣＶ感染症が、Ｃ型肝炎である、上記１３の医薬組成物。
【００４７】
１５．下記一般式（Ｉ）：
【００４８】
【化１７】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。ただし、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルまたは水素原子であり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基である場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが、２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもがメトキシ基である場合を除く）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５０】
１６．下記一般式（Ｉ）：
【００５１】
【化１８】
（式中、Ａは、−ＯＸで置換されたフェニル基を表し；
Ｘは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ6、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ4およびＲ5は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表すか、もしくはＲ4とＲ5が一緒になって３〜８員環を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。ただし、Ａが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが水素原子の場合、及びＡが、ｐ位を−ＯＸで置換されたフェニル基であり、Ｘが２−イソペンテニルであり、Ｂが、オキソ基であり、Ｄが、水素原子であり、結合Ｅが二重結合を示し、Ｒ1〜Ｒ3のいずれもが水酸基あるいはメトキシ基である場合を除く）
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５３】
１７．下記一般式（Ｉ′）：
【００５４】
【化１９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、結合Ｅ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記１５に記載のとおりである）
で表される上記１５又は１６の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５６】
１８．Ｘが、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基、であり、Ｂが、水酸基、オキソ基、または＝Ｎ−ＯＲ6である、上記１５〜１７の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００５７】
１９．下記式：
【００５８】
【化２０】
で示される、上記１５〜１８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００６０】
２０．下記式：
【００６１】
【化２１】
で示される、上記１５〜１８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【００６３】
２１．上記１５〜２０のいずれか１の式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、医薬組成物。
【００６４】
２２．ウイルス感染症を予防または治療するための、上記２１の医薬組成物。
【００６５】
２３．ウイルス感染症が、ＨＣＶ感染症である、上記２２の医薬組成物。
【００６６】
２４．ＨＣＶ感染症が、Ｃ型肝炎である、上記２３の医薬組成物。
【００６７】
本発明において、「炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチルなどが含まれる。
【００６８】
本発明において、「炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、２−イソペンテニルなどが含まれる。
【００６９】
本発明において、「炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００７０】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００７１】
本発明において、「炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチルなどが含まれる。
【００７２】
本発明において、「炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、２−イソペンテニルなどが含まれる。
【００７３】
本発明において、「炭素数２〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが含まれる。
【００７４】
本発明において、「炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００７５】
本発明において、「炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基」としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）などが含まれる。
【００７６】
本発明において、「炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基」としては、例えば、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００７７】
上記化合物Ｎｏ．１は、国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号に開示されており、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属の微生物に由来し、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオホルマンス等の病原性真菌に対する抗菌活性、及び、免疫反応を阻害する効果を有することが知られている。上記化合物Ｎｏ．９は、国際公開公報ＷＯ９４／１８１５７号に開示されており、スクアレン合成阻害剤、抗真菌剤として有用であることが知られている。
【００７８】
本発明の化合物の製造方法：この化合物Ｎｏ．１は、フザリウム（Fusarium）属、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属等の糸状菌類で、上記化合物を産生する菌株を培養し、その後、上記菌株の培養物から単離することにより製造することができる。
【００７９】
さらに、上記化合物Ｎo．１を出発物質として下記に記載の方法を用いて一般式（Ｉ）及び（Ｉ′）で表される化合物類を得ることができる。
【００８０】
製法１：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体（Ｅ＝一重結合、化合物Ｎo．７等）を得ることができる。
【００８１】
製法２：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラハイドロフラン等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、室温または冷却条件下で還元することによりアルコール体（B=水酸基、化合物Ｎo．８等）を得ることができる。
【００８２】
製法３：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、室温または冷却件下で処理することにより脱アルキル化体（X=水素、化合物Ｎo．９等）を得ることができる。さらに上記化合物Ｎo．９を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体（Ｅ＝一重結合、かつＸ＝水素、化合物Ｎｏ．１０等）を得ることができる。
【００８３】
製法４：上記化合物Ｎo．９等を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラハイドロフラン等の溶媒中、室温または加熱条件下で、アルキルハライド、アリルハライド、アルキニルハライド等のアルキル化剤で処理することによりテトラアルキル、テトラアルキニル及びテトラアルケニル化体（Ｘ＝Ｚ＝アルキル、アルキニルあるいはアルケニル）を合成することができる。また本化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、室温または加熱条件下で処理することによりアルキル、アルキニル及びアルケニル化体（Ｘ＝アルキル、アルキニルあるいはアルケニル；具体的には化合物Ｎｏ．１６、１７、１８、１９、２０等）を合成することができる。
【００８４】
製法５：上記化合物Ｎo．１と各種アミンをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）等の縮合剤で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するトリアミド体（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝アミノ基、化合物Ｎｏ．１１等）を得ることができる。
【００８５】
製法６：上記化合物Ｎo．１を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりテトラヒドロ体（Ｅ＝一重結合、かつＸ＝分岐アルキル、化合物Ｎｏ．１２等）を得ることができる。
【００８６】
製法７：上記化合物Ｎo．１を、テトラハイドロフラン、ＤＭＦ及びジクロロメタンなどの溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤により各種のアルコール（Ｒ−ＯＨ）と反応させることによって、室温または加熱条件下で、対応するトリエステル（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ）を得ることができる。あるいは、上記化合物Ｎo．１を、メタノール及びジクロロメタンなどの混合溶媒中、アミドジヒドロ体トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）等で処理し、トリメチルエステル体（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3=ＣＨ3）を得ることができる。
【００８７】
製法８：製法７で得たトリメチルエステル体をメタノール、 エタノール及びブタノール等の溶媒中で４−トルエンスルフォニルヒドラジド等のヒドラジン誘導体で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するヒドラジド体を得、本ヒドラジド体をカテコールボラン等の還元剤で処理した後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在化、エタノール、メタノール及び水等の溶媒中、室温または加熱条件下で、脱ケト体（B=水素、化合物Ｎｏ．１３等）を得ることができる。
【００８８】
製法９：上記化合物Ｎo．１とヒドロキシルアミンまたは各種Ｏ−置換ヒドロキシルアミンをピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下で、室温または加熱条件下で処理することにより対応するオキシムエーテル及びオキシム体（Ｂ＝Ｎ−ＯＲ6及びＮ−ＯＨ、化合物Ｎｏ．１４，１５等）を得ることができる。
【００８９】
製法１０：上記化合物Ｎo．１を、テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロフォルム等の溶媒中、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等で処理し、ハロゲン化体（Ｂ＝フッ素）を得ることができる。
