JPH0570400A - ベンジルオキシフエニル誘導体 - Google Patents

ベンジルオキシフエニル誘導体

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JPH0570400A
JPH0570400A JP4016084A JP1608492A JPH0570400A JP H0570400 A JPH0570400 A JP H0570400A JP 4016084 A JP4016084 A JP 4016084A JP 1608492 A JP1608492 A JP 1608492A JP H0570400 A JPH0570400 A JP H0570400A
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cooch
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JP4016084A
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Peter Nussbaumer
ペーター・ヌスバウマー
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗過増殖、抗炎症、抗がん活性を有する新規
化合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉ で示される化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組
成物。一般式Ｉの化合物の具体例には５−（２，５−ジ
メトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はベンジルオキシフェニ
ル誘導体の分野に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】この発明は式Ｉ、
【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が個別に水素、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジ
ルオキシであり、その際隣接の位置にあるこれらの置換
基がそれらが結合している炭素原子と一緒になってさら
に脂肪族性、ヘテロ脂肪族性、芳香族性またはヘテロ芳
香族性の環を形成することができ、Ｒ1’が水素である
か、または隣接の位置にあるＲ1およびＲ1’がそれらが
結合している炭素原子と一緒になって芳香族性の環を形
成し、Ｒ2およびＲ3が前記で定義された通りであり、Ｒ
4およびＲ4’が個別に水素、アルキル、アルケニル、シ
アノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ
7Ｒ8または所望によりヒドロキシ−、アルコキシ−、ま
たはハロゲン−置換されていてもよいフェニルであり、
その際Ｒ7およびＲ8が個別に水素、アルキル、フェニル
またはベンジルまたはそれらが結合している窒素原子と
一緒になって５−または６−員の飽和環を形成するか、
またはＲ4およびＲ4’の１つが水素であり、他方がＲ3
およびそれらをへだてる３個の炭素原子と一緒になって
脂肪族性、ヘテロ脂肪族性、芳香族性またはヘテロ芳香
族性の環を形成し、Ｒ5がヒドロキシ、アシルオキシ、
アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アシルアミノま
たは式
【化６】 ［式中、置換基は前記で定義された通りである。］で示
される基であり、Ｒ6がカルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、アルケニルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（式
中、Ｒ7およびＲ8が前記で定義された通りである。）、
またはシアノであり、両方のＲ9が水素であるか、また
はそれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族
性の環を形成する。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なく
とも１つが水素または塩素以外のものである。］で示さ
れる、遊離形および、そのような形が存在する場合、塩
形の化合物に関するものである。
【０００３】この明細書中、特にことわりがなければ、
全ての炭素鎖は直鎖または分枝であり得る；置換基とし
てまたは置換基中に存在するアルキルおよび／またはア
ルコキシは好ましくは１から１２個、特に１から８個、
具体的には１から６個および特に１から４個の炭素原子
をもつ；アルキルは特にメチルである；アルコキシは特
にメトキシである；アルケニルは好ましくは２から６
個、特に２から４個の炭素原子を持つ；それは特にビニ
ルまたはアリルである；アシルオキシおよび／またはア
シルアミノは好ましくはホルミルオキシまたはホルミル
アミノまたは全部で２から１２個、好ましくは２から５
個の炭素原子を持つ、アルキルカルボニルオキシまたは
アルキルカルボニルアミノである；ハロゲンは好ましく
はフッ素、塩素または臭素、特に塩素または臭素であ
る；脂肪族性環は好ましくはシクロペンチルまたはシク
ロヘキシルの環である；ヘテロ脂肪族性の環は好ましく
はヘテロ原子としての酸素または硫黄をもつ；それは好
ましくは全部で５または６個の原子から成る；それは２
個以下のヘテロ原子をもち得る。芳香族性の環は好まし
くはフェニルである；ヘテロ芳香族性の環は好ましくは
ピリジル、チエニルまたはフリルである；アルコキシカ
ルボニルは好ましくは全部で２から１２個、好ましくは
２から５個の炭素原子から成る；それは特にメトキシカ
ルボニルである；アルケニルオキシカルボニルは好まし
くは全部で４から１２個、好ましくは４から５個の炭素
原子から成る；二重結合は好ましくは少なくとも２個の
炭素原子によって酸素から分離される；それは特にアリ
ルオキシカルボニルである。
【０００４】Ｒ1およびＲ1’は好ましくは水素または、
隣接の位置でそれらが結合している炭素原子と共に例え
ばフェニルなどの芳香族性の環を形成する、即ち、それ
らはブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイルである。Ｒ
2は好ましくはアルコキシまたはヒドロキシまたはＲ1お
よびそれらが結合する炭素原子と共にフェニルなどの芳
香族性の環、またはＲ1およびＲ2が共にメチレンジオキ
シであるときのようにヘテロ脂肪族性の環を形成する。
Ｒ3は好ましくはヒドロキシまたはアルコキシ、特にア
ルコキシである。Ｒ4およびＲ4’は好ましくは水素であ
る。Ｒ5は好ましくはヒドロキシ、アセチルアミノまた
は式
【化７】 ［式中、Ｒ1”は水素またはメトキシであり、Ｒ2’はメ
トキシまたはアセトキシであり、Ｒ3が式Ｉの下に前記
で定義された通りである。］で示される群である。Ｒ6
は好ましくはカルボキシ、アルコキシカルボニル、シア
ノまたは−ＣＯＮＲ7’Ｒ8’［式中、Ｒ7’は水素であ
り、Ｒ8’も水素7である。］、アルキルまたはベンジル
またはＲ7’およびＲ8’はそれらが結合している窒素原
子と共に６員の飽和環を形成する。
【０００５】好ましくは両方のＲ9が水素またはそれら
