JP4849622B2 - Hcv感染症を治療または予防するための薬剤 - Google Patents
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これまで、HCV遺伝子の機構と機能の解明が行われ、HCVの非構造タンパク質を標的としたHCV治療剤の開発が進められていたが、非構造タンパク質自体が複製の過程で変異を起こす可能性があるため、効果的な治療剤の開発が困難であった。
本発明により、スフィンゴミエリンの生合成がHCVの複製に関与することがわかり、ホスト細胞内でのウイルスの複製のメカニズムが明らかとなった。本発明の知見は、スフィンゴミエリン生合成系を新規なホストターゲットとした抗HCV剤の開発に大きく貢献するものである。これまでの抗HCV剤は、標的となるカスケードが不明確であり副作用が心配されていたが、本発明の薬剤は標的がスフィンゴミエリン生合成系であり、より明確であるため、副作用の排除、薬剤の効果の調節等が容易に行えるものと考えられる。また、本発明の抗HCV剤は、HCVのサブタイプや種々のタンパク質の変異によらず、広く抗HCVの作用を示す可能性がある。
(1)スフィンゴミエリンの生合成過程を遮断する化合物を有効成分として含有する、HCV感染症を治療または予防するための薬剤。
(2)スフィンゴミエリンの生合成過程が、パルミトイルCoAからスフィンゴミエリンの生合成過程である(1)に記載の薬剤。
(3)以下の(a)または(b)を有効成分として含有する、(2)に記載の薬剤。
(a)パルミトイルCoAから3-ケトジヒドロスフィンゴシンの生合成に関与する、セリンパルミトイル転移酵素(SPT)の酵素活性を阻害する化合物
(b)セリンパルミトイル転移酵素(SPT)の発現を抑制する化合物
(4)セリンパルミトイル転移酵素の酵素活性を阻害する化合物が、スフィンゴファンギン、ミリオシン、以下の式(I)で表される化合物またはそれらの誘導体である、(3)に記載の薬剤。
式(I):
〔式中、Aは、−(CH2)n−を表し、ここでnは、0〜10の整数を表し;
Bは、−CH2−、−(C=O)−、−CH(OH)−、−CH(NH2)−、または−C(=NOR)−を表し、ここでRは、水素原子、炭素数1〜8の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基(炭素数1〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい)を表し;
Dは、−(CH2)m−R′を表し、ここでmは、0〜10の整数を表し、R′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−OX基(ここで、Xは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す)、またはハロゲン原子を表し;
Eは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し;
Gは、−(CH2)p−Jを表し、ここでpは、0〜4の整数を表し、Jは、水素、OH基、SH基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
結合Qは、単結合または二重結合を表し;そして
R1、R2、及びR3は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基(炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい)、−OL、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し、ここでLは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。〕
(5)セリンパルミトイル転移酵素の酵素活性を阻害する化合物が、以下の式(II)で表される化合物またはそれらの誘導体である、(3)に記載の薬剤。
式(II):
(6)セリンパルミトイル転移酵素の発現を抑制する化合物が、以下の(a)または(b)である、(3)に記載の薬剤。
(a)セリンパルミトイル転移酵素をコードするDNAの転写産物と相補的なRNA
(b)セリンパルミトイル転移酵素をコードするDNAの転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有するRNA
(7)以下の(a)または(b)を有効成分として含有する、(2)に記載の薬剤。
(a)スフィンガニン(ジヒドロスフィンゴシン)からジヒドロセラミドの生合成に関与する、ジヒドロスフィンゴシン−N−アシル転移酵素活性を阻害する化合物
(b)(a)に記載のジヒドロスフィンゴシン−N−アシル化酵素の発現を抑制する化合物
(8)スフィンガニン(ジヒドロスフィンゴシン)からジヒドロセラミドの生合成に関与する、ジヒドロスフィンゴシン−N−アシル転移酵素活性を阻害する化合物が、フモニシンB1またはその誘導体である(7)に記載の薬剤。
(9)ジヒドロスフィンゴシン−N−アシル化酵素の発現を抑制する化合物が、以下の(a)または(b)である、(7)に記載の薬剤。
(a)ジヒドロスフィンゴシン−N−アシル化酵素をコードするDNAの転写産物と相補的なRNA
(b)ジヒドロスフィンゴシン−N−アシル化酵素をコードするDNAの転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有するRNA
(10)以下の(a)または(b)を有効成分として含有する、(2)に記載の薬剤。
(a)セラミドからスフィンゴミエリンの生合成に関与する、スフィンゴミエリン合成酵素の酵素活性を阻害する化合物
(b)(a)に記載のスフィンゴミエリン合成酵素の発現を抑制する化合物
(11)スフィンゴミエリン合成酵素の発現を抑制する化合物が、以下の(a)または(b)である、(10)に記載の薬剤。
(a)スフィンゴミエリン合成酵素をコードするDNAの転写産物と相補的なRNA
(b)スフィンゴミエリン合成酵素をコードするDNAの転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有するRNA
(12)HCV感染症が、C型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、(1)〜(11)のいずれかに記載の薬剤。