【００９０】
製法１１：上記化合物Ｎo．１と各種アミンをエタノール、メタノール及び、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、中性あるいは弱酸性条件下で、室温または加熱条件下で、水素化シアノホウ素ナトリウムあるいは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等還元剤で処理することによりにより、還元的アミノ化を行い対応するアミン体（Ｂ＝−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5））を得ることができる。
【００９１】
本発明の化合物の製造方法
この化合物、例えば、Ｎｏ．１の製造に用いることができる菌株は、フザリウム（Fusarium）属、オーレオバシディウム（Aureobasidium）属等の糸状菌類に属し、上記化合物を産生することができるものであれば特に限定されず、例えば、フザリウム・エスピー（Fusarium sp.）Ｆ１４７６株（以下「Ｆ１４７６株」という）、オーレオバシディウム・エスピー（Aureobasidium sp.）ＴＫＲ２４４９株（国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号）等を挙げることができる。
【００９２】
Ｆ１４７６株は、上記化合物Ｎｏ．１を有利に産生する特性を有するものである。また、上記Ｆ１４７６株の生理学的性質は、下記に示すとおりである：
生育温度範囲は、１０〜３０℃であり、好ましくは、２０〜３０℃である。
生育可能pH範囲は、３〜１１であり、好ましくは、５〜７である。
【００９３】
Ｆ１４７６株は、Fusarium sp. F 1476と表示し、独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに、２００３年２月４日付で、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−８２９０として寄託されている。
【００９４】
本発明においては、上記Ｆ１４７６株の他に、Ｆ１４７６株の自然又は人工的な突然変異体、あるいはフザリウム属、オーレオバシディウム属等の糸状菌類に属するその他の菌種等であって、Ｆ１４７６株の産生能を有する微生物を使用することができる。
【００９５】
本発明においては、上記Ｎｏ．１の化合物は、上記Ｆ１４７６株を、栄養源含有培地に接種し、これを培養することによって培養物を得ることができる。上記栄養源のうち、炭素源としては、例えば、グルコース、フルクトース、サッカロース、澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油脂類、有機酸等を挙げることができる。
【００９６】
上記栄養源のうち、窒素源としては、例えば、大豆粉、綿実粉、コーンスチープリカー、カゼイン、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素、アミノ酸、アンモニウム塩等の有機窒素化合物、無機窒素化合物等を挙げることができる。
【００９７】
上記栄養源のうち、塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩等の無機塩類等を挙げることができる。これらは、単独で使用されてもよく、適宜組み合わせて使用されてもよい。
【００９８】
上記栄養源は、単独か又は適宜組み合わせて使用することができる。
【００９９】
上記栄養源含有培地には、必要に応じ、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト塩等の重金属塩；ビオチン、ビタミンＢ1等のビタミン類；その他、菌の生育を助け、上記化合物Ｎｏ．１の産生を促進する有機物、無機物等を適宜添加することができる。
【０１００】
上記栄養源含有培地には、上記栄養源の他に、更に必要に応じて、シリコーンオイル、ポリアルキレングリコールエーテル等の消泡剤、界面活性剤等を添加することができる。
【０１０１】
上記化合物Ｎｏ．１を産生する菌株を、上記栄養源含有培地で培養するに際しては、生理活性物質の産生を微生物の培養によって行う際に一般的に使用される、固体培養法、液体培養法等の培養方法を採用することができる。
【０１０２】
上述の培養方法によって、上記化合物Ｎｏ．１は、培養物中に蓄積される。本発明においては、培養物中に蓄積された上記化合物Ｎｏ．１を、公知の方法により、培養物中から分離した後、必要に応じて更に精製することができる。
【０１０３】
上記分離は、培養物全体を、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ブタノール、メチルイソブチルケトン等の非親水性有機溶媒で抽出することにより行うことができる。また、培養物を濾過又は遠心分離によって培養液と菌体とに分離した後、培養液、菌体のそれぞれから分離することもできる。
【０１０４】
上記分離した培養液から上記化合物Ｎｏ．１を分離するには、上記非親水性有機溶媒で抽出する方法を採用することもでき、また、培養液を吸着性の担体に接触させ、培養液中の上記化合物Ｎｏ．１を担体に吸着させた後、溶媒で溶出する方法を採用することもできる。
【０１０５】
上記担体としては、例えば、活性炭、粉末セルロース、吸着性樹脂等を挙げることができる。上記溶媒としては、担体の種類、性質等によって適宜１種又は２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、含水アセトン、含水アルコール類等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を適宜組み合わせたもの等を挙げることができる。
【０１０６】
上記分離した菌体から上記化合物Ｎｏ．１を分離するには、アセトン等の親水性有機溶媒で抽出する方法を採用することができる。
【０１０７】
本発明においては、このようにして培養物中から分離された上記化合物Ｎｏ．１の粗抽出物を、必要に応じて、更に精製する工程に付することができる。
【０１０８】
上記精製は、脂溶性生理活性物質の分離、精製に通常使用される方法によって行うことができ、このような方法としては、例えば、シリカゲル、活性アルミナ、活性炭、吸着性樹脂等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー法、高速液体クロマトグラフィー法等を挙げることができる。シリカゲルを担体として用いるカラムクロマトグラフィー法を採用する場合は、溶出溶媒としては、例えば、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、アセトン、水等を挙げることができ、これらは２種以上を併用することができる。
【０１０９】
上記高速液体クロマトグラフィー法を採用する場合は、担体としては、例えば、オクタデシル基、オクチル基、フェニル基等が結合した化学結合型シリカゲル；ポリスチレン系ポーラスポリマーゲル等を挙げることができ、移動相としては、例えば、含水メタノール、含水アセトニトリル等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を使用することができる。
【０１１０】
本発明の上記化合物Ｎｏ．１は、そのまま、又は、その薬理学的に許容される塩として医薬に使用することができる。上記塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属等の塩等を挙げることができる。
【０１１１】
上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、例えば、０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％である。
【０１１２】
本発明の化合物を、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。
【０１１３】
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有することもできる。
【０１１４】
上記医薬組成物は、投与単位形態で投与することが好ましく、経口投与、組織内投与（皮下投与,筋肉内投与,静脈内投与等）、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。上記医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されることは当然である。
【０１１５】
本発明の化合物等又はそれの製薬上許容され得る塩を医薬として投与する場合、抗ウイルス剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、ヒトについては、成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、１〜２０００mgの範囲である。上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。
【０１１６】
上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型等により行うことができる。
【０１１７】
上記組織内投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【０１１８】
上記局所投与（経皮投与等）は、例えば、液、クリーム、粉末、ペースト、ゲル、軟膏剤等の外用製剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着色料、充填剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲル化剤、担体、保存剤、安定剤等のうちの一種以上と組み合わせることにより製造される。
【０１１９】
上記経直腸的投与は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル等の高級エステル類、ポリエチレングリコール、カカオ脂、これらの混合物等からなる低融点固体に混入した座剤等を用いて行うことができる。
【０１２０】
上記投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【実施例】
【０１２１】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
実施例１
本発明に使用されるＦ １４７６株は、２０００年１月２４日に鎌倉市鎌倉山南斜面にて採集された落葉より２０００年２月２９日に洗浄濾過法により分離した糸状菌である。
培養諸性状
バレイショ・ブドウ糖寒天培地（ＰＤＡ）上での生育は遅く、２５℃、近紫外光照射下１０日で直径１２mmに達し、生育率は１．５−１．６ mm／日であり、密集した菌糸叢を形成し、表面は皺状で盛り上がり、中央部分に湿った分生子座が集まり、周辺部はときに顕著に綿毛状の菌糸塊をつくり、色調は明るい橙色（杏色、Light orange、Light ApricotないしApricot、マンセル５ＹＲ７／６から７／１０、メトゥエン６Ａ６から６Ｂ８）、裏面は淡橙色から橙色（light orange、bright reddish orange、Tiger Lily、マンセル５−１０ＹＲ７／１０、メトゥエン６Ｂ８から８Ａ６）。
【０１２３】
暗所では生育率は少し悪く、０．９−１．１mm／日で、色調はより薄く、ベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）で裏面は明るい赤味黄色（light reddish yellow、Naples Yellow）、しかし菌糸の色調が濃くなることもあり、黄土色から灰褐色（gold、Golden Ocher、light grayish brown、Blond、マンセル１０ＹＲ５／４−８、メトゥエン５Ｅ５−８）となり、その場合の裏面は暗黄褐色（栗皮色、dark yellowish brown、Burnt Umber、マンセル１０ＹＲ３／６）。
【０１２４】