が結合している炭素原子と共にフェニル環を形成する、
即ちそれらはブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイルであ
る。式Ｉ中でベンジルオキシ部分が、Ｒ9が水素であると
き式ＩでＲ9で占められた位置を含めて、Ｒ6をもつフェ
ニル環上のどの位置にも結合させることができることが
認められる。しかし、ベンジルオキシ部分は好ましく
は、Ｒ6について、オルトまたはメタ、特にメタ位でＲ6
をもつフェニル環に結合している。
【０００６】式Ｉの化合物の部分群（化合物Ｉｏ）にお
いて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは水素とハ
ロゲン以外である。式Ｉの化合物の別の部分群（化合物
Ｉａ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はハロゲン以外の
ものである。もう１つの部分群（化合物Ｉｂ）におい
て、式Ｉのベンジルオキシ部分は、Ｒ6に対して、オル
トまたはメタ位にある。もう１つの部分群（化合物Ｉａ
ｂ）において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はハロゲン以外のも
のであり、ベンジルオキシ部分はＲ6に対して、オルト
またはメタ位にある。別の部分群（化合物Ｉｃ）におい
て、Ｒ4およびＲ4’は芳香族性またはヘテロ芳香族性の
環を除いて上記の意味をもつ。
【０００７】式Ｉの化合物のもう１つの部分群（化合物
Ｉｓ）において、Ｒ1は水素、１から４個の炭素原子の
アルコキシまたはＲ2と共にメチレンジオキシであり、
Ｒ1’は水素であるか、または、隣接の位置にあるＲ1お
よびＲ1’が、それらが結合する炭素原子と共にフェニ
ル環を形成し、Ｒ2がヒドロキシ、１から４個の炭素原
子のアルコキシ、アセトキシまたはＲ1と共にメチレン
ジオキシであり、Ｒ3は水素、ヒドロキシまたは１から
４個の炭素原子から成るアルコキシであり、Ｒ4および
Ｒ4’は水素であり、Ｒ5はヒドロキシ、アセトキシ、１
から４個の炭素原子から成るアルコキシ、アミノ、アセ
チルアミノ、２，５−ジメトキシベンジルオキシまたは
３−アセトキシベンジルオキシであり、Ｒ6はカルボキ
シ、全部で２から５個の炭素原子から成るアルコキシカ
ルボニル、シアノ、または−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7
およびＲ8がいずれも個別に水素)、１から４個の炭素原
子から成るアルキルまたはベンジルまたは、それらが結
合している窒素原子と共にピペリジノを形成する）、両
方のＲ9が水素、またはそれらが結合する炭素原子と共
にフェニル環を形成する、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の
少なくとも１つが水素以外のものである。化合物Ｉｓの
部分群において、ベンジルオキシ部分はＲ6に対してオ
ルトまたはメタ位でＲ6を持つフェニル環に結合してい
る。
【０００８】式Ｉの化合物のもう１つの部分群（化合物
Ｉｐ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉの下に
前記で定義された通りであり、Ｒ1’およびＲ9は水素で
あり、Ｒ5はヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ
またはアシルオキシであり、カルボキシおよびシアノを
除くＲ6は式Ｉの下に前記で示された意味をもつ。但
し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つが水素または
塩素以外のものである。
【０００９】この発明はまた、式ＩＩ
【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4’が前記
で定義された通りであり、Ｘが脱離基である。］で示さ
れる化合物を、適切である場合保護形の、式ＩＩＩ、
【化９】 ［式中、置換基が前記で定義された通りである。］で示
される化合物と反応させ、生成化合物が保護形である場
合、それから保護基を除去すること、および／または式
Ｉの１つの生成化合物を式Ｉのもう１つの化合物へと転
換し、このようにして得られた遊離形または、その様な
形が存在する場合、塩形の化合物を採取すること、を含
む、遊離形および、そのような形が存在する場合、塩形
の化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】この発明の方法は、縮合反応である。これ
は常法で行なわれる。好ましくはこれは、例えばジメチ
ルホルムアミドなどのカルボン酸ジアルキルアミド、ま
たはアセトンなどのオキソアルケンなどの不活性溶媒中
で、好ましくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩
などの酸結合剤の存在下で、実施される。反応温度は、
室温と反応混合物の沸点との間、好ましくは室温と６０
℃の間にあるのが便宜的である。脱離基は塩素、臭素ま
たはヨウ素またはメシルオキシまたはトシルオキシなど
の、１から１０個の炭素原子から成るアルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などの有
機スルホニルオキシ基である；好ましくは塩素または臭
素、特に臭素である。
【００１１】この発明の他の方法は、トリフェニルホス
フィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステルなどの
アゾジカルボン酸アルキルエステルの存在中で行なわれ
る。好ましくはこの反応はテトラヒドロフランなどの環
状エーテルなどの不活性溶媒中で、好ましくはアルゴン
などの不活性ガス体の下で実施される。反応温度は室温
と反応混合物の沸点の間、好ましくはほぼ室温にあるの
が便宜的である。従って、脱離基は形式上はＯ−ホスホ
ニウム複合体としてのヒドロキシである。式ＩＩＩの化
合物は異なる反応性をもった２つのヒドロキシ基を含み
得るが、その際、置換基Ｒ6に隣接するヒドロキシ基は
より少ない反応性を持つ。採用される反応条件によっ
て、１つまたは２つのヒドロキシ基は反応し、１つまた
は２つのベンジルオキシ基を含む最終生成物になる。好
ましくは反応条件は、おもに１−または２−置換生成物
を得るものが選択される。生成混合物の分離は、例えば
クロマトグラフィーなどの常法で行なわれる。
【００１２】例えばヒドロキシ部分などの保護基の除去
も、例えばシリル保護基の除去のためのアセトニトリル
中の塩酸水溶液、またはアシル保護基の除去のためのメ
タノール中の塩酸水溶液などでの加水分解などによる常
法で行なうことが出来る。式Ｉの化合物の式Ｉのもう１
つの化合物への転換もまた常法で行なうことが出来る。
式Ｉ［式中、Ｒ5はアルコキシ、ベンジルオキシ、アシ
ルオキシまたはアシルアミノである。］で示される化合
物は、式Ｉ［式中、Ｒ5はヒドロキシまたはアミノであ
る。］で示される対応する化合物からの適切なアルキル
化、アシル化によって既知の方法により、得ることが出
来る。式Ｉ［式中、Ｒ6は−ＣＯＮＲ7Ｒ8である。］で
示される化合物は、例えば式Ｉ［式中、Ｒ6はカルボキ
シまたはアルコキシカルボニルである。］で示される化
