JP7364142B2 - 抗炎症化合物及びその製造並びに応用 - Google Patents
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Description
R Aは水素、アルキル基、アリール基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものである;
前記アルキル基は炭素原子数1-15のアルキル基、一般的には一般式がCnH2n+1-の基であり、好ましくはnが6を越えない直鎖または分岐鎖のアルキル基である;
前記アリール基は如何なる炭素原子数が5-24の純炭素環またはヘテロ環の芳香族基であり、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチル、キノリニル、ピロリル、ピリジル、フラニルなどである。
または、
R Bは水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものであり、及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォン、スルホニル基によって置換されたものである;または
RBはヒドロキシ保護基である;
前記アルキル基はRAの定義と同じである;
前記アリール基はRAの定義と同じである;
前記シクロアルキル基とは三員環、四員環、五員環または六員環である;
前記複素環アルキル基とは、酸素/炭素/硫黄含有の三員環、四員環、五員環または六員環である;
前記アルケニル基は炭素原子数2-10の分岐鎖または分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、例えば:ビニル基(-=)、2-プロペニル(-CH 2-=)、2-ブテニル(-CH 2-=-CH 3)、3-ブテニル(-CH 2-CH 2-=)、シクロペンテニル
などから選ばれるものである;
前記アルキニル基は炭素原子数2-10の分岐鎖または分岐鎖アルケニル基であり、例えば:エチニル
2-プロピニル
などである;
前記「基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲン」によって置換されるものであるの意味はR Aと同じである。
式において、R1及びR2はいずれかの置換基とすることができ、例えば:アルキル基、アリール基などである。
アルキニル基とは一般的に、炭素原子数が20を超えないアルキニル基置換基であり、その表現形式は:
アルケニル基とは一般的に、炭素原子数が20を超えないアルキニル基取代基であり、その表現形式は:
エーテル基とは一般的に、炭素原子枢が20を超えないエーテル基であり、例えば(-O-R)が示す形である;
またはシス-ブタジエン、シクロペンテンなど、二重結合または三重結合を含む化合物とC1=C2の二重結合の環形成反応生成物である。
3-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Aを始点として、ヒドロキシ基の水素がRB基に置換された後に中間物Bを得る;
中間物Bはトリメチルシリルシアニドの作用下において中間物Cを得る;
中間物Cを還元させることによりアミノ基を有する中間物Dを得る;
中間物D上のアミノ基と六員酸素含有環合物が反応することによってAタイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記3-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Aは下記構造に示される化合物である:
前記A-1タイプの目標生成物は下記構造に示される化合物である:
式において、Rdはアルキル基、シクロアルキル基、エステル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素の一つまたは複数がアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオ基、シアノ基、チオアルキル基によって置換されるものである。
前記Bタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
前記B-1タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
前記B-3タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
中間物IIはハロゲン化試薬の作用下において中間物IIIを得る;
中間物III上のハロゲンと酸素含有六員環状物の反応によってBタイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記3-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Iは下記構造式が示す化合物である:
または
前記のBタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基を順次、還元及び消去した後にCタイプの目標生成物が得られる;
そのうち、前記Cタイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である
前記C-1タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
前記C-2タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
中間物X1上のハロゲンが置換され、C-3タイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記中間物X1は下記構造式が示す化合物である:
前記C-3タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
中間生成物は還元によって中間生成物3を得る;
中間生成物3上のアミノ基と酸素含有六員環状物の反応によってA’ タイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記3-ヒドロキシベンズアルデヒド1は下記構造式が示す化合物である:
前記中間物2は下記構造式が示す化合物である:
前記C’ タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
該中間生成物Y1は還元及び消去の後に、C”タイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記中間物Y1は下記構造式が示す化合物である:
そのうち、前記N-アセトニトリルZ1は下記構造式が示す化合物である:
中間物2上の二重結合環化反応によって中間物3を得る;
中間物3上の末端エステル基が加水分解することでカルボキシル基含有の中間物4を得る;
中間物4上の末端カルボキシル基がアミノ化することで中間物5を得る;
中間物5与酸素含有六員環状物の反応によってDタイプの目標生成物を得る;
式において、前記ケイ皮酸誘導体1は下記構造式が示す化合物である:
前記中間物3は下記構造式が示す化合物である:
その他の成分は、界面活性剤、脂質化合物、助剤から選ばれる;
そのうち、界面活性剤の使用量は医薬品総重量の10-30%を占める;
脂質化合物の使用量は医薬品総重量の50-85%を占める;
助剤の使用量は医薬品総重量の10-30%を占める。
本発明は新規の自己免疫活性化にとって重要な標的(ターゲット)のPDE4に対して強い抑制作用を有し、皮膚を透過しやすく、容易に分解することができる新規の抗炎症化合物を提供した。従来の医薬品に比べ、より有効的で(例えばEucrisa)、または副作用がより小さい(例えばホルモン類、タクロリムス);効果が良く、毒性や副作用がない外用湿疹治療用医薬品を提供した。
室温下において、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(3.04g,20mmol)を80mLアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム(5.52g,40mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(4.05g,30mmol)を添加し、窒素ガスの保護下において、80℃に昇温して3時間攪拌する。反応が終了した後、60mLの飽和塩化ナトリウム水溶液、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(3.50g,85%)が得られた。
3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(3.09g,15mmol)を30mLジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、トリエチルアミン(4.16mL,30mmol)及びトリメチルシリルシアニド(3.75g,30mmol)を入れ、室温下において6時間攪拌する。反応液を濃縮してエバポレーションした後に2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル粗製品が得られ、直接次のステップの反応に投入された。
前記ステップで得られた2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル(4.57g,15mmol)を50mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、 氷浴(ice bath)中において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(1.14g,30mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、1.2mL水,1.2mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液及び3.6mLの水を順次添加し、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションして、2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノール粗製品が得られた。
前記ステップで得られた2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノールを20mLエタノール溶液中に溶解させ、それから2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(1g,10.41mmol)及び2M水酸化ナトリウム水溶液20mLを添加する。60℃下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6,ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.01g,収率58%,白色固体)が得られた。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.03(d,J=1.6Hz,2H),6.90(dd,J=8.0,1.6Hz,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.05(s,2H),5.03(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),4.03(dd,J=15.2,10.0Hz,1H),3.93-3.84(m,6H),2.47(s,6H),1.39-1.26(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.40-0.36(m,2H);LC-MS:m/z 344.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピリジン4(1H)-オン(343mg,1.0mmol)を8mLジクロロメタン溶液中に溶解させ、順次、塩化プロピオニル(139mg,1.5mmol)、トリエチルアミン(202mg,2.0mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションさせ、逆相HPLCにより精製して、(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン1(4H)-イル)エチル)プロピオネート(140mg,収率35%,淡黄色油状物)が得られた。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.05-6.97(m,5H),6.15-6.12(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.64-4.59(m,1H),3.86-3.83(m,5H),2.77(s,6H),2.38-2.29(m,2H),1.29-1.24(m,1H),1.05-1.01(m,3H),0.64-0.60(m,2H),0.36-0.33(m,2H);LC-MS:m/z 399.9[M+H] +である。
室温下において、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.52g,10mmol)を40mLアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)及びベンジルブロミド(2.56g,15mmol)を入れ、それから窒素ガス保護下において、80℃に昇温して3時間反応させる。反応が終了した後、30mL飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションにより乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2.30g,95%,白色固体)を得た。
