CS27892A3 - Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof - Google Patents

Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof Download PDF

Info

Publication number
CS27892A3
CS27892A3 CS92278A CS27892A CS27892A3 CS 27892 A3 CS27892 A3 CS 27892A3 CS 92278 A CS92278 A CS 92278A CS 27892 A CS27892 A CS 27892A CS 27892 A3 CS27892 A3 CS 27892A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
och
formula
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
CS92278A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Nussbaumer
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CS27892A3 publication Critical patent/CS27892A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

170556/JT Λ
JUDr.J. TRAP:ADVOKÁTNÍ A PA noaoPratí'?, Vártí PARTNEftlTOVA KANOKT-Jq iu3fi
Benzyloxyfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farma-ceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká benzyloxyfenylových derivátů, způsobujejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deri-váty obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzyloxyfenylové derivátyobecného vzorce I
ve kterém buď R1 · R2 R1 nebo a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovcuskupinu, alkoxylovou skupinu, acyloxy-skupinu, atom ha-logenu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž dva z těchtosubstituentů v přilehlých polohách mohou společně suhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, navíc tvo-řit alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aromatic-ký kruh nebo heteroaromatický kruh a znamená atom vodíku, v přilehlých polohách mohou společně s uhlíkovými·atomy, ke kterým jsou vázány, tvořit aromatický kruh $
? > O J j o 5 o i‘ m ή xx ·I m >-g i-<™ {
I £ I £ í^a Rg mají výše uvedený význam,a bučí R^ a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou sku-pinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR^R_nebo fenylovou skupinu případně substituovanou hydro-xylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomemhalogenu, přičemž R^ a Rg bud nezávisle znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo ben-zylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, kekterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný nasycenýkruh, nebo jeden z R^ a R^' znamená atom vodíku a druhý tvoří společně s Rg a třemi uhlíkovými atomy, které tyto substituentyoddělují, alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aro-matický kruh nebo heteroaromatický kruh,
Rg znamená atom vodíku, acyloxy-skupinu, alkoxylovou sku-pinu, benzyloxy-skupinu; aminovou skupinu, acylamino-vou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
Ri' ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený významRg znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu, bénzyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylo-vou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu, skupinu-CONR^Rg, kde R? a Rg mají výše uvedený význam, nebokyano-skupinu a 3 buá
Rg znamenají atom vodíku, nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří aromatický kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z R1 , R^ a R^ je jiný nežatom vodíku nebo atom chloru, ve volné formě a ve formě solí v případě, že existují.
Pokud není výslovně uvedeno jinak: - všechny uhlíkové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené; - alkylová a/nebo alkoxylová skupina přítomná jako substituentnebo v substituentu s výhodou obsahuje 1 až 12 uhlíkovýchatomů, zejména 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 1 až 6uhlíkových atomů a zejména 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemžalkylová skupina zejména znamená methylovou skupinu aalkoxylová skupina zejména znamená methoxylovou skupinu; - alkenylová skupina výhodně obsahuje 2 až 6, zejména 2 až 4uhlíkové atomy, přičemž zejména znamená vinylovou skupinunebo allylovou skupinu; - acyloxy-skupina a/nebo acylaminová skupina výhodně znamenáformyloxy-skupinu nebo formylaminovou skupinu nebo alkylkar-bonyloxy-skupinu nebo alkylkarbonylaminovou skupinu s celkem2 až 12 uhlíkovými atomy, výhodně se 2 až 5 uhlíkovými ato- my, přičemž acyloxy-skupina zejména znamená acetoxy-skupinu a acylaminová skupina zejména znamená acetvl-aminovou skupinu; - atom halogenu výhodné znamená atom fluoru, atom chloru neboatom bromu, zejména atom chloru nebo atom bromu; - alifatický kruh výhodně znamená cyklopentylový nebo cyklo-hexylový kruh; - heteroalifatický kruh výhodně jako heteroatom obsahuje atomsíry nebo atom kyslíku, přičemž výhodně obsahuje celkem 5nebo 6 atomů a má nejvýše 2 heteroatomy; - aromatický kruh výhodně znamená fenylový kruh; - heteroaromatický kruh výhodně znamená pyridylový kruh,thienylový kruh nebo furylový kruh; 4 - alkoxykarbonylová skupiny s výhodou obsahuje 2 až 12, vý-hodně 2 až 5 uhlíkových atomů, přičemž tato skupina zejmé-na znamená methoxykarbonylovou skupinu; alkenyloxykarbony-lová skupina s výhodou obsahuje celkem 4 až 12 uhlíkovýchatomů,'výhodně 4 nebo 5 uhlíkové atomy, přičemž dvojná vaz-ba je výhodně oddělena od kyslíkového atomu alespoň dvěmauhlíkovými atomy, přičemž tato skupina zejména znamenáallvloxykarbonylovou skupinu.
Obecné substituenty R1 a ’ výhodně znamenají atomvodíku nebo tvoří v přilehlých polohách společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, aromatický kruh, například fe-nylový kruh, t.zn. že znamenají but-1,3-dien-1,4-diylovouskupinu.
Obecný substituent R2 znamená alkoxylovou skupinu ne-bo hydroxylovou skupinu nebo tvoří dohromady s obecným sub-stituentem R^ a uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, aro-matický kruh, například fenylový kruh, nebo heteroalifatickýkruh, jako kruh vytvořený v případě, kdy R1 a R2 dohromadyznamenají methylendioxy-skupinu.
Obecný substituent R^ výhodně znamená hydroxylovounebo alkoxylovou skupinu.
Rd a Rd výhodně znamenají atom vodíku.
Obecný substituent R5 výhodně znamená hydroxylovou·skupinu, acetylaminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
CH2 ve kterém 5 R " znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, R^ ' znamená methoxylovou skupinu nebo acetoxy-skupinu a
Rg má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.
Obecný substituent Rg s výhodou znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR^zRg , ve které R„' znamená atom vodíku a Ro ’ znamená atom vodíku,z o alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu nebo R? a Rg'společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří6-členný nasycený kruh. S výhodou buá obecné substituenty Rg znamenají atom vo-díku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, tj., že znamenají but-1,3-dien-1,4-diylo-vou skupinu.