(13)以下の式(I)で表される化合物またはそれらの誘導体を含む、セリンパルミトイル転移酵素阻害剤。
式(I):
〔式中、Aは、−(CH2)n−を表し、ここでnは、0〜10の整数を表し;
Bは、−CH2−、−(C=O)−、−CH(OH)−、−CH(NH2)−、または−C(=NOR)−を表し、ここでRは、水素原子、炭素数1〜8の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基(炭素数1〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい)を表し;
Dは、−(CH2)m−R′を表し、ここでmは、0〜10の整数を表し、R′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−OX基(ここで、Xは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す)、またはハロゲン原子を表し;
Eは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し;
Gは、−(CH2)p−Jを表し、ここでpは、0〜4の整数を表し、Jは、水素、OH基、SH基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
結合Qは、単結合または二重結合を表し;そして
R1、R2、及びR3は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基(炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい)、−OL、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し、ここでLは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。〕
(14)以下の式(II)で表される化合物またはそれらの誘導体を含む、セリンパルミトイル転移酵素阻害剤。
式(II):
(15)ヒト由来のセリンパルミトイル転移酵素を阻害する、(13)または(14)に記載の阻害剤。
(16)以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)スフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素に被検化合物を接触させる工程
(b)(a)に記載の酵素と被検化合物の結合を検出する工程
(c)(a)に記載の酵素と結合する被検化合物を選択する工程
(17)以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)被検化合物を細胞に接触させる工程
(b)スフィンゴミエリンの生合成過程で合成される化合物の量を測定する工程
(c)被検化合物を接触させていない場合と比較して、上記化合物の量を減少させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。
(18)以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)被検化合物を細胞に接触させる工程
(b)スフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素の発現レベルを測定する工程
(c)被検化合物を接触させていない場合と比較して、上記酵素の発現レベルを減少させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。
(19)以下の(a)〜(d)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)スフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素をコードするDNAのプロモーター領域の下流にレポーター遺伝子が機能的に結合したDNAを有する細胞または細胞抽出液を提供する工程
(b)該細胞または該細胞抽出液に被検化合物を接触させる工程
(c)該細胞または該細胞抽出液における該レポーター遺伝子の発現レベルを測定する工程
(d)被検化合物を接触させていない場合と比較して、該レポーター遺伝子の発現レベルを減少させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。
(20)以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)スフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素に被検化合物を接触させる工程
(b)該スフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素の活性を測定する工程
(c)被検化合物を接触させない場合と比較して、上記酵素の活性を低下させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。
(21)スフィンゴミエリンの生合成過程が、パルミトイルCoAからスフィンゴミエリンの生合成過程である(16)〜(20)のいずれかに記載のスクリーニング方法。
(22)パルミトイルCoAからスフィンゴミエリンの生合成過程に関与する酵素が、セリンパルミトイル転移酵素、N−アシル転移酵素およびスフィンゴミエリン合成酵素である、(21)に記載のスクリーニング方法。
(23)HCV感染症が、C型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、(16)〜(22)のいずれかに記載のスクリーニング方法。
(24)(16)〜(23)のいずれかに記載のスクリーニング方法に用いるためのキット。
Bは、−CH2−、−(C=O)−、−CH(OH)−、−CH(NH2)−、または−C(=NOR)−を表し、ここでRは、水素原子、炭素数1〜8の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基(炭素数1〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい)を表し;