麦芽エキス寒天培地（ＭＡ）上での生育は遅く、近紫外光照射下１１日で直径１１mmに達し、生育率は１．０mm／日であり、密集した菌糸叢を形成し、盛り上がり、羊毛状ないしフェルト状、色調は明るい橙色（light orange、Light Apricot、マンセル５ＹＲ８／６、メトゥエン６Ａ６）、裏面は輝橙色（bright orange、Nasturtium Orange、マンセル５ＹＲ７／１２、メトゥエン６Ａ７）。暗所では色調は淡色となる。
【０１２５】
オートミール寒天培地（ＯＡ）上での生育は早く、近紫外光照射下１０日で直径２１mmに達し、生育率は３．７mm／日であり、平坦だが中央部分に多数の分生子座が密集し、粒状を呈する。色調は明るい黄橙色（light yellowish orange、Maize、マンセル５ＹＲ７／８、メトゥエン６Ｂ６）、裏面も同色。暗所での色調は淡色となる。
【０１２６】
合成栄養寒天培地（ＳＮＡ）上での生育は遅く、近紫外光照射下７日で直径１３mmに達し、生育率は１．６mm／日であり、平坦でうすいコロニーを形成し、フェルト状ないし羊毛状、中央部分は湿った分生子座が点在、色調はベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）、裏面も同色。暗所でも同様の生育を示す。
【０１２７】
三浦培地（ＬＣＡ）上での生育は早く、近紫外光照射下１０日で直径２５mmに達し、生育率は３．４mm／日であり、平坦でうすいコロニーを形成し、粒状ないし綿毛状、中央部分は湿った分生子座が点在、色調はベージュ（pale beige、Ivory、マンセル１０ＹＲ９／２、メトゥエン４Ａ３）、裏面も同色。暗所でも同様の生育を示す。
生育温度範囲は、１０〜３０℃であり、至適生育温度は２０〜３０℃である。
生育pH範囲は、pH３〜１１であり、至適pHは、pH５〜７である。
【０１２８】
形態的性状
ＳＮＡ上では、分生子柄は主に気中菌糸から垂直に立ち上がり、分岐し、その分枝あるいは分生子柄に直接フィアライドを輪生し、複雑な分生子構造を形成する。ときに気中菌糸に直接フィアライドを単生することもある。寒天表面上を這う菌糸から分生子構造が形成し、空中に立ち上がらないこともある。分生子柄は、１０−３０μmの長さとなる。フィアライドは、円筒形で、先端には通常顕著なカップ構造を有し、４．０−２０．０×２．５−３．０μmの大きさである。フィアロ型分生子は、フィアライド先端に粘液質で塊状に集合して形成され、典型的には三日月型で基部に明瞭な足細胞を有し先端細胞は細く伸びるかときに鈍頭で通常は湾曲し、ときに長楕円形ないし円筒形、１−３（４）隔壁、６．８−３０．０×１．９−４．９μm、Ｌ／Ｗ ３．７−８．１（平均、１９．３×３．８μm、Ｌ／Ｗ ５．２）である。厚膜胞子は認められない。
【０１２９】
同定
明色の菌糸から形成される複雑な房状の分生子構造は、ときに分生子座となり、分生子は円筒形のフィアライド先端から内生的に生ずるフィアロ型で、明色、特徴的な舟形ないし三日月形の２〜５細胞となる。以上の形態的特徴から、本菌Ｆ １４７６株は不完全菌Fusarium属に属することがわかる。そこで本菌をFusarium sp. Ｆ １４７６株と同定した。
【０１３０】
参考文献
Gerlach, W. and Nirenberg, H. 1982 The genus Fusarium - a pictorial atlas. Mitt. Biol. Bundesanst. Land- u. Forstwirtsch. Berlin-Dahlem 209:1-406.
Booth, C. 1971. The genus Fusarium. CMI, Kew, Surrey, 237pp.
Carmichael, J.W., Kendrich, B., Conners, I.L. and Sigler, L. 1980. Genera of Hyphomycetes. University of Alberta Press, Edmonton.
Gams, W. 1971. Cephalosporium-artige Schimmelpilze (Hyphomycetes) Gustav Fischer Verlag, Stuttgart. 262pp.
【０１３１】
実施例２
Ｆ１４７６株の斜面培養から一白金耳を、１００mLの液体培地（グルコース２％、グリセロール１．５％、ポテトスターチ１％、ポリペプトン０．２５％、イーストエクストラクト０．３５％、炭酸カルシウム０．５％、塩化ナトリウム０．３％、硫酸亜鉛７水和物０．００５％、硫酸銅5水和物０．０００５％、硫酸マンガン４水和物０．０００５％、トーストソーヤ１％）を入れた５００mL容の臍つき三角フラスコ２５本に接種し、２５℃、３日間振とう培養し(振とう速度２２０rpm)、種培養液を得た。この種培養液１６mLを固体培地（押し麦４０ｇ、ＳＦ１溶液（イーストエクストラクト０．１％、酒石酸ナトリウム０．０５％、燐酸２水素カリウム０．０５％）２４mL）を入れた５００mL容の臍つき三角フラスコ１２５本に接種し２５℃、１１日間静置培養を行った。このように培養した培養物にｎ−ブタノール１２．５Lを加え、１晩浸潤、放置後ろ過し、ｎ−ブタノール抽出液を得た。このようにして得られた抽出液を濃縮後、水１Lに懸濁し、塩酸にてpHを２に調整した後に、酢酸エチル１．１Lで抽出した。水層は再度１．１Lの酢酸エチルで抽出し、一回目の抽出物と合わせた。この酢酸エチル抽出液（２．２L）に水０．９Lを加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐHを１０に調整後分配を行った。得られた水層に再度酢酸エチル１Lを加え、塩酸にてｐHを３に調整後、抽出した。得られた水層は再度酢酸エチル１Lで抽出を行った。このようにして得られた酢酸エチル抽出液（２L）を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し、粗抽出物５６７mgを得た。これをメタノールに溶解し下記に示す条件１で分取高速液体クロマトグラフィーを繰り返すことによって化合物１を含む分画（フラクション１）と化合物２と化合物３を含む分画（フラクション２）、化合物４と化合物５と化合物６を含む分画（フラクション3）を得た。フラクション１を減圧濃縮することにより化合物１を３８０mgの白色粉末として得た。
【０１３２】
高速液体クロマトグラフィーの条件１
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ (ＵＧ８０、２０mm×２５０mm)(資生堂製)
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（１５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物１の物理化学的性状
分子量 ６５９
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６５８（Ｍ−Ｈ−）
1Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.57(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),4.47(2H,d,J=6Hz),4.63(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.52(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
【０１３３】
実施例３
実施例２で得られた分画(フラクション２、３４５mg)を更に下記に示す条件２で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって化合物２含む分画（フラクション２−１、４１．４mg）と化合物３を含む分画（フラクション２−２、４．９mg）に分離した。フラクション２−１は更に下記に示す条件３で分取高速液体クロマトグラフィーを行い化合物２を含む分画を得た。得られた分画を減圧濃縮することにより化合物２を２９．５mgの白色粉末として単離した。同様に、フラクション２−２を条件４で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことで、化合物３を３mgの白色粉末として得た。
【０１３４】
高速液体クロマトグラフィーの条件２
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ８０、２０mm×２５０mm）（資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
高速液体クロマトグラフィーの条件３
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＳＰＥＲＩＯＲＥＸ ＯＤＳ （２０mm×２５０mm） （資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
高速液体クロマトグラフィーの条件４
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８ （ＳＧ１２０、２０mm×２５０mm） （資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物２の物理化学的性状
分子量 ６７３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.59(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.63(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.63(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.54(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
化合物３の物理化学的性状
分子量 ６８７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz)),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.96(2H,m),2.42(4H,m),2.56(1H,d,J=16.5Hz),2.89(1H,d,J=16.5Hz),2.91(1H,dd,J=14Hz,9Hz),3.11(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.63(3H,s),3.71(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.54(2H,m),6.79(2H,d,J=9Hz),7.08(2H,d,J=9Hz)
【０１３５】
実施例４
実施例２で得られた分画(フラクション３、４５３mg)を更に上記に示す条件２で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことによって化合物４を含む分画（フラクション３−１）と化合物５を含む分画（フラクション３−２、１６．４mg）と化合物６を含む分画（フラクション３−３、２６．５mg）に分離した。フラクション３−１を減圧濃縮することにより化合物４を２mgの白色粉末として得た。フラクション３−２は更に下記に示す条件５で分取高速液体クロマトグラフィーを行い化合物５を含む分画を得た。得られた分画を減圧濃縮することにより化合物５を４mgの白色粉末として単離した。同様に、フラクション３−３を条件５で分取高速液体クロマトグラフィーを行うことで、化合物６を６mgの白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件５
装置：ＣＣＰＰ−Ｄ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ８０、２０mm×２５０mm）（資生堂製）