3-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2.30g,9.5mmol)を30mLジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、順次、トリエチルアミン(1.92g,19mmol)及びトリメチルシリルシアニド(2.82g,28.5mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温下16時間攪拌する。反応が終了した後、直接エバポレーションして2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルが得られ、直接次の反応に用いられた。
上のステップで得られた2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを40mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴中において、数回に分けて水素化水素化リチウムアルミニウム(1.08g,28.5mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、順次1.1mLの水、1.1mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液、3.3mLの水を入れ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションにより2-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)エタノール粗生成物が得られ、直接次のステップの反応に用いられた。
上のステップで得られた2-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)エタノールを60mLエタノール中に溶解させ、順次2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(1.24g,10mmol)、水酸化ナトリウム(800mg,20mmol)及び水(10mL)を入れて、窒素ガス保護下において、60℃に昇温して終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.62g,45%,白色固体)を得た。LC-MS m/z 380.2[M+H] +である。
1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.62g,4.26mmol)を30mLジクロロメタン中に溶解させ、それからデス・マーチン酸化剤(2.16g,5.11mmol)を入れ、室温下において2時間攪拌し、反応液を濾過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.37g,収率85%,白色固体)を得た。LC-MS m/z 378.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.37g,3.61mmol)を50mLメタノール中に溶解させ、それからPd/C(137mg)及び1mLトリエチルアミンを入れ、水素ガスを吹き込み、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相HPLCにより1-(2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(660mg,収率64%,灰色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,2H),5.97(s,2H),3.98(s,3H),2.51(s,6H);LC-MS:m/z 288.2[M+H] +である。
具体的な反応式は以下に示す通りである::
化合物3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1g,6.6mmol)、ブロモシクロプロパン(2.4mg,19.8mmol)及び炭酸セシウム(6.5g,19.8mmol)、ヨウ化カリウム(168mg,0.15mmol)を10mL N,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させ、密封試験管中において窒素ガス保護下において于180℃にて1時間攪拌し、それから220℃まで昇温して引き続き1時間攪拌する。反応が終了した後、20mL飽和食塩水を入れて、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより3-シクロプロポキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(170mg,収率13%,淡黄色油状物)を得た。LC-MS:m/z 193.4[M+H] +である。
3-シクロプロポキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(170mg,0.88mmol)を4mLジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において,トリエチルアミン(356mg,3.52mmol)及びトリメチルシリルシアニド(349mg,3.52mmol)を入れて、室温下において6時間攪拌する。反応が終了した後、反応液を濃縮してエバポレーションし、それから2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップに投入した。
上のステップで得られた2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを20mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(100mg,2.6mmol)を入れて、室温下において終夜攪拌する。反応が終了した後、順次0.1mL水、0.1mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液、0.3mL水を入れて、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をエバポレーションして、2-アミノ-1-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)エタノール粗製品300mgを得る。
上のステップで得られた2-アミノ-1-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)エタノールを5mLエタノール溶液中に溶解させ、それから2,6-ジメチル-4H-ピラニル-4-オン(124mg,1mmol)及び2M水酸化ナトリウム水溶液2mLを入れる。60℃下において終夜攪拌する。反応が完全に進むまでLCMSでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、1-(2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(100mg,34%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 330.1[M+H] +である。
1-(2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(30mg,0.1mmol)を5mLジクロロメタン中に溶解させ、常温において2時間攪拌する。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相HPLCにより1-(2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(15mg,収率45%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.97(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,2H),5.75(s,2H),4.02(s,3H),2.32(s,6H),2.23-2.19(m,1H),0.94-0.90(m,4H);LC-MS:m/z 328.1[M+H] +である。
窒素ガス保護下において、原料の3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2g,13mmol)を20mL N,N-ジメチルホルムアミド中に入れ、さらにクロロメチルメチルスルフィド(1.5g,15.6mmol)、炭酸セシウム(6g,19.5mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温終夜攪拌した。反応が終了した後、40mL飽和食塩水を入れて、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して3-メチルチオメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.7g,収率61%,黄色油状物)を得た。LC-MS:m/z 213.1[M+H] +である。
3-メチルチオメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.7g,8mmol)を20mLジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において、トリエチルアミン(1.6g,16mmol)及びトリメチルシリルシアニド(1.6g,16mmol)を入れ、室温下において6時間攪拌した。応液を濃縮してエバポレーションし、2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルが得られ、直接次のステップに投入する。
上のステップで得られた2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを50mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴中において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(608mg,16mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した応が終了した後、順次0.6mL水、0.6mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液、1.8mL水を入れ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液をエバポレーションし、これにより2-アミノ-1-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノール粗製品を得た。
上のステップで得られた2-アミノ-1-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノールを10mLエタノール溶液中に溶解させ、それから2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(1.24g,10mmol)及び2M水酸化ナトリウム水溶液10mLを入れた。60℃下において終夜攪拌する。LCMSで反応が終了するまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1g,35%)を得た。LC-MS:m/z 350.1[M+H] +である。
1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,0.14mmol)を5mLジメチルスルホキシド中に入れ、それからゆっくり三酸化硫黄ピリジン(111mg,0.7mmol)のDMSO溶液(2.5ml)を入れて常温にて終夜攪拌した。反応が終了した後、10mL飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相HPLCにより1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(25mg,収率51%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.28(s,2H),5.31(s,2H),5.23(s,2H),3.93(s,3H),3.68(s,3H),2.12(s,6H);LC-MS:m/z 348.2[M+H] +である。
1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(100mg,0.29mmol)を5mLジクロロメタン中に入れ、85%m‐クロロ過安息香酸(56mg,0.28mmol)を入れ、室温下において2時間攪拌し、それから5mL飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて10分間攪拌した。ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、1-(2-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(38mg,収率36%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 366.2[M+H] +である。