Je třeba uvést, že v obecném vzorci I může být benzyl-oxy-zbytek připojen k fenylovému kruhu nesoucímu obecný sub-stituent R^, v libovolné volné poloze tohoto kruhu, včetně
O poloh, obsazených v obecném vzorci obecným substituentem Rgv případě, kdy Rg znamená atom vodíku. Tento benzyloxy-zby-tek je však výhodně připojen k fenylovému kruhu nesoucímuRg v poloze ortho nebo meta, zejména v poloze meta, vzhledemk obecnému substituentu Rg. V jedné podskupině sloučenin obecného vzorce I (slouče-niny Io) má alespoň jeden z R^, R2 nebo Rg jiný význam nežatom vodíku nebo atom halogenu. V j£nó podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Ia) R1, R2 a Rg mají jiný význam než atom halogenu, V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (sloučeninyIb) je benzyloxy-zbytek obecného vzorce I připojen v polozeortho nebo meta vzhledem k Rg. V ještě další podskupiněsloučenin obecného vzorce I (sloučeniny Iab) mají R^, R2 aRg jiný význam než atom halogenu a benzyloxý-zbytek je připo-jen v poloze ortho nebo meta vzhledem k Rg. V další podskupině (sloučeniny Ic) R^ a R^mají výše uvedenévýznamy s výjimkou aromatického nebo heteroaromatického kruhu. V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Is) bučí R^ znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 znamená methylen-dioxy-skupinu a 6 R1 " znamená atom vodíku, nebo R.| a R^ ' v přilehlých polohách tvoří společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, fenylový kruh, R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acetoxy-skupinu, nebospolečně s R1 znamená methylendioxy-skupinu,
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R^ a R4' znamenají atom vodíku,
Rg znamená hydroxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou sku-pinu, acetylaminovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzyloxy-skupinu nebo 3-acetoxybenzyloxy-skupinu,
Rg znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu s celkem 2 až 5 uhlíkovými atomy, kyano-skupinunebo skupinu -CONR^Rg, ve které R^ a Rg buď nezávisleznamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo společněs dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidino-skupinu, buď oba Rg znamenají atom vodíku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůR1, R2 a Rg má jiný význam než atom vodíku. V další podskupině sloučenin obecného vzorce I (slou-čeniny Ip) R-! , R2, Rg a R^ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R^' a Rg znamenají atom vodíku,
Rg znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, alko- xylovou skupinu nebo acyloxy-skupinu a
Rg má s výjimkou karboxylové skupiny a kyano-skupiny výšeuvedený význam pro obecný vzorec I, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůRp 1*2 a má jiný význam než atom vodíku nebo atom chloru.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy slouče-nin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí, pokudexistují, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeninaobecného vzorce II R3
ve kterém , R-j z R2' R3' R4 a R4 vÝše uvedený význam a X zna-
mená odštěpitelnou skupinu, uvede v reakci se sloučeninouobecného vzorce III
III ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, vcháněné formě, pokud je to vhodné, načež se v případě, že jezískaná sloučenina v chráněné formě, odstraní ochranná skupinanebo ochranné skupiny a/nebo se získaná sloučenina obecnéhovzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a tak- 8 to získané sloučeniny se izolují ve volné formě nebo ve for-mě soli, pokud taková forma existuje.
Způsob podle vynálezu je kondenzační reakcí. Tato re-akce může být provedena konvenčním způsobem. Výhodně se pro-vádí v inertním rozpouštědle, jakým je dialkylamid karboxy-lové kyseliny, například dimethylformamid, nebo oxoalkan, na-příklad aceton, výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyse-linu, jakým je uhličitan alkalického kovu, například uhliči-tan draselný. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi asiokolní teplotou a teplotou varu reakční směsi, výhodně meziasi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Odštepitelnou skupinouje vhodně atom chloru, atom bromu nebo atom jodu nebo orga-nická sulfonyloxy-skupina, jakou je alkylsulfonyloxy-skupinas 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylsulfonyloxy-skupina, na-příklad mesyloxy-skupina nebo tosyloxy-skupina; výhodně jetouto skupinou atom chloru nebo atom bromu, zejména atombromu.
Alternativně se způsob podle vynálezu provádí v pří-tomnosti trifenylfosfinu a alkylesteru kyseliny azodikarbonové,jakým je diethylester kyseliny azodikarbonové. S výhodou sereakce provádí v inertním rozpouštědle, jakým je cyklickýether, například tetrahydrofuran, výhodně pod inertní atmosfé-rou, například pod atmosférou dusíku. Reakční teplota sevhodně pohybuje mezi asi okolní teplotou a teplotou varureakční směsi, výhodně při asi okolní teplotě. Odštěpitelnouskupinou je potom hydroxylová skupina ve formě O-fosfoniové-ho komplexu.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou obsahovat dvěhydroxylové skupiny, mající různou reaktivitu, přičemž hy-droxylová skupina přilehlá k substituentu Rg má menší re-aktivitu. V závislosti na použitých reakčních podmínkách můžereagovat buď jenom jedna nebo obě hydroxylové skupiny, cožvede ke koncovým produktům, které mají jednu nebo dvě benzyl-oxy-skupiny. Výhodně se reakční podmínky volí tak, aby bylpřevážně získán buď mono- nebo disubstituovaný reakční pro-dukt. Rozdělení získané směsi se provádí konvenčním způsobem, 9 například chromatograficky.
Odstranění ochraných skupin , například na hydroxylovéskupině,může být rovněž provedeno konvenčním způsobem, napříkladhydrolýzou, například použitím vodného roztoku kyseliny chlo-rovodíkové v acetonitrilu v případě odstranění silylové ochran-né skupiny, nebo například použitím vodného roztoku kyselinychlorovodíkové v methanolu v případě odstranění acylové ochran-né skupiny. Převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou slou-čeninu obecného vzorce I může být rovněž provedeno konvenčnímzpůsobem. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenáalkoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylaminovou skupinu, mohou být napříkladzískány známými alkylačními nebo acylačními postu- py z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterémRt- znamená hydroxylovou nebo aminovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém Rg znamená skupinu -CONR^Rg, mohou být napříkladzískány příslušnou amidací ze sloučenin obecného vzorce I,.ve kterém Rg znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbony-lovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg zna-mená alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupi-nu, fenoxykarbonylovou skupinu nebo alkenyloxykarbonylovouskupinu, mohou být například získány příslušnou esterifikacíze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená karbo-xylovou skupinu, a naopak sloučeniny obecného vzorce I, vekterém Rg znamená karboxylovou skupinu, mohou být napříkladzískány příslušnou hydrolýzou esterové skupiny.
Sloučenina obecného vzorce I ve volné formě může býtpřevedena do formy soli, pokud taková forma existuje, napří-klad do formy adiční soli s kyselinou, konvenčním způsobem.
Stejně lze postupovat i opačným směrem.
Sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo veformě soli může být izolována z reakční směsi a čištěna kon-venčními postupy. Výchozí látky a meziprodukty, použité při způsobu po- 10 dle vynálezu jsou bučí známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými metodami. V následující části popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tytopříklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezu-jí rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulacípatentových nároků. Všechna nukleární magnetickorezonančníspektra uvedená v těchto příkladech jsou H-nukleárními magne-tickorezonančními spektry (CDCl^), pokud není výslovně uvede-no jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxy-benzoové (obecný vzorec I: R1 = 5-OCH3, r3 = och3, R5 = 2-OS,
Rg = 1-COOCH3, benzyloxy-zbytek je v poloze 5 (meta)vzhledem k Rg) (Kondenzace)
Ke směsi 363 mg methylesteru kyseliny 2,5-dihydroxy-benzoové a 900 mg uhličitanu draselného v 15 ml absolutníhoacetonu se při okolní teplotě přidá 500 mg 2,5-di- methoxybenzylbromidu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °Cpo dobu 14 hodin, načež se nalije do 200 ml vody a extrahujeethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší, odpaří a zbytekse chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém po-měru 5:1. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovanásloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 110 °C (po rekrystalizaci z ethanolu); nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,38(s,1H), 7,43(d,J=3 Hz,1H), 7,17(dd,J=3+9 Hz,1H), 7,06(m,1H), 6,91(d,J=9 Hz,1H), 6,78-6,87(m,2H),5,04(s,2H),3,95(s,3H), 3,82(s,3K), 3,78(s,3H). Příklad 2
Methylester kyseliny 5-(2,5-dihydroxybenzyloxy)-2-hydroxy-benzoové (Kondenzace a následné odstranění ochranných skupin) K roztoku 0,67 g 2,5-(terc.butyldimetnylsilyloxy)ben-zylalkoholu, 0,478 g trifenylfosfinu a 0,203 g methylesterukyseliny 2,5-dihydroxybenzoové v 5 ml bezvodého tetrahydrofu-ranu se přidá roztok 0,31 g diethylesteru kyseliny azodikarbo-nové v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu dvou hodin apod atmosférou argonu. Reakční směs se odpaří a odparek sechromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 4:1. Ochranná silylová skupina se odstraní přidáním1 ml 40% kyseliny fluorovodíkové v 10 ml acetonitrilu a míchá-ním reakční směsi přes noc. Reakční směs se potom nalije dofosfátového pufru (pH = 7), směs se extrahuje ethylacetátema sloučené extrakty se chromatografují, přičemž se jako eluč-ní soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovémpoměru 4:1, čímž se z odpovídající frakce eluátu získá po-žadovaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 168-170 °C;nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13/CD3OH 1/1) 7,46(d,J=3Hz,1H), 12 7,2(dd,J=3+9Hz,1Η), 6,9(d,J=9Hz,1Η ), 6,87(d,J=3Hz,1H), 6,72(d,J=8,5Hz,1H), 6,65(dd,J=3+8,5Hz,1H),5,02(s,2H), 3,95(s,3H). Příklad 3
Kyselina 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoová (Konverze a následné odstranění ochranných skupin hydrolýzou) K roztoku 0,12 g kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové ve formě methylesteru (sloučenina z příkladu1) ve 2 ml methanolu se přidají 2 ml 1N vodného roztoku hydroxi-du sodného. Tento přídavek se provádí při okolní teplotě. Re-akční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 48 ho-din, načež se rozpustí ve vodě a promyje ethylacetátem. Kvodné fázi se přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovév množství nezbytném k nastavení pH na hodnotu 3 a takto oky-selená vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrak-ty se odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučeninave formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 128-130 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,48(d,J=3,1Hz,1H), 7,17(dd,J=3,1+9Hz,1H),7,05(m,2H), 6,90(d,J=9Hz),6,82(m,2H), 5,04(s,2H), 3,82(s,3H), 3,77(s,3H), 3,12(šir.s,2H). Příklad 4 13
Amid kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové(Konverze amidací)
Roztok 0,8 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy) -2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) v10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotěs 35 ml methanolu nasyceného amoniakem po dobu 15 hodin, načežse roztok zahřívá na teplozu varu pod zpětným chladičem podobu δ hodin. Reakční směs se odpaří a odparek se chromato-grafuje, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanua ethylacetátu v objemovém poměru 2:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bez-barvých krystalů.
Teplota tání: 140-141 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 12,51(šir.s,1K),8,42(šir.s,1H) ,7,88(sir.s,1H), 7,54(dd,J=Hz,1H),7,11(dd,J=3+9Hz,1H),7,02(d,J=3Hz,ΊΗ), 6,97(d,J=9Hz,1H), 6,88(dd,J=3+9Kz,1H),6,82(d,J=9Hz,1H),4,98(s,2H),3,77(s,3H), 3,71(s,3H). Příklad 5 5- ( 2,5-Dimethoxybenzyloxy>-2-hydroxybenzonitril (Konverze dehydratací)
Směs roztoku 0,14 g amidu kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy ) -2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 4) v 5ml bezvodého dichlormethanu, 0,585 g bezvodého pyridinu a0,388 g anhydridu kyseliny trifluoroctové se míchá při okol- 14 ní teplotě po dobu 15 hodin. Směs se potom nalije do ledovévody, dvakrát promyje ethylacetátem, 1N vodným roztokem kyse-liny chlorovodíkové a nakonec nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparekse chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a ethylacetátu s počátečním objemovým poměrem4:1 a konečným objemovým poměrem 2:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bezbar-vých krystalů.
Teplota tání: 117-119 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,14(dd,J=3+9Hz,1H),7,06(d,J=3Hz,1H),6,98-6,93(m,1H),6,9(d,J=9Hz,1H), 6,8-6,88(m,2H),5,03(s,2H),3,83(s,3H),3,77(s,3H). Přiklad 6
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-methoxyben-zoové (Konverze alkylací)
Roztok 0,10 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimethoxy-benzyloxy)-2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) ve 2ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspensi0,011 g hydridu sodného (80% v parafinovém oleji) ve 2 mlbezvodého tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá po dobu20 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 0,222 gmethyljodidu v bezvodém tetrahydrofuranu a získaná směs semíchá po dobu 20 minut. Potom se reakční směs nalije dochladného vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahu-je ethylacetátem. Sloučené extrakty se odpaří a odparek se chromatografuje, přičemž se jako eluční soustava použijesměs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Tímto způ-sobem se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná slou-čenina ve formě oleje.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,47(d,J=3Hz,1H), 7,12(dd,J=3+9Hz,1H),7,03-7,09(m,1H), 6,92(d,J=9Hz,1H), 6,77-6,88(m,2H),5,06(s,2H),3,9(s,3H), 3,87(s,3H),3,83(s,3H),3,78(s,3H). Příklad 7
Methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-acetoxyben-•zoové (Konverze acylací) K roztoku 0,12 g methylesteru kyseliny 5-(2,5-dimetho-xybenzyloxy )-2-hydroxybenzoové (sloučenina z příkladu 1) v5 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,057 g triethylaminu,0,05 g anhydridu kyseliny octové a 0,01 g 4-dimethylaminopy-ridinu a takto získaná směs se míchá při okolní teplotě podobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije do ledové vody,promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušínad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný odparek se chromato-graf u je, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanua ethylacetátu v objemovém poměru 4:1. Z odpovídající frakceeluátu se potom získá požadovaná sloučenina ve formě bezbar-vých krystalů.
Teplota tání: 72-73 °C; nukleární magneticko rezonanční spektrum: 7,64(d,J=3,1Hz,1H),
7,17(dd,J=3,1+3Hz , 1H 7,03(m/2H),6,85(s,2H),5,1O(S,2H),3,87(s,3H),3,83(s,3H),3,79(s,3H),3,78(s,3H), 2,33(s,3H).
