CN102603544A - 一种抗炎化合物、其制备及其用途 - Google Patents

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侯亚义
谭仁祥
窦环
刘贤钦
宋玉仙
公伟
杨柳
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Abstract

本发明涉及药物化学和药理学领域，具体涉及一种抗炎化合物(I)及其制备方法和用途。药理试验证明，本发明的化合物(I)对LPS引起的炎症反应有一定的抑制效果，因此可用于治疗脓毒血症及相关炎症疾病。

Description

一种抗炎化合物、其制备及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药理学领域，具体涉及结构式(I)的化合物及其抗炎用途。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors，缩写为“TLRs”)为一大类先天免疫类型识别分子，它们存在于各种细胞的表面。迄今已发现13种TLR，其中TLR1-TLR10见于人体细胞，11种(TLR1-TLR7、TLR9和TLR11-TLR13)存在于老鼠细胞。这些受体及其相关通路的生物学功能主要包括检测病毒、细菌、真菌和寄生虫的感染并激活其下游相关通路，诱导抗微生物因子和炎症反应因子的表达等。因此，TLRs在炎症、免疫、病原体识别中都起着十分重要的作用，并与传染病、肿瘤、心血管病、自身免疫性疾病、过敏等的发生发展密切相关。近年研究表明，TLRs一旦与其特异配体结合，就可激活信号转导级联，导致NF-κB和MAPK的激活和免疫反应基因的表达，TLRs不仅能激活免疫细胞，而且还能激活肝细胞等其它组织细胞。此外，TLRs家族可能通过识别宿主产物参与了炎症反应，故可抑制TLRs的药物可能成为抗炎药，也可能成为治疗自体免疫疾病的药物。由此可见，不断加深对TLRs信号途径的认识是治疗多种病理状态的基础，Toll样受体及其通路调控便因此成为全球近10年最活跃的研究领域之一。随着研究的深入，最终有望为一系列重大高发难治之症(如病毒感染、肿瘤、红斑狼疮等自身免疫性疾病)的控制不断带来新的希望。
炎症(inflammation)：是具有血管系统的活体组织对致炎因子所致的局部损害发生的以变质、渗出、增生为基本病变的，以防御为主的综合性反应。病原微生物入侵机体时激活了天然免疫系统中模式识别受体介导的信号通路导致一系列致炎因子的产生，这些致炎因子可广泛激活补体系统、凝血系统、纤溶系统和激肽系统，导致系统性炎症反应综合征。常见的炎症疾病有脓毒血症、动脉粥样硬化及类风湿性关节炎等。其中，脓毒血症是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征，其病原体包括细菌、真菌、寄生虫及病毒等。脓毒症病情凶险，病死率高。据不完全统计资料估计，全世界每年大约1000人中就有3人发生脓毒症和感染性休克，同时这一数字还以每年1.5％～8.0％的速度上升，呈现不断增长的趋势。近年来，抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但病死率仍高达30％～70％。在脓毒血症的发病进程中，免疫级联反应下游产生的致炎因子起了关键作用。这些致炎因子可以引起血管渗漏、组织水肿、血管舒张、休克、多器官功能衰竭最终死亡(Netea et al.，2003；Landry and Oliver，2001)。因此，临床上用于抗致炎因子的药物在治疗脓毒血症上可能发挥独特的治疗效果。但是许多抗致炎因子的药物在临床前试验中却无效(Fisher et al.，1994；Zeni etal.，1997；Abraham et al.，1998)。这其中的原因可能是许多抗致炎因子的药物都是抗单个致炎因子的作用，而脓毒血症的发病中却是许多致炎因子共同协调发挥级联反应作用(Mazolewskiet al.，1999)。因此，研究与开发活性强、毒副作用小且能同时抑制多种致炎因子的新型抗炎药物在治疗脓毒血症等炎症疾病中具有重要的现实意义。
发明内容
本发明公开了结构式(I)的化合物，药理试验证明，本发明化合物具有优良的治疗炎症疾病功效，特别是治疗脓毒血症。
本发明化合物结构式如下：
Figure BDA0000150719130000021
本发明化合物(I)可用下列方法制备：
Figure BDA0000150719130000022
本发明还包括化合物(I)的药学上可接受的盐，这些盐可以是无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐等)，也可以是有机酸(如醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐等)。这些化合物(I)的药学可接受盐具有与化合物(I)同样的药理功效。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
下面是本发明化合物部分药效学试验及结果，其中FC-99即为本发明化合物代号：
一、脂多糖(LPS)诱导的小鼠死亡率试验
4～6周巴比赛(BALB/C)小鼠，雄性。实验分组及处理：①空白对照组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水；②FC-99单独处理组：FC-99(100mg/kg)溶于200ul生理盐水，腹腔注射；③实验组：1.LPS诱导组：LPS(25mg/kg)溶于200ul生理盐水，腹腔注射；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，LPS(25mg/kg)腹腔注射。每隔24h记录小鼠死亡情况，连续观察7天。
结果表明，化合物FC-99可以显著抑制LPS诱导的小鼠死亡，且FC-99的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。结果见图1。图中与LPS组比较，*p＜0.05，***p＜0.001。