移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．０１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（５０％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物４の物理化学的性状
分子量 ６０７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.58(4H,m),2.00(2H,m),2.52(2H,m),2.56(1H,d,J=16Hz),2.88(1H,dd,J=14,8Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),3.10(1H,dd,J=14,4Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),4.05(1H,dd,J=8,4.5Hz)4.60(1H,dd,J=8,4.5Hz),5.53(2H,m),6.67(2H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz)
化合物５の物理化学的性状
分子量 ６１４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６１５（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.93(2H,m),2.27(4H,m),2.58(1H,d,J=16Hz),2.86(1H,d,J=16Hz),3.22(2H,m),3.65(1H,d,J=9Hz),4.73(1H,dd,J=8,5Hz),5.50(2H,m),6.96(1H,t,J=7Hz),7.06(1H,t,J=7Hz),7.10(1H,s),7.29(1H,d,J=7Hz)7.55(1H,d,J=7Hz)
化合物６の物理化学的性状
分子量 ６７５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７６（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.53(4H,m),1.72(3H,s),1.77(3H,s),1.92(2H,m),2.42(2H,m),2.57(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=7Hz),4.05(1H,dd,J=8,4Hz),4.47(2H,d,J=6Hz),4.62(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.43(1H,m),5.52(2H,m),6.78(2H,d,J=9Hz),7.10(2H,d,J=9Hz)
【０１３６】
実施例５
化合物７の合成
化合物１（５mg，０．００７５mmol）のメタノール溶液（２mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（１mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を下記に示す条件で分取高速液体クロマトグラフィーを行い精製し、化合物７（１．７mg、３４％）を無色油状物質として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件
装置：ＣＣＰＳ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ、４．６mm×１５０mm）（資生堂製）
移動相：０．００５％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．００５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物７の物理化学的性状
分子量 ６６１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H,t,J=7Hz),0.96(6H,d,J=6.5Hz),1.20-1.35(14H,m),1.46-1.58(4H,m),1.64(2H,q,J=6.5Hz),1.83(1H,quintet,J=6.5Hz),1.93-2.01(2H,m),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.58(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,5Hz),3.19(1H,d,J=8.5Hz),3.95(2H,t,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,5Hz),5.50-5.56(2H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３７】
実施例６
化合物８の合成
化合物１（２２mg、０．０３３mmol）のメタノール溶液（１．５mL）に水素化ホウ素ナトリウム（１３mg、０．３３mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を１N塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１０mL）加え、不溶物を濾過した。濾液をメガボンドエルートジオール（５００mg、バリアン社）に付し、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）溶出部より化合物８（１１mg、５１％）を白色粉末として得た。
化合物８の物理化学的性状
分子量 ６６１
ESI（LC/MS ポジティブモード）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.48(22H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.93-2.04(2H,m),2.58(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8Hz),3.44-3.53(1H,m),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.41-5.47(1H,m),5.51-5.56(2H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３８】
実施例７
化合物９の合成
化合物１（３０mg、０．０４５mmol）を１、４−ジオキサン（１mL）と６N塩酸水溶液（０．５mL）の混合溶液に加え、５０℃で５分間攪拌し、その後室温にて４時間攪拌した。反応液に水（１５mL）を加え、酢酸エチル（１５mL）で抽出した。有機層は飽和食塩水（１５mL）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物９（２４mg、９１％）を白色粉末として得た。
化合物９の物理化学的性状
分子量 ５９１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５９２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.40(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.93-2.03(2H,m),2.43(4H,t,J=7Hz),2.62(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,dd,J=14,9Hz),2.91(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=14,5Hz),3.21(1H,d,J=8Hz),4.61(1H,dd,J=9,5Hz),5.46-5.57(2H,m),6.67(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz)
【０１３９】
実施例８
化合物１０の合成
化合物９（１２mg、０．０２０mmol）のメタノール溶液（１mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（３mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬＦ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．４）にて展開し精製し、化合物１０（３mg、２５％）を白色粉末として得た。
化合物１０の物理化学的性状
分子量 ５９３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５９４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.03-1.40(20H,m),1.45-1.60(4H,m),2.40-2.47(4H,m),2.54-2.64(1H,m),2.65(1H,d,J=17Hz),2.75-2.88(2H,m),3.20(1H,dd,J=14.5,4.5 Hz),4.65(1H,dd,J=10,4.5Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４０】
実施例９
化合物１１の合成
化合物１（２０mg、０．０３０mmol）のＤＭＦ溶液（１mL）に塩化アンモニウム（７．３mg、０．１３６mmol）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（２８mg、０．１４５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（２２mg、０．１４５mmol）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１７４μL、０．１４５mmol）を加え室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）および飽和食塩水（２０mL）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を下記に示す条件で分取高速液体クロマトグラフィーを行い精製し、化合物１１（４．４mg、２２％）を白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件
装置：ＣＣＰＳ、ＭＣＰＤ−３６００システム（東ソー）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ （ＵＧ、４．６mm×１５０mm）（資生堂製）
移動相：０．００５％トリフルオロ酢酸を含有する水と０．００５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルによる溶媒勾配溶出（６５％アセトニトリル〜９８％アセトニトリル、ステップワイズ）
化合物１１の物理化学的性状
分子量 ６５６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５７（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.19-1.39(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.88-1.98(2H,m),2.28(1H,d,J=15Hz),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.74(1H,d,J=15Hz),2.79(1H,dd,J=14,10Hz),3.15(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.18(1H,d,J=8Hz),4.47(2H,d,J=6.5Hz),4.59(1H,dd,J=10,4.5Hz),5.39-5.49(3H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４１】
実施例１０
化合物１２の合成