Analogicky se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémjednotlivé obecné substituenty mají významy uvedené v následující tabulce. 17 Ή c '<3
4J (Ú
JJ
O
rH
CU
<D E-* co ♦ «. 0 «X CM O o o m 0 r—4 Γ* co LT> 0 r* 1 CT> <T> ř""4 <T» 0 1 1 l 1 t CM lO 0 co r* uo σ> σ> os cr» <T» Γ-
CM cn <r> o *
O 2O •ΓΊ Φ 0 • K m co O * 0 ^r rH P* 05 r* rH Ή 1 <T» y <T> 1 c CO 1 s 1 — CM U-4 CM U"> CM σ» y u 1—4 cr» ·* <y> i-H 0 •ΓΟ 6 0 c 0 «3 <— o
r-H
O cx. in u"> y ro m m m m tn m m m in Λ ού m
eS a <2 m Bí o» 8 03 ES*» 03 03
03 ES03 ES <n <na a <n <na a
Tabulka ? ύί
M >Ul >a >u
CU
i f-H a a 1 -o a»» h ro 1 »· a a -* a r-l * I rHJJ I9 9X) 01 71 71 71 a a a a a a a a a a * * Η W * * 03 ES 03 03 03 ES 03
(*1 71 (T a a a
ma<«m Oa N aa 1
H r-l>1 >,Ό C •tíá
<1) M £3 ο- ι <n a CJ o ?> sn a a <r <n a a a y o > o8 H 5 r-a T > o >· a O ·Η N 4J so o c « e 1 4J y 4) ů fl a m *
CN 1 (Ώ β”β — —a a <n <n a a “888888 88“°88 88 “ 8 m tn 05 mmm O 03
m mm m m m a a a a a mm O ¥ mm ? m m m m m m m u*) un co a a a a a a a 03 03 R m « O) O r-l <N ΡΠ * 1 1 —jj c h a□ u >!a ·η ·»*~-o -gI I Imm* <M <n » m II I r-t T * * 4- m co r~ «ο λ o
Η Η Η Η Η M
i-4 <NÍN <N
03 U3r-l CM m * m o «Ν <N <M «Ν >0 18
Tabulka (pokračování) 1) poloha benzyloxy-zbytku vzhledem k Rg; 2) odstranění ochranných skupin sloučeniny příkladu 151N roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu; 3) odstranění ochranných skupin sloučeniny příkladu 252N roztokem kyseliny chlorovodíkové v methanolu; 4) odstranění ochranných skupin stejně jako v příkladu 2; 5) fenylový kruh vytvořený substituenty R1 a R^' je při-lehlý k R^ a R2 je v poloze para vzhledem k R^; 6) bez odstranění ochranných skupin; 7) benzyloxy-zbytek je v poloze ortho vzhledem k Rg; 8) jako výchozí látka je použit 3-acetoxybenzylbromid(sloučenina obecného vzorce III); 9) odstranění ochranných skupin poskytne sloučeninu po-dle příkladu 17; NMR) nukleární magneticko rezonanční spektra jsou uvedenav následující tabulce; 19 Příklad Nukleární magnetickorezonanční spektrum X •x P* o trs 93 co X* • CM ·* 0 •0» οχ·» r-4 m i-4 X CM —k •X • — 93 N O 22 k«x CM x •x m r4 k— X • CM X e e. • X CM m cn • X ♦x x i~H CM 11 X rp CM ^k. N CM •X 93 X ρ» X X • •x k—X *— ε • x LT) X CM CO N un X —k. — £_ II X X X ^4 0 — 0 kk Ό CO • k. f*3 e ΙΛ CM 1 £ -H «, X • X i-4 m — x 1—< 22 kk 93 0Γ • x m es u II CM O 93 • 0 <n • • 0 XJ rs • Ό—’ 14 • X 1 χ-* 0 0 • — k. Ρ» J3 kMk cn | 0 ε iH — X r* co •x P- 1 0 X •x CM ^4 • es 03 03 P* X kM» · LD 0 • — • • m X CM m X m i-4 0 • 0 es 1-4 • jg • x 0 ΓΠ • ««k m . J—TU •x x • kk 0 0 X k—k X 93 • k. • 1 Μ X • x X 1-4 M χ·— X k—X X 0 ^4 x m k—X • CM X CM X es X 0 X 0 i-4 •o> *> • + * r4 1 N x m x X —. .-L. 0 ΓΠ 93 CM X js • oĚ» x ε X X 11 — x P* es 0 N *— cm cn ►"3 M • II X k-*k P* X 0 0 •x CM 03 0 k» X X P* es es i-4 4- CO 93. CM Ί3 · II • X X • X • CM • Ό cn k»x Ό 0 CM P* II 0 -—· X — 1 *"3 1 ό* es 6, • x X cn o x cn 0 CO po 1-4 —k a co 3. o X P- • · CM X *— X es • •σ • 0 m 0 • m • X £ • 0 P* Ό 0 | CM P* k—k 0 co ao .,. ♦ X 0 x • x co ♦x • k. p- —* P* •X 93 • ^4 tn • X • L cn α—L • X 1 *—* 0 es «-Xk 22 0 X es X 0 m e. X X • X Οχ r4 1 i-4 • CM f4 n • X 93 0 r4 k-x 03 0 •kk "»k O, • X ^«k · 1 X x • ·χ . x *k J—Tu 93 P* X · X u p* «0 cn N 0 N •k. £ X X '*** n m CM X3 X N 22 22 X «^-«k ·** m i-4 • kk X • —· * OS •χ CO es X CM ^kk m ·χ X 0 es 93 Π- 4- CM ir> o· Ok co X II — ^0 + — ΡΟ X ** cn i-4 93 £ - CM X •x cn II i-4 93 II X n cn 1-4 k—X II p* *"3 -—* >T3 £ P· «k X P* X P* x 1 lD ,-4 ·«· £ Ό 0. X ·χ CM • x £ 0 *» m r* m —* 93 • k>—> χ cn Ό **— r- -o o · • X •k. -- 0 X X Ό Ό • Ό t4 • cn p* n 0 ^-k m 1 cn g. Ό ·* cn cn • p* 1 0 X 0 CM X ’*’* k««-x o r* •o» 0 Ok • m • es p- Ok X 4P • -x P- | •O. ^Mkk CM 93 p· p* · • 93 0 p* cn i-4 P* —χ i-4 o —· X • -o—· 1 - m kO x— CM i-4 • 1 X • • X CO P- LO 93 • X • • X P* o cn P* P* 1-4 t"4 m *-* k—x ·χ •X X P- P- 93 • •k» •x •k •Ok O • X k-*X —X P* 1 **— • x p* χ • x •Ok Λ Ok 93 kM. P* X 1-4 X -F* φ 0 • x X - 93 «β-k. X —k X N *-* X • CM CM co 1-4 —k TJ* 22 • x ·— X 0 X 0 X i-4 •o* <n X • X es c4 r4 1^ CO i-4 • k. kMk N x X ·χ Ρ» 1-4 · X CM X kk H- ao o. —. -r· , X 03 kĚ-X* cn x t-4 co x 93 Ok 93 m · N X <M —k es —- • x X N • CM ·*— CM — • cn X CM X II cn k—X N -x 22 x cn X X r4 X -cn X es X X -—k cn £, cn es es es II -Oo II o. £ 0 0 - i-4 cn x II II 03 II 03 •Ό —o 93 X · • 93 II CM »“3 .