1-(2-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(38mg,0.1mmol)を10mLジクロロメタン中に入れ、さらにデス・マーチン酸化剤(85mg,0.2mmol)を入れ、室温下において2時間攪拌し、反応液をろ過して、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、エバポレーションし、逆相HPLCにより精製して1-(2-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(10mg,収率37%,白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.26(s,2H),5.25(s,2H),5.23(s,2H),3.93(s,3H),3.68(s,3H),2.12(s,6H);LC-MS:m/z 364.2[M+H] +である。
1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(100mg,0.29mmol)を5mLジクロロメタン中に溶解させ、85%m‐クロロ過安息香酸(176mg,0.87mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。それから10mLの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を入れて10分間攪拌した。ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して1-(2-(3-メチルスルホンメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,収率55%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 382.2[M+H] +である。
1-(2-(3-メチルスルホンメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,0.13mmol)を10mLジクロロメタン中に溶解させ、さらにデス・マーチン酸化剤(110mg,0.26mmol)を入れ、室温下において2時間攪拌し、反応液をろ過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、エバポレーションし、逆相HPLCで精製して、1-(2-(3-メチルスルホンメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(30mg,収率61%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.84(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.26(s,2H),5.35(s,2H),5.23(s,2H),3.98(s,3H),3.78(s,3H),2.25(s,6H);LC-MS:m/z 380.1[M+H] +である。
3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(3.09g,15mmol)を30mLジクロロメタン溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において,トリエチルアミン(4.16mL,30mmol)及びトリメチルシリルシアニド(3.75g,30mmol)を入れ、室温下において6時間攪拌した。反応液を濃縮のためにエバポレーションした後、2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップの反応に用いた。
化合物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル(4.57g,15mmol)を50mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(1.14g,30mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、順次1.2mLの水、1.2mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液、3.6mL水を入れ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションして、2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノール粗製品を得た。
化合物2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノールを20mLエタノール溶液中に溶解させ、それからピロン(pyrone)(1g,10.41mmol)及び2M水酸化ナトリウム水溶液20mLを入れた。60℃下において終夜攪拌した。LCMSで反応が完全になるまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピリジン4(1H)-オン(2g,63%)を得た。LC-MS:m/z 316.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピリジン4(1H)-オン(280mg,0.88mmol)を10mLジクロロメタン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、デス・マーチン酸化剤(746mg,1.76mmol)を入れ、室温下において3時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濃縮してエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)ピリジン4(1H)-オン(50mg,収率18%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.68(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=7.6Hz,2H),5.72(s,2H),3.89(s,3H),3.87(d,J=6.8Hz,2H),1.26-1.21(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.36-0.31(m,2H);LC-MS:m/z 314.1[M+H] +である。
3-ヒドロキシ-4-メトキシアセトフェノン(1.66g,10mmol)を30mLアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)及び(1-(ブロモメチル)シクロプロパン(2.0g,15mmol)を入れ、80℃下において6時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をエバポレーションにより濃縮し、それからカラムクロマトグラフィーにより1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノン(2.1g,収率95%,白色固体)を得た。
化合物1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノン(2.2g,10mmol)を30mLメタノール溶液中に溶解させ、前記溶液中にN-ブロモスクシンイミド(2.14g,12mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.7g,10mmol)を入れ、65℃において時間反応した。反応が終了した後、反応液を濃縮するためにエバポレーションし、それからカラムクロマトグラフィーにより、2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノン(800mg,収率27%,白色固体)を得た。
化合物2-ブロモ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エタノン(185mg,1.5mmol)と4-メトキシ-2-メチルピリジン(500mg,1.67mmol)を10mLアセトニトリル溶液中に溶解させ、前記反応液を80℃下において48h攪拌した。反応が終了した後、反応液を濃縮のためエバポレーションし、それからカラムクロマトグラフィーにより1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-メチルピリジニル-4(1H)-オン(300mg,収率61%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.76(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.42-6.38(m,2H),5.72(s,2H),3.95(s,3H),3.91(d,J=6.8Hz,2H),2.24(s,3H),1.34-1.24(m,1H),0.66-0.60(m,2H),0.39-0.34(m,2H);LC-MS:m/z 328.1[M+H] +である。
3-ヒドロキシ-4-メトキシケイ皮酸(194mg,1mmol)を5mL N,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させ、さらに1-(ブロモメチル)シクロプロパン(338mg,2.5mmol)及び炭酸カリウム(414mg,3mmol)を入れた。反応液を窒素ガス保護下において80℃終夜攪拌した。反応が終了した後、10mL飽和食塩水を入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、それからろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシケイ皮酸シクロプロピルメチルエステル(200mg,収率61%,黄色液体)を得た。LC-MS:m/z 303.3[M+H] +である。
窒素ガス保護下において、ジメチルスルホキシド(4mL)、60%水素化ナトリウム(28.8mg,0.36mmol)、及びトリメチルスルホキソニウムヨージド(160mg,0.36mmol)を入れ、室温下において20分間攪拌した。それから20分間内に、2mL 3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシケイ皮酸シクロプロピルメチルエステル(200mg,0.66mmol)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり入れた。滴下が完了した後に、反応液をまず室温下において1時間攪拌し、それから50℃に昇温して引き続き1時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を氷水中に入れ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出を行った。有機層を合わせ,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後ろ過し、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーで精製して、2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチルエステル(80mg,収率56%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 317.3[M+H] +である。
2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチルエステル(80mg,0.25mmol)を2mLメタノール中に溶解させ、それから水酸化ナトリウム溶液(2N,1mL)を入れ、2時間攪拌しながら還流した。反応が終了した後、10mL飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製して2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(50mg,収率76%,白色固体)を得た。
室温下において、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.88g,10.0mmol)を10mLアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム(2.07g,15.0mmol)及び1-(ブロモメチル)シクロプロパン(1.76g,13.0mmol)を入れ、それから窒素ガス保護下において、80℃に昇温して3時間攪拌した。反応が終了した後、30mL飽和食塩水を入れ、酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションし、逆相HPLCにより、3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(2.20g,91%)を得た。LC-MS:m/z 243.2[M+H] +を得る。
化合物3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(2.20g,9.1mmol)を30mLジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、順次、トリエチルアミン(1.84g,18.2mmol)及びトリメチルシリルシアニド(2.7g,27.3mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温下において16時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、生成物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル(3.1g,100%)が得られ、直接次のステップに用いた。