合物からの適切なアミド化によって得ることが出来る。
式Ｉ［Ｒ6はアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニルまたはアルケニルオキ
シカルボニルである。]で示される化合物は、式Ｉ［式
中、Ｒ6はカルボキシ基である。］で示される化合物か
らの適切なエステル化によって得ることが出来、また逆
に、式Ｉ［式中、Ｒ6はカルボキシである。］で示され
る化合物は例えば適切なエステル基加水分解によって得
ることができる。遊離形の式Ｉの化合物は、塩形が存在
する場合、常法で、酸付加塩の形などの塩形に転換され
得、逆も有り得る。遊離形または塩形の式Ｉの化合物は
常法で反応混合物から単離され、精製され得る。出発物
質および中間体は既知であるかまたは既知の方法に従っ
て製造され得る。
【００１３】下記で説明されている実施例において、全
ての温度は摂氏である。全てのＮＭＲスペクトラムは1
Ｈ−ＮＭＲスペクトラム（特にことわらなければＣＤＣ
ｌ3）である。ｍｐ＝融点を示す。 実施例１： ５−（２，５−ジメトキシベンジルオキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ［式Ｉ： Ｒ1＝５−ＯＣＨ3；Ｒ1’、Ｒ2、Ｒ4、
Ｒ4’、Ｒ9＝Ｈ； Ｒ3＝ＯＣＨ3；Ｒ5＝２−ＯＨ；Ｒ6
＝１−ＣＯＯＣＨ3 ； Ｒ6に対する５（メタ）位でベ
ンジルオキシ部分］ ［縮合］１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３６
３ｍｇの２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル
および９００ｍｇの炭酸カリウムの混合物に５００ｍｇ
の２,５−ジメトキシベンジルブロミドを室温で加え
る。１４時間後、６０℃で、混合物を２００ｍｌの水に
注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。結合した抽出物を乾
燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝５／１）に付し、標題の化合物（無
色の結晶；エタノールからの再結晶化の後のｍｐ：１１
０）を得る。 ＮＭＲ： １０．３８（ｓ、１Ｈ）； ７．４３（ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３＋９Ｈ
ｚ、１Ｈ）； ７．０６（ｍ、１Ｈ）； ６．９１ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）； ６．７８−６．８７（ｍ、２
Ｈ）； ５．０４（ｓ、２Ｈ）；３．９５（ｓ、３
Ｈ）； ３．８２（Ｓ、３Ｈ）； ３．７８（ｓ、３
Ｈ）
【００１４】実施例２： ５−（２，５−ジヒドロキシ
ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエス
テル ［後縮合脱保護］５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
０．６７ｇの２，５−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）ベンジルアルコール、０．４７６ｇのトリフェニ
ルホスフィンおよび０．２０３ｇの２，５−ジヒドロキ
シ安息香酸メチルエステルの溶液に５ｍｌの乾燥テトラ
ヒドロフラン中の０．３１ｇのアゾジカルボン酸ジエチ
ルエステルの溶液を、２時間以内にアルゴンガス下で加
える。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付す。シリ
ール保護基を、１０ｍｌのアセトニトリル中の１ｍｌの
４０％ＨＦを加え１晩にわたって攪拌することによって
除去する。次に反応混合物をリン酸緩衝液に注ぎ込み
（ｐＨ＝７）、酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）
に付し、標題の化合物（無色の結晶；ｍｐ：１６８−１
７０゜）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ １／１）: ７．４６
（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)； ７．２（ｄｄ、Ｊ＝３＋
９Ｈｚ、１Ｈ）; ６．９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)；
６．８７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）； ６．７２（ｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ)； ６．６５（ｄｄ、Ｊ＝３＋
８．５Ｈｚ、１Ｈ）； ５．０２（ｓ、２Ｈ)；３．９
５（ｓ、３Ｈ）
【００１５】実施例３： ５−（２，５−ジメトキシベ
ンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸 ［変換／加水分解による脱保護］２ｍｌの１ Ｎ 水酸化
ナトリウムを、室温で、２ｍｌのメタノール中の０．１
２ｇの５−（２，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（実施例１の化合
物）溶液中に加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌す
る。反応混合物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出す
る。水性相を１ ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝３）で処理し、酢
酸エチルで抽出する。抽出物を合わせて蒸発させ、標題
の化合物（無色の結晶；ｍｐ： １２８−１３０゜）を
得る。 ＮＭＲ： ７．４８（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈｚ、１Ｈ）；
７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．１＋９Ｈｚ、１Ｈ）； ７．
０５（ｍ、２Ｈ）； ６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）；
６．８２（ｍ、２Ｈ）； ５．０４（ｓ、２Ｈ）；
３．８２（ｓ、３Ｈ； ３．７７（ｓ、３Ｈ）； ３．
１２ （ｂｒ．ｓ、２Ｈ）
【００１６】実施例４： ５−（２，５−ジメトキシベ
ンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸アミド ［アミド化による変換］１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中の０．８ｇの５−（２，５−ジメトキシベンジル
オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（実
施例１の化合物）の溶液を、室温で１５時間、３５ｍｌ
の飽和メタノール性アンモニア溶液と共に攪拌し、６時
間にわたって還流する。反応混合物を蒸発させ、クロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し