^x. >"3 • «"3 · X Ό— 93 X m P* X »n 0 X cn cn - m m — | M X x p* m x X X u m O CM M X 93 2- • 2. • X •O ·- •a * XJ i-4 • 0 1-4 -<—k • X cn P* X _,—u o— k—. —* 93 —— · X X 0 x r* · 11 1 93 — X ·— LD | · • CM cn >0 r4 σ\ CM *— cn cn es cn *3· x cn X ·>. m · cn • x ρ» p* 0 cn -o. CM X _-u ·χ X m· un • «^X, • o • «» • k. • es • —» • -kk -- £. X —k T3 • p* X P* · p* 93 P* 93 Ρ» · Γ- x X —. 1-4 X — Ρ» ·χ cn cn -— m 1-4 X X cn •X •x •Ok •X ··» • k. ·* cn 1-4 X X cn •χ X x —-k ·χ <0 —k CM —«kk k—k kk kM» X N x ^o .χ k—x 1-4 22 9) X —· 22 es x es x X N X oo X · X 93 • ^x X 1-4 — i-4 X r4 • 1-4 · i-4 X ^4 X 1-4 93 93 0 m p· X r4 x CM cn cn CM X • 1 II cn 93 x m x x x Ok + Li X •n 0 x · 93 es 93 χ 93 • X 93 ·χ 93 ok 93 r4 93 0 J3 P· X ·· X 93 U| • — 93 * "— k—X 93 II · — · X · —X 93 **- -Q m — X X 0«· 0 Ό cn O — CO un 03 CM 0 CM es in X O Tp cn •x <□*» i-4 m es es i-i Lf> kk 0 ·χ Ρ* -X cn cn Tp 0 • • i-4 • X • kk • CM • X - k—X • ««, un ^x Q es • es o X O · O 93 O 93 O · r4 Ό i-4 X 0 X • X Q · 0 · r4 CM r-4 tn ^4 """ r-4 *" i-4 m ^4 r4 CM 1-4 r4 P· CM cn »-4 m • · • · ·· ·· ·· • · • · · • · • · 03 es 0 1-4 CM <n un 0 Ρ- 0 r4 iM 1-4 ♦-4 r4 r4 1-4 f4 i4 20
CM CM CM Γ» 00 £ <n cn
Tabulka (pokračování) g □ ti 4- 144φa01 Ή
C >o c (3 c o
N Φ
U 0
X o
•H 44 4)
C
Cl (0 ε
M
C 5- i'<3 Φ 1—4 z co cn x s • cn cm ko i * x σι cq ao *** **- ko un p* o —x cn un £ cm tp n o x • unr» ·i unco II<y\ >n k0 x T3 x cn 1-4 k0
x ^pM CT> ^-x 4· Xcn cmli »n *03 Ό
Ό ru**-* O r-4 ΙΓ) P* ·- un x £ oj u
-Q m ^P r-4 • un I kOΙΛ CM ·χ
CM 03 03 k0 03 IP* un cn x £ co co
kO
I k0 P*
kO N k0 x<na r- ^5* Io un k0 r-4 CM ’Π’ X x £ £
p* unO kO p* m
I I P* CMO un ko cn Ό (3
M
)U G* 1-4 k0 ch cn x x <n <n -J> U3 o c-~ <n m o
CM c~ o
X • • X 03 in X X ·„ i—4 cn j—L o X X • CM N un X X» σ\ • x 03 + • X» cn · X k. II — r-4 un X n> x i—4 k0 <n x • X 0) un Ό • 03 Ό 0) tu •x x—* X—’ x*· J3 <* X i-4 CM CM O* cn • cn m • Γ- · • x ·χ CM cn kO £ — • X *— X • X o—<» «X -•x cn X — ^-x CM X n x X x «* cn m *«p • 03 X k0 *-* x £ *· x. 03 *— 03 £, •x cn *—· 'X* -X P* P* X · cn un cn rr «π cn • • cn cn cn p* · « x ·> i cn kO N ^x • X un 1 X X X «X CM cn cn X • k-x 03 CM Γ- X • x x cn kO Ό 03 X • x -X—«· » 0) «—X X • X ”*-· X 03 O O tM X O X un r-4 • · o «X P* • x p* cn « N un X · £. X •x ·*» co cn cn X. —. • x (I X X —X. ·χ ^3* x cm cn X «—X O N <M - X • X ·» X Ό CM P* un £ 03 X *—· 1 II XX-* —· 03 X CM •"3 · P- 03 O X r-4 O • x O X CM • r* 73 • · r-4 CO 1-4 ’*** p* cn • CM • x un •x · O •Χχ «X — un X • —X. —«X • x X i—4 cn X X —» r“U ·χ r-4 cn X X •X» Tp *. X N X X N i-4 X X g 03 X X o> cn XX—· -X-* £ M* x -f- • 03 <n x r-4 CM x ·*-* II 03 cn x 1-4 II h-3 • · « »n ko p* cn Γ* X x p* I X · T3 p* •χχ ·χ ΟΊ Ό kO Ό • X —X • * cn X X kO «X r-4 cn —X •X Χχ CM X O ^-χ x >x —. • r-4 • X N 03 X X p* cn r· -χχ— P* X rU •X N •x x • cn X j—k □* ^x, 03 cn x £, X ΟΊ X —* II · r-4 || rH »n cn *n CM cn X x X ·Χχ M· 03 x OJ • O —X • ·*—· cn "—* X P* CM I X • χ r—4 in cn cn • _.—, m * i-U • <τ» «-U X • 03 • o · rU CM P* ’ P* r-4 kO
f—4 CM cn M· CM CM CM CM ε φ Λ 0 οι •3 CL,
N >1
C Φ > 13
M a Ή · >L4 a
)N >Φ c > o
M 44 Λ a o Λ 0 ε L0 (Μ (3
•P
CM
X *" <M 3 Ό >N ta (3 rH * O Ή r— k >u a r· φ r— r-i Ό * 0 10 a ε «» φ Γ" a 3 >N 4J (3 U1 0 <M a •a Ό M (3 1—4 a 0 Ή •H >U cn a 0 r-4 N t3 c C (3 Ή Φ c Φ •o >o □ i-l 0 Φ r4 44 w X 21
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě a veformě farmaceuticky přijatelných solí, pokud takové soliexistují, například ve formě farmaceuticky přijatelných adič-ních solí s kyselinami, které budou dále stručně uváděnyjako "sloučeniny podle vynálezu" mají farmakologickou účin-nost. Jsou proto indikovány jako farmaceutika.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mají zejména antihyper-proliferativní/protizánětovou a protirakovinovou účinnost. V následující části popisu jsou použity následující zkratky: BSA = bovinní sérový albumin, DMEM = Dulbeccovo modifikované médium (Dulbecco"s modifiedeagle medium), EGF = epidermální růstový faktor, FCS = fetální telecí sérum,
HaCaT = buněčná řada známá jako "human adult calcium tempe-rature", KBM = keratinocytové basální médium, MTT = 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid, PBS = fosfátem pufrovaný fysiologický roztok:
8,0 g NaCl0,2 g KH2PO40,2 g KC11,15 g Na2HPO40,13 g CaCl2.2H2O0,1 g MgCl2.6H2O doplněno na 1 1 destilovanou vodou, PBSdef = deficitní PBS: 138,0 mM NaCl 1,5 mM KOK 2,7 mM KC1 6,5 mM Na2HPO pH 7,2, ► RPMI-1640 = médium 1640 (Roswell Park Memoriál Institutemedium 1640), 22 SDS = dodecylsulfát sodný, TGFalfa = transformační růstový faktor alfa.