Dは、−(CH2)m−R′を表し、ここでmは、0〜10の整数を表し、R′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−OX基(ここで、Xは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す)、またはハロゲン原子を表し;
Eは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し;
Gは、−(CH2)p−Jを表し、ここでpは、0〜4の整数を表し、Jは、水素、OH基、SH基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
結合Qは、単結合または二重結合を表し;そして
R1、R2、及びR3は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基(炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい)、−OL、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し、ここでLは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。
化合物1を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下で反応させた後、続いて冷却下、好ましくは−78℃でヨウ素で処理することにより化合物2を得ることができる。
化合物2を、ジエチルエーテル、トルエン、シクロへキサン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチルなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸酢酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下でジヒドロピランと反応させることにより化合物3を得ることができる。
化合物3を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、tert−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムなどの強塩基と室温あるいは冷却下、好ましくは−78℃で反応させ、さらにホルムアルデヒドを加え冷却下、好ましくは氷温下で反応させることにより化合物4を得ることができる。
化合物4を、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、イミダゾール、トリメチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下でtert−ブチルジフェニルクロロシランと反応させることにより化合物5を得ることができる。
化合物5を、エタノール、メタノール、プロパノールなどの各種アルコール類溶媒中、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸酢酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは還流加熱下で反応させることにより化合物6を得ることができる。
化合物6を、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラブチロキシドなどのルイス酸及びL−(+)−酒石酸ジエチル, L−(+)−酒石酸ジプロピルあるいはD−(−)−酒石酸ジエチル、D−(−)−酒石酸ジプロピルの存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下でtert−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなどの過酸化物と反応させることにより化合物7を得ることができる。
以下に記載する一般製法−2で合成された、所望の鎖A(−(CH2)n−)および基Dを有する、式:
化合物8を、ジエチルエーテル、トルエン、へキサン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で、2,2−ジメトキシプロパンまたはアセトンなどと反応させることにより化合物9を得ることができる。
化合物9を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、へキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、酢酸、希塩酸などの存在下、室温あるいは冷却下で反応させることにより化合物10を得ることができる。
化合物10を、過酸化マンガン、硝酸、ジョーンズ酸化などの酸化反応により対応するジカルボン酸を得ることができる。或いは化合物10を過マンガン酸カリ、スワン酸化、コリンズ酸化、TEMPO酸化などの酸化反応により対応するジアルデヒドを得ることができる。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中、塩化オキザリルとジメチルスルホキサイドの存在下、冷却下、好ましくは−78℃で化合物10を反応させた後、トリエチルアミンなどの塩基で処理することによりジアルデヒドを得ることができる。得られる生成物を、続いて過マンガン酸カリ、亜塩素酸ナトリウム、クロム酸などの酸化剤によりジカルボン酸とすることができる。好ましくは2−メチル−2−プロパノール、2−メチル−2−ブテン中、室温或いは冷却下、好ましくは冷却下、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの水溶液と反応させることによりジカルボン酸を得ることができる。得られる生成物を、続いてN,N−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、へキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中で、N,N−ジメチルホルムアミドジtert-ブチルアセタール中、或いは2,2,2−トリクロロアセトイミダートtert-ブチルを室温或いは加熱下で反応させることにより化合物11を得ることができる。