二、LPS诱导的小鼠血清炎性因子检测试验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。实验分组及处理：①空白对照组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水；②实验组：1.LPS诱导组：LPS(25mg/kg)溶于200ul生理盐水，腹腔注射；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，LPS(25mg/kg)腹腔注射。12h后眼球取血，置于5ml无菌肝素抗凝管中。室温静置30min后2200rpm、20℃离心20min，将上层血清取出至500ul无酶离心管中。ELISA法检测小鼠血清炎性因子的表达。
结果表明，FC-99可以显著抑制LPS诱导的炎性因子TNF-a、IL-6、MCP-1及MIP-1a的表达，且FC-99的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。结果见图2。图中与LPS组比较，###p＜0.001，*p＜0.05，***p＜0.001。
三、LPS诱导的小鼠组织病变分析试验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。实验分组及处理：①空白对照组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水；②实验组：1.LPS诱导组：LPS(25mg/kg)溶于200ul生理盐水，腹腔注射；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，LPS(25mg/kg)腹腔注射。12h后采取颈椎猝死法猝死小鼠。将小鼠肝、肺取出浸泡于中性甲醛做HE染色。
结果表明，化合物FC-99可显著改善LPS诱导的小鼠肝肺损伤。结果见图3。
从实验一、二和三可以得出以下结论：本发明化合物FC-99具有体内抗炎活性，可以有效抑制LPS诱导的脓毒血症发病进程。
四、盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的小鼠死亡率试验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。CLP手术过程严格参照文献(Daniel Rittirsch，NATUREPROTOCOLS，2009.4：31-36)介绍的方法。实验分组及处理：①假手术(Sham)组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠不结扎不穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；②实验组：1.CLP组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠结扎穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，接着进行CLP手术。每隔24h记录小鼠死亡情况，连续观察7天。
结果表明，化合物FC-99可以显著抑制CLP诱导的小鼠死亡，且FC-99的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。结果见图4。图中与CLP组比较，*p＜0.05，***p＜0.001。
五、CLP诱导的小鼠血清炎性因子检测试验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。CLP手术过程严格参照文献(Daniel Rittirsch，NATUREPROTOCOLS，2009.4：31-36)介绍的方法。实验分组及处理：①Sham组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠不结扎不穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；②实验组：1.CLP组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠结扎穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，接着进行CLP手术。12h后眼球取血，置于5ml无菌肝素抗凝管中。室温静置30min后2200rpm、20℃离心20min，将上层血清取出至500ul无酶离心管中。ELISA法检测小鼠血清炎性因子的表达。
结果表明，FC-99可以显著抑制CLP诱导的炎性因子TNF-a、IL-6、MCP-1及MIP-1a的表达，且FC-99的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。结果见图5。图中与CLP组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
六、CLP诱导的小鼠组织病变分析实验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。CLP手术过程严格参照文献(Daniel Rittirsch，NATUREPROTOCOLS，2009.4：31-36)介绍的方法。实验分组及处理：①Sham组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠不结扎不穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；②实验组：1.CLP组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠结扎穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；2.FC-99预处理组：FC-99(30、100mg/kg)预处理2h，接着进行CLP手术。12h后采取颈椎猝死法猝死小鼠。将小鼠肝、肺取出浸泡于中性甲醛做HE染色。
结果表明，化合物FC-99可显著改善CLP诱导的小鼠肝肺损伤。结果见图6。
七、CLP诱导的小鼠外周血、腹腔细菌集落试验
4～6周BALB/C小鼠，雄性。CLP手术过程严格参照文献(Daniel Rittirsch，NATUREPROTOCOLS，2009.4：31-36)介绍的方法。实验分组及处理：①Sham组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠不结扎不穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；②实验组：1.CLP组：小鼠腹腔注射200ul生理盐水，2h后用4％水合氯醛(200ul/每只)麻醉小鼠开腹腔抽出盲肠结扎穿刺，之后将盲肠放入腹腔缝好伤口；2.FC-99预处理组：FC-99(100mg/kg)预处理2h，接着进行CLP手术。CLP 12、24h后眼球取血，置于5ml无菌肝素抗凝管中。之后用5ml无菌生理盐水冲洗腹腔获得腹腔灌洗液。分别取5ul/每只外周血及腹腔灌洗液用100ul无菌生理盐水稀释后涂于血琼脂上，37℃细菌培养箱培养24h记录细菌集落数。