Uvedená antihyperproliferativní/protizánětová účin-nost a/nebo protirakovinná účinnost sloučenin podle vynále-zu může být například stanovena následujícím způsobem. 1) Inhibice TGFalfa- nebo EGF-specifické proliferace HACAT- keratinocytů
Spontánně imortalizovaná aneuploidní humánní HACaT-ke-ratinocytová buněčná řada, která má transformovaný fenotypin vitro a která však zůstává netumorigenní, se kultivuje vmédiu DMEM H21, obohaceném 5% FCS a 2,5 % glutaminu. 5 mlalikvoty buněčné suspense nastavená na 2 x 10^ buněk/ml senaočkují do 50 ml kultivačních baněk, ve kterých se buňkykultivují po dobu 2 až 3 dnů v médiu DMEM, ke kterému bylopřidáno 5 % FCS. Když se dosáhne 90 až 100% konfluence, buňkyse trypsinizují, promyjí. a suspendují v médiu KBM, kterébylo obohaceno 0,2 % dialyzovaného FCS (Gibco) a Ca+_r k dosaže-ni fmalm koncentrace 0,06 mM, nacez se 2 x 10' buněk na-očkuje do 96 jamek kultivačních ploten. Proliferace se sti-muluje rekombinantním humánním TGFalfa nebo EGF (rekonstituo-ván v 0,1M kyselině octové) při různých koncentracích v pří-tomnosti inhibitorů. Buňky se kultivují po dobu dvou dnů při
teplotě 37 °C (5 % CO_). V průběhu posledních 16 hodin se3Z provede inkorporace H-thymidinu (l^uCi/jamka). Buňky sepromyjí ledově chladným PBSdef (třikrát) a kyselinou tri-chloroctovou (dvakrát), solubilizují ve 100/Ul 0,1N NaOH,obsahujícím 1 % SDS a provede se změření radioaktivity. Inhi-bice proliferace buněk se vyjádří v procentech, vztaženýchna kontrolní pokus.
Sloučeniny podle vynálezu mají při výše uvedenémtestu hodnoty ΙΟ^θ od asi 0,05/UM do asi lO^uM.
Protirakovinná účinnost sloučenin podle vynálezu můžebýt například stanovena následujícím způsobem. 23 2) Inhibice proliferace nádorových buněk Nádorové buněčné řady, například K-562, L1210, HeLaa SK-BR-3 (všechny jsou dostupné u American Type CultureCollection, Rockvllle, MD 20852, USA) se kultivují v médiuRPMI-1640, ke kterému bylo přidáno 10 % teplem inaktivova-ného (56 °C po dobu 30 minut) FCS a antibiotika (1 x GIBCO-penicilin-streptomycinový roztok). Když bylo dosaženo expo-nenciálního růstu nádorových buněčných řad kultivovaných vsuspensi (K-562 a L1210) nebo 60-90% konfluence pro adherentní buněčné řady (HeLa a SK-BR-3), buňky se izolují (adherentní buňky se trypsinizují), suspendují v čerstvém kultivačnímmédiu a naočkují do kultivačních ploten s 96 jamkami přikoncentracích pohybujících se mezi 1000 a 4000 buněk/jamka.Buňky se takto kultivují po dobu 3 dnů ve finálním objemu0,2 ml/jamka při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru vy-váženém 7 % CO^ v přítomnosti graduovaných koncentrací těstováné sloučeniny. Míra celulární proliferace se měří kolori-metrickým testem za použití MTT (Alley a kol., Cancer Res. 48 ( 1988) 58.9-601).
Sloučeniny podle vynálezu inhibují při výše uvedenémtestu proliferaci čtyř výše uvedených buněčných řad, přičemžjejich hodnoty IC^g se pohybují mezi asi 0,08 a asi 10/UM.
Antihyperproliferativní/protizánětová účinnost sloucenin podle vynálezu při topické aplikace může být napříkladstanovena následujícím způsobem. 3) Inhibice oxazolonem indukované alergické kontaktní der- matitidy u myší
Sensibilace se indukuje jedinou aplikací 2% oxazolonu(10/Ul) na abdominální kůži myší (8 pokusných zvířaz veskupině). Hypersenzitivní reakce způsobující pinální otokse vyvolá tak, že se po 8 dnech jedna pipna každého pokusné-ho zvířete exponuje 2% oxazolonem. Inhibice pinálního otokuse dosáhne dvěma topickými aplikacemi testované sloučeniny 24 (30 minut před a po vyvolání odezvové reakce). Účinnostinhibice se stanoví z rozdílu pinálních hmotností pokusnýchzvířat, která byla ošetřena testovanou sloučeninou, a pokus-ných zvířat, která byla ošetřena pouze použitým vehikulem(ethanol/aceton v objemovém poměru 7:3), přičemž se tatoúčinnost inhibice vyjádří v procentech, vztažených k hmot-nosti otoku zvířat ošetřených pouze uvedeným vehikulem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány propoužití jako antiproliferační/protizánětová a protirakovinnáčinidla při léčení hyperproliferativních/zánětových onemocně-ních a rakoviny, zejména při potlačení rozvoje novotvarů, na-příklad při léčení zánětových/hyperproliferativních onemocně-ní, kožní rakoviny a kutánních a systemických projevů imuno-logicky mediovaných onemocnění a autoimunitních onemocnění,jakými jsou, lupénka, atopická dermatitida, kontaktní derma-titida a příbuzné ekzémové dermatitidy, seborrhoidní derma-titida, lišej plochý, pemfigus, bulosní pemfigoid, bulosníepidermolysa, kopřivka, angioedém, vaskulitida, erytém, ku-tánní eosinofilie,. lupus erythematodes (vleklá řorma tuber-kulosy kůže) a alopecia areata (ohraničené vypadávání vlasů).
Pro tyto účely se samozřejmě použité dávkování budeměnit například v závislosti na konkrétní použité sloučenině,způsobu podání a na typu léčeného onemocnění. Obecně sevšak uspokojivých výsledků dosáhne v případě, kdy jsou slou-čeniny podle vynálezu podávány v denní dávce asi 1 mg/kg ažasi 30 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, přičemž se tatodenní dávka výhodně podává ve dvou až čtyřech dílčích dávkách.Pro většinu velkých savců činí celková denní dávka asi 70 ažasi 2000 mg, přičemž se tato dávka výhodně podává napříkladv dílčích dávkách až čtyřikrát denně anebo se podává veformě s retardovaným úvolňováním účinné látky. Jednotkovédávkovači formy obsahují například asi 17,5 mg až asi 1000 mgúčinné sloučeniny'v kombinaci s alespoň jedním pevným nebokapalným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány způsobem, 25 který je analogický se způsobem podávání účinných látek přitěchto indikacích.Tyto sloučeniny mohou být smíšeny s konvenč-ními chemoterapeuticky přijatelnými nosiči a ředidly a případ-ně dalšími farmaceutickými pomocnými látkami a podávány napří-klad perorálně v galenických formách, jakými jsou tablety ne-bo kapsle.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být alternativně apli-kovány topicky ve formě konvenčních galenických forem, jakýmijsou masti nebo krémy, parenterálně nebo inravenózně. Koncen-trace účinné látky se bude samozřejmě měnit v závislosti napřiklad na konkrétní použité účinné sloučenině, léčeném onemoc-nění a povaze použité galenické formy. Obecně se však uspokojívých výsledků dosahuje například při topických aplikačníchformách v koncentracích asi 0,05 až asi 5 % hmotnostních, ze-jména v koncentracích asi 0,1 až asi 1 % hmotnostní.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podlevynálezu společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelnýmnosičem nebo ředidlem spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny podle vyná-lezu pro použití jako farmaceutika, zejména při léčení hyper-proliferativních/zánětových onemocnění a rakoviny. Předmětem vynálezu je rovněž způsob léčení hyperproliferativních/zánětových onemocnění a rakoviny, jehož podstataspočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potře-buje, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vy-nálezu .