化合物１（８０mg、０．１２mmol）のメタノール溶液（１０mL）に１０％Ｐｄ−Ｃ（１０mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。パラジウム触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ，メルク社，展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．８）にて展開し精製し、化合物１２（４１mg、５１％）を白色粉末として得た。
化合物１２の物理化学的性状
分子量 ６６３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６４（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),0.96(6H,d,J=6.5Hz),1.07-1.35(20H,m),1.46-1.56(4H,m),1.64(2H,q,J=6.5Hz),1.81(1H,sexet,J=6.5Hz),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.50-2.58(1H,m),2.61(1H,d,J=16.5Hz),2.84(1H,dd,J=14.5,10.5Hz),2.92(1H,d,J=16.5Hz),3.22(1H,dd,J=14.5,4Hz),3.95(2H,t,J=6.5Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,4Hz),6.81(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４２】
実施例１１
化合物１３の合成
ａ）化合物１のトリメチルエステル体の合成
化合物１（２６０mg、０．３９mmol）のメタノール（１５mL）−ジクロロメタン（１５mL）混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン１０v/v％ヘキサン溶液（４．３mL）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（２g、バリアン社）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（１：１）溶出部より化合物１のトリメチルエステル体（２３０mg、８３％）を白色粉末として得た。
化合物１のトリメチルエステル体の物理化学的性状
分子量 ７０１
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）７０２（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H,t,J=7Hz),1.20-1.37(14H,m),1.46-1.59(4H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.93-2.03(2H,m),2.43(4H,t,J=7.5Hz),2.60(1H,d,J=16Hz),2.89(1H,dd,J=14,9Hz),2.93(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=14,5Hz),3.19(1H,d,J=8.5Hz),3.63(3H,s),3.71(3H,s),3.72(3H,s),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.63(1H,dd,J=9,5Hz),5.40-5.58(3H,m),6.79(2H,d,J=8.5Hz),7.07(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４３】
ｂ）ヒドラジド体の合成
上記化合物１のトリメチルエステル体（２１mg、０．０３０mmol）のメタノール溶液（２mL）に４−トルエンスルフォニルヒドラジド（６．７mg、０．０３６mmol）を加え１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を２４時間減圧下乾燥した。残渣を無水クロロホルム（２mL）に溶解し、１Mカテコールボラン テトラヒドロフラン溶液（７５μL、０．０７５mmol）を０℃で加え同温度で３時間攪拌した。反応液にメタノール（２０μL）を加え室温にて１０分間攪拌した。さらに酢酸ナトリウム（８mg、０．０６０mmol）とジメチルスルフォキシド（３２μL）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水（２０mL）を加え、酢酸エチル（２０mL）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０mL）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ２５４，メルク社，展開溶媒：へキサン／酢酸エチル（３：１），Ｒｆ値：０．３）にて展開し精製し、ヒドラジド体（１１mg、５４％）を白色粉末として得た。
ヒドラジド体の物理化学的性状
分子量 ６８７
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.15-1.37(24H,m),1.74(3H,s),1.80(3H,s),1.94-2.04(2H,m),2.62(1H,d,J=16Hz),2.87(1H,d,J=16Hz),3.00(1H,dd,J=14,7Hz),3.10(1H,dd,J=14,5.5Hz),3.16(1H,d,J=9Hz),3.67(3H,s),3.72(3H,s),3.76(3H,s),4.47(2H,d,J=7Hz),4.76-4.83(1H,m),5.41-5.69(3H,m),6.76(1H,d,J=8Hz),6.80(2H,d,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz)
【０１４４】
ｃ）化合物１３の合成
上記ヒドラジド体（１０mg、０．０１５mmol）のエタノール溶液（１mL）に１M水酸化リチウム水溶液（０．１５mL、０．１５mmol）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を１N塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（１０：１）、Ｒｆ値：０．５）にて展開し精製し、化合物１３（３mg、３５％）を白色粉末として得た。なお、本実施例で化合物１３は、チロシン部分の立体配置がラセミ体となっている化合物として得られた。
化合物１３の物理化学的性状
分子量 ６４５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.18-1.44(24H,m),1.73(3H,s),1.77(3H,s),1.90-2.04(2H,m),2.57-2.68(1H,m),2.86-3.22(4H,m),4.47(2H,d,J=6.5Hz),4.56-4.67(1H,m),5.39-5.65(3H,m),6.78-6.84(2H,m),7.09-7.16(2H,m)
【０１４５】
実施例１２
化合物１４の合成
化合物１（１０mg、０．０１５mmol）とＯ−（２−アミノエチル）−ヒドロキシルアミン二塩酸塩（４．５mg、０．０３０mmol）をピリジン（０．２mL）に溶解し、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＩＯＬ Ｆ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール（５：１）、Ｒｆ値：０．５）にて展開し精製し、化合物１４（Ｒｏ４５７５９１９）（７．７mg、７１％）を無色油状物質として得た。
化合物１４の物理化学的性状
分子量 ７１７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１８（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.21-1.40(14H,m),1.42-1.56(4H,m),1.74(3H,s),1.78(3H,s),1.88-2.04(2H,m),2.18(2H,t,J=7.5Hz),2.30-2.37(2H,m),2.63(1H,d,J=15Hz),2.84-2.97(2H,m),3.12-3.25(4H,m),4.18(2H,t,J=5Hz),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.63(1H,dd,J=9,4Hz),5.40-5.62(3H,m),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４６】
実施例１３
化合物１５の合成
化合物１（１０mg、０．０１５mmol）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５mg、０．０３０mmol）をピリジン（０．２mL）に溶解し、室温にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をメガボンドエルートジオール（５００mg、バリアン社）にて精製した。ジクロロメタン／メタノール（２５：１）溶出部より化合物１５（９．６mg、９２％）を無色油状物質として得た。
化合物１５の物理化学的性状
分子量 ６８８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８９（Ｍ＋Ｈ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.36(14H,m),1.40-1.50(4H,m),1.74(3H,s),1.78(3H,s),1.91-2.00(2H,m),2.14(2H,t,J=7.5Hz),2.27(2H,t,J=7.5Hz),2.59(1H,d,J=16Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.91(1H,dd,J=14,9Hz),3.16(1H,dd,J=14,4.5Hz),3.20(1H,d,J=8.5Hz),3.75(3H,s),4.48(2H,d,J=6.5Hz),4.64(1H,dd,J=9,4.5Hz),5.41-5.49(1H,m),5.52-5.60(2H,m),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=8.5Hz)
【０１４７】
また、上述したのと同様の方法により、以下の化合物を合成できる。
【０１４８】
【化２２】
さらに以下の本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法および式（Ｉ）の化合物の薬理活性を実施例により説明する。
【０１５０】
実施例１４
【０１５１】
【化２３】
１−１（工程１−１）
【０１５３】
【化２４】
文献記載の方法（J. Org. Chem.1989, 45, 5522, B.E.Marron, et al）に従って式：
【０１５５】
【化２５】
の化合物ａ（７０．１ｇ）を合成し、この化合物ａの無水ジエチルエーテル（７００ml）溶液を０℃に冷却し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム （４１４mmol、１２１ml、７０％トルエン溶液）をゆっくり加えた。試薬を加え終わって５分後に氷浴をはずし、室温で一時間攪拌を続けた。反応液を０℃に冷却し、無水酢酸エチル（１９．８ml、２０３mmol）をゆっくりと加えた。同温で１０分攪拌した後、−７８℃に冷却し、ヨウ素（７６．１ｇ、３００mmol）を加えた。２時間かけて室温まで徐々に昇温し、反応を完結させた。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。反応液をセライトで吸引濾過した後に有機層を分離し、水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物（１００ｇ）を明茶色の油状物質として得た。得られた粗精製物は次の反応にそのまま用いた。