化合物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル(3.1g,9.1mmol)を50mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(1.04g,27.3mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、200mL無水テトラヒドロフランで希釈し、1mLの水でクエンチし、3mL 1Mの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、さらに3mL水を入れ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エタノール粗製品(2.70g,100%)を得た。LC-MS:m/z 258.1[M-18+1] +である。
化合物2-アミノ-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エタノール(2.70g,9.1mmol)を30mLエタノール溶液中に溶解させ、順次2,6-ジメチル-4H-ピラニル-4-オン(1.86g,15.0mmol)、水酸化ナトリウム(0.60g,15.0mmol)及び水(10mL)を入れ、窒素ガスの保護下において、60℃に昇温して16時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.4g,69%)を得た。LC-MS:m/z380.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,0.13mmol)を10mLジクロロメタン中に入れ、さらにデス・マーチン酸化剤(110mg,0.26mmol)を入れ、室温下において2時間攪拌した。反応液をろ過し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、エバポレーションし、逆相HPLCにより精製して、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(35mg,収率72%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.66(s,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.79(t,J H-F=74.4Hz,1H),6.45(s,2H),5.50(s,2H),3.99(d,J=7.2Hz,2H),2.26(s,6H)1.37-1.28(m,1H),0.72-0.66(m,2H),0.43-0.37(m,2H);LC-MS:m/z 378.3[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン(654mg,2mmol)を10mLメタノール中に溶解させ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(114mg,3mmol)を入れ、室温において3時間攪拌した。反応が終了した後、20mL飽和塩化アンモニウム溶液を入れて、反応液を濾過させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン(620mg,収率95%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 330.4[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン(620mg,1.88mmol)と、p-トルエンスルホン酸(970mg,5.64mmol)を15mLトルエン中に溶解させ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相HPLCにより(E)-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシスチリル)-2-メチルピリジン4(1H)-オン(520mg,収率84%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=14.0Hz,1H),7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=14.0Hz,1H),6.66-6.62(m,2H),3.86(d,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.51(s,3H),1.28-1.22(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.36-0.31(m,2H);LC-MS:m/z 312.1[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン(5.74g,20mmol)を100mLメタノール中に溶解させ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(1.14g,30mmol)を入れ、室温下において3時間攪拌した。反応が終了した後、20mL飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、反応液を濾過させ、濃縮後にカラムクロマトグラフィー精製により1-(2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(5.09g,収率88%,無色油状物)を得た。LC-MS:m/z 290.4[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(5.09g,17.6mmol)とp-トルエンスルホン酸(9.08g,52.8mmol)を100mLトルエン中に溶解させ、還流しながら終夜攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相HPLCにより(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシスチリル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン(3.05g,収率64%,灰色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.34(s,1H),7.16(s,2H),7.05(d,J= 14.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=14.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.48(s,6H);LC-MS:m/z 272.1[M+H] +である。
(15mg,収率18%,黄色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.08(s,2H),7.08-7.04(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.91(d,J=14.4Hz,1H),6.69(d,J=14.4Hz,1H),5.54(t,J=6.0Hz,1H),4.62(d,J=6.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.51(s,6H),1.80(s,3H),1.72(s,3H);LC-MS m/z 340.0[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(80mg,0.21mmol)を10mLクロロホルム中に溶解し、80℃に加熱し、それから塩化チオニル(0.5mL)を入れ、80℃において15分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、1-(2-クロロ-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン粗製品(85mg,100%)を得た。LC-MS:m/z 398.2[M+H] +である。
化合物1-(2-クロロ-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(85mg,0.21mmol)を10mLエタノール中に溶解し、順次、水酸化ナトリウム(64mg,1.60mmol)及び水(2mL)を入れ、窒素ガス保護下において、100℃に昇温して16時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製により(E)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(ジフルオロメトキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(20mg,26%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=14.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.12(t,J H-F=74.4Hz,1H),6.91(d,J=14.4Hz,1H),6.49(s,2H),3.95(d,J=7.2Hz,2H),2.34(s,6H),1.31-1.21(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.37-0.33(m,2H);LC-MS:m/z 362.2[M+H] +である。
室温下において、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(2.36g,12.5mmol)を40mLアセトニトリル中に溶解させ、順次、炭酸カリウム(3.46g,25.1mmol)及び臭化ベンジル(2.79g,16.3mmol)を入れ、それから窒素ガス保護下において、80℃に昇温して3時間攪拌した。反応が終了した後、30mL飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、ジクロロメタン(3×120mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(3.30g,95%)を得た。
3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(3.30g,11.9mmol)を30mLジクロロメタン中に溶解させ、氷浴下において、順次トリエチルアミン(2.40g,23.7mmol)及びトリメチルシリルシアニド(3.53g,35.6mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温において16時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリルを得て、直接次のステップの反応に用いた。
化合物2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシアセトニトリル(4.47g,11.9mmol)を40mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(1.35g,35.6mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、200mL無水テトラヒドロフランで希釈し、順次1.35mL水、1.35mL 15%の水酸化ナトリウム水溶液、4.05mL水を入れ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、2-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エタノール粗生成物を得て、直接次のステップの反応に用いた。
化合物2-アミノ-1-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)エタノール(3.67g,11.9mmol)を60mLエタノール中に溶解させ、順次2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(2.19g,17.7mmol)、水酸化ナトリウム(708mg,17.7mmol)及び水(10mL)を入れ、窒素ガス保護下において、60℃に昇温して16時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.3g,47%)を得た。LC-MS m/z 416.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.3g,5.3mmol)を80mLクロロホルム中に溶解させ、90℃に加熱し、それから塩化チオニル(3mL)を入れ、90℃において15分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-クロロエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン粗生成物(2.15g,93%)を得た。LC-MS m/z 434.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-クロロエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.15g,5.0mmol)を40mLエタノール中に溶解させ、順次水酸化ナトリウム(1.2g,30mmol)及び水(15mL)を入れ、窒素ガス保護下において、90℃に昇温して16時間攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して(E)-1-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.5g,75%)を得た。LC-MS:m/z 398.2[M+H] +である。