Sloučenina z příkladu 1, tj. methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové, je výhodným anti-proliferačním/antizánětovým činidlem. Bylo například stano-veno, že tato sloučenina má při výše uvedeném testu 1 ICt-θmenší než 1^uM a že při výše uvedeném testu 3 způsobuje 46%inhibici otoku při koncentraci 0,4 %, srovnáno s hodnotamiIC^q při testu 1 asi 5^uM až asi 50^uM v případě genisteinu(Merck Index, 11th Edition, 1989, item 4281) a tyrphostinovéhoderivátu AG213 (RG50864) vzorce 26
/A. Dvir a kol., J.Cell Biol. 113 (4) (1991) 857-865/ a proparciální strukturu lavendustinu A vzorce
/T. Onoda a kol., J.Nat.Prod. 52 (6) (1989) 1252-1257, slou-čenina 5 na straně 1256/, přičemž například hodnota ΙΟ^θ v pří-padě genisteinu činí 5yUM. Pro toto použití může být tedy slou-čenina podle vynálezu z příkladu 1 podávána větších savcům,například lidem obdobným způsobem ve stejných nebo nižšíchdávkách, než v případě použití konvenčních farmaceutik, jakýmje například genistein. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy léčiva,jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina podle vynálezusmísí s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem neboředidlem. 3UDr. Jarmila Traplovč

Claims (8)

  1. Rg Rg ve kterém buď R.j , R, a R^ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, acyloxy-skupinu, atom ha-logenu nebo benzyloxy-skupinu, přičemž dva žtěchtosubstituentu v přilehlých polohách mohou společně suhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, navíc tvo-řit alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aromatic-ký kruh nebo heteroaromatický kruh a R.j ' znamená atom vodíku, nebo R.j a R^ ' v přilehlých polohách mohou společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, tvořit aromatický kruha R^a R3 mají výše uvedený význam,a buď R4 a R4' nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu,alkenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou sku-pinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -C0NR^Ronebo fenylovou skupinu případně substituovanou hydro-xylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem II halogenu, přičemž R? a Rg bučí nezávisle znamenají atomvodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo ben-zylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem, kekterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný nasycenýkruh, nebo jeden z R^ a R^ znamená atom vodíku a druhý tvoří společně s Rg a třemi uhlíkovými atomy, které tyto substituentyoddělují, alifatický kruh, heteroalifatický kruh, aro-matický kruh nebo heteroaromatický kruh, Rg znamená atom vodíku, acyloxy-skupinu, alkoxylovou sku-pinu, benzyloxy-skupinu, aminovou skupinu, acylamino-vou skupinu nebo skupinu obecného vzorce r3 R2
    r4 c — o- , I R4' ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam,Rg znamená' karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- pinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylo-vou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu, skupinu-CONR^Rg, kde R^ a Rg mají výše uvedený význam, nebokyano-skupinu a buď Rg znamenají atom vodíku, nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří aromatický kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z Rp a R^ je jiný nežatom vodíku nebo atom chloru, ve volné formě a ve formě solí v případě, že existují. III
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte-rém R1 , R2 a. R^ mají význam jiný než atom halogenu a benzyl-oxy-zbytek je v poloze ortho nebo meta vzhledem k Rg, ve volnformě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémbuď R.j znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně s R2 znamená methylen-dioxy-skupinu a R^ ' znamená atom vodíku, nebo R.| a R^ ' v přilehlých polohách tvoří společně s uhlíkovýmiatomy, ke kterým jsou vázány, fenylový kruh, R2 znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acetoxy-skupinu, nebospolečně s R1 znamená methylendioxy-skupinu, R^ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R^ a R4' znamenají atom vodíku, R^ znamená hydroxylovou skupinu, acetoxy-skupinu, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou sku-pinu, acetylaminovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzyloxy-skupinu nebo 3-acetoxybenzyloxy-skupinu, Rr znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou sku- O pinu s celkem 2 až 5 uhlíkovými atomy, kyano-skupinunebo skupinu -CONR^Rg, ve které R^ a Rg bud nezávisleznamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo společněs dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří piperidino-skupinu, buď oba Rg znamenají atom vodíku nebo společně s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány,tvoří fenylový kruh, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentuR1· r2 a r3 má jiný význam než atom vodíku, IV » ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém, R2, R^ a R^ mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, R^ ' a Rg znamenají atom vodíku, R5 znamená hydroxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, alko- xylovou skupinu nebo acyloxy-skupinu a Rg má s výjimkou karboxylové skupiny a kyano-skupiny výšeuvedený význam pro obecný vzorec I, za předpokladu, že alespoň jeden z obecných substituentůR1, R2 a R^ má jiný význam než atom vodíku nebo atom chloru,ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je methylester kyse-liny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je bud methylester kyseliny 5-(2,5-dihydroxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoové nebo kyselina 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxybenzoová nebo amid kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-hydroxyben-zoové nebo 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy-2-hydroxybenzonitril nebo methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-me-thoxybenzoové nebo methylester kyseliny 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-acetoxybenzoové, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^, R^ , R^aoba R2 znamenají atom vodíku a R2, R^, R^, Rginají ná-sledující významy a benzyloxy-zbytek se nachází vzhle-dem k Rg v následující poloze: buď 5-OCH3, OCH3, OH, COOCK3 a 4,nebo 3-OCH3, OCH3, OH, COOCHg a 5, v nebo 3-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 4, nebo 5-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 3, nebo 5-OCH3, och3, OH, COOCH3 a 6, nebo 5-OCH3, och3, NHCOCH3, COOCH3 a 5, nebo 5-OCH3, OCH3, NH2, COOCH3 a 5, nebo 3-OH, H , OH, COOCHg a 5, nebo 5-OCH3, OH, OH, COOCH3 a 5 nebo 5-OCH3, och3, OH, CONHCH2CgH5 a 5, nebo 5-OCH3, OH, 1 -piperidylkarbonyl a 5 nebo 5-OCH3, och3, OH, CONHCH3 a 5, nebp
    5-OCH3, OCH3, 2,5-di-OCH3-benzyloxy, COOCH^ a 5,nebo 3-OCOCH3, H, 3-acetoxybenzyloxy, COOCH^ a 5,nebo 3-OCOCH3, H, OH, COOCH3 a 5, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1>,-R4, R^ 'aoba Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená, hydroxylovouskupinu, Rg znamená COOCHg, benzyloxy-zbytek je vzhle-dem k Rg v poloze 5 a Rp R2 3 R3 znamenají buď 3,4-OCH2O- pro R^ a R2 a H pro R3nebo 4-OCH3, 3-OCH3 resp. OCH3, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená OCH3, R^ a R^' znamenají atom vodíku, Rg znamená hydro-hylovou skupinu, Rg znamená COOCH3, benzyloxy-zbytekje v poloze 5 vzhledem k Rg a R^, R^, R2 a oba Rgznamenají buď Η, H, 5-OCH3 a but-1,3-dien-1,4-diylovou skupinunebo 4,5-(but-1,3-dien-1,4-diyUovou skupinu, 3-OCHg, Ha H, ve volné formě nebo ve formě solí, pokud tyto soli existují. 7. způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyzna- čený t í m , že se sloučenina obecného vzorce II VI *3
    Ri' ve kterém , R1', R2, R^z R4 a R^ ' mají význam uvedený vnároku 1 a X znamená odštěpitelnou skupinu, uvede v reakcise sloučeninou obecného vzorce III HO \\ // H3 III Rg Rg ve kterém obecné substituenty mají výše uvedený význam, v chrá-něné formě, pokud je to vhodné, a v případě, že získaná slou-čenina je v chráněné formě, potom se odstraní ochranná skupinanebo ochranné skupiny a/nebo se získaná sloučenina obecnéhovzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a tak-to získané sloučeniny se izolují ve volné formě nebo ve forměsoli, pokud tato sůl existuje.