化合物11を、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、水共存下でピリジニウムパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより化合物12を得ることができる。
化合物12を、過酸化マンガン、硝酸、ジョーンズ酸化などの酸化反応により対応するジカルボン酸とすることができる。好ましくは化合物12を、アセトン中、室温或いは冷却下、好ましくは冷却下でジョーンズ試薬と反応させることにより化合物13を得ることができる。
化合物13とα−アミノ酸tert-ブチルエステル塩酸塩を、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、水溶性カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(HOBt)などのカップリング試薬と作用させることにより、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより、式(I)の化合物の一態様である化合物14−Aを得ることができる。
化合物14−Aを、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、へキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水などの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、アニソールの存在下或いは無存在下、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより、式(I)の化合物の一態様である化合物14−Bを得ることができる。
末端に三重結合を有し、所望の鎖A(−(CH2)n−)を有する化合物aとN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、へキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、水溶性カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(HOBt)などのカップリング試薬を室温下で作用させることにより、化合物bを得ることができる。
上記工程で得られた化合物bを、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、へキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下で、所望の基Dを有するグリニャール試薬或いはアルキルリチウム試薬と反応させることにより、基Dが導入された化合物cを得ることができる。
上記工程で得られた化合物cとエチレングリコールを、ベンゼン、トルエン、1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中で、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの酸の存在下、加熱下生成してくる水を共沸除去しながら反応させることにより、化合物dを得ることができる。
化合物AAをアセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、9−フルオレニルメチルカルボニル等のようなアミノ基の保護基によって保護することにより化合物BBを得ることができる。この時の反応条件は、保護基P’’’’の種類により適宜選択される。
化合物BBを、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、シメチルスルホキサイドなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは室温で、ハロゲン或いはメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の離脱基によって置換されたMと反応させることにより化合物CCを得ることができる。或いは化合物BBを光延反応条件下、水酸基で置換されたMと反応させることにより化合物CCを得ることができる。
化合物CCのアミノ基の保護基P’’’’を脱保護することにより化合物DDを得ることができる。この時の反応条件は、保護基P’’’’の種類により適宜選択される。
化合物BBを、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドなどの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下で、メタンスルホン酸クロライド、トルエンスルホン酸クロライド、無水トリフルオロスルホン酸等と反応させることにより化合物EEを得ることができる。
化合物EEを、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、水などの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、パラジウムジアセテート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは加熱下で、アリール或いはヘテロアリールホウ酸誘導体、又はアリール或いはヘテロアリールホウ酸エステル誘導体等と反応させることにより化合物FFを得ることができる。
化合物FFのアミノ基の保護基P’’’’を脱保護することにより化合物GGを得ることができる。この時の反応条件は、保護基P’’’’の種類により適宜選択される。
化合物BBをジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキサイドなどの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶液中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、又は、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジンなどの塩基及びジアセトキシ第二銅、沃化第一銅等の触媒の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは加熱下で、アリール或いはヘテロアリールホウ酸誘導体、アリール或いはヘテロアリールホウ酸エステル誘導体、又はハロゲン化アリール或いはハロゲン化ヘテロアリール誘導体等と反応させることにより化合物HHを得ることができる。