化合物ｂの物理化学的性状
分子量 ４６６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）467(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.44(1H、t、J=5Hz)、2.73(2H、t、J=6Hz)、3.80(2H、t、J=6Hz)、4.18(2H,t、J=5Hz)、5.91(1H、t、J=5Hz)、7.35-7.46(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)
【０１５７】
１−２（工程１−２）
【０１５８】
【化２６】
上記反応で得られた化合物ｂのジクロロメタン溶液（３００ml）を０℃に冷却し、ジヒドロピラン（２２．７ml、２４８mmol）を加えた。この溶液にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（２６０mg、１mmol）を加えた。１時間後重曹水を加え反応を停止した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧濃縮した。得られた粗精製の化合物ｃ（１０８ｇ）は次の反応にそのまま用いた。
化合物ｃの物理化学的性状
分子量 ５５０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）551(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.49-1.91(6H、m)、2.74(2H、t、J=6Hz)、3.46-3.58(2H、m)、3.76(2H、t、J=6Hz)、3.82-3.93(1H、m)、4.06(1H,dd、J=13、6Hz)、4.27(1H、dd、J=13、6Hz)、4.65(1H、t、J=3Hz)、5.91(1H、t、J=5Hz)、7.35-7.43(6H、m)、7.65-7.69(4H、m)
【０１６０】
１−３（工程１−３）
【０１６１】
【化２７】
粗精製の化合物ｃ（４．７３ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ml）に溶かし、−７８℃に冷却した。tert−ブチルリチウム （１７．２mmol 、１０．７ml、１．６Nペンタン溶液）をゆっくり加えた。同温で１時間攪拌した後、パラホルムアルデヒド（１８．９mmol 、５７０mg）を加え、同温で３０分、０℃に昇温し１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１から４：１）で精製し、化合物ｄ（１．６３５ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物ｄの物理化学的性状
分子量 ４５４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）455(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.04(9H、s)、1.49-1.89(6H、m)、2.41(2H、t、J=6Hz)、3.03(1H、t、J=6Hz)、3.47-3.58(2H、m)、3.75-3.92(3H、m)、4.08-4.26(4H、m)、4.68(1H,t、J=3Hz)、5.53(1H、t、J=7Hz)、7.35-7.47(6H、m)、7.64-7.68(4H、m)
【０１６３】
１−４（工程１−４）
【０１６４】
【化２８】
化合物ｄ（３４４mg、０．７６mmol）とイミダゾール（７７mg、１．１４mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ml）を０℃に冷却し tert−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２ml、０．７６mmol）を加え、２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で２回、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物ｅ（５５４mg）を無色油状物質として得た。
化合物ｅの物理化学的性状
分子量 ６９２
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）715(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.00(9H、s)、1.04(9H、s)、1.38-1.82(6H、m)、2.49(2H、t、J=7Hz)、3.29-3.42(1H、m)、3.63-3.85(4H、m)、4.00-4.09(1H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H,t、J=3Hz)、5.43(1H、t、J=7Hz)、7.29-7.48(12H、m)、7.57-7.78(8H、m)
【０１６６】
１−５（工程１−５）
【０１６７】
【化２９】
化合物ｅ（1.１６ｇ、１．６７mmol）のエタノール溶液（６ml）にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（９０mg、０．３６mmol）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製し、化合物ｆ（８２５mg、８１％）を無色油状物質として得た。
化合物ｆの物理化学的性状
分子量 ６０８
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）631(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.01(9H、s)、1.01(9H、s)、1.23(1H、t、J=6Hz)、2.41(2H、t、J=7Hz)、3.75(2H、t、J=7Hz)、3.90(2H、t、J=6Hz)、4.14(2H、s)、5.47(1H、t、J=7Hz)、7.29-7.47(12H、m)、7.57-7.75(8H、m)
【０１６９】
１−６（工程１−６）
【０１７０】
【化３０】
回転子の入ったの丸底フラスコを減圧下加熱乾燥後窒素置換し、この中に無水ジクロロメタン（６０ml）を加え、−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド（２．３３ml、７．８８mmol）、 Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（１．６２ml、９．４６mmol）を順次加え、１５分攪拌した後に化合物ｆ（４．８０ｇ、７．８８mmol）のジクロロメタン溶液（３０ml）を加え、１５分攪拌した。−２５℃に冷却し、tert−ブチルヒドロペルオキシド（５．２５ml、１５．８mmol、３Ｎジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後−２０℃で２時間攪拌しジメチルスルフィド（１.１ml）を加え、同温で更に１時間攪拌した。反応液に１０％酒石酸水溶液を加え３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を少量のジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１）で精製した。化合物ｇ（４．７８ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。不斉収率（＞９５％ee）は相当するＭＴＰＡエステルのＮＭＲ分析により求めた。
化合物ｇの物理化学的性状
分子量 ６２４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）647(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.02(9H、s)、1.03(9H、s)、1.72(1H、t、J=6Hz)、1.82(1H、dt、J=14、7Hz)、2.23(1H、dt、J=14、6Hz)、3.17(1H、dd、J=6、5Hz)、3.55-3.79(6H、m)、7.32-7.45(12H、m)、7.60-7.65(8H、m)
【０１７２】
１−７（工程１−７）
【０１７３】
【化３１】
窒素雰囲気下、以降に記載する製造例１の工程２−３で製造する化合物α（１０．４５ｇ、３７．２mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、ビスシクロペンタジエニルジルコニウムハイドライドクロライド（１０．１１ｇ、３７．２mmol）を室温で加え、３０分間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（２４．７ml、７４mmol、３Ｎテトラヒドロフラン溶液）を加え、５分攪拌した。この溶液に一価のヨウ化銅（５００mg、７．２mmol）を加え、徐々に−３０℃まで昇温した。化合物ｇ（４．４９ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７０ml）を２０分かけて加え、滴下終了後−２５℃で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止し、次第に室温まで昇温した。混合物を１０時間室温で攪拌し、生じた白色固体をセライトで濾別した。セライトを酢酸エチルでよく洗い、有機層を分離した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１から９：１）で精製し、化合物ｈ（５．９６ｇ、９１％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｈの物理化学的性状
分子量 ９０７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）906(M-H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=7Hz)、0.99(9H、s)、1.04(9H、s)、1.18-1.63(22H、m)、1.78-2.01(4H、m)、2.44-2.57(1H、m)、3.00(1H、t、J=6Hz)、3.59-3.92(10H、m)、4.28(1H、s)、5.37-5.55(2H、m)、7.29-7.65(20H、m)
【０１７５】
１−８（工程１−８）
【０１７６】
【化３２】
化合物ｈ（５．３０ｇ、５．８４mmol）をジクロロメタン（２００ml）と２，２−ジメトキシプロパン（１５０ml）に溶かし、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸（１５mg、０．０５８mmol）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで２度抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製した。化合物ｉ（４．６９ｇ、８６％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｉの物理化学的性状
分子量 ９４７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）946(M-H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.02(9H、s)、1.05(9H、s)、1.14-1.63(28H、m)、1.78-2.16(4H、m)、2.41-2.51(1H、m)、3.47(1H、d、J=10Hz)、3.64-3.86(6H、m)、3.92(s、4H)、5.36-5.42(2H、m)、7.28-7.47(12H、m)、7.61-7.69(8H、m)
【０１７８】
１−９（工程１−９）
【０１７９】
【化３３】