て標題の化合物（無色の結晶；ｍｐ： １４０−１４１
゜）を得る； ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ０）： １２．５１（ｂｒ．ｓ、
１Ｈ）； ８．４２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）； ７．８８
（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）； ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、
１Ｈ）； ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝３＋９Ｈｚ、１Ｈ）；
７．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）； ６．９７
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）； ６．８８（ｄｄ、Ｊ＝３
＋９Ｈｚ、１Ｈ）； ６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１
Ｈ）； ４．９８（ｓ、２Ｈ）； ３．７７（ｓ、３
Ｈ）； ３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【００１７】実施例５： ５−（２，５−ジメトキシベ
ンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾニトリル ［脱水による変換］５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の
０．１４ｇの５−（２，５−ジメトキシベンジルオキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸アミド（実施例４の化合
物)、０.５８５ｇの乾燥ピリジンおよび０．３８８ｇの
トリフルオロ酢酸無水物の混合物を室温で１５時間攪拌
する。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル、１Ｎ ＨＣｌ
および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）に付
して標題の化合物（無色の結晶； ｍｐ： １１７−１
１９゜）を得る。ＮＭＲ：７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３＋９
Ｈｚ、１Ｈ）； ７．０６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；
６．９８−６．９３（ｍ、１Ｈ）； ６．９（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、 １Ｈ）； ６．８−６．８８（ｍ、２
Ｈ）； ５．０３（ｓ、２Ｈ）； ３．８３（ｓ、３
Ｈ）； ３．７７（ｓ、３Ｈ）
【００１８】実施例６： ５−（２，５−ジメトキシベ
ンジルオキシ）−２−メトキシ安息香酸メチルエステル ［アルキル化による変換］２ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中の０．１０ｇの５−（２，５−ジメトキシベンジ
ルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
（実施例１の化合物）を２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の０．０１１ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油
中８０％）の懸濁液に滴下して加える。室温で２０分間
攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン中の０．２２２ｇ
のメチルヨウジドを加え、混合物を２０分間攪拌する。
次に反応混合物を冷たい塩化ナトリウム溶液上にそそ
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせて蒸発さ
せ、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）に付して標題の化合物（油状）を得る； ＮＭＲ： ７．４７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）； ７．
１２（ｄｄ、Ｊ＝３＋９Ｈｚ、１Ｈ）； ７．０３−
７．０９（ｍ、１Ｈ）； ６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）； ６．７７−６．８８（ｍ、２Ｈ）； ５．０
６（ｓ、２Ｈ）；３．９（ｓ、３Ｈ）； ３．８７
（ｓ、３Ｈ）； ３．８３（ｓ、３Ｈ）； ３．７８
（ｓ、３Ｈ）
【００１９】実施例７： ５−（２，５−ジメトキシベ
ンジルオキシ）−２−アセトキシ安息香酸メチルエステ
ル ［アシル化による変換］５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中
の０．１２ｇの ５−（２，５−ジメトキシベンジルオ
キシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（実施
例１の化合物）の溶液中に、０．０５７ｇのトリエチル
アミン、０．０５ｇの酢酸無水物および０．０１ｇの４
−ジメチルアミノピリジンを加え、混合物を室温で３時
間攪拌する。次に、反応混合物を氷水上に注入し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／ｌ）に付し、標題の化合物（無色
の結晶； ｍｐ： ７２−７３゜）を得る。 ＮＭＲ： ７．６４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；
７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．１＋８．８Ｈｚ、１Ｈ）；
７．０３（ｍ、２Ｈ）； ６．８５（ｓ、２Ｈ）；
５．１０（ｓ、２Ｈ）； ５．１０（ｓ、２Ｈ）；
３．８７（ｓ、３Ｈ）； ３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．
７９（ｓ、３Ｈ）； ３．７８（ｓ、３Ｈ）；２．３３
（ｓ、３Ｈ）．
【００２０】下記の式Ｉの化合物を類似の方法で得る。
【表１】 １）Ｒ6に対するベンジルオキシ部分の位置。 ２）メタノール中の１ ＮのＨＣｌでの実施例１５の化
合物の脱保護化による。 ３）メタノール中の２ ＮのＨＣｌでの実施例２５の化
合物の脱保護化による。 ４）実施例２と同様の脱保護化による。 ５）即ち、Ｒ1およびＲ1’によって形成されるフェニル
環はＲ3に隣接し、Ｒ2はＲ3に対してパラ位にある。 ６）脱保護段階なしに； ７）即ち、ベンジルオキシ部分はＲ6に対してオルト位
にある。 ９）脱保護化は実施例１７の化合物を生ずる。
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】 実施例２から７、１６、１７、１９から２１、２４およ
び２６もまた、実施例１と同様にして製造される。