化合物HHのアミノ基の保護基P’’’’を脱保護することにより化合物IIを得ることができる。この時の反応条件は、保護基P’’’’の種類により適宜選択される。
生育温度範囲は、10〜30℃であり、好ましくは、20〜30℃である。
生育可能pH範囲は、3〜11であり、好ましくは、5〜7である。
製法1:上記化合物(40)を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体である化合物(46)を得ることができる。
製法2:上記化合物(40)を、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラハイドロフラン等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウム、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤の存在下、室温または冷却条件下で還元することによりアルコール体である化合物(47)等を得ることができる。
製法3:上記化合物(40)を、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、室温または冷却件下で処理することにより脱アルキル化体である化合物(48)等を得ることができる。さらに上記化合物(48)を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりジヒドロ体である化合物(49)等を得ることができる。
製法4:上記化合物(48)等を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラハイドロフラン等の溶媒中、室温または加熱条件下で、アルキルハライド、アリルハライド、アルキニルハライド等のアルキル化剤で処理することによりテトラアルキル、テトラアルキニル及びテトラアルケニル化体を合成することができる。また本化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在化、メタノール、ジオキサン、テトラハイドロフラン、水等の溶媒中、室温または加熱条件下で処理することによりアルキル、アルキニル及びアルケニル化体である化合物を合成することができる。
製法5:上記化合物(40)と各種アミンをジメチルホルムアミド(DMF)、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(HOBt)等の縮合剤で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するトリアミド体である化合物(50)等を得ることができる。
製法6:上記化合物(40)を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケッル、酸化白金等の触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによりテトラヒドロ体である化合物(51)等を得ることができる。
製法7:上記化合物(40)を、テトラハイドロフラン、DMF及びジクロロメタンなどの溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等の縮合剤により各種のアルコール(R−OH)と反応させることによって、室温または加熱条件下で、対応するトリエステル(R1=R2=R3=R)を得ることができる。あるいは、上記化合物(40)を、メタノール及びジクロロメタンなどの混合溶媒中、アミドジヒドロ体トリメチルシリルジアゾメタン(TMSCHN2)等で処理し、トリメチルエステル体(R1=R2=R3=CH3)を得ることができる。
製法8:製法7で得たトリメチルエステル体をメタノール、 エタノール及びブタノール等の溶媒中で4−トルエンスルフォニルヒドラジド等のヒドラジン誘導体で処理することにより、室温または加熱条件下で、対応するヒドラジド体を得、本ヒドラジド体をカテコールボラン等の還元剤で処理した後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在化、エタノール、メタノール及び水等の溶媒中、室温または加熱条件下で、脱ケト体である化合物(52)等を得ることができる。
製法9:上記化合物(40)とヒドロキシルアミンまたは各種O−置換ヒドロキシルアミンをピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下で、室温または加熱条件下で処理することにより対応するオキシムエーテル及びオキシム体である化合物(53),(54)等を得ることができる。
製法10:上記化合物(40)を、テトラハイドロフラン、ジクロロメタン、クロロフォルム等の溶媒中、ジエチルアミノサルファートリフルオライド(DAST)等で処理し、ハロゲン化体を得ることができる。
製法11:上記化合物(40)と各種アミンをエタノール、メタノール及び、テトラハイドロフラン等の溶媒中で、中性あるいは弱酸性条件下で、室温または加熱条件下で、水素化シアノホウ素ナトリウムあるいは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等還元剤で処理することによりにより、還元的アミノ化を行い対応するアミン体(B=−N(R4)(R5))を得ることができる。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
ミリオシン又は以下の式(II)で表される化合物を1pMから100uMの範囲でレプリコン細胞Huh-3-1に与え、5%CO2存在下、37度にて培養した。