化合物(E)-1-(3-ベンジルオキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(400mg,1.0mmol)を100mL無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中において、ゆっくり塩化チタン(IV)(1M,2mL,2.0mmol)を滴下し、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、エバポレーションし、精製して(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,16%)を得た。LC-MS:m/z 308.2[M+H] +である。
化合物(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(50mg,0.16mmol)を5mLアセトニトリル中に溶解させ、さらにヨードメタン(30mg,0.21mmol)及び炭酸カリウム(90mg,0.65mmol)を入れ、窒素ガス保護下において80℃にて2時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、逆相HPLCにより(E)-1-(3-メトキシ-4-ジフルオロメトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(38mg,収率71%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.08-7.05(m,2H),6.96(d,J=14.0Hz,1H),6.69(d,J=14.0Hz,1H),6.59(t,J H-F=74.8Hz,1H),6.41(s,2H),3.95(s,3H),,2.31(s,6H);LC-MS:m/z 322.2[M+H] +である。
3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニルアセトフェノン(220mg,1.0mmol)を2mLアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、フッ化セシウム(76mg,0.50mmol)を入れ、0℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド(149mg,1.50mmol)を滴下し、5時間攪拌した。ろ過して、エバポレーションして、2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシ-プロピオニトリル粗製品を得た。LC-MS:m/z 320.2[M+H] +である。
化合物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-トリメチルシロキシ-プロピオニトリル(319mg,1.0mmol)を3mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、0℃下においてゆっくり水素化リチウムアルミニウム(96mg,2.0mmol)を入れ、室温下において溶液を1時間攪拌した。反応が終了した後、硫酸ナトリウム十水和物を入れて反応をクエンチした。それから反応液を濾過させ、ろ液をエバポレーションして、1-アミノ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-プロパノール粗製品が得た。LC-MS:m/z 252.2[M+H] +である。
化合物1-アミノ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-プロパノール(251mg,1.0mmol)を3mLエタノール溶液中に溶解させ、それから2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(186mg,1.5mmol)及び水酸化ナトリウム(80mg,2.0mmol)を入れた。60℃下において終夜攪拌した。LCMSを用いて反応が完全になるまでモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により1-(2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(40mg,収率11%)を得た。LC-MS:m/z 358.0[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(36mg,0.1mmol)を3mLトルエン中に溶解し、p-トルエンスルホン酸(29mg,0.15mmol)を入れ、110℃下において終夜攪拌した。TLCを用いて反応が完全になったことをモニタリングした後、反応液をエバポレーションし、逆相HPLCにより(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(27mg,収率80%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.05-7.03(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.68(s,2H),6.10(s,1H),3.92(s,3H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.52(s,6H),1.12-1.06(m,1H),0.72-0.68(m,2H),0.40-0.36(m,2H);LC-MS:m/z 340.2[M+H] +である。
トリフェニルホスファイト(1.49g,4.80mmol)を15mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、-60℃下においてトリエチルアミン(0.53mg,5.20mmol)及び化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)ピリジン-2,6-ジメチル-4(1H)-オン(1.36mg,4.00mmol)をゆっくり反応液中に入れて15分間攪拌し、臭素(0.77mg,4.80mmol)をゆっくり反応液中に入れた。反応が終了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、反応液を直接エバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ブロモビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(708mg,収率44%)を得た。LC-MS:m/z 403.9[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ブロモビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(200mg,0.50mmol)を2mLテトラヒドロフラン及び1mL水溶液中に溶解させ、窒素ガス保護下において酢酸パラジウム(5.5mg,5mol%)、炭酸ナトリウム(5mg,0.50mmol)及びフェニルボロン酸(73.0mg,0.60mmol)を反応液中に入れ、80℃において1時間攪拌した。反応が終了した後、10mL飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、逆相HPLC精製により(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(69mg,収率34%,白色固体)及び(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(30.4mg,収率15%,白色固体)を得た。
3-(シクロプロピルメトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド(1.03g,5mmol)を5mL無水テトラヒドロフラン中に入れ、窒素ガス保護下において、0℃下において1-エチニルマグネシウムブロミド (0.5M,12mL,6mmol)を入れ、温度を室温に上昇させ、室温において3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-イニル-1-ブタノール粗生成物(1.50g)を得た。LC-MS:m/z 228.9[M-17] +である。
化合物1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-イニル-1-ブタノール(1.50g,5mmol)を20mLジクロロメタン中に溶解させ、35℃下においてデス・マーチン酸化剤(3.18g,7.5mmol)及び固体炭酸水素ナトリウム(6.30g,75mmol)を入れ、1時間攪拌した。反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製して1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-イニル-1-ブタノン粗製品を得て、直接次のステップの反応に投入した。LC-MS:m/z 249.9[M+H] +である。
化合物1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-イニル-1-ブタノン(336mg,1.5mmol)を5mLアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、フッ化セシウム(114mg,0.75mmol)を入れ、0℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド(225mg,2.25mmol)を滴下し、1.5時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を濾過させ、エバポレーションし、2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(トリメチルシロキシ)ペンタ-3-インニトリル粗製品を得た。LC-MS:m/z 344.2[M+H] +である。
化合物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(トリメチルシロキシ)-3-イニルバレロニトリル(413mg,1.5mmol)を4mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、0℃下においてゆっくり水素化リチウムアルミニウム(114mg,3.0mmol)を入れ、溶液を室温下において1時間攪拌した。反応が終了した後、硫酸ナトリウム十水和物を入れ、反応をクエンチした。反応液を濾過させ、ろ液をエバポレーションし、1-アミノ-2-(3-シクロプロピルメトキシ)4-メトキシフェニル)-3-イニル-2-ペンタノール粗生成物を得た。LC-MS:m/z 276.2[M+H] +である。
化合物1-アミノ-2-(3-シクロプロピルメトキシ)4-メトキシフェニル)-3-イニル-2-ペンタノール(413mg,1.5mmol)を5mLエタノール溶液中に溶解させ、それから2.6-ジメチルピラン-4-オン(279mg,2.25mmol)及び水酸化ナトリウム(120mg,3.0mmol)を入れた。60℃下において終夜攪拌した。LCMSにより反応が完全になったことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)- 2-ヒドロキシペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(20mg,収率3%)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.12-7.07(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.20(s,1H),6.10(s,1H),4.22-4.12(m,2H),3.88(s,3H),3.83(d,J=7.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.20(s,3H),1.88(s,3H),1.34-1.28(m,1H),0.67-0.62(m,2H),0.39-0.35(m,2H);LC-MS:m/z 381.9[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(20mg,0.05mmol)を3mLトルエン中に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(15mg,0.08mmol)を入れ、60℃下において終夜攪拌した。TLCにより反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-イン- 1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(18mg,収率90%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(dd, J=8.4,2.0Hz,1H),7.16(J=8.4Hz,1H),6.92-6.90(m,2H),6.31(s,2H),3.92-3.90(m,5H),2.25(s,6H),1.98(s,3H),1.40-1.31(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.41-0.37(m,2H).LC-MS:m/z363.9[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.50g,7.3mmol)を50mLジクロロメタン中に溶解させ、35℃下においてゆっくりデス・マーチン酸化剤(4.80g,11.0mmol)及び炭酸水素ナトリウム(9.00g,110mmol)を入れ、1時間攪拌した。