结果表明，化合物FC-99可在一定程度上抑制小鼠细菌生长繁殖。结果见图7和图8。
从以上结果可知：在小鼠脓毒血症模型中，FC-99可显著提高小鼠存活率、抑制多种炎性因子的产生、改善组织病理损伤以及抑制细菌生长繁殖，显示出良好的治疗效果。
八、LPS诱导小鼠巨噬细胞炎性因子的表达试验
用酶联免疫吸附试验(ELISA)法及Griess Reagent法检测小鼠巨噬细胞上清炎性因子的表达。
(一)ELISA法实验分组及细胞处理：
(1)ELISA法实验分组
①正常对照(control)(细胞加含DMSO和PBS的培养基)；
②FC-99(45uM)；
③LPS(100ng/ml)；
④LPS+FC-99-5(5uM的FC-99预处理2h后再加LPS刺激24h)；
⑤LPS+FC-99-15(15uM的FC-99预处理2h后再加LPS刺激24h)；
⑥LPS+FC-99-45(45uM的FC-99预处理2h后再加LPS刺激24h)；
⑦LPS+Dex(10μg/ml的地塞米松溶液预处理2h后再加LPS刺激24h)；RAW264.7的培养基为含10％FBS的DMEM，腹腔巨噬细胞的培养基为含10％FBS的RPMI-1640；
(2)细胞培养上清的收集：收集每孔培养上清于无菌EP管中，2000rpm，4℃离心20min，仔细收集上清，-20℃保存待用；
(3)ELISA检测：按检测试剂盒上的步骤进行；
(二)Griess Reagent法实验分组及细胞处理：
Griess Reagent法实验分组及细胞处理除了LPS+AG(50uM的AG预处理2h后再加LPS刺激24h)不同外其它同上。上清NO检测按Griess Reagent法检测说明书进行。
结果表明，FC-99可以显著抑制LPS诱导的小鼠RAW264.7细胞及小鼠腹腔巨噬细胞炎性因子TNF-a、IL-6、MCP-1及NO的表达，且FC-99的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。结果见图9、10。图中与LPS组比较，###p＜0.001，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
从以上结果可知：FC-99对LPS引起的炎症反应有一定的抑制效果。
从而推测：FC-99对脓毒血症及相关炎症疾病有一定的改善作用，可以用于这一类疾病的预防和辅助治疗。
附图说明
图1是FC-99对LPS诱导小鼠死亡率的影响(mean±SD，n＝8)
图2是FC-99抑制LPS诱导的小鼠血清炎性因子的产生(mean±SD，n＝5)
图3是小鼠肝、肺组织形态变化(n＝5)
图4是FC-99对CLP诱导小鼠死亡率的影响(mean±SD，n＝8)
图5是FC-99抑制CLP诱导的小鼠血清炎性因子的产生(mean±SD，n＝5)
图6是小鼠肝、肺组织形态变化(n＝5)
图7是小鼠外周血中细菌生长变化(mean±SD，n＝5)
图8是小鼠腹腔中细菌生长变化(mean±SD，n＝5)
图9是FC-99抑制LPS诱导的小鼠RAW264.7细胞炎性因子的产生(mean±SD)
图10是FC-99抑制LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞炎性因子的产生(mean±SD)
具体实施方式
实施例1
FC-99的制备
第一步：于500ml反应瓶中，加入25g 2-硝基-4-甲基苯胺，70g碳酸铯和250ml DMF(二甲基甲酰胺)。控制温度在25-30℃滴加35G 4-甲氧基溴苄。升温到140℃反应6小时。抽滤，滤液用乙醚提取三次，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得化合物C 15.2g，重量收率60.8％。
第二步：于500ml反应瓶中，加入15g化合物C，200ml乙醇和3g活性镍。常压常温氢化反应13小时。过滤，滤饼用95乙醇洗涤，滤液浓缩干，用碱性氧化铝柱层析纯化得FC-99(8.5g，重量收率56.7％).
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)：7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.60(br s，2H)，6.59(br s，1H)，4.21(s，2H)，3.81(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例2
第一步：于500ml反应瓶中，加入25g 2-硝基-4-甲基苯胺，70g碳酸铯和250ml DMF。控制温度在25-30℃滴加35G 4-甲氧基溴苄。升温到150℃反应4小时。抽滤，滤液用乙醚提取三次，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱层析纯化得化合物C 15.6g，重量收率62.4％。
第二步：于500ML反应瓶中，加入15g化合物C，200ml乙醇，20ml氨水和3g活性镍。常压常温氢化反应6小时。过滤，滤饼用95乙醇洗涤，滤液浓缩干，用碱性氧化铝柱层析纯化得FC-99(10.2g，重量收率68％)，1H-NMR同实施例1。

Claims (5)

1.下列结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000150719120000011
2.权利要求1的化合物的制备方法，包括：
Figure FDA0000150719120000012
3.一种治疗炎症疾病的药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗炎症疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中炎症疾病是脓毒血症。
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