ウェスタン解析は以下の方法でおこなった。ミリオシン又は式(II)で表される化合物を1pMから100uMの範囲でレプリコン細胞Huh-3-1に与え、5%CO2存在下、37度にて培養した。72時間後に培地を捨て、PBS(Phosphate buffered saline)を加え、ピペッティングにより細胞をはがし、遠心により細胞を回収した。Phosphate用溶解液(50 mM Tris-HCl(pH7.5),0.5% Triton, 3 mM EDTA, 150 mM NaCl, 12mM glycerophosphate, 50 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 0.5 mM PMSF, 0.5 mM aporotinin)を加えてピペッティングにより細胞を破壊し、高速遠心により上清を回収した。Dye Reagent (Nacalai tesque #074-27)にてタンパク定量をおこなった(ウシγグロブリン標準液、BIO-RAD#500-0005)。得られたタンパク質5ugを9−11%グラジエントゲル(第一化学薬品、#317552)でトリス‐グリシン‐SDS緩衝液(BIO-RAD#161-0772)で電気泳動した。分子量サイズマーカーはRainbow molecular weight markers(AmershamBioscience#RPN756)を用いた。電気泳動したタンパク質をミニトランスブロットセル(BIO-RAD#170-3930)にてメンブレン(PROTRAN BA85, Nitrocellulose transfer membrane(Shleicher&Schuell #10401196)に転写した。HCVタンパク由来の抗NS3ウサギ抗体を用いてウエスタン解析を行った。内部標準として抗アクチンウサギ抗体を用いた。その結果、 ミリオシン及び式(II)で表される化合物に1-10nMの濃度でHCVタンパク質の発現を50%減少させる効果が認められた(図4,5)。
スフィンゴ脂質生合成の途中段階において、ジヒドロスフィンゴシンからジヒドロセラミドを生成するジヒドロスフィンゴシン−N−アシル転移酵素を特異的に阻害するフモニシンB1のHCVレプリコン阻害活性を測定した。
SPTの阻害がHCVレプリコン活性を阻害しているかを確認する目的で、LCB1(SPTのヘテロダイマーのうち1サブユニット)を標的としたsiRNAを合成した。2種の特異的なsiRNA (si246、si633)は、LCB1cDNAの配列(GenBank Accession No. Y08685)をもとにデザインし、Qiagen社により合成された。コントロールsiRNA(配列番号:3)は、LCB1の発現に影響しない配列を使用した。合成したsiRNA配列を配列番号:1(si246)および配列番号:2(si633)に示した。
6穴プレートに1.2×105個のHuh-3-1細胞をまき、37℃、5%CO 2 で一晩培養した。2.3μLの20μM siRNAを100μL のECR buffer(RNAiFect Kit中に含まれるBuffer) に加え、激しく攪拌し、さらに4μLのRNAiFectトランスフェクション試薬 (Qiagen cat. No. 301605) を加え、緩やかに攪拌して室温にて10分間放置した。siRNAは、最終濃度が35 nMになるように加え、4日間培養した。
実施例5の結果にもとづいて、Huh-3-1細胞がLCB1発現を低下する条件下での細胞毒性及びHCVレプリコン活性の影響を以下の方法にて測定した。すなわち、96穴プレートに1ウエルあたり3500個の細胞をまき、37℃、5%CO 2 で一晩培養した。1.75 μLの2 μM siRNAを23.3μL のECR 緩衝液(RNAiFect Kit中に含まれる緩衝液) に加え、激しく攪拌し、さらに0.31μLのRNAiFectトランスフェクション試薬を加え、緩やかに攪拌して室温にて10分間放置した。siRNAは、最終濃度が35 nMになるように加え、4日間培養した。細胞毒性による影響は、培地に10μLのCell counting kit-8 (DOJIN Laboratories cat. No. 341-07761) を加えて3−4回ピペットで混和し、37℃、1時間放置後、マイクロプレートリーダーEmax (Molecular devices) を用いて450 nmの吸光度で測定した。HCVレプリコン活性は、培養終了後、新しい培地に交換し、Steady-Glo Luciferase Assay System(Promega cat. no. E2520)を用い、Wellあたり100μlの試薬を入れ、3〜4回ピペットで混ぜ、5分間放置後に1450 MicroBeta TRILUX(WALLAC)にてルミネッセンスを測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害0%として薬剤のIC50(50%阻害濃度)を算出した。
式(I)で表される化合物またはそれらの誘導体について、HCVレプリコンアッセイおよび細胞毒性試験を行った。
HCVレプリコン細胞に、図9に示された濃度の式(II)で表される化合物で処理を行い、レプリコン複製阻害活性及び細胞生存阻害活性を測定した。 レプリコンによるルシフェラーゼ活性はSteady-GLO luciferase assay system (Promega, cat. no. E2510)、細胞生存阻害活性は、Cell counting counting kit-8 (Dojin Laboratories, cat. no. 341-07761)を用いて測定したその結果図9に示すように、式(II)で表される化合物による処理により濃度依存的にHCVレプリコン阻害活性を認めた(IC50=2 nM)。また、式(II)で表される化合物の細胞毒性は、認められなかった(CC50>50nM)。
HCVレプリコン細胞を100 nMの式(II)で表される化合物で96時間処理した後、細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定した。3% BSAでブロッキング後、NS3抗体(Fホフマン・ラロシュより供与)でインキュベートした後、洗浄した細胞をTexas-RedラベルしたウサギIgG(Molecular probe )でインキュベートし、蛍光顕微鏡で解析した(図10)。その結果、図10に示すように、HCV-NS3タンパク質は核周辺に存在したが、式(II)で表される化合物の添加によりそれが消失した(白色で示された部分はNS3タンパク質、灰色で示された部分はヘキスト33342(Sigma, cat. no. B2261) で染色された核を示す。)。
レプリコン細胞を100 nMの式(II)で表される化合物で図11に示された時間(48時間および96時間)処理した。ウエスタンブロット解析は、実施例5と同様の方法にておこなった。その結果、時間依存的にHCVの非構造タンパク質NS3、NS5A及びNS5Bを各抗体で検出した結果、ウイルスタンパク質の発現レベルの低下が認められた(図11)。