【００２３】本明細書ではこれ以後簡単に“この発明の
化合物”と呼ぶが、遊離形および、塩が存在する場合、
例えば医薬的に許容され得る酸付加塩などの医薬的に許
容され得る塩の形での式Ｉの化合物は、医薬学的活性を
持つ。これらは医薬としての使用が適応する。具体的に
は、これらは抗過増殖／抗炎症および抗癌活性を持つ。
下記の略語をこれ以後使用する： ＢＳＡ ＝ ウシ血清アルブミン ＤＭＥＭ ＝ ダルベッコの変形イーグル培地 ＥＧＦ ＝ 上皮成長因子 ＦＣＳ ＝ 胎児ウシ血清 ＨａＣａＴ ＝ “ヒューマン・アダルト・カルシウム・
テンペラチュア”として知られるセルライン ＫＢＭ ＝ 表皮ケラチン細胞基礎培地 ＭＴＴ ＝ ３−（４，５−ジメチルチアゾール−
２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ド ＰＢＳ ＝ リン酸緩衝生理食塩水： ８．０ｇ ＮａＣｌ ０．２ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ０．２ｇ ＫＣｌ １．１５ｇＮａ2ＨＰＯ4 ０．１３ｇＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．１ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ 蒸留水を加えて１リットル ＰＢＳｄｅｆ．＝ ＰＢＳ欠乏 １３８．０ｍＭ ＮａＣｌ １．５ｍＭ ＫＯＨ ２．７ｍＭ ＫＣｌ ６．５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4 ｐＨ ７．２ ＰＲＭＩ−１６４０＝ ロズウエル・パーク・メモリア
ル・インスティチュート培地 １６４０ ＳＤＳ ＝ ドデシル硫酸ナトリウム ＴＧＦα ＝ トランスフォーミング成長因子
α
【００２４】抗過増殖／抗炎症活性 および／または悪
性疾患における抗癌活性を、例えば下記のように決定す
ることができる： １．ＨＡＣＡＴ表皮ケラチン細胞のＴＧＦα−またはＥ
ＧＦ−特異増殖の抑制 インビトロで転換された表現型をもつが非腫瘍形成性で
ある、自然に不滅化した異数体ヒト表皮ケラチン細胞Ｈ
ａＣａＴセルラインを、５％ＦＣＳおよび２．５％グル
タミンを補ったＤＭＥＭ Ｈ２１培地中で培養する。２
ｘ １０5細胞／ｍｌに調整した細胞懸濁液の５ｍｌ
部分を５０ｍｌの培養フラスコに接種し、細胞を５％Ｆ
ＣＳを補ったＤＭＥＭ培地の中で２から３日間培養す
る。全面の９０−１００％が得られた時に細胞をトリプ
シン化し、洗浄し、０．２％の透析されたＦＣＳ（ギブ
コ）およびＣａ++を補ったＫＢＭ培地に、最終濃度０．
０６ｍＭになるまで懸濁し、２ ｘ １０4細胞を９６
ウエルの細胞培養皿に接種する。増殖を、種々の濃度の
組み換え型ヒトＴＧＦαまたはＥＧＦ（０．１Ｍの酢酸
中に再構成された）で、抑制剤の存在下で、促す。細胞
を２日間３７゜／５％ＣＯ2で培養する。最後の１６時
間内に、3Ｈ−チミジン（１μＣｉ／ウエル）のとり込
みを完了する。細胞を氷冷ＰＢＳｄｅｆ．で３回、トリ
クロロ酢酸で２回洗浄し、１％のＳＤＳを含む１００μ
ｌの０．１ Ｎ ＮａＯＨ中に可溶化し、放射能を計数す
る。細胞増殖の抑制は対照の％で表わす。上記の試験に
おいて、この発明の化合物は約０．０５μＭから約１０
μＭのＩＣ50値を示す。
【００２５】抗癌活性を例えば下記のように測定するこ
とができる。 ２．腫瘍細胞増殖の抑制 Ｋ−５６２、Ｌ１２１０、ＨｅＬａおよびＳＫ−ＢＲ−
３（全てアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、ロックビル、ＭＤ ２０８５
２、ＵＳＡから入手できる。）などの腫瘍セルラインを
１０％の加熱−不活性化（５６゜Ｃ／３０分）ＦＣＳお
よび抗生物質（１ｘＧＩＢＣＯペニシリン−ストレプト
マイシン溶液）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中で培
養する。懸濁液（Ｋ−５６２およびＬ１２１０）中で培
養している腫瘍セルラインの指数増殖または付着セルラ
イン（ＨｅＬａおよびＳＫ−ＢＲ−３）が全面の６０−
９０％に達したとき、細胞を取り出し（付着細胞をトリ
プシン化し）、新鮮培養培地に懸濁し、９６ウエルの培
養皿に１０００から４０００の範囲の細胞／ウエルの濃
度でいれる。細胞を３日間最終容積０．２ｍｌ／ウエル
で、３７゜で、７％のＣＯ2で平衡化された加湿インキ
ュベーター中で、各段階の濃度の試験化合物の存在下に
培養する。細胞増殖の範囲をＭＴＴ（アレイ（Ａｌｌｅ
ｙ）ら、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．）４８号［１９８８年］ ５８９−６０１頁）を使
った比色分析によって測定する。前記の試験において、
この発明の化合物は、約０．０８μＭと約１０μＭの間
の範囲のＩＣ50値で４つのセルラインの増殖を抑制す
る。
【００２６】局所適用の抗過増殖／抗炎症活性を、例え
ば下記のように測定できる。 ３．マウスにおけるオキサゾロン誘導アレルギー性接触
皮膚炎の抑制 感作を、２％のオキサゾロン（１０μｌ）をマウス（１
グループあたり８匹）の腹部の皮膚に１回適用すること
によって起こす。８日後に各マウスの片方の耳翼に２％
のオキサゾリンの２回目の適用をすることによって、耳
翼のはれを起こす過敏性反応を引き出す。耳翼のはれの
抑制を、試験化合物の２回の局所適用によって得る（反
応誘発の３０分前および後）。各々、薬剤および媒質
（エタノール／アセトン ７：３）で処置された動物の
耳翼の重さの相違によって効力を測定し、媒介物の適用
のみでのはれの％で表わす。
【００２７】したがって、この発明の化合物は、炎症性
／過増殖性皮膚疾患、皮膚癌など、腫瘍性疾患および、
例えば乾せん、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および
関連湿疹性皮膚炎、皮脂漏性皮膚炎、苔せんプラヌス、
天ぽうそう、類天ぽうそう、表皮水泡症、じんましん、
脈管浮腫、血管障害（ｖａｓｓｕｌｉｔｉｄｅｓ）、紅
斑、皮膚エオジン好性細胞症、紅斑狼蒼および円形脱毛
症など、免疫媒介病および自己免疫疾患の皮膚および全
身発症の抑制におけるような、過増殖／炎症性疾患およ
び癌の処置における抗過増殖性／抗炎症性および抗癌剤
としての使用が適応する。
【００２８】この用途のために使用される用量はもちろ
ん、使用される具体的な化合物、投与形態、目的とする
処置などによって変わる。しかし、一般に、化合物を、
動物の体重１ｋｇにつき約１ｍｇから約３０ｍｇの１日
の用量で、好ましくは１日に２から４回に分けて投与し
た場合に満足できる結果を得る。多くの大型のほ乳類に
対する１日の全用量は約７０ｍｇから２０００ｍｇで、
例えば１日に４回までに分けた用量、または遅延型で投
与されるのが便宜的である。単位用量型は、例えば少な
くとも１種の固体または液体の医薬的に許容され得る担
体または希釈剤との混合物である約１７．５ｍｇから約
１０００ｍｇから成る。この発明の化合物は、このよう
な処方での使用のための既知の規準と同様な方法で投与
することができる。この化合物を従来の化学療法上許容
され得る担体および希釈剤および、所望により、別の賦
形剤と混合し、例えば錠剤およびカプセルのような形で