  7. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačený tím,že se provádí v přítomnosti trifenylfosfinu a alkylesterukyseliny azodikarbonové.
  8. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, žeobsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve volné formě nebo ve forměfarmaceuticky přijatelné soli, pokud existuje, v kombinaci salespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Zastupuje-: r— /z λ ctatY Jarmilo TraoiovS <?Ζ- VIII Vzorec pro anotaci (I)
    /
CS92278A 1991-02-01 1992-01-30 Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof CS27892A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103003 1991-02-01
DE4110478 1991-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS27892A3 true CS27892A3 (en) 1992-12-16

Family

ID=25900677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92278A CS27892A3 (en) 1991-02-01 1992-01-30 Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0497740B1 (cs)
JP (1) JPH0570400A (cs)
AT (1) ATE115541T1 (cs)
AU (1) AU1058492A (cs)
CA (1) CA2060352A1 (cs)
CS (1) CS27892A3 (cs)
DE (1) DE69200863D1 (cs)
FI (1) FI920430A (cs)
HU (1) HUT60458A (cs)
IE (1) IE920335A1 (cs)
IL (1) IL100805A0 (cs)
MX (1) MX9200396A (cs)
NO (1) NO920395L (cs)
NZ (1) NZ241467A (cs)
RO (1) RO107405B1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124343A (en) * 1919-01-27 2000-09-26 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds with a substituent having a thienyl ring
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use
CN1056599C (zh) * 1993-01-01 2000-09-20 诺瓦蒂斯有限公司 双(苯基)乙烷衍生物
RU2164224C2 (ru) * 1995-03-14 2001-03-20 Новартис Аг Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция
JP3081773B2 (ja) * 1995-03-31 2000-08-28 株式会社資生堂 N−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
JP4189043B2 (ja) * 1996-09-30 2008-12-03 株式会社資生堂 N−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
US7615575B2 (en) 2003-02-13 2009-11-10 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2004080377A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Neurosearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
SE0400234D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
CN107176923A (zh) 2005-10-19 2017-09-19 泰华制药工业有限公司 拉奎尼莫钠晶体及其制备方法
PT2035001E (pt) 2006-06-12 2012-02-06 Teva Pharma Preparações de laquinimod estáveis
KR20090110931A (ko) * 2007-02-06 2009-10-23 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
EP2234485B1 (en) 2007-12-20 2013-11-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
CN102143949A (zh) 2008-09-03 2011-08-03 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1,2-二氢喹啉免疫功能调节剂
CN102603544A (zh) * 2012-04-06 2012-07-25 南京大学 一种抗炎化合物、其制备及其用途
EA201590788A1 (ru) 2012-11-07 2015-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Аминные соли лахинимода
US9233927B2 (en) 2013-03-14 2016-01-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5643717U (cs) * 1979-09-13 1981-04-21
JPS5713418U (cs) * 1980-06-30 1982-01-23
JPS5758013U (cs) * 1980-09-24 1982-04-06
JPS6231017U (cs) * 1985-08-08 1987-02-24
JPS6394112U (cs) * 1986-12-10 1988-06-17
JPH0356519U (cs) * 1989-10-09 1991-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
EP0497740A1 (en) 1992-08-05
NZ241467A (en) 1994-02-25
EP0497740B1 (en) 1994-12-14
AU1058492A (en) 1992-08-06
IE920335A1 (en) 1992-08-12
FI920430A0 (fi) 1992-01-30
DE69200863D1 (de) 1995-01-26
CA2060352A1 (en) 1992-08-02
NO920395D0 (no) 1992-01-30
HU9200204D0 (en) 1992-04-28
ATE115541T1 (de) 1994-12-15
IL100805A0 (en) 1992-09-06
JPH0570400A (ja) 1993-03-23
HUT60458A (en) 1992-09-28
FI920430A (fi) 1992-08-02
MX9200396A (es) 1992-08-01
NO920395L (no) 1992-08-03
RO107405B1 (ro) 1993-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS27892A3 (en) Benzyloxyphenyl derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising thereof
EP1773757B1 (en) Trpv1 agonists, formulations containing them and uses thereof
US20170202795A1 (en) Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity
WO1999065449A2 (en) INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB
TW200901961A (en) Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
KR102430906B1 (ko) Ppar 효능제, 화합물, 제약 조성물, 및 그의 사용 방법
ZA200206072B (en) Aniline-derived ligands for the thyroid receptor.
US10772876B2 (en) Enhancers of Notch signaling and the use thereof in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of Notch
TW201443001A (zh) 雙環止痛化合物
EP2765128A1 (en) Substituted benzamides with activity towards EP4 receptors
US20180237399A1 (en) Compounds having agonistic effect against gpr84, preparation method for compounds and use of compounds
JP2008530073A (ja) Hm74a受容体で活性なアントラニル酸誘導体
NZ240403A (en) N-aryl-3-cycloalkyl propanamide nitrile derivatives and pharmaceutical compositions
EP1891026B1 (en) Cycloalkylidene compounds as selective estrogen receptor modulators
Zheng et al. Design and synthesis optimization of novel diimide indoles derivatives for ameliorating acute lung injury through modulation of NF-κB signaling pathway
JP2011514332A (ja) イソプレニル−s−システイニルメチルトランスフェラーゼの阻害のためのアセチルミミック化合物
JP5284964B2 (ja) 5員複素環化合物
JP5399248B2 (ja) 3環系アミド化合物
CZ282473B6 (cs) Bis(fenyl)ethanové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
JP2020511427A (ja) 新規の芳香族化合物
JP2003055209A (ja) フェニルナフチル尿素誘導体
WO2008052288A1 (en) Dithiole compounds as cox inhibitors
KR890000798B1 (ko) N-나프토일글리신 유도체의 제조방법
JPH07258168A (ja) 13−オキシインゲノール誘導体