in vitroにおけるSPT阻害活性を測定するために、ヒト組み換え型SPT(ヘテロダイマーLCB1及びLCB2)タンパク質を調製した。ヒト肝臓のcDNAライブラリー(Clontech, cat. no. 639307) から、LCB1及びLCB2のcDNAをRT-PCRによって取得し、Hisタグ付きのpBudCE4.1ベクター(Invitogen, cat. no. V532-20)に組み込んだ。HEK293細胞(ATCC, cat. no. CRL-1573)に遺伝子導入し、72時間後、細胞を溶解し、Ni-NTAアガロース(Qiagen, cat. no. 1018244)にてタンパク質を精製した。SPT活性は反応緩衝液[200 mM HEPES buffer (pH 8.0), 5 mM EDTA, 10 mM DTT, 0.05 mM pyridoxal 5-phosphate, 0.2 mM palmitoyl-CoA, 0.1 mM L-serine, and 1 mCi [3H]serine (Amersham, cat. no. TRK308)]に精製したSPTを加え、15分37℃にて反応した。クロロホルム:メタノール(1:2, v/v)で抽出後有機層を水で2回再抽出した後、有機層の放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。その結果、図12に示すように、式(II)で表される化合物はIC50約10nM でSPT阻害活性を有していることが明らかとなった。
HCVレプリコン細胞を、図13に示された濃度の式(II)で表される化合物で48時間処理した後、 [14C]セリンで3時間標識した。クロロホルム:メタノール(1:2, v/v)で抽出後、de novo合成されたセラミド(図13A)、スフィンゴミエリン(図13B)を薄層クロマトグラフィーにより分離した。その結果、図13に示すように、式(II)で表される化合物は濃度依存的に細胞内のセラミド及びスフィンゴミエリンのde novo合成を阻害した。
式(II)で表される化合物によるHCVレプリコン阻害活性が、スフィンゴ脂質生合成経路に依存するか否かを明らかにするために、細胞性浸透性セラミド:C2−セラミド(Sigma, cat. no. A7191)を式(II)で表される化合物と同時にHCVレプリコン細胞に添加し、96時間培養した。細胞抽出物を用いて、実施例5と同様の方法にてウエスタンブロット解析を行った。その結果(図14)、式(II)で表される化合物によるHCV複製阻害はC2セラミドの濃度に依存して抑制されることが明らかとなった。
HCVレプリコン細胞を、既知のSPT阻害剤ミリオシン (Sigma, cat. no. M1177)、セラミド合成阻害剤フモニシン B1(Sigma, cat. no. F1147)、およびセラミド輸送阻害剤HPA-12 [KobayashiらOrg.lett.(2002)の合成方法に準じて合成)で処理した後、72時間後レプリコン活性及び生細胞数を測定した。その結果、いずれの化合物も細胞毒性を認めない濃度でHCVの複製を抑制する効果が認められた(図15)。
HCVレプリコン細胞に1μMの式(II)で表される化合物を72時間添加した後、細胞抽出液を可溶化剤1% Nonidet P-40 (Nacalai tesque, cat. no. 252-23)にて1時間処理した。ショ糖密度勾配分画法により、フラクション1−9まで分離し、ウエスタンブロット解析は、実施例5と同様な方法にて行った。その結果、図16に示すように式(II)で表される化合物は可溶化剤耐性画分のNS5Bの発現レベルを低下させた。しかしながら、NS5Aや宿主のラフト結合タンパク質カベオリン-2において式(II)で表される化合物による影響は認められなかった。カベオリン-2の発現はカベオリン-2抗体(BD Transduction, cat. no. 610684)により確認した。
HCVレプリコン細胞に1μMの式(II)で表される化合物を72時間添加した後、細胞抽出液を1% NP-40で1時間処理した。ショ糖密度勾配分画法により、ラフトタンパク質(可溶化剤耐性)、非ラフトタンパク質を分離し、PBSで希釈し濃縮後ELISA解析により定量した。その結果、式(II)で表される化合物は、NS5Bにおいて有意にラフト上から解離が認められた(図17)。
Claims (7)
- 配列番号:1又は配列番号:2に記載の塩基配列からなるsiRNAを有効成分として含有する、HCV感染症を治療または予防するための薬剤。
- 前記HCV感染症が、C型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、請求項1に記載の薬剤。
- 以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)被検化合物を細胞に接触させる工程
(b)スフィンゴミエリンの生合成過程で合成される3−ケトジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロセラミド、セラミド及びスフィンゴミエリンから選択される化合物の量を測定する工程
(c)被検化合物を接触させていない場合と比較して、上記化合物の量を減少させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。 - 前記スフィンゴミエリンの生合成過程で合成される化合物が、セラミド又はスフィンゴミエリンであることを特徴とする、請求項3に記載のスクリーニング方法。
- 以下の(a)〜(c)の工程を含む、HCV感染症を治療または予防するための薬剤のスクリーニング方法。
(a)被検化合物を細胞に接触させる工程
(b)セリンパルミトイル転移酵素の発現レベルを測定する工程
(c)被検化合物を接触させていない場合と比較して、上記酵素の発現レベルを減少させた被検化合物を、HCV感染症を治療または予防する薬物として選択する工程。 - 前記セリンパルミトイル転移酵素が、LCB1であることを特徴とする、請求項5に記載のスクリーニング方法。
- 前記HCV感染症が、C型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、請求項3〜6のいずれかに記載のスクリーニング方法。
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