反応が終了した後、50mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、ジクロロエタン(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製により1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(1.98g,収率80%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 342.4[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(500mg,1.5mmol)を25mLアセトニトリル中に溶解させ、窒素ガス保護下において、トリエチルアミン(456mg,4.5mmol)を入れ、0℃下においてゆっくりトリメチルシリルシアニド(600mg,6.0mmol)を滴下して4時間攪拌した。反応液をエバポレーションし、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノ-2-(トリメチルシリルオキシ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン粗製品を得た。LC-MS:m/z 441.4[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノ-2-(トリメチルシリルオキシ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(660mg,1.5mmol)を25mLアセトニトリル溶液中に溶解させ、塩酸水溶液(3M,1.5mL)を入れ、80℃下において0.5時間攪拌した。TLCで反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン粗製品を得た。LC-MS:m/z 369.4[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(552mg,1.5mmol)を25mLクロロホルム中に溶解させ、ジクロロスルフィド(1.0mL)を入れ、80℃下において0.5時間攪拌した。TLCを用いて反応が終了したことをモニタリングし、反応液をエバポレーションし、精製により(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(283mg,54%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44(s,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.14(d,J=1.2Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.36(s,2H),3.95-3.92(m,5H),2.30(s,6H),1.38-1.30(m,1H),0.71-0.67(m,2H),0.42-0.38(m,2H).LC-MS:m/z 351.4[M+H] +である。
化合物(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N,N-ジエチルアクリルアミド(60.0mg,0.16mmol)を5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させ、35℃下において4-ジメチルアミノピリジン(4.0mg,0.03mmol)及びトリエチルアミン(36mg,0.36mmol)を入れ、それから二炭酸ジ-tert-ブチル(71mg,0.33mmol)をゆっくり反応液中に入れ、2時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N、N -ジ-tert-ブトキシカルボニルアクリルアミド粗製品を得た。LC-MS:m/z 569.2[M+H] +である。
化合物(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N、N-ジ-tert-ブトキシカルボニルアクリルアミド(90mg,0.16mmol)を2mLメタノール中に溶解させ、さらに35℃下において水酸化ナトリウム溶液(2N,1mL)を反応液中に入れ、2時間攪拌した。反応が終了した後、10mL水を入れ、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して、エバポレーションし、精製により(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-アクリル酸(23.1mg,収率39%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.18-7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.11(s,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),3.92(s,3H),3.90(d,J=6.4Hz,2H),2.6(s,6H),1.33-1.27(m,1H),0.68-0.63(m,2H),0.41-0.35(m,2H).LC-MS:m/z 370.1[M+H] +である。
室温下において、4-(ジフルオロメトキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.964g,5.13mmol)を10mLアセトニトリル中に溶解し、順次炭酸カリウム(1.06g,7.69mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.9g,6.67mmol)を入れ、それから窒素ガス保護下において、80℃に昇温して3時間攪拌した。反応が終了した後、30mLの水を入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、精製により3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.16g,収率93%)を得た。LC-MS:m/z 343.2[M+H] +である。
化合物3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.16g,4.79mmol)を30mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、ゆっくりプロプ-1-イン-1-イル臭化マグネシウム(0.5N,19.2mL,9.6mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温において16時間攪拌した。反応が終了した後、30mL水でクエンチし、酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、精製により1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ブト-2-イン-1-オール(1.01g,74%)を得た。
化合物1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ブト-2-イン-1-オール(1.01g,3.58mmol)を50mLジクロロメタン中に溶解させ、デス・マーチン酸化剤(3.04g,7.16mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、ろ過して、エバポレーションし、精製により1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ブト-2-イン-1-オン(0.96g,収率96%)を得た。
化合物1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ブト-2-イン-1-オン(0.96g,3.43mmol)を10mLジクロロメタン中に溶解させ、氷浴下において、順次トリエチルアミン(0.693g,6.86mmol)及びトリメチルシリルシアニド(1.02g,10.29mmol)を入れ、窒素ガス保護下において室温において16時間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-(トリメチルシロキシ)ペンタ-3-インニトリル粗製品を得て、直接次のステップの反応に用いた。
化合物2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-(トリメチルシロキシ)ペンタ-3-インニトリル(1.30g,3.43mmol)を40mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴下において、数回に分けて水素化リチウムアルミニウム(0.391g,10.29mmol)を入れ、室温下において終夜攪拌した。反応が終了した後、順次0.4mL水、0.4mL 15%水酸化ナトリウム水溶液及び1.2mL水を入れて反応をクエンチさせ、30分間攪拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、エバポレーションし、1-アミノ-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ペンタ-3-イン-2-オール粗製品を得て、直接次のステップの反応に用いた。
化合物1-アミノ-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ペンタ-3-イン-2-オール(1.07g,3.43mmol)を40mLエタノール中に溶解させ、順次2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(0.553g,4.46mmol)、水酸化ナトリウム(206mg,5.15mmol)及び水(6mL)を入れて、窒素ガス保護下において、60℃下に昇温して72時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により、1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(120mg,収率8%)を得た。LC-MS:m/z 418.2[M+H] +である。
化合物1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-ヒドロキシペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(120mg,0.29mmol)を10mLクロロホルム中に溶解させ、90℃に加熱し、それから塩化チオニル(0.5mL)を入れ、90℃において15分間攪拌した。反応が終了した後、直接エバポレーションし、1-(2-クロロ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン粗生成物を得た。LC-MS:m/z 436.2[M+H] +である。
化合物1-(2-クロロ-2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ペンタ-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(125mg,0.29mmol)を10mLエタノール中に溶解させ、順次水酸化ナトリウム(72mg,1.8mmol)及び水(2mL)を入れ、窒素ガス保護下において、90℃に昇温して16時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、逆相HPLC精製により生成物(Z)-1-(2-(3-(シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン(2.3mg,収率2%,白色固体)を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,3H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.01(s,2H),6.69(t,J=75.2Hz,1H),3.97(d,J=6.4Hz,2H),2.48(s,6H),1.95(s,3H),1.35-1.25(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.42-0.36(m,2H);LC-MS:m/z 400.1[M+H] +である。
2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(620mg,5mmol)及びアミノアセトニトリル塩酸塩(463mg,6mmol)を10mLピリジン中に溶解させ、窒素ガス保護下において80℃にて46時間攪拌した。反応が終了した後、反応液をエバポレーションし、カラムクロマトグラフィー精製により2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アセトニトリル(583mg,収率72%,白色固体)を得た。LC-MS:m/z 163.1[M+H] +である。