経口などで投与することができる。別法として、この化
合物を軟膏またはクリームなどの従来の形で局所に、腸
経由でまたは静脈経由で投与することができる。もちろ
ん、活性物質の濃度は、例えば使用される化合物、目的
とする処置および形態の性質などによって変化する。し
かし一般に、満足できる結果は、例えば約０．０５から
約５％、具体的には約０．１から約１重量％の濃度で局
所適用形態で得る。少なくとも１種の医薬的に許容され
得る担体または希釈剤と共にこの発明の化合物を含む医
薬組成物もまたこの発明の１部を形成する。
【００２９】この発明はまた、特に過増殖性／炎症性障
害および癌の処置において、医薬としての使用のための
この発明の化合物を含む。この発明はさらに、そのよう
な処置の必要な患者に治療上有効な量のこの発明の化合
物を投与することを含む、過増殖性／炎症性障害および
癌の処置剤を含む。実施例１の化合物、即ち５−（２，
５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステルは、抗過増殖／抗炎症剤として好ま
しい化合物である。例えば、前記の試験１において、こ
の化合物が１μＭより少ないＩＣ50を持ち、前記の試験
３において、０．４％濃度で腫張の４６％阻害を示した
のに対し、例えば試験１のＩＣ50値はゲニスタイン（メ
ルク・インデックス、１１版、１９８９年、４２８１
項）、式、
【化１０】 のチルホスチン誘導体ＡＧ２１３（ＲＧ５０８６４）
［Ａ．ドゥビル（Ｄｖｉｒ）ら、ジャーナル・オブ・セ
ル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１１
３巻４号（１９９１年）８５７−８６５頁］および式、
【化１１】 のラベンダスチンＡの部分構造［Ｔ．オノダ（Ｏｎｏｄ
ａ）ら、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ
（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．）５２巻６号（１９８９年）
１２５２−１２５７頁、１２５６頁の化合物５］の場合
約５μＭから約５０μＭ、例えばゲニステインの場合５
μＭのＩＣ50値である。したがって、この使用のために
実施例１の化合物を例えばヒトなどのより大きいほ乳類
に、ゲニスタインなどで従来用いられているのと同じ投
与形態で、同じかまたはそれより低い用量で投与するこ
とが出来ることが示される。この発明はさらに、この発
明の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容され得る担
体または希釈剤と混合することを含む薬剤の製造方法を
含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 51/347 67/30 69/84 9279−4Ｈ 69/88 9279−4Ｈ 69/92 9279−4Ｈ 69/94 9279−4Ｈ 227/16 229/64 8930−4Ｈ 231/12 233/25 7106−4Ｈ 235/46 7106−4Ｈ 253/30 255/37 6917−4Ｈ 255/54 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/22 6701−4Ｃ 317/60 7729−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は個別に水素、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲンまたはベンジ
    ルオキシであり、その際隣接した位置にあるこれらの置
    換基の２個が、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なってさらに脂肪族性、ヘテロ脂肪族性、芳香族性、ま
    たはヘテロ芳香族性の環を形成することができ、Ｒ1’
    は水素であるか、または隣接の位置にあるＲ1および
    Ｒ1’が、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て芳香族性の環を形成し、Ｒ2およびＲ3は上記で定義さ
    れた通りであり、Ｒ4およびＲ4’は個別に水素、アルキ
    ル、アルケニル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカル
    ボニル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8または所望によりヒドロキシ
    −、アルコキシ−、またはハロゲン−置換されていても
    よいフェニルであり、その際Ｒ7およびＲ8が個別に水
    素、アルキル、フェニル、またはベンジルであるかまた
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５−ま
    たは６員の飽和環を形成する、または、Ｒ4およびＲ4’
    の１つが水素であり、他の１つがＲ3およびそれらをへ
    だてる３炭素原子と一緒になって脂肪族性、ヘテロ脂肪
    族性、芳香族性またはヘテロ芳香族性の環を形成し、Ｒ
    5がヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、ベンジル
    オキシ、アミノ、アシルアミノであるかまたは式 【化２】 ［式中、置換基は上記で定義された通りである。］で示
    される基であり、Ｒ6がカルボキシ、アルコキシカルボ
    ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
    ル、アルケニルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（こ
    こで、Ｒ7およびＲ8が上記で定義された通りであ
    る。）、またはシアノであり、Ｒ9は２つとも水素であ
    るか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
    って芳香族性の環を形成する。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
    の少なくともいずれか１つが水素または塩素以外のもの
    である。］で示される、遊離形または、そのような形が
    存在する場合には塩形の化合物。
  2. 【請求項２】 式Ｉ、［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がハ
    ロゲン以外のものであり、ベンジルオキシ部分がＲ6に
    対してオルトまたはメタ位にある。］で示される、遊離
    形または、そのような形が存在する場合、塩形の請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉ、［式中、Ｒ1が水素、１から４個
    の炭素原子のアルコキシ、またはＲ2と一緒になってメ
    チレンジオキシであり、Ｒ1’が水素、または隣接の位
    置のＲ1およびＲ1’が、それが結合している炭素原子と
    一緒になってフェニル環を形成し、Ｒ2がヒドロキシ、
    １から４個の炭素原子のアルコキシ、アセトキシまたは