化合物ｉ（４．３９ｇ、４．６４mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５０ml）を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．２ml、１０、２mmol、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）と酢酸（０．５３ml、９．２７mmol）を加えた。徐々に室温まで昇温し、２日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２度抽出した。併せた有機層を重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ９：１から３：２）で精製して、化合物ｊ（１．７３ｇ、８１％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｊの物理化学的性状
分子量 ４７０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）493(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.17-1.73(26H、m)、1.91-2.16(4H、m)、2.44(1H、brs)、2.73(1H、dt、J=6、10Hz)、2.95(1H、brs)、3.48(1H、d、J=11Hz)、3.63-4.01(m、10H)、5.15(1H、dd、J=15,9Hz)、5.55(1H、dt、J=15、7Hz)
【０１８１】
１−１０（工程１−１０）
【０１８２】
【化３４】
窒素雰囲気下、塩化オキサリル（０．５７５ml、６．６mmol）の無水ジクロロメタン溶液（１７ml）を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．９３６ml、１３．２mmol）のジクロロメタン溶液（１ml）を滴下し、１５分間攪拌した。化合物ｊ（３８８mg、０．８２４mmol）のジクロロメタン溶液（５ml）をゆっくりと滴下した。混合物を１時間同温で攪拌した後トリエチルアミン（３ml、２１．４mmol）を加え、更に３０分攪拌した。冷却浴を外し、溶液に窒素気流を吹き付けて低沸点の化合物を除去し、続いて減圧下で乾燥した。残渣にジエチルエーテル（１５ml）を加え、不溶物を濾別し濃縮した。この操作を２度行った後、得られた残渣を直ちに次の反応に用いた。
【０１８４】
上記の粗精製ジアルデヒドを２−メチル−２−プロパノール（２４ml）、２−メチル−２−ブテン（６ml）に溶かして、５〜７℃程度に冷却した。この溶液に亜塩素酸ナトリウム（７４５mg、８．２４mmol）とリン酸二水素ナトリウム（７４５mg、６．２１mmol）の水溶液（７．４５ml）をゆっくりと滴下した。２時間後混合物を０℃に冷却し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えＰＨをおよそ５に調節した。ジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮して得られる淡黄色の油状残渣を、これ以上精製せず直ちに次の反応に用いた。
【０１８５】
粗精製のジカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジtert-ブチルアセタール（４．５ml）に溶かし、７０℃で１時間攪拌した。減圧下で低沸点化合物を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）で精製し、化合物ｋ（３４０mg、６０％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｋの物理化学的性状
分子量 ６１０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）(M+H+)611、(M+Na+)633
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.18-1.64(46H、m)、1.99(2H、q、J=7Hz)、2.69(2H、ABq、J=15、18Hz)、2.93(1H、q、J=7Hz)、3.82-3.88(2H、m)、3.92(4H、s)、5.51-5.69(2H、m)
【０１８６】
１−１１（工程１−１１）
【０１８７】
【化３５】
化合物ｋ（３４０mg、０．５５６mmol）をテトラヒドロフラン（１ml）に溶かし、８０％酢酸水溶液（１０ml）を加えて室温で３．５時間攪拌した。混合物を飽和重曹水の中にゆっくりと加えて酢酸を中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、続いて濾過、減圧濃縮し、化合物ｌ（２９０mg、９９％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｌの物理化学的性状
分子量 ５２６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）(M+H+)527、(M+Na+)549
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=7Hz)、1.18-1.68(36H、m)、2.01(2H、q、J=7Hz)、2.25-2.41(5H、m)、1.99(1H、d、J=7Hz)、2.04(1H、d、J=7Hz)、3.62-3.82(2H、m)、3.99(1H、s)、5.42(1H、dd、J=9、15Hz)、5.58(1H、dt、J=16、6Hz)
【０１８９】
１−１２（工程１−１２）
【０１９０】
【化３６】
アセトン（４５ml）を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬（０．４８ml、０．９mmol、１．８９Ｎ）を加えた。この混合物に化合物ｌ（２１６mg、０．４１mmol）のアセトン溶液（３ml）をゆっくりと滴下した。同温で１時間攪拌した後に、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応液の黄色が消えて暗緑色の沈殿が現れるまで加えて反応を停止した。これに飽和食塩水（２０ml）を加えジクロロメタンで２度抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール ５０：１から２０：１）で精製し、化合物ｍ（１９８mg、８９％）を淡黄色の油状物質として得た。
化合物ｍの物理化学的性状
分子量 ５４１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）(M+H+)542
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6Hz)、1.16-1.67(36H、m)、1.99(2H、q、J=6Hz)、2.35(4H、t、J=8Hz)、2.70(1H、d、J=16Hz)、2.90(1H、d、J=16Hz)、3.28(1H、d、J=9Hz)、5.52(1H、dd、J=9、15Hz)、5.68(1H、dt、J=15、5Hz)
【０１９２】
１−１３（工程１−１３）
【０１９３】
【化３７】
化合物ｍ（６．４mg、０．０１２mmol）、（Ｓ）−４−（２−ブチニルオキシ）フェニルアラニンt-ブチルエステル塩酸塩（４．６mg、０．０１４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ml）を−１０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００５ml、０．０２６mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．０mg、０．０１７mmol）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮後に残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチル ７：３）で精製し、化合物ｎ（８．４mg、８８％）を無色固体として得た。
化合物ｎの物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード)834(M+Na+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.86(3H、t、J=6.6Hz)、1.12-1.68(45H、m)、1.85(3H、t、J=1.9Hz)、1.90-2.03(2H、m)、2.29-2.43(4H、m)、2.59(1H、d、J=16.5Hz)、2.76(1H、d、J=16.5Hz)、2.97-3.14(3H、m)、4.22(1H、s)、4.57-4.74(3H、m)、5.46(1H、dd、J=9.2、15.2Hz)、5.64(1H、dt、J=6.6、15.2Hz)、6.86(2H、d、J=8.6Hz)、7.01(1H、d、J=7.9Hz)、7.13(2H、d、J=8.6Hz)
【０１９５】
１−１４（工程１−１４）
【０１９６】
【化３８】
化合物ｎ（８．４mg）のジクロロメタン溶液（３ml）を０℃に冷却し、アニソール（０．０１ml）、トリフルオロ酢酸（１ml）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後ベンゼンで二回共沸した後、残渣をメガボンドエルートジオール（５００ｍg、バリアン社）（ジクロロメタン−メタノール＝２０：１）で精製し、化合物２１（５．３mg、８０％）を無色固体として得た。
化合物２１の物理化学的性状
【０１９８】
【化３９】
分子量 ６４３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）644(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.19-1.38(14H、m)、1.42-1.60(4H、m)、1.82(3H、t、J=2Hz)、1.89-2.02(2H、m)、2.44(4H、t、J=7Hz)、2.58(1H、d、J=16Hz)、2.78-2.98(2H、m)、3.09-3.23(2H、m)、4.53-4.67(3H、m)、5.39-5.61(2H、m)、6.83(2H、d、J=9Hz)、7.13(2H、d、J=9Hz)
【０２００】
製造例１
製造例１においては、実施例１４の工程１−７で使用する化合物αの合成方法を説明する。
【０２０１】
工程２−１
【０２０２】
【化４０】
Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３．３ｇ、０．６５mol）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１２４ｇ、０．６５mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（９９．３ｇ、０．６５mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０ml、１．３mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、８−ノニン酸（５０ｇ、０．３２mol）を０℃にて滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ml）、および飽和食塩水（３００ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、５００ ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物β（６０ｇ、９４％）を無色油状物質として得た。
化合物βの物理化学的性状
分子量 １９７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）198(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
1.30-1.70(8H、m)、1.94(1H、t、J=2.5Hz)、2.19(2H、dt、J=2.5、7Hz)、2.42(2H、t、J=7.5Hz)、3.18(3H、s)、3.68(3H、s)