2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アセトニトリル(162mg,1mmol)及び3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(206mg,1mmol)を10mLピリジン中に溶解させ、窒素ガス保護下において100℃終夜攪拌した。反応が終了した後、ピリジンをエバポレーションし、逆相HPLC精製により(E)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アクリロニトリル(126mg,収率36%,白色固体)及び(Z)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アクリロニトリル(20mg,収率6%,白色固体)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),6.38(s,2H),3.92(s,3H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),2.22(s,6H),1.26-1.17(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.32-0.26(m,2H);LC-MS:m/z 351.2[M+H] +である。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.58(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.69(d,J=1.6Hz,1H),6.09(s,2H),3.80(s,3H),3.53(d,J=6.8Hz,2H),3.34(s,6H),2.02(s,6H),1.16-1.11(m,1H),0.56-0.52(m,2H),0.27-0.23(m,2H);LC-MS:m/z 351.2[M+H] +である。
該実験方法を応用して測定された実施例77のEC50=11nMである;実施例80のEC50<5nMである;実施例88のEC50<5nMである;
([IC-IT]/IC)X100%,
そのうち、IC及びITはそれぞれ対照グループ(コントロールグループ)と治療グループのマウスの耳の厚み増加(mm)である。30%、または30%以上の30%)の抑制を、顕著な抗炎症活性を有すると見なす。
Claims (19)
- 抗炎症化合物であって、以下の構造に示される化合物であり、
RAは水素、アルキル基、アリール基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものである;
RBは水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、複素環アルキル基、アリール基、ハロゲンによって置換されたものであり、並びに前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォンによって置換されたものである;
RCは水素、アルキル基、ハロゲン、アルコキシル基、シアノ基である;
RD1は水素、酸素、窒素、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、アミド基、アルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、アルケニル基、アルキニル基、及び前記基における炭素原子/酸素原子/窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホキシド基、エーテル基によって置換されたもの、及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄、スルホキシド、スルフォンによって置換されたものである;
C1-RD1結合は単結合、二重結合である;
RD2は水素、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、エステル基、カルボキシル基、及び前記基における炭素原子/酸素原子/窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数がアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン、スルホキシド基、エーテル基によって置換されるものである;
G1はC1及びC2の単結合、二重結合または環を含む;
REはG1のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、アルキル基、アリール基、シアノ基、ハロゲンによって置換されたものである;
ここで、前記エステル基は、
前記エーテル基は、-O-Rに示される形であり、かつRは炭素原子数1-6のアルキル基であることを特徴とする、抗炎症化合物。 - 抗炎症化合物であって、以下の構造に示される化合物であり、
RAは、水素;炭素原子数1-6のアルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数が炭素原子数1-10のアルキル基、三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基またはハロゲンによって置換されたものである;
RBは水素;炭素原子数1-6のアルキル基;三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基;酸素/硫黄含有の三員、四員、五員または六員の複素環アルキル基;炭素原子数2-10のアルケニル基;炭素原子数2-10のアルキニル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数が炭素原子数1-10のアルキル基、三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基またはハロゲンによって置換されたものであり;並びに前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄原子、スルホキシドまたはスルフォンによって置換されたものである;
RCは水素である;
RD1は水素;酸素;-NH2;=NH;ヒドロキシ基;シアノ基;炭素原子数1-6のアルキル基;フェニル基;エステル基;カルボキシル基;炭素原子数2-10のアルキニル基;及び前記基における炭素原子/酸素原子/窒素原子と結合する水素中の一つまたは複数が炭素原子数1-10のアルキル基、三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基、炭素原子数2-10のアルキニル基、炭素原子数2-10のアルケニル基、フェニル基またはエーテル基によって置換されたものであり;及び前記基における一つまたは複数の炭素原子が硫黄原子、スルホキシドまたはスルフォンによって置換されたものである;
ここで、前記エステル基は、
C1-RD1結合は単結合、二重結合である;
RD2は水素またはシアノ基である;
G1はC1及びC2の単結合、二重結合またはシクロプロピルを含む;
REはG1のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、炭素原子数1-6のアルキル基またはハロゲンによって置換されたものである、
ことを特徴とする、抗炎症化合物。 - RAは、炭素原子数1-6のアルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がハロゲンによって置換されたものである;
RBは炭素原子数1-6のアルキル基;酸素/硫黄含有の三員、四員、五員または六員の複素環アルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数が三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基によって置換されたものである;
RD1は水素である;
RD2は水素である;
G1はC1及びC2の二重結合を含む;
REはG1のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、炭素原子数1-6のアルキル基によって置換されたものである、
ことを特徴とする、請求項2に記載の抗炎症化合物。 - RAは、炭素原子数1-6のアルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がハロゲンによって置換されたものである;
RBは硫黄含有の五員の複素環アルキル基である;
RD1は水素である;
RD2は水素である;
G1はC1及びC2の二重結合を含む;
REはG1のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、炭素原子数1-6のアルキル基によって置換されたものである、
ことを特徴とする、請求項3に記載の抗炎症化合物。 - RAは、炭素原子数1-6のアルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数がハロゲンによって置換されたものである;
RBは炭素原子数1-6のアルキル基;及び前記基における炭素原子に結合する水素中の一つまたは複数が三員、四員、五員または六員のシクロアルキル基によって置換されたものである;
RD1は水素である;
RD2は水素である;
G1はC1及びC2の二重結合を含む;
REはG1のピリドン環上の炭素原子と結合する水素中の一つまたは複数が、炭素原子数1-6のアルキル基によって置換されたものである、
ことを特徴とする、請求項3に記載の抗炎症化合物。 - 3-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Aを始点として、ヒドロキシ基の水素がRB基に置換された後に中間物Bを得る;
中間物Bはトリメチルシリルシアニドの作用下において中間物Cを得る;
中間物Cを還元させることによりアミノ基を有する中間物Dを得る;
中間物D上のアミノ基と六員酸素含有環合物が反応することによってAタイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記3-ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Aは下記構造に示される化合物である:
- 請求項9に記載のBタイプの目標生成物を用いて、その中間ブリッジ上のカルボニル基がハロゲン試薬の作用下において中間物X1を得る;
中間物X1上のハロゲンが置換され、C-3タイプの目標生成物を得る;
そのうち、前記中間物X1は下記構造式が示す化合物である:
前記C-3タイプの目標生成物は下記構造式が示す化合物である:
- ケイ皮酸誘導体1を始点として、エステル化反応によって中間物2を得る;
中間物2上の二重結合環化反応によって中間物3を得る;
中間物3上の末端エステル基が加水分解することでカルボキシル基含有の中間物4を得る;
中間物4上の末端カルボキシル基がアミノ化することで中間物5を得る;
中間物5と六員酸素含有環合物との反応によってDタイプの目標生成物を得る;
式において、前記ケイ皮酸誘導体1は下記構造式が示す化合物である:
前記中間物3は下記構造式が示す化合物である:
- 抗炎症化合物であって、
前記抗炎症化合物は、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)アセテート、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)プロピオン酸、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)シクロプロパンカルボン酸エステル、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)安息香酸エステル、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)クロトン酸エステル、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)3-メチルクロトン酸エステル、
(1-(3-シクロプロピルメトキシ-4メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エチル)テトロン酸エステル、
1-(2-(ブチ-2-イン-1-イルオキシ)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)エチル)-2,26-ジメチルピリジン-4-(1H)-オン、
1-(2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-n-ブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-イソブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-n-ペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-n-ヘキシルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ)エチル-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロブトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロブトメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ)エチル-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロヘキシルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-(シクロペンチル-3-エン-1-イルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-アリルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-((3-メチルブト-2-エン-1-イル)オキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-プロピニルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-(ブト-2-イン-1-イルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-ケトン、