    Ｒ1と一緒になってメチレンジオキシであり、Ｒ3が水
    素、ヒドロキシまたは１から４個の炭素原子のアルコキ
    シ、Ｒ4およびＲ4’は水素、Ｒ5はヒドロキシ、アセト
    キシ、１から４個の炭素原子のアルコキシ、アミノ、ア
    セチルアミノ、２，５−ジメトキシベンジルオキシまた
    は３−アセトキシベンジルオキシである、Ｒ6はカルボ
    キシ、全部で２から５個の炭素原子をもつアルコキシカ
    ルボニル、シアノ、または−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ
    7およびＲ8はいずれも個別に水素、１から４個の炭素原
    子をもつアルキルまたはベンジルまたはそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になってピペリジノを形成す
    る）、２つのＲ9はいずれも水素であるか、またはそれ
    らが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を
    形成する、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つ
    は水素以外のものである。］で示される、遊離形また
    は、そのような形が存在する場合、塩形の請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ、［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
    が式Ｉの下に請求項１で定義された通りであり、Ｒ1’
    およびＲ9が水素であり、Ｒ5がヒドロキシ、ベンジルオ
    キシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ6は、
    カルボキシおよびシアノを除いて、式Ｉの下に請求項１
    で示された意味をもつ、但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少
    なくとも１つが水素または塩素以外のものである。］で
    示される、遊離形または、そのような形が存在する場
    合、塩形の化合物。
  5. 【請求項５】 ５−（２，５−ジメトキシベンジルオキ
    シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルである請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】５−（２，５−ジヒドロキシベンジルオキ
    シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、または
    ５−（２，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−ヒド
    ロキシ安息香酸、または５−（２，５−ジメトキシベン
    ジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸アミド、または
    ５−（２，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−ヒド
    ロキシベンゾニトリル、または５−（２，５−ジメトキ
    シベンジルオキシ）−２−メトキシ安息香酸メチルエス
    テル、または５−（２，５−ジメトキシベンジルオキ
    シ）−２−アセトキシ安息香酸メチルエステル、または
    式Ｉ、［式中、Ｒ1’、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ4’および両方のＲ9
    がＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ6に対するベン
    ジルオキシ部分の位置が各々、５−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、
    ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3および４、または３−ＯＣＨ3、ＯＣ
    Ｈ3、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、および５、または３−ＯＣＨ
    3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、および４、または５
    −ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、および３、
    または５−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、お
    よび６、または５−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ
    Ｈ3、ＣＯＯＣＨ3、および５、または５−ＯＣＨ3、Ｏ
    ＣＨ3、ＮＨ2、ＣＯＯＣＨ3および５、または３−Ｏ
    Ｈ、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、および５、または５−Ｏ
    ＣＨ3、ＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、および５、または５
    −ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5およ
    び５、または５−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、１−ピペリ
    ジルカルボニルおよび５、または５−ＯＣＨ3、ＯＣ
    Ｈ3、ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ3、および５、または５−ＯＣ
    Ｈ3、ＯＣＨ3、２,５−ジ−ＯＣＨ3−ベンジルオキシお
    よび５、または３−ＯＣＯＣＨ3、Ｈ、３−アセトキシベ
    ンジルオキシ、ＣＯＯＣＨ3および５、または３−ＯＣ
    ＯＣＨ3、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3および５、である。］
    で示されるか、または式Ｉ、［式中、Ｒ1’、Ｒ4、
    Ｒ4’、および両方のＲ9がＨ、Ｒ5がＯＨ、Ｒ6がＣＯＯ
    ＣＨ3、Ｒ6に対するベンジルオキシ部分の位置が５であ
    り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が各々、Ｒ1およびＲ2に対して３、
    ４−ＯＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ3に対してＨであるか、また
    は４−ＯＣＨ3、３−ＯＣＨ3およびＯＣＨ3である。］
    で示されるか、または式Ｉ、［式中、Ｒ3はＯＣＨ3、Ｒ
    4およびＲ4’がＨ、Ｒ5がＯＨ、Ｒ6がＣＯＯＣＨ3、Ｒ6
    に対するベンジルオキシ部分の位置が５であり、Ｒ1’、
    Ｒ1、Ｒ2および両方のＲ9が、各々、Ｈ、Ｈ、５−ＯＣ