【０２０４】
工程２−２
【０２０５】
【化４１】
上記化合物β（７g、０．０３５mol）のテトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１Ｍジエチルエーテル溶液（１００mL、０．１mol）を−１０℃にて滴下し、同温度で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）を加え、さらに水（１００ml）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を水（３００ml）で希釈し、酢酸エチル（４００ml）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ml）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、２５０ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（１００：１）溶出部より化合物γ（７．８ｇ，９３％)を無色油状物質として得た。
化合物γの物理化学的性状
分子量 ２３６
ＥＩ−ＭＳ 236(M+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6.5Hz)、1.23-1.63(18H、m)、1.94(1H、dt、J=0.5、2.5Hz)、2.18(2H、dt、J=2.5、7Hz)、2.36-2.42(4H、m)
【０２０７】
工程２−３
【０２０８】
【化４２】
上記化合物γ（７．８g、０．０３３mol）、エチレングリコール（１８mL、０．３３mol）、トルエンスルホン酸一水和物（１２５mg、０．６６mmol）をベンゼン（１５０ml）に加え、ディーンスターク水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、２０時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）、水（５０ml）、次いで飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１０ｇ、バリアン社）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物α（８．９ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。
化合物αの物理化学的性状
分子量 ２８０
ＥＩ−ＭＳ 280(M+)
1Ｈ−ＮＭＲ （重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、t、J=6.5Hz)、1.23-1.63(22H、m)、1.93(1H、t、J=2.5Hz)、2.18(2H、dt、J=2.5、7Hz)、3.92(4H、s)
【０２１０】
以下の実施例１５〜１９の化合物は、実施例１４に記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１１】
実施例１５
【０２１２】
【化４３】
化合物２２の物理化学的性状
分子量 ６３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）636(M+H+)
1Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H、t、J=7.0Hz)、1.17-1.36(14H、m)、1.45-1.60(4H、m)、1.90-2.02(2H、m)、2.41-2.45(4H、m)、2.53(1H、d、J=16.0Hz)、2.87(1H、d、J=16.0Hz)、2.92(1H、dd、J=8.8、14.0Hz)、3.16-3.20(2H、m)、3.78(3H、s)、3.80(3H、s)、4.67(1H、dd、J=4.8、9.2Hz)、5.47-5.58(2H、m)、6.75(1H、m)、6.82-6.84(2H、m)
【０２１４】
実施例１６
【０２１５】
【化４４】
化合物２３の物理化学的性状
分子量 ６４７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.80(3H、t、J=7Hz)、0.98(3H、t、J=7Hz)、1.19-1.62(20H、m)、1.91-2.03(2H、m)、2.38-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J=8Hz)、2.84-2.96(2H、m)、3.11-3.23(2H、m)、3.92(2H、t、J=7Hz)、4.63(1H、dd、J=9、5Hz )、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J=9Hz)、7.11(2H、d、J=9Hz)
【０２１７】
実施例１７
【０２１８】
【化４５】
化合物２４の物理化学的性状
分子量 ６３３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.03(3H、t、J=7Hz)、1.17-1.40(14H、m)、1.43-1.60(4H、m)、1.77(2H、q、J=7Hz)、1.91-2.01(2H、m)、2.39-2.49(4H、m)、2.56(1H、d、J=17Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.10-3.20(2H、m)、3.88(2H、t、J=7Hz)、4.64(1H、dd、J=9、5Hz )、5.42-5.61(2H、m)、6.80(2H、d、J=9Hz)、7.12(2H、d、J=9Hz)
【０２２０】
実施例１８
【０２２１】
【化４６】
化合物２５の理化学的性状
分子量 ６３１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.89(3H、t、J=7Hz)、1.14-1.38(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.89-2.01(2H、m)、2.37-2.46(4H、m)、2.57(1H、d、J=16Hz)、2.82-2.96(2H、m)、3.11-3.22(2H、m)、4.45-4.52(2H、m)、4.63(1H、dd、J=9、4Hz )、5.22(1H、dd、J=10、1Hz)、5.37(1H、dd、J=17、1Hz)、5.45-5.59(2H、m)、5.97-6.10(1H、m)、6.82(2H、d、J=9Hz)、7.14(2H、d、J=9Hz)
【０２２３】
実施例１９
【０２２４】
【化４７】
化合物２６の物理化学的性状
分子量 ６０５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
0.90(3H、t、J=7Hz)、1.18-1.40(14H、m)、1.42-1.58(4H、m)、1.91-2.01(2H、m)、2.38-2.47(4H、m)、2.53(1H、d、J=15Hz)、2.80-2.97(2H、m)、3.11-3.21(2H、m)、3.75(3H、s)、4.64(1H、dd、J=9、5Hz )、5.44-5.62(2H、m)、6.81(2H、d、J=9Hz)、7.13(2H、d、J=9Hz)
【０２２６】
レプリコンアッセイ
ＨＣＶ−ＲＮＡのコピー数を定量するためにＨＣＶ−ＲＮＡの中にレポーター遺伝子としてホタル由来のルシフェラーゼ遺伝子を導入したものを構築した。Kriegerら（J. Virol.75:4614）の方法に従い、ＨＣＶ遺伝子のＩＲＥＳ（Internal Ribosome Entry Site）の直下にネオマイシン耐性遺伝子と融合する形でルシフェラーゼ遺伝子を導入した。インビトロで当該ＲＮＡを合成後、エレクトロポレーション法でＨｕｈ７細胞に導入し、Ｇ４１８耐性クローンとして単離した。
【０２２７】
ホタル・ルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（３−１）を５％ウシ胎児血清（Hyclone cat. no. SH30071.03）を含むダルベッコＭＥＭ（Gibco cat. no. 10569-010）に懸濁し、９６穴プレートに５０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７度で一夜培養した。約２０時間後、希釈した化合物をウェルあたり１０μl加え、さらに３日間培養した。アッセイプレートを２系統用意し、１つは白色プレート、他はクリアープレートでアッセイを行った。培養終了後、白色プレートはSteady-Glo Luciferase Assay System（Promega cat. no. E2520）に用いた。すなわち、ウェルあたり１００μlの試薬を入れ、３〜４回ピペットで混ぜ、５分間放置後に1450 MicroBeta TRILUX（WALLAC）にてルミネッセンスを測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害０％として薬剤のＩＣ５０（５０％阻害濃度）を算出した。
【０２２８】
細胞毒性試験
細胞毒性の測定にはCell counting kit-8（Dojindo cat. no. CK04）を用いた。すなわち、１０μlのCell counting kit-8をクリアープレートに添加し、３７度で３０〜６０分間保温した。９６穴プレートリーダーにて波長４５０nm、対照波長６３０nmで吸光度を測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害０％として薬剤のＣＣ50（５０%細胞阻害濃度）を算出した。
【０２２９】
【表１】
【表２】
【０２３１】
本発明の化合物は、非常に強い抗ＨＣＶ活性及びＨＣＶの増幅抑制効果を有し、かつ、インビボ細胞毒性については軽微であることから、本発明の化合物を含む医薬組成物は抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用である。
Claims (7)
- 下記一般式（Ｉ）：
Ｘは、炭素数２〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｂは、水素原子、水酸基、オキソ基、＝Ｎ−ＯＨ、又は＝Ｎ−ＯＲ6を表し；
Ｒ6は、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、水素原子、又は水酸基を表し；
結合Ｅは、一重結合又は二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＺ、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し；
Ｚは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または炭素数２〜４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す）
で表される化合物、または製薬上許容されうるその塩。 - 下記一般式（Ｉ′）：
で表される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されうるその塩。 - Ｂが、オキソ基である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
- Ｄが水素原子であり、結合Ｅが二重結合である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
- Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水酸基である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
- Ｘが、２−ブチニル基である、請求項１〜５記載の式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されうるその塩。
- 下記式：
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