1-(2-(3-(オキセタン-3-イル-オキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-(テトラヒドロフラン-2-イル)オキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルスルホンメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルチオエトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルスルホキシドエトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-メチルスルホンエトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メトキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチルイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルチオメトキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルチオメトキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホキシドメトキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホンメトキシイミノ)エチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)ピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-メチルピリジニル-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-クロロピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)シクロプロピル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシスチリル)ピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシスチリル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシスチリル)-2-メチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-プロポキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-イソプロポキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-n-ブトキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-イソブトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-ネオペンチルオキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロプロポキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェネチル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-シクロブトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-(シクロペンタ-3-エン-1-イルオキシ)-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-アリルオキシ-4-メトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-(プロピル-2-イン-1-イルオキシ)-4-メトキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-(ブチル-2-イン-1-イルオキシ)-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(オキセタニル-3-イル-オキシ)-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(チエタン-3-イル-オキシ)-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(テトラヒドロフラン-2-イル)オキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-2-(5-(2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エテニル)-2-メトキシフェノキシ)-N-メチルアセトアミド、
(E)-1-((3-シクロプロパノイルオキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-5-(2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)エテニル)-2-メトキシフェニルメチルスルホン酸エステル、
(E)-1-(3-メチルチオメトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホンメトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルチオエトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホキシドエトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホエトキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-メトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-((1,1,-テトラヒドロチオフェンジオキシド-3-イル)オキシ)-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(S,E)-1-(3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-((E)-4-メトキシ-3-((((3S)-1-オキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(S,E)-1-(3-((1,1-テトラヒドロチオフェンジオキシド-3-イル)オキシ)-4-メトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(R,E)-1-(3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-メトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-((E)-4-メトキシ-3-(((3R)-1-オキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(R,E)-1-(3-((1,1-テトラヒドロチオフェンジオキシド-3-イル)オキシ)-4-メトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(ジフルオロメトキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メトキシ-4-ジフルオロメトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルチオメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホキシドメトキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホンメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルチオエトキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホキシドエトキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(3-メチルスルホンエトキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-((3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-ジフルオロメトキシ)-スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(S,E)-1-(3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(R,E)-1-(3-(テトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
1-((E)-4-ジフルオロメトキシ-3-(((3R)-1-オキシテトラヒドロチオフェン-3-イル)オキシ)スチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(R,E)-1-(3-(1,1-テトラヒドロチオフェンジオキシド-3-イル)オキシ-4-ジフルオロメトキシスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(E)-1-(2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-シアノビニル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-アクリルアミド、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N-メチルアクリルアミド、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N,N-ジメタクリルアミド、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-N,N-ジエチルアクリルアミド、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-アクリル酸、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-アクリル酸メチルエステル、
(Z)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)-アクリル酸エチルエステル、
(Z)-1-(2-(3-(シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-イン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、
(Z)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(2,6ジメチル-4-カルボニルピリジン)-1(4H)-イル)アクリロニトリル、
(E)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アクリロニトリル、
(Z)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アクリロニトリル、
(E)-3-(3-プロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン-1(4H)-イル)アクリルアミド、
(E)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(2,6-ジメチル-4-カルボニルピリジン)-1(4H)-イル)-N,N-ジメチルアクリルアミドからなる群から選択されるものである、抗炎症化合物。 - PDE4阻害剤の調製における請求項1に記載の抗炎症化合物の使用。
- 皮膚炎症系疾患の治療に用いられる薬品の調製における、請求項1に記載の抗炎症化合物の使用。
- 0.01-10%の請求項1に記載の抗炎症化合物を含有し、
その他の成分は、界面活性剤、脂質化合物、助剤から選ばれる;
そのうち、界面活性剤の使用量は医薬品総重量の10-30%を占める;脂質化合物の使用量は医薬品総重量の50-85%を占める;助剤の使用量は医薬品総重量の10-30%を占めることを特徴とする、皮膚炎症系疾患の治療に用いられる医薬品。
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