    Ｈ3およびブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ま
    たは４，５−（ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイ
    ル）、３−ＯＣＨ3、ＨおよびＨである。］で示され
    る、遊離形または、そのような形が存在する場合、塩形
    の、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式ＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4’が請求
    項１で定義された通りであり、Ｘは脱離基である。］で
    示される化合物を、適切である場合保護形の、式ＩＩＩ 【化４】 ［式中、置換基は前記で定義された通りである。］で示
    される化合物と反応させ、生成化合物が保護形である場
    合、適切に保護基をそこから除去すること、および／ま
    たは式Ｉの１つの生成化合物を式Ｉのもう１つの化合物
    へと転換し、このようにして得た遊離形または、その様
    な形が存在する場合、塩形の化合物を採取することを含
    む請求項１記載の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 トリフェニルホスフィンおよびアゾジカ
    ルボン酸アルキルエステルの存在下で行なわれる請求項
    ７記載の方法。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種の医薬的に許容され得る
    担体または希釈剤と共に、遊離形または、塩が存在する
    場合、医薬的に許容され得る塩形の請求項１記載の化合
    物を含む医薬組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006523196A (ja) * 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
JP2007522144A (ja) * 2004-02-06 2007-08-09 アクティブ バイオテック エイビー 新規化合物、その製造方法及びその使用
JP2010520857A (ja) * 2007-02-06 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 新規化合物、その調製方法、およびその使用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124343A (en) * 1919-01-27 2000-09-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use
CN1056599C (zh) * 1993-01-01 2000-09-20 诺瓦蒂斯有限公司 双(苯基)乙烷衍生物
PT815087E (pt) * 1995-03-14 2002-04-29 Novartis Ag Derivados de fenilo trissubstituidos
JP3081773B2 (ja) * 1995-03-31 2000-08-28 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
JP4189043B2 (ja) * 1996-09-30 2008-12-03 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
PL377712A1 (pl) 2003-02-13 2006-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
KR101440982B1 (ko) 2005-10-19 2014-09-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 제조방법
ZA200810790B (en) 2006-06-12 2010-03-31 Teva Pharma Stable laquinimod preparations
DK2234485T3 (da) 2007-12-20 2014-02-10 Teva Pharma Stabile laquinimod-præparater
CN104311486A (zh) 2008-09-03 2015-01-28 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
CN102603544A (zh) * 2012-04-06 2012-07-25 南京大学 一种抗炎化合物、其制备及其用途
MX2015005632A (es) 2012-11-07 2016-02-05 Teva Pharma Sales de amina de laquinimod.
SG11201506409RA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5643717U (ja) * 1979-09-13 1981-04-21
JPS5713418U (ja) * 1980-06-30 1982-01-23
JPS5758013U (ja) * 1980-09-24 1982-04-06
JPS6231017U (ja) * 1985-08-08 1987-02-24
JPS6394112U (ja) * 1986-12-10 1988-06-17
JPH0356519U (ja) * 1989-10-09 1991-05-30

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5643717U (ja) * 1979-09-13 1981-04-21
JPS5713418U (ja) * 1980-06-30 1982-01-23
JPS5758013U (ja) * 1980-09-24 1982-04-06
JPS6231017U (ja) * 1985-08-08 1987-02-24
JPS6394112U (ja) * 1986-12-10 1988-06-17
JPH0356519U (ja) * 1989-10-09 1991-05-30

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006523196A (ja) * 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
JP2007522144A (ja) * 2004-02-06 2007-08-09 アクティブ バイオテック エイビー 新規化合物、その製造方法及びその使用
JP2012144548A (ja) * 2004-02-06 2012-08-02 Chelsea Thrapeutics Inc 新規な化合物、医薬組成物及びその使用
JP2010520857A (ja) * 2007-02-06 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 新規化合物、その調製方法、およびその使用

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